Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.:2011/01824

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Kyselina zoledrónová Genthon 4mg/5ml

Kyselina zoledrónová

infúzny koncentrát

Pozornesiprečítajtecelúpísomnúinformáciupred tým,akoVámpodajútento liek, pretože obsahuje pre Vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

Vtejtopísomnejinformáciiprepoužívateľa sa dozviete:

1. ČojeKyselina zoledrónová Genthon 4mg/5mlana čo sa používa.

2. Čo potrebujete vedieť skôr,akoVámpodajúKyselinu zoledrónovúGenthon 4 mg/5ml.

3. AkopoužívaťKyselinu zoledrónovú Genthon 4 mg/5ml.

4. Možnévedľajšieúčinky.

5. AkouchovávaťKyselinu zoledrónovúGenthon 4 mg/5ml.

6. Obsah balenia a ďalšieinformácie.

1. Čo je Kyselina zoledrónová Genthon 4mg/5ml a na čo sa používa

Liečivo v Kyseline zoledrónovej Genthon 4 mg/5 ml je kyselina zoledrónová, ktorá patrí do skupiny látok nazývanej bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Používa sa na:

• Predchádzanie komplikácií v kostiach, napr. zlomenín, u dospelých pacientov s metastázami

v kostiach(šírenímrakovinyzprvotnéhomiestavýskytudokostí).

• Zníženie množstva vápnika v krvi dospelých pacientov, keď prítomnosť nádoru spôsobí jeho prílišný vzostup. Nádory môžu zrýchliť normálnu prestavbu kosti tak, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kostí. Tento stav sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako Vám podajú Kyselinu zoledrónovúGenthon 4 mg/5ml

Dôslednedodržujtevšetkypokyny,ktoréVámdáVášlekár.

LekárVámvyšetríkrvpredzačatímliečbyKyselinou zoledrónovouGenthon 4 mg/5mlapravidelnesi budeoverovať,akájeVaša odpoveďnaliečbu.

Nemáte dostaťKyselinu zoledrónovúGenthon 4 mg/5ml:

• keď dojčíte.

• keď ste alergický na kyselinu zoledrónovú, iné bisfosfonáty (skupina látok, do ktorej patrí Kyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5 ml) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (pozri časť 6).

Upozornenia a opatrenia

Upozornite Vášho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru predtým, ako Vám podajú Kyselinu zoledrónovúGenthon 4 mg/5ml:

• keď máte alebo ste mali ťažkosti s obličkami.

• keď máte alebo ste mali bolesti, opuch alebo zníženú citlivosť čeľuste, pocit ťažoby v čeľusti alebo sa Vám uvoľnil zub.

• keď ste na ošetrení zubov alebo máte podstúpiť stomatochirurgický zákrok, povedzte svojmu

zubnémulekárovi,žedostávate Kyselinu zoledrónovúGenthon 4 mg/5ml.

Inélieky a Kyselina zoledrónová Genthon 4mg/5ml

Ak užívate, v poslednom čase ste užívali, alebo budete užívať akékoľvek ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, či užívate aj:

• Aminoglykozidy (lieky používané na liečbu závažných infekcií), pretože ich kombinácia

s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že hladina vápnika v krvi sa príliš zníži.

• Talidomid (liek používaný na liečbu určitého druhu rakoviny krvi postihujúcej kosti) alebo akékoľvek iné lieky, ktoré môžu poškodiť obličky.

• Iné lieky, ktoré tiež obsahujú kyselinu zoledrónovú alebo akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto liekov používaných súbežne s Kyselinou zoledrónovou Genthon 4 mg/5 ml nie sú známe.

• Antiangiogénne lieky (používané na liečbu rakoviny), pretože ich kombinácia s kyselinou zoledrónovou sa spája s hláseniami osteonekrózy čeľuste (ONJ).

Pacientivoveku65rokovastarší

Kyselinu zoledrónovúGenthon 4 mg/5mlmožnopodaťľuďomvoveku65rokovastarším.Nedokázalosa,žebybolipotrebnéosobitné bezpečnostnéopatrenia.

Detia dospievajúci

Podávanie Kyseliny zoledrónovejGenthon 4 mg/5mldeťom adospievajúcim vo vekumenejako18 rokov sa neodporúča.

Tehotenstvoa dojčenie

Kyselina zoledrónová Genthon 4mg/5mlsaVámnemá podať,keďstetehotná.UpozorniteVášholekára,akstetehotnáalebosi myslíte,žemôžetebyťtehotná, alebo plánujete otehotnieť.

Kyselina zoledrónová Genthon 4mg/5mlsaVámnesmiepodať,keďdojčíte.

Akstetehotnáalebodojčíte,ak si myslíte, že by ste mohli byť tehotná alebo plánujete otehotnieť, skôrakozačneteužívaťakýkoľvekliek,poraďtesasosvojímlekárom alebo lekárnikom.

Vedenievozidiela obsluhastrojov

PripoužitíKyseliny zoledrónovejGenthon 4 mg/5mlsavyskytliveľmizriedkavéprípadyospalosti a spavosti. Pretobuďteopatrnýprivedení vozidiel,obsluhestrojovalebovykonávaníinýchčinností,ktorévyžadujúzvýšenúpozornosť.

Kyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5ml obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej liekovke (5 ml), t.j. v podstate „bez obsahu sodíka“.

3. Ako používať Kyselinu zoledrónovú Genthon 4mg/5ml

• Kyselinu zoledrónovú Genthon 4 mg/5 ml smie podať len zdravotnícky pracovník, ktorý je vyškolený v podávaní bisfosfonátov intravenózne, t.j. cez žilu.

• Lekár Vám odporučí, aby ste pred každým podaním pili dosť vody, čo pomôže zabrániť dehydratácii.

• Dôsledne dodržujte všetky ďalšie pokyny, ktoré Vám dá Váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik.

KoľkoKyseliny zoledrónovejGenthon 4 mg/5mlsapodáva

• Zvyčajná jednorazová dávka je 4 mg.

• Ak máte ťažkosti s obličkami, Váš lekár Vám podá nižšiu dávku v závislosti od toho, aké

závažnésúVašeťažkostisobličkami.

AkočastosapodávaKyselina zoledrónová Genthon 4mg/5ml

• Ak dostávate liečbu na predchádzanie komplikácií v kostiach spôsobených metastázami v kostiach, dostanete jednu infúziu Kyseliny zoledrónovej Genthon 4 mg/5 ml každé tri až štyri týždne.

• Ak dostávate liečbu na zníženie množstva vápnika v krvi, dostanete za normálnych okolností len jednu infúziu Kyseliny zoledrónovej Genthon 4 mg/5 ml.

AkosapodávaKyselina zoledrónová Genthon 4mg/5ml

Kyselina zoledrónová Genthon 4mg/5mlsa podáva do žily ako infúzia, ktorá má trvať najmenej 15 minút a má sa podať ako jednorazový vnútrožilový roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je príliš vysoká, sa predpíšu aj doplnky vápnika

a vitamínu D, ktoré majú každý deň užívať.

AksaVámpodáviacKyseliny zoledrónovejGenthon 4 mg/5ml,akobystemalidostať

Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, Váš lekár Vás musí starostlivo sledovať. Dôvodom je možný vznik porúch sérových elektrolytov (napr. abnormálne hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo zmeny funkcie obličiek, vrátane závažného poškodenia obličiek. Ak sa Vám hladina vápnika príliš zníži, možno sa Vám bude musieť podať doplnkový vápnik infúziou.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najčastejšie vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a pravdepodobne po krátkom čase vymiznú.

Ihneď povedzte lekárovi o nasledujúcich závažných vedľajších účinkoch:

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 osôb):

• Závažné poškodenie funkcie obličiek (za normálnych okolností zistí Váš lekár prostredníctvom určitých osobitných krvných testov).

• Nízka hladina vápnika v krvi.

Menejčasté (môžu postihnúť až 1 zo 100 osôb):

• Bolesť úst, zubov a/alebo čeľuste, opuch alebo bolestivé miesta v ústach, znížená citlivosť, alebo pocit ťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia kosti

v čeľusti (osteonekrózy). Ak sa u Vás vyskytnú takéto príznaky, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi.

• Nepravidelný rytmus srdca (fibrilácia predsiení) sa pozoroval u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú proti postmenopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je jasné, či kyselina zoledrónová spôsobuje tento nepravidelný rytmus srdca, ak sa však po podaní kyseliny zoledrónovej u Vás vyskytnú takéto prejavy, oznámte to svojmu lekárovi.

• Závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Čonajskôrakojemožnépovedztelekárovio nasledujúcichvedľajšíchúčinkoch:

Veľmičasté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb)

Nízka hladina fosfátu v krvi.

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 osôb)

Bolesť hlavy a syndróm podobný chrípke, ktorý zahŕňa horúčku, únavu, slabosť, ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nie je potrebná osobitná liečba a príznaky zakrátko vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch). • Žalúdočné a črevné ťažkosti ako nutkanie na vracanie a vracanie, ako aj strata chuti do jedenia. • Zápal spojoviek. • Nízky počet červených krviniek (málokrvnosť).

Menejčasté (môžu postihnúť až 1 zo 100 osôb)

Nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek. • Reakcie z precitlivenosti. • Úzkosť, poruchy spánku. • Závrat, tŕpnutie alebo strata citlivosti v rukách alebo nohách, poruchy chuti, zvýšená alebo znížená citlivosť na podnet, tras a ospalosť. • Slzenieočí,citlivosťočínasvetlo. • Vysokýtlakkrvi, nízky tlak krvi, náhlypocitchladuspojenýsmdlobou,ochabnutosťoualebokolapsom. • Ťažkostis dýchaním, kašeľ. • Hnačka, zápcha, bolesť brucha, zažívacie problémy, zápal úst, suchosť v ústach. • Svrbenie, vyrážky, zvýšené potenie. • Kŕče svalov. • Zlyhanie obličiek, krv v moči, bielkoviny v moči. • Pocit slabosti, opuch členkov, chodidiel alebo prstov, kožnéreakcie(sčervenanieaopuch)vmiestepodaniainfúzie, bolesťnahrudi, zvyšovanie hmotnosti, žihľavka. • Nízke hladiny horčíka a draslíkavkrvi.Váš lekár tobude sledovať a urobí potrebné opatrenia.

Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1000 osôb)

Pomalýtepsrdca. • Zmätenosť. • Zriedkavosamôževyskytnúťnezvyčajnázlomeninastehennejkosti,hlavneupacientov,ktorí sadlhodoboliečianaosteoporózu.AksauVásobjavíbolesť,slabosťalebonepríjemnýpocitv stehne,bedrealebov slabine,kontaktujtesvojholekára,pretožetomôžebyťprvotnýpríznak možnejzlomeninystehennejkosti. • Závažný pokles počtu krviniek, ktorý môže spôsobiť slabosť, modriny alebo zvýšiť pravdepodobnosť vzniku infekcie. • Závažná alergická reakcia, ktorá spôsobí opuch tváre alebo hrdla. • Vysoké hladiny draslíka v krvi, ktoré môžu spôsobiť abnormálny rytmus srdca, vysoké hladiny sodíka v krvi, ktoré môžu spôsobiť zmätenosť, zášklby svalov alebo abnormálny rytmus srdca.

Veľmizriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 10 000 osôb)

Bolestivésčervenaniea/aleboopuchoka.

Aksa u Vás vyskytne akýkoľvekvedľajšíúčinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. Týka sa to aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

5. Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovúGenthon 4 mg/5ml

Uchovávajtetento liekmimodohľadu a dosahudetí.

Vášlekár,zdravotnásestraalebolekárnikvedia,akosprávneuchovávaťKyselinu zoledrónovúGenthon

4mg/5ml(pozričasť6, Obsah balenia a ďalšie informácie).

Nepoužívajtetento liekpodátumeexspirácie,ktorýjeuvedenýnaškatuľke a na liekovke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledné dni v danom mesiaci.

Tento lieknevyžaduježiadnezvláštnepodmienkynauchovávanie.

Po prvom otvorení má byť Kyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5mlihneď podaná. Aksa nepoužijeokamžite,používateľzodpovedázačasapodmienkyuchovávaniapredpoužitím,čo normálnenemábyťdlhšieako24 hodínpri2°C– 8°C.Schladenýroztokmápotompred podanímdosiahnuťizbovúteplotu.

Nelikvidujtelieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Kyselina zoledrónová Genthon 4mg/5mlobsahuje

• Liečivo je kyselina zoledrónová. Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej), čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

• Ďalšie zložky sú: manitol (E421), dihydrát citrónanu sodného (E331), hydroxid sodný (E524) na úpravu pH, kyselina chlórovodíková (E507) na úpravu pH a voda na injekciu.

AkovyzeráKyselina zoledrónová Genthon 4mg/5mla obsahbalenia

Infúznykoncentrát Kyseliny zoledrónovejGenthon 4 mg/5mlje číry, bezfarebný roztok, bez viditeľných častíc.

Kyselina zoledrónová Genthon 4mg/5mlsa dodáva ako tekutý koncentrát v injekčnejliekovke.Jednainjekčnáliekovkaobsahuje4mg kyselinyzoledrónovej.

Každébalenieobsahujeinjekčnúliekovkuskoncentrátom.Kyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5mlsadodávav baleniach,ktoré obsahujú1,4, 5alebo10injekčnýchliekoviek.

Nievšetkyveľkostibaleniamusiabyťuvedenénatrh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Genthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holandsko

Výrobcovia:

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holandsko

Synthon Hispania S.L.

Castelló 1

Polígono Las Salinas

08830 Sant Boi de Llobregat

Španielsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko Золедронова киселина Genthon 4 mg/5 ml

Česká republika Kyselina zoledronová Genthon 4 mg/5 ml koncentrát

pro přípravu infuzního roztoku

Holandsko Zoledroninezuur Genthon 4 mg/5 ml, steriel concentraat

Maďarsko Zoledronsav Genthon 4 mg/5 ml

Rumunsko Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru solutie perfuzabila

Slovensko Kyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5 ml

Tátopísomnáinformáciaprepoužívateľovbolaaktualizovanáv 09/2012.

Informácia pre zdravotníckych pracovníkov

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Akopripraviťa podaťKyselinu zoledrónovúGenthon 4 mg/5ml

Naprípravuinfúznehoroztoku,ktorýobsahuje4mgkyselinyzoledrónovej,ďalejzrieďte koncentrátKyseliny zoledrónovejGenthon 4 mg/5ml(5,0ml)so100mlinfúznehoroztoku,ktorýneobsahujevápnikalebo inédvojmocnékatióny.AkjepotrebnánižšiadávkaKyseliny zoledrónovejGenthon 4 mg/5ml,najprvodobertepríslušnýobjem, ako jetouvedenénižšie,a potomho ďalejzrieďteso 100mlinfúznehoroztoku.Abysazabránilo prípadnýminkompatibilitám,infúznyroztokpoužitýnariedeniemusíbyťbuď9mg/ml roztok chloridusodného,alebo50 mg/ml roztokglukózy.

NemiešajteinfúznykoncentrátKyseliny zoledrónovejGenthon 4 mg/5mlsroztokmiobsahujúcimivápnikaleboiné dvojmocnékatióny,napríkladRingerovýmroztokomslaktátom.

PokynynaprípravuzníženýchdávokKyseliny zoledrónovejGenthon 4 mg/5ml: Odobertepríslušnýobjemtekutéhokoncentrátunasledovnýmspôsobom:

- 4,4mlnadávku3,5mg

- 4,1mlnadávku3,3mg

- 3,8mlnadávku3,0mg

• Len na jednorazové použitie. Všetok nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len číry roztok bez častíc a zafarbenia. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

• Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania pred použitím, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C. Schladený roztok má potom pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

• Roztok obsahujúci kyselinu zoledrónovú sa podáva osobitnou infúznou súpravou ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca 15 minút. Stav hydratácie pacientov je nutné zistiť pred aj po podaní Kyseliny zoledrónovej Genthon 4 mg/5 ml, aby sa zabezpečilo, že sú primerane hydratovaní.

• Štúdie s niekoľkými druhmi infúznych súprav vyrobených z polyvinylchloridu, polyetylénu

a polypropylénuneukázaližiadneinkompatibilitys kyselinou zoledrónovou.

• Pretože nie sú dostupné údaje o kompatibilite kyseliny zoledrónovej s inými intravenózne podávanými látkami, Kyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5 ml sa nesmie miešať s inými liekmi/látkami a vždy sa má podávať osobitnou infúznou súpravou.

AkouchovávaťKyselinu zoledrónovúGenthon 4 mg/5ml

• Uchovávajte Kyselinu zoledrónovú Genthon 4 mg/5 ml mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte Kyselinu zoledrónovú Genthon 4 mg/5 ml po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

NariedenýinfúznyroztokKyseliny zoledrónovejGenthon 4 mg/5mlsamápoužiťokamžite,abysazabránilojehomikrobiálnej kontaminácii.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.:2011/01824

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOVLIEKU

Kyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5 ml

2. KVALITATÍVNEAKVANTITATÍVNEZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej), čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,8 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej), čo zodpovedá 0,8529 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

Pomocná látka so známym účinkom: Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke (5 ml), je teda v podstate „bez obsahu sodíka“.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁFORMA

Infúzny koncentrát

Číry, bezfarebný roztok.

pH nezriedeného lieku: 6,0-6,6

4. KLINICKÉÚDAJE

4.1 Terapeutickéindikácie

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom (patologické zlomeniny, kompresia miechy, rádioterapia alebo chirurgický zákrok na kosti, alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom) u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách.

Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

4.2 Dávkovaniea spôsobpodávania

Kyselinu zoledrónovú Genthon 4 mg/5 mlsmúpredpisovať a podávať pacientom len zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s intravenóznym podávaním bisfosfonátov.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách.

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitáchje 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má tiež perorálne podávať doplnok 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s metastázami v kostiach sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2-3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa albumínu ≥ 12,0 mg/dl alebo

3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Poškodenie funkcie obličiek

TIH:

O liečbe kyselinou zoledrónovou u pacientov s TIH, ktorí majú aj ťažké poškodenie funkcie obličiek, sa má uvažovať len po vyhodnotení rizík a prospešnosti liečby. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacientis kreatinínom v sére > 400 µmol/l alebo > 4,5 mg/dl. Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s TIHs kreatinínom v sére < 400 µmol/l alebo < 4,5 mg/dl (pozri časť 4.4).

Prevenciapríhodsúvisiacichsoskeletomupacientovs postihnutím kostí pri pokročilých malignitách:

Pri začatí liečby Kyselinou zoledrónovou Genthon 4 mg/5 mlu pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými léziami kostí pri solídnych nádoroch sa majú stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Použitie Kyseliny zoledrónovej Genthon 4 mg/5 mlsa neodporúča u pacientov, ktorí majú pred začatím liečby ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr < 30 ml/min. Z klinických skúšaní kyseliny zoledrónovej boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 265 µmol/l alebo > 3,0 mg/dl.

U pacientov s metastázami v kostiach, ktorí majú pred začatím liečby mierne až stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr 30–60 ml/min, sa odporúča nasledujúca dávka Kyseliny zoledrónovej Genthon 4 mg/5 ml(pozri tiež časť 4.4):

Východiskový klírens kreatinínu (ml/min)	Odporúčaná dávka kyseliny zoledrónovej*
> 60	4,0 mg
50–60	3,5 mg*
40–49	3,3 mg*
30–39	3,0 mg*

*DávkysavypočítalizapredpokladucieľovejAUC0,66 (mg•hod/l)(CLcr=75ml/min).Očakávasa,

žezníženýmidávkamisau pacientovspoškodenímfunkcieobličiekdosiahnerovnakáAUC,akása

pozorujeupacientovsklírensomkreatinínu75ml/min.

Po začatí liečby sa má stanoviť kreatinín v sére pred každou dávkou Kyseliny zoledrónovej Genthon

4 mg/5 mla liek sa nemá podať, ak sa zhoršila funkcia obličiek. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo ako:

- Zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 µmol/l u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (< 1,4 mg/dl alebo < 124 µmol/l);

- Zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 µmol/l u pacientov s abnormálnou východiskovou hodnotou kreatinínu (> 1,4 mg/dl alebo > 124 µmol/l).

V klinických skúšaniach sa pokračovalo v liečbe kyselinou zoledrónovou, len ak sa hladina kreatinínu vrátila do rozmedzia 10% nad východiskovou hodnotou (pozri časť 4.4). V liečbe Kyselinou zoledrónovou Genthon 4 mg/5 mlsa má pokračovať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 rok až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.4 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

Kyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5 ml, 4 mginfúzneho koncentrátu ďalej zriedeného v 100 ml

(pozri časť 6.6), sa má podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky

Kyseliny zoledrónovej Genthon 4 mg/5 ml(pozri časť „Dávkovanie” vyššie a časť 6.3).

Pokyny na prípravu znížených dávok kyseliny zoledrónovej

Podľa potreby odoberte príslušný objem koncentrátu nasledovne:

- 4,4 ml na dávku 3,5 mg

- 4,1 ml na dávku 3,3 mg

- 3,8 ml na dávku 3,0 mg

Odobraté množstvo koncentrátu sa musí ďalej zriediť 100 ml sterilného 9 mg/ml roztoku chloridu sodného alebo 50 mg/ml roztoku glukózy. Dávka sa musí podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

Rekonštituovaný roztok Kyseliny zoledrónovej Genthon 4 mg/5 mlsa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacienti musia byť trvale dostatočne hydratovaní pred podaním Kyseliny zoledrónovej Genthon 4 mg/5 mla po ňom.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Dojčenie (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitnéupozorneniaa opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pred podaním Kyseliny zoledrónovej Genthon 4 mg/5 mlje nutné pacientov vyšetriť, aby sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácie.

Po začatí liečby Kyselinou zoledrónovou Genthon 4 mg/5 mlsa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.

Pacienti, ktorí sa liečia kyselinou zoledrónovou, sa nemajú súčasne liečiť aj iným liekom obsahujúcim kyselinu zoledrónovú alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Insuficiencia obličiek

Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť, či prípadná prospešnosť liečby Kyselinou zoledrónovou Genthon 4 mg/5 mlje väčšia ako jej možné riziko.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2–3 mesiace.

V súvislosti s kyselinou zoledrónovousa zaznamenali poruchy funkcie obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúce poškodenie funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyseliny zoledrónovej a iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom, aj keď zriedkavejšie.

Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou Kyseliny zoledrónovej Genthon 4 mg/5 ml. Pri začatí liečby pacientov s metastázami v kostiach s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. Pacientom, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa Kyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5 mlnemá podať. Kyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5 mlsa má znovu podať len vtedy, keď sa ich kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10% nad východiskovou hodnotou. Liečba kyselinou zoledrónovou sa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Vzhľadom na prípadný účinok bisfosfonátov vrátane kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére ≥ 400 µmol/l alebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ≥ 265 µmol/l alebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), použitie kyseliny zoledrónoveju pacientov

s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča.

Insuficiencia pečene

Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONJ) sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela so stomatoligickými zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

U pacientovsosprievodnýmirizikovýmifaktormi(napr.rakovinou,chemoterapiou, kortikosteroidmi,nedostatočnouhygienouústnejdutiny) sa má predliečbou bisfosfonátmizvážiť

stomatologické vyšetrenie spolu s náležitým preventívnym ošetrením.

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych stomatologických zákrokov. Stomatologický chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby bisfosfonátmi vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú stomatologické zákroky. Klinické posúdenie ošetrujúceho lekára založené na vyhodnotení individuálneho pomeru prínosu a rizika má byť určujúce pri plánovaní liečby každého pacienta.

Bolesť svalov a kostí

Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť u pacientov užívajúcich bisfosfonáty. Takéto hlásenia však neboli časté.

Táto skupina liekov obsahuje Kyselinu zoledrónovú Genthon 4 mg/5 ml(kyselinu zoledrónovú). Čas do nástupu symptómov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podal rovnaký liek alebo iný bisfosfonát.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylické rozšírenie. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume

a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená

s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Pomocné látky so známym účinkom:

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke (5 ml), t.j. v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekovéa inéinterakcie

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súčasne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitroneviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa žiadne formálne klinické interakčné štúdie. Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu dobu, ako sa požaduje. Pri použití kyseliny zoledrónovej súčasne s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa musí venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri podaní kyseliny zoledrónovej v kombinácii s talidomidom.

Prípady osteonekrózyčeľuste boli hlásenéu pacientov liečených kyselinou zoledrónovou súbežne s liekmi s antiangiogénnym účinkom.

4.6 Fertilita,graviditaa laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie s použitím kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií. (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Kyselina zoledrónováGenthon 4 mg/5 mlsa nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Kyselina zoledrónováGenthon 4 mg/5 mlje kontraindikovaná u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu generácie rodičov a F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou mobilizácie kostrového vápnika, čo malo za následok hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

4.7 Ovplyvnenieschopnostiviesťvozidláaobsluhovaťstroje

Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá

a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť, keď saKyselina zoledrónová Genthon 4 mg/5 mlpoužije v čase vedenia vozidla a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Do troch dní od podania kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia akútnej fázy so symptómami, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov a zimnicu; tieto symptómy obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri Kyseline zoledrónovej Genthon 4 mg/5 mlv schválených indikáciách sú nasledovné:

Poškodenie funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v Tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 1 sa zaznamenali po prevažne dlhodobej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických skúšaniach.

Kategórie frekvencií sú určené nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno stanoviť). V každej z frekvenčných skupín sú nežiaduce reakcie v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	Anémia
Menej časté:	Trombocytopénia, leukopénia
Zriedkavé:	Pancytopénia
Poruchy imunitného systému
Menej časté:	Reakcie z precitlivenosti
Zriedkavé:	Angioneurotický edém
Psychické poruchy
Menej časté:	Úzkosť, poruchy spánku
Zriedkavé:	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Časté:	Bolesť hlavy
Menej časté:	Závraty, parestézie, poruchy chuti, hypestézie, hyperestézie, tremor, somnolencia
Poruchy oka
Časté:	Konjunktivitída
Menej časté:	Neostré videnie, skleritída a zápal orbity
Veľmi zriedkavé:	Uveitída, episkleritída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps
Zriedkavé:	Bradykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:	Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté:	Nauzea, vracanie, anorexia
Menej časté:	Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté:	Svrbenie, exantém (vrátane erytematózneho a makulárneho exantému), zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť
Menej časté:	Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste*
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	Zhoršenie funkcie obličiek
Menej časté:	Akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté:	Horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový pocit nevoľnosti a návaly tepla)
Menej časté:	Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania (zahŕňajúce bolesť, podráždenie, opuch a induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté:	Hypofosfatémia
Časté:	Zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia
Menej časté:	Hypomagneziémia, hypokaliémia
Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypernatriémia
* Na základe klinických skúšaní s posúdením možných prípadov osteonekrózy čeľuste. Keďže tieto hlásenia sú ovplyvnené mätúcimi faktormi, nie je možné spoľahlivo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou lieku.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poškodenie funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová sa dávala do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii obličiek. V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti z registračných skúšaní kyseliny zoledrónovej pri prevencií príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách bola frekvencia nežiaducich účinkov poškodenia obličiek s podozrením na súvislosť s používaním kyseliny zoledrónovej (nežiaduce reakcie) nasledovná: mnohopočetný myelóm (3,2%), karcinóm prostaty (3,1%), karcinóm prsníka (4,3%), pľúcne a iné solídne nádory (3,2%). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už prítomné poškodenie funkcie obličiek, viaceré cykly podávania kyseliny zoledrónovej alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa zaznamenalo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jedinej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných stomatochirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súčasne podanej liečby (napr.chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, predchádzajúceho ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa stomatochirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).

Fibrilácia predsiení

V jednom trojročnom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní, v ktorom sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5% (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej a 1,9% (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol 1,3% (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej a 0,6% (22 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou vrátane skúšaní kyseliny zoledrónovej 4 mg každé 3-4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

Reakcia akútnej fázy

Túto nežiaducu reakciu na liek tvorí zoskupenie symptómov, ku ktorým patrí horúčka, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzea, vracanie, hnačka a bolesť kĺbov. Čas ich nástupu je

≤ 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje pojmom ako symptómy „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.

Atypickézlomeninystehennejkosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na

bisfosfonáty).

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním Kyselinou zoledrónovou Genthon 4 mg/5 ml

sú obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a poruchy sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ako je klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉVLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamickévlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu chorôb kostí, bisfosfonáty,

ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí spôsobenej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti podmieňuje ich vysoká afinita k mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na molekulárnej úrovni, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je jasný. V dlhodobých štúdiách na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti.

Kyselina zoledrónová je nielen účinným inhibítorom resorpcie kostí, ale má aj viaceré protinádorové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti pri liečbe metastatického ochorenia kostí. V predklinických skúšaniach sa ukázali nasledujúce vlastnosti:

- In vivo: inhibícia resorpcie kostí osteoklastami, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek antiangiogenetický účinok a analgetický účinok.

- In vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na nádorovébunky,synergickýcytostatickýúčinoksinýmiprotinádorovýmiliekmi, antiadhezívnyaantiinvazívnyúčinok.

Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými malignitami postihujúcimi kosti

Prvé randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie kontrolované placebom porovnávalo kyselinu zoledrónovú s placebom pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna príhoda súvisiaca so skeletom (SRE), predĺžila medián času do prvej SRE o > 5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok - mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36% v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21. a 24. mesiaci. Menej pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej utrpelo patologické zlomeniny.

Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 2.

V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o > 2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7% v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 2:Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení hormónmi)

	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Podiel pacientov s SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Hodnota p	0,028		0,052		0,119
Medián času do SRE (dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Hodnota p	0,009		0,020		0,055
Miera morbidity skeletu	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Hodnota p	0,005		0,023		0,060
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,002		NA		NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Tabuľka 3:Výsledky účinnosti (solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty)

	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Podiel pacientov s SRE (%)	39	48	16	22	29	34
Hodnota p	0,039		0,064		0,173
Medián času do SRE (dni)	236	155	NR	NR	424	307
Hodnota p	0,009		0,020		0,079
Miera morbidity skeletu	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Hodnota p	0,012		0,066		0,099
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,003		NA		NA

* Zahŕňazlomeninystavcovainézlomeniny

** Zohľadňujevšetkypríhodysúvisiacesoskeletom,celkovýpočetakoajčasdokaždejpríhody počasklinickéhoskúšania

NR Nedosiaholsa

NA Neaplikovateľné

V treťom randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní fázy III sa porovnávala kyselina zoledrónová 4 mg a pamidronát 90 mg každé 3 až 4 týždne u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo rakovinou prsníka a aspoň jednou léziou kosti. Výsledky ukázali, že kyselina zoledrónová

v dávke 4 mg vykazuje porovnateľnú účinnosť s 90 mg pamidronátu pri prevencii SRE. Analýza

viacpočetných príhod ukázala významné zníženie rizika vzniku SRE o 16% u pacientov liečených

4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti

sú uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4:Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prsníka a mnohopočetným myelómom)

	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg	kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg	kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Podiel pacientov s SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Hodnota p	0,198		0,653		0,037
Medián času do SRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
Hodnota p	0,151		0,672		0,026
Miera morbidity skeletu	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Hodnota p	0,084		0,614		0,015
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,030		NA		NA

* Zahŕňazlomeninystavcovainézlomeniny

** Zohľadňujevšetkypríhodysúvisiacesoskeletom,celkovýpočetakoajčasdokaždejpríhody počasklinickéhoskúšania

NR Nedosiaholsa

NA Neaplikovateľné

Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg sa skúmala aj v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom u 228 pacientok s preukázanými metastázami do kostí pri rakovine prsníka, v ktorom sa vyhodnotil účinok 4 mg kyseliny zoledrónovej na pomer výskytu príhod súvisiacich so skeletom (SRE), vypočítaný ako celkový počet SRE príhod (okrem hyperkalciémie a po úprave vzhľadom na predchádzajúcu zlomeninu), delený obdobím celkového rizika. Pacientky dostávali buď 4 mg kyseliny zoledrónovej alebo placebo každé štyri týždne počas jedného roka. Pacientky boli rovnomerne rozdelené do skupín liečby kyselinou zoledrónovou a placebom.

Výskyt SRE (príhody/osoba za rok) bol 0,628 pri kyseline zoledrónovej a 1,096 pri placebe. Podiel pacientok s aspoň jednou SRE (okrem hyperkalciémie) bol 29,8% v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou oproti 49,6% v skupine placeba (p=0,003). Medián času do vzniku prvej SRE sa

v ramene liečby kyselinou zoledrónovou na konci klinického skúšania nedosiahol a v porovnaní

s placebom bol významne dlhší (p=0,007). V porovnaní s placebom kyselina zoledrónová znížila riziko SRE o 41% v analýze viacpočetných príhod (pomer rizika=0,59, p=0,019).

V skupine liečenej kyselinou zoledrónovou sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné zlepšenie pri hodnotení bolesti (pri použití Brief Pain Inventory, BPI) po 4 týždňoch

a v každom neskoršom čase počas klinického skúšania (Obrázok 1). Hodnotenie bolesti pri kyseline zoledrónovej bolo trvale pod východiskovou hodnotou a zmiernenie bolesti sprevádzala tendencia

k poklesu analgetického skóre.

Obrázok 1: Priemerné zmeny skóre podľa BPI oproti východiskovej hodnote. Vyznačené sú štatisticky významné rozdiely (*p<0,05) pri porovnaní spôsobov liečby (4 mg kyseliny zoledrónovej oproti placebu).

Placebo ∆

_{Kys.zoledrónová }



Trvanieklinickéhoskúšania(týždne)

Výsledky klinických skúšaní pri liečbe TIH

Klinické skúšania pri hyperkalciémii vyvolanej nádorom (TIH) ukázali, že pre účinok kyseliny zoledrónovej je charakteristický pokles vápnika v sére a vylučovania vápnika močom. Vo fáze I sa

v klinických skúšaniach na zistenie dávky u pacientov s miernou až stredne ťažkou hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) skúšali účinné dávky v rozmedzí približne 1,2–2,5 mg.

Na stanovenie účinkov 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s 90 mg pamidronátu sa vo vopred plánovej analýze zlúčili výsledky dvoch pilotných multicentrických skúšaní s pacientmi s TIH. Normalizácia korigovaného vápnika v sére bola rýchlejšia na 4. deň pri 8 mg kyseliny zoledrónovej

a na 7. deň pri 4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej. Pozorovala sa nasledujúca odpoveď na liečbu:

Tabuľka 5:Podiel pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu podľa dní v zlúčených klinických skúšaniach TIH

	4. deň	7. deň	10. deň
Kyselina zoledrónová 4 mg (N=86)	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)*	88,4%
Kyselina zoledrónová 8 mg (N=90)	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*	86,7%
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3%	63,6%	69,7%
*Hodnoty p v porovnaní s pamidronátom

Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu (opätovné stúpnutie sérového vápnika korigovaného podľa albumínu na ≥ 2,9 mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu

(hodnoty p: 0,001 pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma dávkami kyseliny

zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.

V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na začiatočnú liečbu (kyselina zoledrónová 4 mg, 8 mg alebo pamidronát 90 mg) opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď, bol asi 52%. Pretože títo pacienti boli liečení len dávkou 8 mg, nie sú dostupné údaje, ktoré by umožnili porovnanie s dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.

V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby (kyselina zoledrónová 4 mg a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný čo do typu a závažnosti.

Deti a dospievajúci

Výsledky klinických skúšaní v liečbe závažnej osteogenesis imperfecta u detských pacientov vo veku od 1 do 17 rokov

Účinky intravenózne podávanej kyseliny zoledrónovej v liečbe detských pacientov (vo veku od 1 do 17 rokov) so závažnou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne podávaným pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii so 74 a 76 pacientmi v uvedených skupinách liečby. Liečba v štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo jej 4- až 9-týždňové obdobie skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky vitamínu D a elementárneho vápnika. V klinickom programe pacienti vo veku od 1 do < 3 roky dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,35 mg) každé 3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17 rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Štúdia s extenziou sa vykonala na preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri podávaní kyseliny zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12 mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré v základnej štúdii ukončili jeden rok liečby buď kyselinou zoledrónovou, alebo pamidronátom.

Primárnym koncovým ukazovateľom v tejto štúdii bola percentuálna zmena minerálnej denzity kostí (BMD) v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Odhadované účinky liečby na BMD boli podobné, ale usporiadanie klinického skúšania nepostačovalo na preukázanie noninferiority účinnosti kyseliny zoledrónovej. Najmä účinnosť na incidenciu zlomenín alebo bolesť sa jednoznačne nepreukázala. Zlomeniny dlhých kostí dolných končatín boli hlásené ako nežiaduce udalosti u približne 24% (femur) a 14% (tíbia) pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta liečených kyselinou zoledrónovou oproti 12% a 5% pacientov liečených pamidronátom, bez ohľadu na typ ochorenia a kauzalitu, ale celková incidencia zlomenín bola porovnateľná u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou a pamidronátom: 43% (32/74) oproti 41% (31/76). Interpretáciu rizika zlomenín komplikuje skutočnosť, že zlomeniny sú ako súčasť priebehu ochorenia častou udalosťou u pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta.

Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali u tejto populácie, bol podobný, ako sa predtým zaznamenal u dospelých s pokročilými malignitami postihujúcimi kosti (pozri časť 4.8).

Nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie sú uvedené v Tabuľke 6. Použila sa nasledujúca obvyklá klasifikácia: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa stanoviť

z dostupných údajov).

Tabuľka6:Nežiaducereakciepozorovanéupediatrickýchpacientovso závažnouosteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému
Časté:	Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté:	Tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Nazofaryngitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi caste:	Vracanie, nauzea
Časté:	Bolesť brucha
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a
spojivového tkaniva
Časté:	Bolesť končatín, bolesť kĺbov,
	Bolesť svalov a kostí
Celkové reakcie a poruchy v mieste podania
Veľmi caste:	Pyrexia, únava
Časté:	Reakcia akútnej fázy, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi caste:	Hypokalciémia
Common:	Hypofosfatémia

¹Nežiaduceudalostivyskytujúcesasfrekvenciou<5%bolimedicínskyvyhodnotenéaukázalosa,že tietoprípadyzodpovedajúoverenémuprofilubezpečnostikyseliny zoledrónovej (pozričasť4.8).

U detí a dospievajúcich so závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že kyselina zoledrónová je

v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie

a nevysvetlenej tachykardie, ale tieto rozdiely sa znižovali pri následných infúziách.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim kyselinu zoledrónovú s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a v prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými malignitami postihujúcimi kosti (pozri časť 4.2 pre informáciu

o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetickévlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie lieku rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10% maxima po 4 hodinách a < 1% maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1% maxima pred druhou infúziou kyseliny zoledrónovej na 28. deň.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t_1/2α 0,24 a t_1/2β 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t_1/2γ146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 +16% podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na kostné tkanivo. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 +2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30%, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie oproti času.

Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch, variabilita farmakokinetických parametrov kyseliny zoledrónovej medzi pacientmi bola vysoká.

Nie sú dostupné farmakokinetické údaje o kyseline zoledrónovej u pacientov s hyperkalciémiou alebo u pacientov s insuficienciou pečene. Kyselina zoledrónová neinhibuje ľudské enzýmy P450

in vitro, nevykazuje biotransformáciu a v štúdiách na zvieratách sa v stolici našli < 3% podanej dávky, čo naznačuje, že funkcia pečene nezohráva významnú úlohu vo farmakokinetike kyseliny zoledrónovej.

Pri určení vzťahu medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu predstavoval obličkový klírens 75 +33% klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota bola 84 +29 ml/min (rozmedzie 22 až 143 ml/min) u 64 sledovaných pacientov s karcinómami. Analýza

v tejto skupine ukázala, že u pacienta s klírensom kreatinínu 20 ml/min (ťažké poškodenie funkcie obličiek) alebo 50 ml/min (stredne ťažké poškodenie) bude zodpovedajúci predpokladaný klírens kyseliny zoledrónovej 37% alebo 72% hodnoty pacienta, ktorý má klírens kreatinínu 84 ml/min. Sú dostupné len obmedzené farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

Kyselina zoledrónová nemá afinitu ku krvinkám a jej väzba na plazmatické proteíny je nízka (približne 56%) a nezávisí od koncentrácie kyseliny zoledrónovej.

Osobitnéskupiny

Deti a dospievajúci

Obmedzené farmakokinetické údaje u detí so závažnou osteogenesis imperfecta naznačujú, že farmakokinetika kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 3 až 17 rokov je podobná ako u dospelých pri podobnej hladine dávok mg/kg. Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a klírens kreatinínu zrejme nemajú žiadny vplyv na systémovú expozíciu kyseline zoledrónovej.

5.3 Predklinickéúdajeobezpečnosti

Akútnatoxicita

Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší

a 0,6 mg/kg u potkanov.

Subchronickáachronickátoxicita

Kyselina zoledrónová sa dobre znášala, keď sa podávala subkutánne potkanom a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov. Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne psom raz za 2–3 dni počas až 52 týždňov sa tiež dobre znášalo.

Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie primárnej spongióznej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález

v súlade s farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.

Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v štúdiách pri dlhodobom opakovanom parenterálnom podávaní zvieratám, ale kumulatívne hladiny bez nežiaducich príhod (NOAEL) v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6 mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň) nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo prevyšujúcich najvyššiuplánovanúterapeutickúdávkuu ľudí.Dlhodobejšieopakovanépodávaniev dávkach,ktoré zahrnuloajnajvyššiuplánovanúterapeutickúdávkukyselinyzoledrónovejuľudí,vyvolalotoxické účinkyv inýchorgánochvrátanegastrointestinálnehotraktu,pečene,slezinyapľúc,akoajv mieste podaniaintravenóznejinjekcie.

Reprodukčná toxicita

Kyselina zoledrónová bola teratogénna u potkanov v subkutánnych dávkach ≥ 0,2 mg/kg. Hoci sa

u králikov nepozorovala žiadna teratogenita alebo fetotoxicita, zistila sa toxicita pre matky. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej skúšanej dávke u potkanov (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti).

Mutagenitaakarcinogenita

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu

neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciáli.

6. FARMACEUTICKÉINFORMÁCIE

6.1 Zoznampomocnýchlátok

Manitol (E421)

Dihydrát citrónanusodného (E331)

Hydroxid sodný (E524) na úpravu pH

Kyselina chlorovodíková (E507) na úpravu pH

Vodana injekciu

6.2 Inkompatibility

Tentolieksanesmiemiešaťs inými liekmi, s výnimkou tých, ktoré sú spomínané v časti 6.6.

Tentolieksanesmiemiešaťsinfúznymiroztokmiobsahujúcimivápnikaleboinédvojmocnékatióny, napr.Ringerovýmroztokomslaktátomamásapodaťakojednorazovýintravenóznyroztokosobitnou infúznousúpravou.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Pozriedení:Zmikrobiologickéhohľadiskasamánariedenýinfúznyroztokpoužiťokamžite.Aksa nepoužijeokamžite,používateľzodpovedázačasapodmienkyuchovávaniapredpoužitím,čo normálnenemábyťdlhšieako24hodínpri2°C– 8°C.Schladený roztok mápotompredpodaním dosiahnuťizbovúteplotu.

6.4 Špeciálneupozornenianauchovávanie

Tentolieknevyžaduježiadnezvláštnepodmienkynauchovávanie.

Podmienkynauchovávanielieku po zriedení,pozričasť6.3.

6.5 Druhobalua obsahbalenia

Injekčná liekovka: bezfarebná sklenená injekčná liekovka typu 1 so zátkou z bromobutylovej gumy pokrytou vrstvou fluoropolyméru a hliníkovým uzáverom s plastovým strhávacím krytom.

Kyselina zoledrónová 4 mg/5 ml koncentrát na infúzny roztok sa dodáva v baleniach obsahujúcich 1, 4, 5 alebo 10 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálneopatrenianalikvidáciua inézaobchádzaniesliekom

Pred podaním sa 5,0 ml koncentrátu z jednej injekčnej liekovky alebo objem koncentrátu odobratý podľa potreby musí ďalej zriediť 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik (9 mg/ml roztok chloridu sodného alebo 50 mg/ml roztok glukózy). Schladený roztok má potom pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

Ďalšie informácie o manipulácii s kyselinou zoledrónovou, vrátane pokynov na prípravu znížených dávok, sú uvedené v časti 4.2.

Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na jednorazové použitie.

Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez častíc.

Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nelikvidovali nepoužitú kyselinu zoledrónovú domovou stokovou sieťou.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽROZHODNUTIAOREGISTRÁCII

Genthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holandsko

8. REGISTRAČNÉČÍSLO

87/0428/12-S

9. DÁTUMPRVEJREGISTRÁCIE/PREDĹŽENIAREGISTRÁCIE

10. DÁTUMREVÍZIETEXTU