Písomná informácia pre používateľa

Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/100 ml infúzny roztok

kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Kyselina zoledrónová Sandoz a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Kyselinu zoledrónovú Sandoz

3. Ako používať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Kyselina zoledrónová Sandoz a na čo sa používa

Liečivo v Kyseline zoledrónovej Sandoz je kyselina zoledrónová, ktorá patrí do skupiny látok nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Používa sa na:

• Predchádzanie komplikácií v kostiach, napr. zlomenín, u dospelých pacientov s metastázami v kostiach (šírením rakoviny z prvotného miesta výskytu do kostí).

• Zníženie množstva vápnika v krvi dospelých pacientov, keď prítomnosť nádoru spôsobí jeho prílišný vzostup. Nádory môžu zrýchliť normálnu prestavbu kostí tak, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kostí. Tento stav sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako dostanete Kyselinu zoledrónovú Sandoz

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dá váš lekár.

Váš lekár vám vyšetrí krv pred začatím liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz a pravidelne si bude overovať, aká je vaša odpoveď na liečbu.

Nemáte dostať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

• ak ste alergický na kyselinu zoledrónovú, iné bisfosfonáty (skupina látok, do ktorej patrí Kyselina zoledrónová Sandoz) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Kyseliny zoledrónovej Sandoz (uvedenú v časti 6),

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako dostanete Kyselinu zoledrónovú Sandoz, upozornite lekára:

• ak máte alebo ste mali ťažkosti s obličkami.

• ak máte alebo ste mali bolesti, opuch alebo zníženú citlivosť čeľuste, pocit ťažoby v čeľusti alebo sa vám uvoľnil zub.

• ak ste na ošetrení zubov alebo máte podstúpiť stomatochirurgický zákrok, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že dostávate Kyselinu zoledrónovú Sandoz.

U pacientov liečených Kyselinou zoledrónovou Sandoz boli zaznamenané znížené hladiny vápnika v krvi (hypokalciémia), vedúce niekedy k svalovým kŕčom, suchej pokožke a pocitu pálenia. Popri závažnej hypokalciémii bol druhotne zaznamenaný nepravidelný tlkot srdca (srdcová arytmia), záchvaty, kŕče a zášklby (tetania). V niektorých prípadoch môže byť hypokalciémia život ohrozujúca. Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka, oznámte to ihneď svojmu lekárovi.

Pacienti vo veku 65 rokov a starší

Kyselinu zoledrónovú Sandoz možno podať ľuďom vo veku 65 rokov a starším. Nedokázalo sa, že by boli potrebné osobitné bezpečnostné opatrenia.

Deti a dospievajúci

Použitie Kyseliny zoledrónovej Sandozsa neodporúča u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov.

Iné lieky a Kyselina zoledrónová Sandoz

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi. Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, či užívate aj:

• Aminoglykozidy (lieky používané na liečbu závažných infekcií), pretože ich kombinácia s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že hladina vápnika v krvi sa príliš zníži.

• Talidomid (liek používaný na liečbu určitého druhu rakoviny krvi, pri ktorom sú postihnuté kosti) alebo akékoľvek iné lieky, ktoré môžu poškodiť obličky.

• Iné lieky, ktoré tiež obsahujú kyselinu zoledrónovú a používajú sa na liečbu osteoporózy a iných, nie nádorových ochorení kostí, alebo akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto liekov používaných súbežne s Kyselinou zoledrónovou Sandoz nie sú známe.

• Antiangiogénne lieky (používané na liečbu rakoviny), pretože kombinácia týchto liekov s kyselinou zoledrónovou môže zvýšiť riziko poškodenia čeľustných kostí (osteonekróza).

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako začnete používať tento liek.

Kyselina zoledrónová Sandoz sa vám nemá podať, ak ste tehotná.

Kyselina zoledrónová Sandoz sa vám nesmie podať, ak dojčíte.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri použití kyseliny zoledrónovej sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady ospalosti. Preto buďte opatrný pri vedení vozidiel, obsluhe strojov alebo vykonávaní iných činností, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Kyselina zoledrónová Sandoz obsahuje sodík.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. je v podstate “bez obsahu sodíka”.

3. Ako používať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

• Kyselinu zoledrónovú Sandoz smie podať len zdravotnícky pracovník, ktorý je vyškolený v podávaní bisfosfonátov intravenózne, t.j. cez žilu.

• Lekár vám odporučí, aby ste pred každým podaním pili dosť vody, čo pomôže zabrániť odvodneniu.

• Dôsledne dodržujte všetky ďalšie pokyny, ktoré vám dá váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik.

Koľko Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa podáva

• Zvyčajná jednorazová podávaná dávka je 4 mg kyseliny zoledrónovej.

• Ak máte ťažkosti s obličkami, váš lekár vám podá nižšiu dávku v závislosti od toho, aké závažné sú vaše ťažkosti s obličkami.

Ako často sa podáva Kyselina zoledrónová Sandoz

• Ak dostávate liečbu na predchádzanie komplikácií v kostiach spôsobených metastázami v kostiach, dostanete jednu infúziu Kyseliny zoledrónovej Sandoz každé tri až štyri týždne.

• Ak dostávate liečbu na zníženie množstva vápnika v krvi, dostanete za normálnych okolností len jednu infúziu Kyseliny zoléndronovej Sandoz.

Ako sa podáva Kyselina zoledrónová Sandoz

• Kyselina zoledrónová Sandoz sa podáva do žily ako infúzia, ktorá má trvať najmenej 15 minút, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je príliš vysoká, sa predpíšu aj doplnky vápnika a vitamínu D, ktoré majú každý deň užívať.

Ak sa vám podá viac Kyseliny zoledrónovej Sandoz, ako by ste mali dostať

Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, váš lekár vás musí starostlivo sledovať. Dôvodom je možný vznik porúch sérových elektrolytov (napr. nenormálne hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo zmeny funkcie obličiek, vrátane závažného poškodenia obličiek. Ak sa vám hladina vápnika príliš zníži, možno sa vám bude musieť podať doplnkový vápnik infúziou.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Najčastejšie vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a pravdepodobne po krátkom čase vymiznú.

Ihneď povedzte lekárovi o ktorýchkoľvek nasledujúcich závažných vedľajších účinkoch:

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• Závažné poškodenie funkcie obličiek (za normálnych okolností zistí váš lekár prostredníctvom určitých osobitných krvných testov).

• Nízka hladina vápnika v krvi.

Menej časté(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• Bolesť úst, zubov a/alebo čeľuste, opuch alebo bolestivé miesta v ústach, znížená citlivosť alebo pocit ťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia kosti v čeľusti (osteonekrózy). Ak sa u vás vyskytnú takéto príznaky, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi.

• Nepravidelný srdcový rytmus (fibrilácia predsiení) sa pozoroval u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú proti postmenopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je jasné, či kyselina zoledrónová spôsobuje tento nepravidelný srdcový rytmus, ak sa však po podaní kyseliny zoledrónovej u vás vyskytnú takéto prejavy, oznámte to svojmu lekárovi.

• Závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• Ako následok nízkych hodnôt vápnika: nepravidelný tlkot srdca (srdcová artymia; druhotne pri hypokalciémii), záchvaty, strnulosť a tetania (druhotne pri hypokalciémii).

Čo najskôr, ako je možné, povedzte lekárovi o nasledujúcich vedľajších účinkoch:

Veľmi časté(môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

• Nízka hladina fosfátu v krvi.

Časté(môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• Bolesť hlavy a syndróm podobný chrípke, ktorý zahŕňa horúčku, únavu, slabosť, ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nie je potrebná osobitná liečba a príznaky zakrátko vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch).

• Žalúdočné a črevné ťažkosti ako nutkanie na vracanie a vracanie, ako aj strata chuti do jedenia.

• Zápal spojoviek.

• Nízky počet červených krviniek (málokrvnosť).

Menej časté(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• Reakcie z precitlivenosti.

• Nízky tlak krvi, mdloby spôsobené nízkym tlakom krvi.

• Slabosť.

• Bolesť na hrudi.

• Kožné reakcie (sčervenanie a opuch) v mieste podania infúzie, vyrážky, svrbenie.

• Vysoký tlak krvi, dýchavičnosť, závraty, poruchy spánku, pocit bodania alebo strata citlivosti v rukách alebo chodidlách, chvenie sa.

• Zvýšené potenie.

• Nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

• Nízke hladiny horčíka a draslíka v krvi. Lekár to bude sledovať a urobí potrebné opatrenia.

• Ospalosť.

• Rozmazané videnie, zápal očí alebo očnej komory.

• Náhly pocit chladu spojený s mdlobou, ochabnutosťou alebo kolapsom.

• Pocit strachu.

• Opuchnutie rúk, členkov alebo chodidiel.

• Ťažkosti s dýchaním spojené so sipotom alebo kašľom.

• Žihľavka.

• Poruchy chuti.

• Zápcha, hnačka, tráviace ťažkosti, bolesť brucha, zápal žalúdka.

• Sucho v ústach.

• Krv v moči.

• Zvýšený alebo znížený cit alebo dotykový vnem.

• Svalové kŕče.

• Nárast hmotnosti.

Zriedkavé(môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• Pomalý tep srdca.

• Zmätenosť.

• Vysoké hladiny draslíka alebo sodíka v krvi.

• Slabosť, modriny a časté infekcie kvôli nedostatku krvných buniek.

• Zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

• Intersticiálna choroba pľúc (zápal tkaniva okolo vzduchových mechúrikov v pľúcach).

• Príznaky podobné chrípke vrátane zápalu a opuchu kĺbov.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• Silná, príležitostne ochromujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov.

• Bolestivé sčervenanie a/alebo opuch oka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik vedia, ako správne uchovávať tento liek.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení škatuľky a fľašky po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

Liek sa má použiť okamžite po prvom otvorení. Nepoužitý obsah balenia zlikvidujte.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u vášho lekárnika, ako odstrániť nepoužitý liek. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Kyselina zoledrónová Sandoz obsahuje

Liečivo je kyselina zoledrónová. Jedna fľaška so 100 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej. 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 0,04 mg kyseliny zoledrónovej.

Ďalšie zložky sú:

Manitol (E421), citrónan sodný (E331) a voda na injekcie.

Ako vyzerá Kyselina zoledrónová Sandoz a obsah balenia

Tento liek je dodávaný v čistej, bezfarebnej plastovej fľaške ako infúzny roztok, ktorý je už pripravený na použitie. Infúzny roztok je číry, bezfarebný.

Kyselina zoledrónová Sandoz sa dodáva v baleniach obsahujúcich jednu fľašu ako jednotlivé balenie, alebo v spoločných baleniach zložených z 3, 4 alebo 10 balení, z ktorých každé obsahuje 1 fľašu s obsahom 100 ml infúzneho roztoku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

Výrobca:

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ľubľana

Slovinsko

Ebewe Pharma GmbH Nfg. KG

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Rakúsko

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8

90429 Nurnberg

Nemecko

Lek S.A.

Podlipie 16

95-010 Stryków

Poľsko

Liek bol schválený v členských štátoch EEA pod nasledovnými názvami:

Rakúsko Zoledronsäure Sandoz 4 mg/100 ml - Infusionslösung

Belgicko Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml concentraat voor oplossing voor infusie

Bulharsko Zoledronic acid Sandoz

Cyprus Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml

Česká republika Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml

Dánsko Zoledronsyre Sandoz

Fínsko Zoledronic acid Sandoz

Francúzsko Acide Zoledronique Sandoz 4 mg/100 ml, solution à diluer pour perfusion

Grécko Zoledronic acid/Sandoz

Maďarsko Zoledronsav Sandoz 4 mg/100 ml oldatos infúzió

Taliansko Acido Zoledronico Sandoz

Luxembursko Zoledronic acid Sandoz 4 mg/100 ml Solution à diluer pour perfusion

Malta Zoledronic acid 4 mg/100ml solution for infusion

Holandsko Zoledroninezuur Sandoz 4 mg/100 ml, oplossing voor infusie

Nórsko Zoledronsyre Sandoz

Poľsko Zoledronic acid Sandoz

Portugalsko Ácido Zoledrónico Sandoz

Rumunsko ACID ZOLEDRONIC SANDOZ 4 mg/100 ml soluţie perfuzabilă

Španielsko Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml solución para perfusión

Švédsko Zoledronic acid Sandoz

Slovinsko Zoledronska kislina Sandoz 4 mg/100 ml raztopina za infundiranje

Slovenská republika Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/100 ml infúzny roztok

Spojené kráľovstvo Zoledronic acid 4 mg/100ml solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2014.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informácia pre zdravotníckych pracovníkov

Ako pripraviť a podať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

• Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/100 ml infúzny roztok obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej v 100 ml infúzneho roztoku pripraveného na použitie u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

• Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

• Roztok obsahujúci kyselinu zoledrónovú sa nesmie ďalej riediť alebo miešať s inými infúznymi roztokmi. Podáva sa osobitnou infúznou súpravou ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca 15 minút. Stav hydratácie pacientov je nutné zistiť pred aj po podaní Kyseliny zoledrónovej Sandoz, aby sa zabezpečilo, že sú primerane hydratovaní.

• Kyselinu zoledrónovú Sandoz 4 mg/100 ml infúzny roztok možno použiť ihneď bez ďalšej prípravy u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa majú pripraviť znížené dávky podľa pokynov nižšie.

• Pokyny na prípravu znížených dávok pre pacientov s východiskovou hodnotou CLcr ≤ 60 ml/min pozri nižšie v Tabuľke 1. Odoberte určený objem roztoku Kyseliny zoledrónovej Sandoz z fľaše a nahraďte ho rovnakým objemom sterilného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu alebo 5 % roztoku glukózy na injekciu.

Tabuľka 1: Príprava znížených dávok infúzneho roztoku Kyseliny zoledrónovej Sandoz 4 mg/100 ml

Východiskový klírens kreatinínu (ml/min)	Odstráňte nasledovné množstvo Kyseliny zoledrónovej Sandoz infúzny roztok (ml)	Nahraďte nasledovným objemom sterilného 0,9 % (9 mg/ml) roztoku chloridu sodného na injekciu alebo 5 % roztoku glukózy na injekciu (ml)	Upravená dávka (mg kyseliny zoledrónovej v 100 ml)
50‑60	12,0	12,0	3,5
40‑49	18,0	18,0	3,3
30‑39	25,0	25,0	3,0

*Dávky sa vypočítali pre predpokladanú cieľovú hodnotu AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Pri znížených dávkach sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek očakáva dosiahnutie rovnakej AUC, aká sa pozoruje u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

• Sledovania s niekoľkými druhmi infúznych súprav z polyvinylchloridu, polyetylénu a polypropylénu neukázali žiadne inkompatibility s Kyselinou zoledrónovou Sandoz.

• Pretože nie sú dostupné údaje o kompatibilite Kyseliny zoledrónovej Sandoz s inými intravenózne podávanými látkami, Kyselina zoledrónová Sandoz sa nesmie miešať s inými liekmi/látkami a vždy sa má podávať osobitnou infúznou súpravou.

Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

• Uchovávajte Kyselinu zoledrónovú Sandoz mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte Kyselinu zoledrónovú Sandoz po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

• Neotvorená fľaša nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Po otvorení fľaše sa má liek použiť okamžite, aby sa zabránilo jeho mikrobiálnej kontaminácii.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/100 ml infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna fľaška so 100 ml infúzneho roztoku obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej. 1 ml roztoku obsahuje 0,04 mg mg kyseliny zoledrónovej.

Pomocné látky so známym účinkom: Tento liek obsahuje 0,245 mmol (alebo 5,63 mg) sodíka v jednej dávke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok

Číry a bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• Prevencia príhod súvisiacich so skeletom (patologické zlomeniny, kompresia miechy, rádioterapia alebo chirurgický zákrok na kosti, alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom) u dospelých pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách.

• Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

Kyselinu zoledrónovú Sandoz smú predpisovať a podávať pacientom len zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s intravenóznym podávaním bisfosfonátov.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách je 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má perorálne podávať aj doplnok 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s metastázami v kostiach sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2-3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa albumínu 12,0 mg/dl alebo 3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Poškodenie funkcie obličiek

TIH:

O liečbe Kyselinou zoledrónovou Sandoz u pacientov s TIH, ktorí majú aj ťažké poškodenie funkcie obličiek, sa má uvažovať len po vyhodnotení rizík a prospešnosti liečby. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 400 μmol/l alebo > 4,5 mg/dl. Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s TIH s kreatinínom v sére < 400 μmol/l alebo < 4,5 mg/dl (pozri časť 4.4).

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí u pokročilých malignitách:

Pri začatí liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými léziami kostí u solídnych nádoroch sa majú stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Použitie Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa neodporúča u pacientov, ktorí majú pred začatím liečby ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr < 30 ml/min. Z klinických skúšaní kyseliny zoledrónovej boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 265 μmol/l alebo > 3,0 mg/dl.

U pacientov s normálnou funkciu obličiek (definovanou ako CLcr > 60 ml/min), kyselina zoledrónová 4 mg/100 ml infúzny roztok sa môže podať priamo bez ďalšej prípravy. U pacientov s metastázami v kostiach, ktorí majú pred začatím liečby mierne až stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr 30–60 ml/min, sa odporúčajú znížené dávky Kyseliny zoledrónovej Sandoz (pozri aj časť 4.4).

Tabuľka 1

Východiskový klírens kreatinínu (ml/min)	Odporúčaná dávka Kyseliny zoledrónovej Sandoz *
> 60	4,0 mg kyseliny zoledrónovej
50–60	3,5 mg* kyseliny zoledrónovej
40–49	3,3 mg* kyseliny zoledrónovej
30–39	3,0 mg* kyseliny zoledrónovej

*Dávky sa vypočítali za predpokladu cieľovej AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Očakáva sa, že zníženými dávkami sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek dosiahne rovnaká AUC, aká sa pozoruje u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

Po začatí liečby sa má stanoviť kreatinín v sére pred každou dávkou Kyseliny zoledrónovej Sandoz a liek sa nemá podať, ak sa zhoršila funkcia obličiek. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo ako:

• Zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 μmol/l u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (< 1,4 mg/dl alebo < 124 μmol/l);

• Zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 μmol/l u pacientov s abnormálnou východiskovou hodnotou kreatinínu (> 1,4 mg/dl alebo > 124 μmol/l).

V klinických skúšaniach sa pokračovalo v liečbe kyselinou zoledrónovou, len ak sa hladina kreatinínu vrátila do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou (pozri časť 4.4). V liečbe Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa má pokračovať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 rok až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/100 ml infúzny roztok sa má podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

U pacientov s normálnou funkciou obličiek, zadefinovanou ako CLcr > 60 ml/min, nesmie byť infúzny roztok kyseliny zoledrónovej 4mg/100 ml ďalej zriedený.

U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky Kyseliny zoledrónovej Sandoz (pozri časť „Dávkovanie” vyššie a časť 5.2).

Pokyny na prípravu znížených dávok pre pacientov s východiskovou hodnotou CLcr ≤ 60 ml/min pozri nižšie v Tabuľke 2. Odoberte určený objem roztoku Kyseliny zoledrónovej Sandoz z fľaše a nahraďte ho rovnakým objemom sterilného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu alebo 5 % roztoku glukózy na injekciu.

Tabuľka 2: Príprava znížených dávok infúzneho roztoku Kyseliny zoledrónovej Sandoz 4 mg/100 ml

Východiskový klírens kreatinínu (ml/min)	Odstráňte nasledovné množstvo Kyseliny zoledrónovej Sandoz infúzny roztok (ml)	Nahraďte nasledovným objemom sterilného 0,9 % (9 mg/ml) roztoku chloridu sodného na injekciu alebo 5 % roztoku glukózy na injekciu (ml)	Upravená dávka (mg kyseliny zoledrónovej v 100 ml)
50‑60	12,0	12,0	3,5
40‑49	18,0	18,0	3,3
30‑39	25,0	25,0	3,0

Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/100 ml infúzny roztoksa nesmie miešať s inými infúznymi roztokmi a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacienti musia byť trvale dostatočne hydratovaní pred podaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz a po ňom.

• Precitlivenosť na liečivo, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Dojčenie (pozri časť 4.6)

Všeobecné

Pred podaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz je nutné pacientov vyšetriť, aby sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácii.

Po začatí liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.

Na liečbu osteoporózy a Pagetovej choroby kostí sú dostupné aj iné lieky, obsahujúce ako účinnú látku kyselinu zoledrónovú. Pacienti, ktorí sa liečia Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa nemajú súbežne liečiť inými liekmi obsahujúcimi kyselinu zoledrónovú alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Insuficiencia obličiek

Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť, či prípadná prospešnosť liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz je väčšia ako jej možné riziko.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2–3 mesiace.

V súvislosti s kyselinou zoledrónovou sa zaznamenali poruchy funkcie obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúce poškodenie funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyseliny zoledrónovej a iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom, aj keď zriedkavejšie.

Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou Kyseliny zoledrónovej Sandoz. Pri začatí liečby pacientom s metastázami v kostiach s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. Pacientom, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa kyselina zoledrónová nemá podať. Kyselina zoledrónová sa má znovu podať len vtedy, keď sa ich kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10% nad východiskovou hodnotou. Liečba Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Vzhľadom na prípadný účinok kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére ≥400 µmol/l alebo ≥4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ≥265 µmol/l alebo ≥3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), použitie kyseliny zoledrónovej u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča.

Insuficiencia pečene

Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONJ) sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

Pri hodnotení rizika vzniku ONJ u individuálneho pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:

- Účinnosť bisfosfonátu (vyššie riziko pri vysoko účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka

- Rakovina, chemoterapia (pozri časť 4.5), rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie

- Choroba zubov v anamnéze, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, choroba periodontu, invazívne dentálne zákroky a nesprávne priliehajúce zubné protézy

Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má zvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prospešnosti a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.

Bolesť svalov a kostí

Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť u pacientov používajúcich kyselinu zoledrónovú. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas do nástupu symptómov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podala kyselina zoledrónová alebo iný bisfosfonát.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Hypokalciémia

U pacientov liečených kaselinou zoledrónovou sa zaznamenala hypokalciémia. Popri prípadoch závažnej hypokalciémie sa sekundárne zaznamenali srdcové arytmie a neurologické nežiaduce udalosti (vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie). Zaznamenali sa prípady závažnej hypokalciémie vyžadujúcej hospitalizáciu. V niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť hypokalciémia ohrozujúca život (pozri časť 4.8).

Pomocné latky so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. je v podstate “bez obsahu sodíka”.

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súbežne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitro neviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa žiadne formálne klinické interakčné štúdie.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu dobu, ako sa požaduje.

Pri použití kyseliny zoledrónovej súčasne s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa musí venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri použití kyseliny zoledrónovej v kombinácii s talidomidom.

Opatrnosť sa odporúča pri podávaní kyseliny zoledrónovej súbežne s liekmi s antiangiogénnym účinkom z dôvodu hlásení o zvýšenej incidencii ONJ u pacientov liečených súbežne týmito liekmi.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Reprodukčné štúdie kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Kyselina zoledrónová Sandoz sa nemá používať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Kyselina zoledrónová Sandoz je kontraindikovaná u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť, keď sa kyselina zoledrónová použije v čase vedenia vozidiel a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Do troch dní od podania kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia akútnej fázy so symptómami, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov a zimnicu; tieto symptómy obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených indikáciách sú nasledovné:

Poškodenie funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v Tabuľke 3.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 3 sa súhrnne zaznamenali po prevažne chronickej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických skúšaniach a v hláseniach po uvedení lieku na trh:

Tabuľka 3

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pričom frekvencia je určená nasledovne: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1 000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému
		Časté:	Anémia
		Menej časté:	Trombocytopénia, leukopénia
		Zriedkavé:	Pancytopénia
Poruchy imunitného systému
		Menej časté:	Reakcie z precitlivenosti
		Zriedkavé:	Angioneurotický edém
Psychické poruchy
		Menej časté:	Úzkosť, poruchy spánku
		Zriedkavé:	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
		Časté:	Bolesť hlavy
		Menej časté: Veľmi zriedkavé :	Závraty, parestézie, poruchy chuti, hypoestézia, hyperestézia, tremor, somnolencia Záchvaty, strnulosť a tetania (sekundárne pri hypokalciémii)
Poruchy oka
		Časté:	Konjunktivitída
		Menej časté:	Neostré videnie, skleritída a zápal orbity
		Veľmi zriedkavé:	Uveitída, episkleritída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
		Menej časté:	Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps
		Zriedkavé: Veľmi zriedkavé:	Bradykardia Srdcová arytmia (sekundárne pri hypokalciémii)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
		Menej časté: Zriedkavé:	Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia Intersticiálna choroba pľúc (ILD)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
		Časté:	Nauzea, vracanie, anorexia
		Menej časté:	Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		Menej časté:	Svrbenie, exantém (vrátane erytematózneho a makulárneho exantému), zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
		Časté:	Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť
		Menej časté:	Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste
Poruchy obličiek a močových ciest
		Časté:	Zhoršenie funkcie obličiek
		Menej časté:	Akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
		Časté:	Horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový pocit nevoľnosti a návaly tepla)
		Menej časté: Zriedkavé:	Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania (zahŕňajúce bolesť, podráždenie, opuch a induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária Artritída a opuch kĺbov ako symptómy reakcie akútnej fázy
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
		Veľmi časté:	Hypofosfatémia
		Časté:	Zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia
		Menej časté:	Hypomagneziémia, hypokaliémia
		Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypernatriémia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poškodenie funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová sa dávala do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii obličiek. V hromadnej analýze údajov o bezpečnosti, získaných z klinických skúšok na prevenciu udalostí týkajúcich sa kostí u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť, bola nasledovná frekvencia nežiaducich účinkov spôsobujúcich poškodenie funkcie obličiek, spájaná s užívaním kyseliny zoledrónovej (vedľajšie reakcie): mnohopočetný myelóm (3,2 %), rakovina prostaty (3,1 %), rakovina prsníka (4,3 %), nádory pľúc a iné nádory (3,2 %). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už prítomné poškodenie funkcie obličiek, viaceré cykly podávania Kyseliny zoledrónovej Sandoz alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa zaznamenalo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jedinej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súčasne podanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa dentálnych chirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).

Fibrilácia predsiení

V jednom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 3 roky, v ktorom sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol 1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 0,6 % (22 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou, vrátane skúšaní kyseliny zoledrónovej 4 mg každé 3-4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

Reakcia akútnej fázy

Túto nežiaducu reakciu na liek tvorí zoskupenie symptómov, ku ktorým patrí horúčka, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzea, vracanie, hnačka a bolesť kĺbov a artritída s následným opuchom kĺbov. Čas ich nástupu je ≤ 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje ako symptómy „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Nežiaduce reakcie na liek spojené s hypokalciémiou

Hypokalciémia je závážne riziko identifikované pri používani kyseliny zoledrónovej v rámci schválených indikácii. Na základe zhodnotenia prípadov z klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh existuje dostatok dôkazov na preukázanie súvislosti medzi liečbou kyselinou zoledrónovou, hlásenými prípadmi hypokalciémie a sekundárnym vznikom srdcovej arytmie. Navyše existuje dôkaz o súvislosti medzi hypokalciémiou a sekundárnymi neurologickými udalosťami hlásenými v týchto prípadoch vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz sú obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a abnormality sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu chorôb kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí, spôsobenej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti podmieňuje ich vysoká afinita k mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na úrovni molekúl, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je jasný. V dlhodobých štúdiách na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti.

Kyselina zoledrónová je nielen účinným inhibítorom resorpcie kostí, ale má aj viaceré protinádorové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti liečby metastatického ochorenia kostí. V predklinických skúšaniach sa ukázali nasledujúce vlastnosti:

1. - In vivo: inhibícia resorpcie kostí osteoklastami, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek, antiangiogenetický účinok a analgetický účinok.

2. - In vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na nádorové bunky, synergický cytostatický účinok s inými protinádorovými liečivami, antiadhezívny a antiinvazívny účinok.

Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách

Prvé randomizované, dvojito zaslepené placebom kontrolované klinické skúšanie porovnávalo 4 mg kyseliny zoledrónovej s placebom na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o >5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok - mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21., a 24. mesiaci. Menej pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej utrpelo patologické zlomeniny. Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 3.

V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o >2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 5.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení hormónmi)
	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	Kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Podiel pacientov s SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Hodnota p	0,028		0,052		0,119
Medián času do SRE (dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Hodnota p	0,009		0,020		0,055
Miera morbidity skeletu	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Hodnota p	0,005		0,023		0,060
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,002		NA		NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné