Príloha č. 2 k notifikácii o zmene , ev.č.: 2013/03410-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Kyselina zoledrónová Sandoz 5 mg/100 ml infúzny roztok

kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľasa dozviete:

• Čo je Kyselina zoledrónová Sandoz a na čo sa používa

• Čo potrebujete vedieť predtým, ako dostanete Kyselinu zoledrónovú Sandoz

• Ako sa podáva Kyselina zoledrónová Sandoz

• Možné vedľajšie účinky

• Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

• Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Kyselina zoledrónová Sandoz a na čo sa používa

Kyselina zoledrónová Sandoz obsahuje liečivo kyselinu zoledrónovú. Patrí do skupiny liekov označovaných ako bisfosfonáty a používa sa na liečbu postmenopauzálnych žien a mužov s osteoporózou alebo osteoporózou vyvolanou liečbou steroidmi, a Pagetovej choroby kostí.

Osteoporóza

Osteoporóza je ochorenie, pri ktorom rednú a oslabujú sa kosti a ktoré je časté u žien po menopauze, ale ktoré sa môže vyskytnúť aj u mužov. V menopauze vaječníky ženy prestávajú tvoriť ženský hormón estrogén, ktorý pomáha udržiavať kosti zdravé. Po menopauze dochádza k úbytku kostnej hmoty, kosti sú slabšie a ľahšie sa lámu. Osteoporóza môže vzniknúť aj u mužov a žien pri dlhodobom používaní steroidov, ktoré môžu ovplyvniť pevnosť kostí. Mnohí pacienti s osteoporózou nepociťujú nijaké príznaky, ale aj tak im hrozí riziko zlomeniny, pretože osteoporóza kosti oslabila. Znížené hladiny pohlavných hormónov v krvnom obehu, najmä estrogénov, ktoré vznikli premenou androgénov, tiež zohrávajú úlohu pri pozvoľnejšej strate kostnej hmoty pozorovanej u mužov. U žien aj u mužov Kyselina zoledrónová Sandoz kosti spevňuje, preto je menšia pravdepodobnosť, že sa zlomia. Kyselina zoledrónová Sandoz sa používa aj u pacientov, ktorí si nedávno zlomili krčok stehnovej kosti pri ľahkom úraze, napríklad pri páde, a preto je u nich riziko ďalších zlomenín kostí.

Pagetova choroba kostí

Je normálne, že stará kosť zaniká a nahrádza ju nová kostná hmota. Tento proces sa nazýva prestavba kostí. Pri Pagetovej chorobe je prestavba kostí príliš rýchla a nová kosť sa tvorí neusporiadane, čo spôsobuje, že je slabšia ako normálne. Ak sa ochorenie nelieči, kosti sa môžu deformovať, bolieť a lámať sa.

Účinkom Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa proces prestavby kostí vracia do normálu, zabezpečuje sa tvorba normálnej kosti, čím sa obnovuje pevnosť kostí.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako dostanete Kyselinu zoledrónovú Sandoz

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dá váš lekár pred podaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz.

Nemáte dostať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

• ak ste alergický (precitlivený) na kyselinu zoledrónovú, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Kyseliny zoledrónovej Sandoz (pozri časť 6)

• ak máte hypokalciémiu (znamená to, že hladiny vápnika vo vašej krvi sú príliš nízke)

• ak máte závažné ťažkosti s obličkami

• ak ste tehotná

• ak dojčíte

Upozornenia a opatrenia

Povedzte vášmu lekárovi skôr, ako vám podajú Kyselinu zoledrónovú Sandoz:

• ak dostávate liečbu iným liekom obsahujúcim kyselinu zoledrónovú (napr. na liečbu kostných metastáz alebo vysokej hladiny vápnika spôsobenej nádorom)

• ak máte alebo ste mali ťažkosti s obličkami

• ak nemôžete denne užívať výživové doplnky obsahujúce vápnik

• ak vám chirurgicky odstránili z krku niektoré alebo všetky prištítne telieska

• ak vám odstránili časť tenkého čreva.

Skôr ako sa začne vaša liečba Kyselinou zoledrónovou Sandoz, povedzte svojmu lekárovi, ak máte (alebo ste mali v minulosti) bolesti, opuch a tŕpnutie ďasien alebo čeľuste, alebo oboch, ak máte pocit ťažkej čeľuste, alebo ak vám vypadol zub. Skôr ako vám ošetria zuby alebo podstúpite stomatochirurgický zákrok, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že sa liečite Kyselinou zoledrónovou Sandoz.

Deti a dospievajúci

Kyselinu zoledrónovú Sandoz sa neodporúča podávať ľuďom mladším ako 18 rokov. Použitie Kyseliny zoledrónovej Sandoz u detí a dospievajúcich sa neskúmalo.

Iné lieky a Kyselina zoledrónová Sandoz

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre.

Je zvlášť dôležité, aby váš lekár vedel o všetkých liekoch, ktoré užívate, najmä ak užívate akékoľvek lieky, o ktorých je známe, že poškodzujú obličky (napríklad aminoglykozidy), alebo diuretiká (tablety na odvodnenie), ktoré môžu vyvolať prílišnú stratu vody.

Kyselina zoledrónová Sandoz s jedlom a nápojmi

Dbajte na to, aby ste vypili dostatočné množstvo tekutín (najmenej jeden až dva poháre) pred podaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz a po ňom, tak ako vám to odporučil lekár. Pomôže to zabrániť odvodneniu. V deň, keď vám podajú Kyselinu zoledrónovú Sandoz, môžete jesť ako zvyčajne. Je to zvlášť dôležité u pacientov, ktorí užívajú diuretiká (lieky na odvodnenie) a u starších pacientov.

Tehotenstvo a dojčenie

Údaje o použití kyseliny zoledrónovej u tehotných žien nie sú dostatočné. Skúšania na zvieratách ukázali toxické účinky na rozmnožovanie. Okrem toho nie sú žiadne údaje o použití Kyseliny zoledrónovej Sandoz u dojčiacich žien.

Tehotenstvo

Nesmiete dostať Kyselinu zoledrónovú Sandoz, keď ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.

Dojčenie

Nesmiete dostať Kyselinu zoledrónovú Sandoz, keď dojčíte.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ak počas používania Kyseliny zoledrónovej Sandoz pocítite závraty, neveďte vozidlá a neobsluhujte stroje, kým sa nebudete cítiť lepšie.

Kyselina zoledrónová Sandoz obsahuje sodík.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. je v podstate “bez obsahu sodíka”.

3. Ako sa podáva Kyselina zoledrónová Sandoz

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dá váš lekár alebo zdravotná sestra. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo zdravotnej sestry.

Lekár vám má urobiť krvnú skúšku, aby vám vyšetril funkciu obličiek (hladinu kreatinínu) pred každou dávkou Kyseliny zoledrónovej Sandoz. Je dôležité, aby ste podľa pokynov lekára alebo zdravotnej sestry vypili aspoň jeden alebo dva poháre tekutiny (napríklad vody) počas niekoľkých hodín pred podaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz.

Osteoporóza

Zvyčajná dávka je 5 mg a podá vám ju ako jednu infúziu do žily raz za rok váš lekár alebo zdravotná sestra. Podanie infúzie bude trvať najmenej 15 minút.

Ak ste si nedávno zlomili krčok stehnovej kosti, odporúča sa podať Kyselinu zoledrónovú Sandoz dva alebo viac týždňov po operácii, pri ktorej vám ošetrili zlomeninu.

Je dôležité, aby ste podľa pokynov vášho lekára užívali výživové doplnky obsahujúce vápnik a vitamín D (napríklad tablety).

Pri osteoporóze trvá účinok Kyseliny zoledrónovej Sandoz jeden rok. Váš lekár Vám oznámi, kedy máte prísť na podanie ďalšej dávky.

Pagetova choroba

Zvyčajná dávka je 5 mg, ktoré vám podá ako začiatočnú infúziu do žily váš lekár alebo zdravotná sestra. Podanie infúzie bude trvať najmenej 15 minút. Kyselina zoledrónová Sandoz môže účinkovať dlhšie než jeden rok a Váš lekár vám oznámi, či liečbu znova potrebujete.

Váš lekár vám možno poradí, aby ste užívali výživové doplnky obsahujúce vápnik a vitamín D (napríklad tablety) najmenej prvých desať dní po podaní Kyseliny zoledrónovej Sandoz. Je dôležité, aby ste dôsledne dodržiavali jeho rady, aby vám hladina vápnika v krvi príliš neklesla v období po infúzii. Váš lekár vám povie o príznakoch, ktoré sa spájajú s hypokalciémiou.

Ak sa vynechá dávka Kyseliny zoledrónovej Sandoz

Čo najskôr sa spojte s vaším lekárom alebo nemocnicou, aby ste si dohodli ďalšiu návštevu.

Pred ukončením liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz

Ak zvažujete ukončenie liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz, príďte na najbližšiu dohodnutú návštevu a porozprávajte sa o tom so svojím lekárom. Lekár vám poradí a rozhodne, ako dlho by ste sa mali liečiť Kyselinou zoledrónovou Sandoz.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Kyselina zoledrónová Sandoz môže spôsobovaťvedľajšie účinky,hoci sa neprejavia u každého. Vo väčšine prípadov si nevyžadujú osobitnú liečbu.

Vedľajšie účinky spojené s prvou infúziou sú veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 30% pacientov), ale sú menej časté po ďalších infúziách. Väčšina vedľajších účinkov, napríkladhorúčka a zimnica, bolesť svalov alebo kĺbov a bolesť hlavy, sa vyskytne počas prvých troch dní po podaní dávky Kyseliny zoledrónovej Sandoz. Príznaky bývajú zvyčajne mierne až stredne závažné a ustúpia do troch dní. Lekár vám môže odporučiť slabší liek proti bolesti, napríklad ibuprofén alebo paracetamol na zmiernenie týchto vedľajších účinkov. Pravdepodobnosť výskytu týchto vedľajších účinkov pri ďalších dávkach Kyseliny zoledrónovej Sandoz klesá.

Veľmi časté(môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

• horúčka

Časté(môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• bolesť hlavy

• závraty

• sčervenanie a podráždenie oka

• nevoľnosť, vracanie, hnačka

• bolesť svalov, bolesť kostí a/alebo kĺbov, bolesť v chrbte, ramenách alebo nohách

• príznaky podobné chrípke (napríklad únava, zimnica, bolesť kĺbov a svalov)

• zimnica

• pocit únavy a ľahostajnosti

• slabosť

• bolesť

• pocit choroby

• kožné reakcie, napríklad sčervenanie, opuch a/alebo bolesť v mieste podania infúzie.

U pacientov s Pagetovou chorobou: prejavy spôsobené nízkou hladinou vápnika v krvi, napríklad svalové kŕče, strata citlivosti alebo pocit mravčenia najmä v oblasti okolo úst.

Nepravidelný srdcový rytmus (fibrilácia predsiení) sa pozoroval u pacientok, ktoré dostávali Kyselinu zoledrónovú Sandoz proti postmeopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je jasné, či Kyselina zoledrónová Sandoz spôsobuje tento nepravidelný srdcový rytmus, ak sa však po podaní Kyseliny zoledrónovej Sandoz u vás vyskytnú takéto prejavy, oznámte to svojmu lekárovi.

Menej časté(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• chrípka, infekcie horných dýchacích ciest

• pokles počtu červených krviniek

• strata chuti do jedenia

• nespavosť

• ospalosť, ktorá sa môže spájať so zhoršenou pozornosťou a bdelosťou

• pocit mravčenia alebo znížená citlivosť

• mimoriadna únava

• chvenie

• dočasná strata vedomia

• infekcia alebo podráždenie alebo zápal očí spojený s bolestivosťou a sčervenaním

• citlivosť očí na svetlo

• pocit závratu

• zvýšený krvný tlak, nával tepla

• búšenie srdca

• kašeľ, dýchavičnosť

• žalúdočná nevoľnosť, bolesť brucha, zápcha

• zápal žalúdka (gastritída)

• suchosť v ústach

• zlé trávenie, pálenie záhy, zápal pažeráka

• kožné vyrážky, nadmerné potenie, svrbenie, sčervenanie kože

• bolesť šije, stuhnutosť svalov, kostí a/alebo kĺbov, opuch kĺbov, svalové kŕče

• bolesť v pleciach, bolesť hrudných svalov a hrudníka

• zápal kĺbov

• svalová slabosť

• abnormálne výsledky testov funkcie obličiek

• abnormálne časté močenie

• znížená hladina vápnika v krvi

• opuch rúk, členkov alebo chodidiel

• smäd

• bolesť zubov

• poruchy vnímania chuti.

Zriedkavé(môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• bolestivé sčervenanie a/alebo opuch očí

• zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti

Neznáme(častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov):

• závažné alergické reakcie vrátane závratov a ťažkostí s dýchaním, opuch najmä tváre a hrdla

• pokles krvného tlaku

• zápal očného bielka (skleritída), zápal očnej komory

• bolesť v ústach, zuboch alebo čeľusti, opuch alebo bolestivé miesta v ústach, tŕpnutie alebo pocit ťažoby v čeľusti alebo uvoľnenie zuba

• porucha funkcie obličiek (napríklad znížená tvorba moču)

• odvodnenie následkom prejavov po podaní lieku, napríklad horúčky, vracania a hnačky

Ak si všimnete niektorý z týchto vedľajších účinkov, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Hlásenie nežiaducich účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

Váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra vedia, ako správne uchovávať tento liek.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Neotvorená fľaša nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Po prvom otvorení sa má liek okamžite použiť. Nepoužitý obsah balenia zlikvidujte.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u vášho lekárnika, ako odstrániť nepoužitý liek. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Kyselina zoledrónová Sandoz obsahuje

Liečivo je kyselina zoledrónová.

Každá fľaša so 100 ml roztoku obsahuje 5 mg bezvodej kyseliny zoledrónovej (ako monohydrátu).

Jeden ml roztoku obsahuje 0,05 mg kyseliny zoledrónovej (ako monohydrátu).

Ďalšie zložky sú:

Manitol (E421), nátriumcitrát(E331) a voda na injekcie.

Ako vyzerá Kyselina zoledrónová Sandoz a obsah balenia

Kyselina zoledrónová Sandoz je číry a bezfarebný roztok. Je dostupná v 100 ml plastových fľašiach ako infúzny roztok pripravený na použitie. Dodáva sa vbaleniach obsahujúcich jednu fľašu ako jednotlivé balenie, alebo v spoločných baleniach zložených z 4 alebo 10 balení, z ktorých každé obsahuje 1 fľašu so 100 ml infúznym roztokom.. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

Výrobca

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ľubľana

Slovinsko

Ebewe Pharma GmbH Nfg. KG

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Rakúsko

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8

90429

Nurnberg

Nemecko

Liek bol schválený v členských štátoch EEA pod nasledovnými názvami:

Rakúsko Zoledronsäure Sandoz 5 mg/100 ml - Infusionslösung

Belgicko Zolendronic acid Sandoz 5 mg/100 ml oplossing voor infusie

Bulharsko Zoledronic acid Sandoz

Cyprus Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml

Česká republika Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml

Dánsko Zoledronsyre Sandoz

Španielsko Acido Zolendronico Sandoz 5 mg /100 ml solución para perfusión EFG

Fínsko Zoledronic acid Sandoz

Francúzsko Acide Zoledronique Sandoz 5 mg/100 ml, solution pour perfusion

Grécko Zoledronic acid/Sandoz

Maďarsko Zoledronsav Sandoz 5 mg/100 ml oldatos infúzió

Írsko Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml Solution for Infusion

Taliansko Acido Zoledronico Sandoz GmbH

Luxembursko Zolendronic acid Sandoz 5 mg/100 ml solution à diluer pour perfusion

Malta Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml solution for infusion

Holandsko Zoledroninezuur Sandoz 5 mg/100 ml, oplossing voor infusie

Nórsko Zoledronsyre Sandoz

Poľsko Zoledronic acid Sandoz

Portugalsko Ácido Zoledrónico Sandoz

Rumunsko ACID ZOLEDRONIC SANDOZ 5 mg/100 ml soluţie perfuzabilă

Švédsko Zoledronic acid Sandoz

Slovenská republika Kyselina zoledrónová Sandoz 5 mg/100 ml infúzny roztok

Spojené kráľovstvo Zoledronic acid Sandoz 5 mg/100 ml solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovanávo februári 2014 .

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov :

Ako pripraviť a podať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

• Kyselina zoledrónová Sandoz 5 mg infúzny roztok je pripravený na použitie.

Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc. Kyselina zoledrónová Sandoz sa nesmie miešať alebo podať intravenózne so žiadnym iným liekom a musí sa podať konštantnou rýchlosťou cez osobitnú infúznu súpravu s odvzdušnením. Infúzia nesmie trvať menej ako 15 minút. Kyselina zoledrónová Sandoz nesmie prísť do styku so žiadnymi roztokmi obsahujúcimi vápnik. Ak je roztok schladený, nechajte ho pred podaním zohriať na izbovú teplotu. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Infúzia sa musí riadiť štandardnou medicínskou praxou.

Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

• Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte Kyselinu zoledrónovú Sandoz po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a fľaši.

• Neotvorená fľaša nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/03410-Z1B

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

Kyselina zoledrónová Sandoz 5 mg/100 ml infúzny roztok

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloŽenie

Každá fľaša so 100 ml roztoku obsahuje 5 mg kyseliny zoledrónovej.

Každý ml roztoku obsahuje 0,05 mg bezvodej kyseliny zoledrónovej, čo zodpovedá 0,0533 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

Pomocná látka so známym účinkom: Tento liek obsahuje 0,306 mmol (alebo 7,04 mg) sodíka v dávke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Infúzny roztok

Číry a bezfarebný roztok (izotonický, pH medzi 6,0 ‑ 7,0).

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba osteoporózy

• u postmenopauzálnych žien

• u mužov

pri zvýšenom riziku zlomenín, vrátane tých s nedávnou zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy.

Liečba osteoporózy spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi

• u postmenopauzálnych žien

• u mužov

u ktorých je zvýšené riziko zlomenín.

Liečba Pagetovej choroby kostí u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka na liečbu postmenopauzálnej osteoporózy, osteoporózy u mužov a na liečbu osteoporózy spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmije jednorazová intravenózna infúzia 5 mg kyseliny zoledrónovej podávaná raz ročne.

Optimálna dĺžka liečby osteoporózy bisfosfonátmi sa nestanovila. Potreba pokračovať v liečbe sa má u jednotlivých pacientov pravidelne prehodnocovať na základe prínosov a možných rizík Kyseliny zoledrónovej Sandoz, najmä po 5 alebo viacerých rokoch používania.

U pacientov s nedávnou zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy sa odporúča podať infúziu Kyseliny zoledrónovej Sandoz dva alebo viac týždňov po ošetrení zlomeniny krčka stehnovej kosti (pozri časť 5.1).

Na liečbu Pagetovej choroby Kyselinu zoledrónovú Sandoz majú predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou Pagetovej choroby kostí. Odporúčaná dávka je jednorazová intravenózna infúzia 5 mg kyseliny zoledrónovej.

Opakovanie liečby Pagetovej choroby: Po iniciálnej liečbe Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa pri Pagetovej chorobe pozoruje u pacientov s odpoveďou na liečbu obdobie dlhšej remisie. Opakovanie liečby pozostáva z ďalšej intravenóznej infúzie 5 mg Kyseliny zoledrónovej Sandoz s intervalom jedného roka alebo dlhším po iniciálnej liečbe u pacientov, u ktorých dôjde k relapsu. Dostupné sú obmedzené údaje o opakovaní liečby Pagetovej choroby kostí (pozri časť 5.1).

Pacienti musia byť dostatočne hydratovaní pred podaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz. Toto je zvlášť dôležité u starších osôb a u pacientov, ktorí dostávajú diuretickú liečbu.

V súvislosti s podaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa odporúča dostatočný prívod vápnika a vitamínu D. Okrem toho sa u pacientov s Pagetovou chorobou naliehavo odporúča zabezpečiť dostatočnú suplementáciu vápnika, zodpovedajúcu najmenej 500 mg elementárneho vápnika dvakrát denne, počas najmenej 10 dní po podaní Kyseliny zoledrónovej Sandoz (pozri časť 4.4).

U pacientov s nedávnou zlomeninou krčka stehennej kosti následkom minimálnej traumy sa odporúča podať perorálne alebo intramuskulárne saturačnú dávku 50 000 až 125 000 IU vitamínu D pred prvou infúziou Kyseliny zoledrónovej Sandoz.

Incidenciu symptómov po podaní dávky, ktoré sa vyskytujú počas prvých troch dní po podaní Kyseliny zoledrónovej Sandoz, možno znížiť podaním paracetamolu alebo ibuprofénu krátko po podaní kyseliny zoledrónovej.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová Sandoz je kontraindikovaná u pacientov s klírensom kreatinínu < 35 ml/min (pozri časti 4.3 a 4.4).

Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s klírensom kreatinínu ≥ 35 ml/min.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Úprava dávky nie je potrebná, pretože biologická dostupnosť, distribúcia a eliminácia boli podobné u starších pacientov a u mladších osôb.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Kyseliny zoledrónovej Sandoz u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.

Spôsob podania

Intravenózne podanie.

Kyselina zoledrónová Sandoz (5 mg v 100 ml infúzneho roztoku pripraveného na použitie) sapodáva cez infúznu súpravu s odvzdušnením konštantnou rýchlosťou. Infúzia nesmie trvať menej ako 15 minút. Informácie o infúzii Kyseliny zoledrónovej Sandoz, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo, na akékoľvek bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvekz pomocných látok uvedených v časti 6.

- Pacienti s hypokalciémiou (pozri časť 4.4).

• Závažná porucha funkcie obličiek s klírensom kreatinínu < 35 ml/min (pozri časť 4.4).

- Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Kyseliny zoledrónovej Sandozu pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 35 ml/min) je kontraindikované pre zvýšené riziko zlyhania obličiek u tejto skupiny.

Po podaní kyseliny zoledrónovej sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (pozri časť 4.8), najmä u pacientov s už prítomnou dysfunkciou obličiek alebo inými rizikami vrátane pokročilého veku, súbežného podania nefrotoxických liekov, súbežnej diuretickej liečby (pozri časť 4.5) alebo dehydratácie, ku ktorej došlo po podaní kyseliny zoledrónovej. Zlyhanie obličiek vyžadujúce dialýzu alebo končiace sa smrťou sa zriedka vyskytlo u pacientov so základným poškodením funkcie obličiek alebo s ktorýmkoľvek z rizikových faktorov opísaných vyššie.

Je potrebné vziať do úvahy nasledujúce bezpečnostné opatrenia, aby sa minimalizovalo riziko nežiaducich reakcií týkajúcich sa obličiek:

• Klírens kreatinínu sa má stanoviť pred každou dávkou kyseliny zoledrónovej.

• Prechodné zvýšenie kreatinínu v sére môže byť väčšie u pacientov so základným poškodením funkcie obličiek.

• Monitorovanie kreatinínu v sére sa má zvážiť u rizikových pacientov.

• Kyselina zoledrónová sa má používať opatrne pri súbežnom použití s inými liekmi, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek (pozri časť 4.5).

• Pacientov, najmä starších pacientov a tých, ktorí dostávajú diuretickú liečbu, je potrebné pred podaním kyseliny zoledrónovej primerane hydratovať.

• Jednorazová dávka Kyseliny zoledrónovej Sandoz nemá byť väčšia ako 5 mg a podanie infúzie má trvať najmenej 15 minút (pozri časť 4.2).

Prítomná hypokalciémia sa musí liečiť dostatočným prívodom vápnika a vitamínu D pred začatím liečby kyselinou zoledrónovou (pozri časť 4.3). Iné poruchy metabolizmu minerálnych látok sa tiež musia účinne liečiť (napr. znížená tvorba parathormónu, intestinálna malabsorpcia vápnika). Lekári majú zvážiť klinické sledovanie týchto pacientov.

Pre Pagetovu chorobu kostí je charakteristický zvýšený kostný obrat. V dôsledku rýchleho nástupu účinku kyseliny zoledrónovej na kostný obrat sa môže vyvinúť prechodná hypokalciémia, niekedy symptomatická, ktorá zvyčajne dosahuje maximum počas prvých 10 dní po infúzii kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.8).

V súvislosti s podaním kyseliny zoledrónovej sa odporúča dostatočný prívod vápnika a vitamínu D. Okrem toho sa u pacientov s Pagetovou chorobou naliehavo odporúča zabezpečiť dostatočnú suplementáciu vápnika, zodpovedajúcu najmenej 500 mg elementárneho vápnika dvakrát denne, počas najmenej 10 dní po podaní Kyseliny zoledrónovej Sandoz (pozri časť 4.2). Pacientov je potrebné informovať o symptómoch hypokalciémie a primerane klinicky sledovať počas rizikového obdobia. U pacientov s Pagetovou chorobou sa pred infúziou Kyseliny zoledrónovej Sandoz odporúča stanoviť vápnik v sére.

U pacientov liečených bisfosfonátmi vrátane kyseliny zoledrónovej bola zriedkavo hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť (pozri časť 4.8).

Iné lieky, ktoré obsahujú kyselinu zoledrónovú ako liečivo, sa používajú pri onkologických indikáciách, a pacient liečený takýmito liekmi nemá dostávať liečbu Kyselinou zoledrónovou Sandoz.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala prevažne u pacientov s malignitami, ktorí dostávali režimy liečby zahŕňajúce bisfosfonáty vrátane kyseliny zoledrónovej. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali znaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy. Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má uvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi (napr. malignitou, chemoterapiou, kortikosteroidmi, nedostatočnou hygienou ústnej dutiny). Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby bisfosfonátom vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prospešnosti a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Pomocná látka so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke. t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie interakcií s inými liekmi sa nevykonali. Kyselina zoledrónová sa systémovo nemetabolizuje a neovplyvňuje ľudské enzýmy cytochrómu P450 in vitro (pozri časť 5.2). Kyselina zoledrónová sa neviaže vo veľkej miere na bielkoviny plazmy (viaže sa približne 43‑55 %) a preto sú nepravdepodobné interakcie následkom vytesnenia liečiv s vysokou väzbou na bielkoviny.

Kyselina zoledrónová sa eliminuje vylučovaním obličkami. Opatrnosť je potrebná, keď sa kyselina zoledrónová podáva spolu s liekmi, ktoré môžu významne ovplyvniť funkciu obličiek (napr. aminoglykozidy alebo diuretiká, ktoré môžu spôsobiť dehydratáciu) (pozri časť 4.4).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa môže zvýšiť systémová expozícia súbežne podávaným liekom, ktoré sa vylučujú primárne obličkami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie s kyselinou zoledrónovou na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Kyselina zoledrónová Sandoz je kontraindikovaná počas gravidity a u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Ženy v reprodukčnom veku

Použitie Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa neodporúča u žien v reprodukčnom veku.

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa hodnotili u potkanov. Prejavili sa vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou mobilizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá viedla k hypokalciémii v období okolo pôrodu, čo je účinok bisfosfonátov ako skupiny, dystokii a predčasnému ukončeniu štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili určenie jednoznačného účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce reakcie, napr. závraty, môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci klinické štúdie tohto účinku sa s kyselinou zoledrónovou nevykonali.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkový percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce reakcie, bol 44,7 % po prvej, 16,7 % po druhej a 10,2 % po tretej infúzii. Incidencia jednotlivých nežiaducich reakcií po prvej infúzii bola: horúčka (17,1 %), myalgia (7,8 %), symptómy podobné chrípke (6,7 %), artralgia (4,8 %) a bolesť hlavy (5,1%). Incidencia týchto reakcií sa výrazne znižovala pri ďalších každoročných dávkach kyseliny zoledrónovej. Väčšina týchto reakcií sa vyskytla počas prvých troch dní po podaní kyseliny zoledrónovej. Väčšina týchto reakcií bola mierna až stredne závažná a zmizla do troch dní od ich nástupu. Percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce reakcie, bol nižší v menšom klinickom skúšaní (19,5 % po prvej, 10,4 % po druhej a 10,7 % po tretej infúzii), v ktorom sa použila profylaxia proti nežiaducim reakciám, ako je opísaná ďalej.

Incidenciu nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytujú počas prvých troch dní po podaní kyseliny zoledrónovej, možno podľa potreby znížiť podaním paracetamolu alebo ibuprofénu krátko po podaní kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.2).

V klinickom skúšaní HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (pozri časť 5.1) celková incidencia fibrilácie predsiení bola 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol zvýšený u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú(1,3 %) (51 z 3 862) v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali placebo (0,6 %) (22 z 3 852). Mechanizmus, ktorý spôsobuje toto zvýšenie incidencie fibrilácie predsiení, nie je známy. V klinických skúšaniach pri osteoporóze (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) boli súhrnné incidencie fibrilácie predsiení porovnateľné pri kyseline zoledrónovej(2,6 %) a placebe (2,1 %). Súhrnné incidencie fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti boli 1,3 % pri kyseline zoledrónoveja 0,8 % pri placebe.

Nežiaduce reakcie v Tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových systémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1

	Veľmi časté	Časté		Menej časté	Zriedkavé	Menej zriedkavé	Neznáme**
Infekcie a nákazy			Chrípka, nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia
Poruchy imunitného systému							Reakcie z precitlivenosti vrátane zriedkavých prípadov bronchokonstrikcie, urtikárie a angioedému a veľmi zriedkavých prípadov anafylaktickej reakcie/šoku**
Poruchy metabolizmu a výživy		Hypokalciémia*	Anorexia, znížená chuť do jedenia
Psychické poruchy			Nespavosť
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy, závraty	Letargia, parestézie, somnolencia, tremor, synkopa, dysgeúzia
Poruchy oka		Hyperémia očí	Konjuktivitída, bolesť očí		Uveitída, episkleritída, iritída		Skleritída a zápal orbity
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Fibrilácia predsiení	Palpitácie
Poruchy ciev			Hypertenzia, návaly tepla				Hypotenzia (niektorí z pacientov mali základné rizikové faktory)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Kašeľ, dyspnoe
Poruchy gastrointes-tinálneho traktu		Nauzea, vracanie, hnačka	Dyspepsia, bolesť v hornej časti brucha, bolesť brucha, gastroezofágový reflux, zápcha, suchosť v ústach, ezofagitída, bolesť zubov, gastritída#
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Vyrážka, hyperhydróza, pruritus, erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivové-ho tkaniva		Myalgia, artralgia, bolesť kostí, bolesť chrbta, bolesť končatín	Bolesť šije, stuhnutosť svalstva a kostry, opuch kĺbov, svalové kŕče, bolesť pliec, bolesť svalov a kostry hrudníka, bolesť svalstva a kostry, stuhnutosť kĺbov, artritída, svalová slabosť		Atypické subtro-chanteric-ké a diafyzár-ne zlomeniny stehennej kosti† (skupino-vá nežiaduca reakcia na bisfosfo-náty)		Osteone-króza čeľuste (pozri časti 4.4 a 4.8 Skupinové účinky)
Poruchy obličiek a močových ciest			Zvýšená hladina kreatinínu v krvi, polakizúria, proteinúria,				Poškodenia funkcie obličiek††
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Horúčka	Príznaky podobné chrípke, zimnica, únava, asténia, bolesť, celková nevoľnosť, reakcia v mieste podania infúzie	Periférny edém, smäd, reakcia akútnej fázy, nekardiálna bolesť v hrudníku				Sekundárna dehydratá-cia po podaní pri symptó-moch napr. horúčka, vracanie a hnačka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie C-reaktívneho proteínu	Zníženie vápnika v krvi

^# Pozorované u pacientov súbežne užívajúcich glukokortikoidy.

* Časté iba pri Pagetovej chorobe.

** Založené na hláseniach po uvedení na trh. Frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

^† Identifikované v postmarketingových štúdiách.

^†† Zriedkavé prípady zlyhania obličiek vyžadujúce dialýzu a zriedkavé prípady končiace sa smrťou zaznamenali u pacientov s už prítomnou dysfunkciou obličiek alebo inými rizikovými faktormi, napr. pokročilým vekom, pri súbežnom podávaní nefrotoxických liekov, súbežnej diuretickej liečbe alebo pri dehydratácii v období po infúzii (pozri časti 4.4 a 4.8 Skupinové účinky)

Skupinové účinky:

Poškodenie funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová sa spájala s poškodením funkcie obličiek, ktoré sa prejavilo ako zhoršenie funkcie obličiek (t.j. zvýšenie kreatinínu v sére) a v zriedkavých prípadoch ako akútne zlyhanie obličiek. Poškodenie funkcie obličiek sa pozorovalo po podaní kyseliny zoledrónovej najmä u pacientov s už prítomnou dysfunkciou obličiek alebo s ďalšími rizikovými faktormi (napr. pokročilým vekom, u onkologických pacientov s chemoterapiou, pri súčasnom užívaní nefrotoxických liekov, pri súbežnej diuretickej liečbe, pri ťažkej dehydratácii), z ktorých väčšina dostávala dávku 4 mg každé 3‑4 týždne, ale pozorovala sa u pacientov po jedinom podaní.

V klinických skúšaniach pri osteoporóze bola zmena klírensu kreatinínu (stanovený každý rok pred podaním dávky) a incidencia zlyhania a zhoršenia funkcie obličiek porovnateľná počas troch rokov v skupinách liečby kyselinou zoledrónovou aj placebom. Prechodné zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovalo počas 10 dní u 1,8 % pacientok liečených kyselinou zoledrónovou oproti 0,8 % pacientok, ktoré dostali placebo.

Hypokalciémia

V klinických skúšaniach pri osteoporóze približne 0,2 % pacientov malo zreteľný pokles hladiny vápnika v sére (menej než 1,87 mmol/l) po podaní kyseliny zoledrónovej. Nepozorovali sa prípady symptomatickej hypokalciémie.

V klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe sa symptomatická hypokalciémia pozorovala u približne 1% pacientov a u všetkých sa upravila.

Podľa laboratórnych hodnotení došlo k prechodnému asymptomatickému poklesu hladín vápnika pod rozmedzie normálnych referenčných hodnôt (menej ako 2,10 mmol/l) u 2,3 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou v jednom veľkom klinickom skúšaní v porovnaní s 21 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou v klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe. Frekvencia hypokalciémie bola oveľa nižšia po ďalších infúziách.

Všetky pacientky v klinickom skúšaní pri postmenopauzálnej osteoporóze, pacienti v klinickom skúšaní prevencie klinických zlomenín po zlomenine krčka stehnovej kosti a v klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe dostávali dostatočnú suplementáciu vitamínu D a vápnika (pozri tiež časť 4.2). V klinickom skúšaní prevencie klinických zlomenín po nedávnej zlomenine krčka stehnovej kosti sa hladiny vitamínu D bežne nestanovovali, ale väčšina pacientov dostalo saturačnú dávku vitamínu D pred podaním kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.2).

Lokálne reakcie

V jednom veľkom klinickom skúšaní boli hlásené po podaní kyseliny zoledrónovej lokálne reakcie v mieste podania infúzie (0,7 %), napr. sčervenenie, opuch a/alebo bolesť.

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s malignitami liečených bisfosfonátmi vrátane kyseliny zoledrónovej sa menej často zaznamenali prípady osteonekrózy (najmä čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali znaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s malignitami po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré dobre zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy malignity, súčasne podanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, už prítomného ochorenia zubov). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, je vhodné vyvarovať sa dentálnych chirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4). V jednom veľkom klinickom skúšaní so 7 736 pacientmi bola osteonekróza čeľuste hlásená u jedného pacienta liečeného kyselinou zoledrónovou a u jednej pacienta, ktorý dostával placebo. V obidvoch prípadoch sa stav upravil.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledujúce reakcie (zriedkavej frekvencie): Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenie na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním sú obmedzené. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky, je potrebné starostlivo sledovať. V prípade predávkovania, ktoré má za následok klinicky významnú hypokalciémiu, možno dosiahnuť zvrat perorálnou suplementáciou vápnika a/alebo intravenóznou infúziou kalciumglukonátu.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Mechanizmus účinku

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov obsahujúcich dusík a účinkuje primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí sprostredkovanej osteoklastami.

Farmakodynamické účinky

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosť je založený na ich vysokej afinite k mineralizovanej kosti.

Hlavným molekulárnym cieľom kyseliny zoledrónovej v osteoklaste je enzým farnezylpyrofosfátsyntáza. Dlhé trvanie účinku kyseliny zoledrónovej možno pripísať jej vysokej väzbovej afinite k aktívnemu miestu farnezylpyrofosfátsyntázy (FPP) a jej silnej väzbovej afinite ku kostnému minerálu.

Liečba kyselinou zoledrónovou prudko znížila rýchlosť kostného obratu zo zvýšenej postmenopauzálnej hladiny na dolnú hranicu markerov resorpcie pozorovanú na 7. deň a markerov tvorby kosti v 12. týždni. Potom sa kostné markery ustálili v predmenopauzálnom rozmedzí hodnôt. Pri opakovanom každoročnom podávaní nedošlo k progresívnemu zníženiu markerov kostného obratu.

Klinická účinnosť liečby postmenopauzálnej osteoporózy (PFT)

Účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej raz ročne počas 3 po sebe nasledujúcich rokov sa preukázali u postmenopauzálnych žien (7 736 žien vo veku 65–89 rokov), ktoré mali buď: T-skóre minerálnej denzity kostí (BMD) krčka stehnovej kosti ≤ –1,5 a najmenej dve malé alebo jednu stredne ťažkú existujúcu zlomeninu stavca; alebo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti ≤ –2,5, s preukázanou existujúcou zlomeninou stavca alebo bez nej. 85 % pacientok nedostalo predtým žiadny bisfosfonát. Ženy, u ktorých sa hodnotila incidencia zlomenín stavcov, nedostávali súbežnú liečbu osteoporózy, ktorá bola povolená u žien, ktoré sa zúčastnili na vyhodnotení zlomenín krčka stehnovej kosti a všetkých klinických zlomenín. Súbežná liečba osteoporózy pozostávala z kalcitonínu, raloxifénu, tamoxifénu, hormonálnej substitučnej liečby a tibolónu, ale vylúčené boli iné bisfosfonáty. Všetky ženy dostávali denne suplementy s 1 000 až 1 500 mg elementárneho vápnika a 400 až 1 200 IU vitamínu D denne.

Účinok na morfometrické zlomeniny stavcov

Kyselina zoledrónová významne znížila incidenciu jednej alebo viacerých nových zlomenín stavcov počas troch rokov, a to už po prvom roku (pozri Tabuľku 2).

Tabuľka 2 Zhrnutie účinnosti pri zlomeninách stavcov po 12, 24 a 36 mesiacoch

Výsledok	Kyselina zoledrónová (%)	Placebo (%)	Absolútne zníženie incidencie zlomenín % (IS)	Relatívne zníženie incidencie zlomenín % (IS)
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0‑1 rok)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43, 72)**
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0‑2 roky)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62, 78)**
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0‑3 roky)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62, 76)**
** p <0,0001

U pacientov vo veku 75 rokov a starších liečených kyselinou zoledrónovou sa znížilo riziko zlomenín stavcov o 60 % v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (p<0,0001).

Účinok na zlomeniny krčka stehnovej kosti

Pri kyseline zoledrónovej sa preukázal účinok pretrvávajúci počas 3 rokov, ktorý viedol k zníženiu rizika zlomenín krčka stehnovej kosti o 41% (95 % IS, 17 % až 58 %). Výskyt zlomenín krčka stehnovej kosti bol 1,44 % u pacientok liečených kyselinou zoledrónovou v porovnaní s 2,49 % u pacientok, ktoré dostávali placebo. Riziko sa znížilo o 51 % u pacientok, ktoré v minulosti nedostávali bisfosfonáty, a o 42 % u žien, ktoré mali povolenú súbežnú liečbu osteoporózy.

Účinok na všetky klinické zlomeniny

Všetky klinické zlomeniny boli dokázané rádiograficky a/alebo klinicky. Zhrnutie výsledkov sa uvádza v Tabuľke 3.

Tabuľka 3 Porovnania incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín medzi druhmi liečby počas 3 rokov

Výsledok	Kyselina zoledrónová (N=3 875) výskyt udalostí (%)	Placebo (N=3 861) výskyt udalostí (%)	Absolútne zníženie výskytu zlomenín % (IS)	Relatívne zníženie rizika incidencie zlomenín % (IS)
Akákoľvek klinická zlomenina (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23, 42)**
Klinická zlomenina stavca (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63, 86)**
Zlomenina inej kosti ako stavca (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13, 36)*
*hodnota p<0,001, **hodnota p<0,0001 (1) Okrem zlomenín prstov a kostí tváre (2) Vrátane klinických zlomenín hrudníka a klinických zlomenín lumbálnych stavcov

Účinok na minerálnu denzitu kostí (BMD)

Kyselina zoledrónová významne zvýšila BMD v lumbálnej chrbtici, bedrovom kĺbe a distálnej vretennej kosti v porovnaní s liečbou placebom vo všetkých sledovaných časoch (6, 12, 24 a 36 mesiacov). V porovnaní s placebom liečba kyselinou zoledrónovou za 3 roky viedla k zvýšeniu BMD v lumbálnej chrbtici o 6,7 %, v celom bedrovom kĺbe o 6,0 %, v krčku stehnovej kosti o 5,1 % a v distálnej vretennej kosti o 3,2 %.

Histológia kostí

Biopsie kosti z bedrového hrebeňa sa získali 1 rok po podaní tretej ročnej dávky od 152 postmenopauzálnych pacientok s osteoporózou, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú (N=82) alebo placebo (N=70). Histomorfometrická analýza ukázala zníženie kostného obratu o 63 %. U pacientok liečených kyselinou zoledrónovou sa nezistila osteomalácia, fibróza kostnej drene ani tvorba vláknitej kosti. Značenie tetracyklínom bolo detekovateľné vo všetkých 82 biopsiách získaných od pacientok liečených kyselinou zoledrónovou, okrem jednej. Analýza pomocou mikropočítačovej tomografie (CT) ukázala zvýšený objem trabekulárnej kosti a zachovanie stavby trabekulárnej kosti u pacientok liečených kyselinou zoledrónovou v porovnaní s placebom.

Markery kostného obratu

V pravidelných intervaloch počas klinického skúšania sa hodnotila alkalická fosfatáza špecifická pre kosť (BSAP), N-koncový propeptid kolagénu typu I v sére (P1NP) a beta-C-telopeptidy v sére (b-CTx) v podsúboroch s počtom od 517 do 1 246 pacientok. Liečba kyselinou zoledrónovou v dávke 5 mg raz ročne významne znížila BSAP o 30 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 28 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. P1NP sa významne znížil o 61 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 52 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. B-CTx sa významne znížili o 61 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 55 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. Počas celého tohto obdobia markery kostného obratu na konci každého roka boli v predmenopauzálnom rozmedzí. Opakované podávanie neviedlo k ďalšiemu zníženiu markerov kostného obratu.

Účinok na telesnú výšku

V trojročnom klinickom skúšaní sa pri osteoporóze každoročne merala výška v stoji pomocou výškomeru. V skupine kyseliny zoledrónovej bola strata telesnej výšky približne o 2,5 mm menšia v porovnaní s placebom (95 % IS: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Počet dní nespôsobilosti

Kyselina zoledrónová významne znížila priemerný počet dní obmedzenej aktivity o 17,9 dní a pokoja na lôžku pre bolesť chrbta o 11,3 dní v porovnaní s placebom a významne znížila priemerný počet dní obmedzenej aktivity o 2,9 dní a pokoja na lôžku pre zlomeniny o 0,5 dňa v porovnaní s placebom (všetky p<0,01).

Klinická účinnosť v liečbe osteoporózy u pacientov so zvýšeným rizikom zlomenín po nedávnej zlomenine krčka stehnovej kosti (RFT)

Incidencia klinických zlomenín vrátane zlomenín stavcov, zlomenín iných kostí ako stavcov a zlomenín krčka stehnovej kosti sa vyhodnotila u 2 127 mužov a žien vo veku 50‑95 rokov (priemerný vek 74,5 rokov) s nedávnou (počas uplynulých 90 dní) zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy, ktorí boli sledovaní v priemere 2 roky počas podávania skúšaného lieku. Približne 42 % pacientov malo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti nižšie ako ‑2,5 a približne 45 % pacientov malo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti vyššie ako ‑2,5. Kyselina zoledrónová sa podávala raz za rok, kým najmenej 211 pacientov z populácie v klinickom skúšaní potvrdilo klinické zlomeniny. Hladiny vitamínu D sa bežne nestanovovali, ale väčšina pacientov dostala 2 týždne pred infúziou saturačnú dávku vitamínu D (50 000 až 125 000 IU perorálne alebo intramuskulárne). Všetci účastníci dostávali suplementáciu 1 000 až 1 500 mg elementárneho vápnika a 800 až 1 200 IU vitamínu D denne. 95 % pacientov dostalo infúziu dva alebo viac týždňov po ošetrení zlomeniny krčka stehnovej kosti a medián času podania infúzie bol približne šesť týždňov po ošetrení zlomeniny krčka stehnovej kosti. Primárna premenná účinnosti bola incidencia klinických zlomenín počas trvania klinického skúšania.

Účinok na všetky klinické zlomeniny

Incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín uvádza Tabuľka 4.

Tabuľka 4 Porovnania incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín medzi druhmi liečby

Výsledok	Kyselina zoledrónová (N=1 065) výskyt udalostí (%)	Placebo (N=1 062) výskyt udalostí (%)	Absolútne zníženie výskytu zlomenín % (IS)	Relatívne zníženie rizika incidencie zlomenín % (IS)
Akákoľvek klinická zlomenina (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16, 50)**
Klinická zlomenina stavca (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8, 68)*
Zlomenina inej kosti ako stavca (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2, 45)*
*hodnota p<0,05, **hodnota p<0,01 (1) Okrem zlomenín prstov a kostí tváre (2) Vrátane klinických zlomenín hrudníka a klinických zlomenín lumbálnych stavcov

Klinické skúšanie nebolo navrhnuté na stanovenie významných rozdielov v počte zlomenín krčka stehnovej kosti, ale pozorovala sa tendencia k zníženiu nových zlomenín krčka stehnovej kosti.

Mortalita zo všetkých príčin bola 10 % (101 pacientov) v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou v porovnaní s 13 % (141 pacientov) v skupine placeba. Zodpovedá to zníženiu rizika mortality zo všetkých príčin o 28 % (p=0,01).

Incidencia spomaleného hojenia zlomeniny krčka stehnovej kosti bola porovnateľná pri kyseline zoledrónovej (34 [3,2 %]) a placebe (29 [2,7 %]).

Účinok na minerálnu denzitu kosti (BMD)

V klinickom skúšaní HORIZON-RFT liečba kyselinou zoledrónovou významne zvýšila BMD celého bedrového kĺbu a krčka stehnovej kosti oproti liečbe placebom v každom čase. Liečba kyselinou zoledrónovou viedla v porovnaní s placebom počas 24 mesiacov k zvýšeniu BMD o 5,4 % v celom bedrovom kĺbe a o 4,3 % v krčku stehnovej kosti.

Klinická účinnosť u mužov

V klinickom skúšaní HORIZON-RFT bolo do štúdie randomizovaných 508 mužov a u 185 pacientov sa stanovila BMD po 24 mesiacoch. V porovnaní s účinkami pozorovanými u postmenopauzálnych žien v klinickom skúšaní HORIZON-PFT sa po24 mesiacoch u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou pozorovalo podobné významné zvýšenie BMD v celom bedrovom kĺbe o 3,6 %. Klinické skúšanie nebolo určené na preukázanie poklesu klinických zlomenín u mužov; incidencia klinických zlomenín bola 7,5 % u mužov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 8,7 % pri placebe.

V ďalšom klinickom skúšaní u mužov (štúdia CZOL446M2308) bola infúzia kyseliny zoledrónovej raz za rok noninferiórna alendronátu raz týždenne vzhľadom na percentuálnu zmenu BMD v lumbálnej chrbtici v 24. mesiaci oproti východiskovej hodnote.

Klinická účinnosť pri osteoporóze spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi

Účinnosť a bezpečnosť kyseliny zoledrónovej v liečbe a prevencii osteoporózy spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi sa hodnotila v randomizovanom, multicentrickom, dvojito slepom, stratifikovanom klinickom skúšaní kontrolovanom účinným liekom u 833 mužov a žien vo veku 18‑85 rokov (priemerný vek u mužov 56,4 rokov; u žien 53,5 rokov), ktorí dostávali perorálne > 7,5 mg/deň prednizónu (alebo ekvivalent). Pacienti boli stratifikovaní podľa dĺžky používania glukokortikoidov pred randomizáciou (≤ 3 mesiace oproti > 3 mesiace). Klinické skúšanie trvalo jeden rok. Pacienti boli randomizovaní buď na podanie jednorazovej infúzie 5 mgkyseliny zoledrónovej, alebo na perorálnu liečbu risedronátom 5 mg denne počas jedného roka. Všetci účastníci dostávali denne suplementy 1 000 mg elementárneho vápnika a 400 až 1 000 IU vitamínu D. Účinnosť sa preukázala, ak sa noninferiorita oproti risedronátu následne prejavila v percentuálnej zmene BMD v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch oproti východiskovým hodnotám v subpopuláciách prevencie aj liečby. Väčšina pacientov naďalej dostávala glukokortikoidy počas jedného roka trvania klinického skúšania.

Účinok na minerálnu denzitu kostí (BMD)

Zvýšenie BMD bolo významne väčšie v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou v lumbálnej chrbtici a v krčku stehnovej kosti po 12 mesiacoch v porovnaní s risedronátom (všetky p<0,03). V subpopulácii pacientov, ktorí dostávali glukokortikoidy pred randomizáciou dlhšie ako 3 mesiace, kyselina zoledrónová zvýšila BMD lumbálnej chrbtice o 4,06 % oproti 2,71 % pri risedronáte (priemerný rozdiel: 1,36 %; p<0,001). V subpopulácii pacientov, ktorí dostávali glukokortikoidy pred randomizáciou 3 mesiace alebo kratšie, kyselina zoledrónová zvýšila BMD lumbálnej chrbtice o 2,60 % oproti 0,64 % pri risedronáte (priemerný rozdiel: 1,96 %; p<0,001). Klinické skúšanie nebolo zamerané na preukázanie poklesu počtu klinických zlomenín v porovnaní s risedronátom. Incidencia zlomenín bola 8 u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 7 u pacientov liečených risedronátom (p=0,8055).

Klinická účinnosť v liečbe Pagetovej choroby kostí

Kyselina zoledrónová sa sledovala u pacientov a pacientok vo veku nad 30 rokov s primárne ľahkou až stredne ťažkou Pagetovou chorobou kostí (v čase zaradenia do klinického skúšania bol medián ich hladiny alkalickej fosfatázy v sére 2,6–3,0-násobkom hornej hranice vekovo špecifického normálneho referenčného rozmedzia), potvrdenou rádiografickými dôkazmi.

Účinnosť jednej infúzie 5 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s dennými dávkami 30 mg risedronátu počas 2 mesiacov sa preukázala v dvoch porovnávacích klinických skúšaniach trvajúcich 6 mesiacov. Po 6 mesiacoch sa pri kyseline zoledrónovej preukázala odpoveď na liečbu 96 % (169/176) a podiel normalizácie sérovej alkalickej fosfatázy (SAP) 89 % (156/176) v porovnaní so 74 % (127/171) a 58 % (99/171) pri risedronáte (všetky p<0,001).

Pri spojení výsledkov sa pozoroval podobný pokles skóre intenzity bolesti a rušenia bolesťou po 6 mesiacoch oproti východiskovým hodnotám pri kyseline zoledrónovej a risedronáte.

Pacienti s odpoveďou na liečbu na konci základného klinického skúšania trvajúceho 6 mesiacov boli vhodní pre zaradenie do dlhšieho obdobia následného sledovania. Zo 153 pacientov liečených kyselinou zoledrónovou a 115 pacientov liečených risedronátom, ktorí sa zúčastnili predĺženého observačného klinického skúšania trvajúceho v priemere 3,8 rokov od podania, bol podiel pacientov, ktorí ukončili predĺžené observačné obdobie pre nutnosť opakovania liečby (klinické posúdenie), vyšší pri risedronáte (48 pacientov alebo 41,7 %) v porovnaní s kyselinou zoledrónovou (11 pacientov alebo 7,2%). Priemerný čas do ukončenia predĺženého observačného obdobia pre nutnosť opakovania liečby Pagetovej choroby od iniciálnej dávky bol dlhší pri kyseline zolendrónovej (7,7 rokov) ako pri risedronáte (5,1 rokov).

Šiesti pacienti, u ktorých sa dosiahla terapeutická odpoveď 6 mesiacov po podaní kyseliny zoledrónovej a neskôr u nich došlo k relapsu choroby počas dlhšieho obdobia následného sledovania, boli opakovane liečení kyselinou zoledrónovou po priemernom čase 6,5 rokov od iniciálnej liečby do opakovania liečby. Piati zo 6 pacientov mali SAP v rozmedzí normálnych hodnôt po 6 mesiacoch (posledné pozorovanie vykonané, LOCF)

Histológia kosti sa vyhodnotila u 7 pacientov s Pagetovou chorobou 6 mesiacov po liečbe 5 mg kyseliny zoledrónovej. Výsledky biopsie kosti ukázali kosť normálnej kvality bez dôkazu zhoršenej prestavby kosti a bez dôkazu porúch mineralizácie. Tieto výsledky boli v súlade s normalizáciou kostného obratu dokázanou biochemickými markermi.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre referenčný liek obsahujúci kyselinu zoledrónovú s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich pri Pagetovej chorobe kostí, osteoporóze u postmenopauzálnych žien pri zvýšenom riziku zlomenín, osteoporóze u mužov pri zvýšenom riziku zlomenín a na prevenciu klinických zlomenín po zlomenine krčka stehnovej kosti u mužov a žien (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie liečiva rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na  10 % maxima po 4 hodinách a  1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maximálnych hladín.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t_1/2 0,24 a t_1/2 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t_1/2 146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii liečiva v plazme. Fázy včasnej distribúcie (α a β s hodnotami t_½uvedenými vyššie) pravdepodobne predstavujú rýchle vychytávanie do kosti a vylučovanie obličkami.

Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39  16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kostí. Toto vychytávanie do kosti je spoločné pre všetky bisfosfonáty a pravdepodobne je dôsledkom štruktúrnej analógie s pyrofosfátom. Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch je retenčný čas kyseliny zoledrónovej v kostiach veľmi dlhý. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04  2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Ukázalo sa, že odchýlky plazmatického klírensu kyseliny zoledrónovej medzi jedincami sú 36 % a u jedincov 34 %. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30%, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie v plazme oproti času.

Neuvykonali sa žiadne interakčné štúdiekyseliny zoledrónovej s inými liekmi. Pretože kyselina zoledrónová sa u ľudí nemetabolizuje a zistilo sa, že látka má malú alebo žiadnu schopnosť účinkovať ako priamy a/alebo ireverzibilný inhibítor enzýmov P450 závislý od metabolizmu, nie je pravdepodobné, že kyselina zoledrónová zníži metabolický klírens látok metabolizovaných prostredníctvom enzýmových systémov cytochrómu P450. Kyselina zoledrónová sa neviaže vo veľkej miere na bielkoviny plazmy (viaže sa približne 43‑55 %) a väzba nezávisí od koncentrácie. Preto sú nepravdepodobné interakcie následkom vytesnenia liečiv s vysokou väzbou na bielkoviny.

Osobitné skupiny pacientov (pozri časť 4.2)

Porucha funkcie obličiek

Určil sa vzťah medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu, pričom obličkový klírens predstavoval 75  33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota u 64 sledovaných pacientov bola 84  29 ml/min (rozmedzie 22 až 143 ml/min). Malé pozorované zvýšenia AUC_(0-24hod), približne o 30 % až 40 % pri ľahkom až stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek v porovnaní s pacientom s normálnou funkciou obličiek, a skutočnosť, že pri opakovanom podávaní nedochádza k akumulácii liečiva bez ohľadu na funkciu obličiek, naznačujú, že úpravy dávky kyseliny zoledrónovej pri ľahkom (Cl_cr = 50–80 ml/min) a stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek po hodnotu klírensu kreatinínu 35 ml/min nie sú potrebné. Použitie Kyseliny zoledrónovej Sandoz u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 35 ml/min) je kontraindikované pre zvýšené riziko zlyhania obličiek u tejto skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov. V štúdiách jednorazovej dávky v infúzii podanej počas 15 minút psy dobre znášali bez účinkov na obličky 1,0 mg/kg (6-násobok odporúčanej terapeutickej expozície u ľudí založenej na AUC).

Subchronická a chronická toxicita

V štúdiách intravenóznych infúzií sa stanovila znášanlivosť kyseliny zoledrónovej v obličkách potkanov, ktorým sa podalo 0,6 mg/kg ako 15 minút trvajúca infúzia v 3-dňových intervaloch celkovo šesťkrát (do kumulatívnej dávky, ktorá zodpovedala hladinám AUC predstavujúcim asi 6-násobok terapeutickej expozície u ľudí), zatiaľ čo päť infúzií 0,25 mg/kg trvajúcich 15 minút podaných v intervaloch 2–3 týždňov (kumulatívna dávka, ktorá zodpovedala 7-násobku terapeutickej expozície u ľudí) dobre znášali psy. V štúdiách podania ako intravenózny bolus sa dobre znášané dávky znižovali s predlžujúcim sa trvaním štúdie: počas 4 týždňov dobre znášali potkany 0,2 a psy 0,02 mg/kg denne, ale pri podávaní počas 52 týždňov potkany len 0,01 mg/kg a psy 0,005 mg/kg.

Dlhodobejšie opakované podávanie pri kumulatívnych expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximum plánované pre expozíciu u ľudí vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch, vrátane gastrointestinálneho traktu a pečene, a v mieste intravenózneho podania. Klinická významnosť týchto nálezov nie je známa. Najčastejší nález v štúdiách opakovaného podávania predstavovalo zväčšovanie primárnej spongiózy v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo je nález, ktorý je v súlade s farmakologickou antiresorpčnou aktivitou zlúčeniny.

Reprodukčná toxicita

Teratologické štúdie sa vykonali na dvoch živočíšnych druhoch, v oboch prípadoch pri subkutánnom podaní. Teratogenita sa pozorovala u potkanov pri dávkach ≥ 0,2 mg/kg a prejavila sa vonkajšími, vnútornými a kostrovými malformáciami. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej dávke (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti) skúšanej na potkanov. Žiadne teratogénne účinky alebo účinky na embryo/fétus sa nepozorovali u králikov, hoci toxicita pre matky bola výrazná pri 0,1 mg/kg následkom znížených hladín vápnika v sére.

Mutagenita a karcinogénny potenciál

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciále.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)

Nátriumcitrát (E331)

Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek nesmie prísť do styku so žiadnymi roztokmi obsahujúcimi vápnik. Tento liek sa nesmie miešať alebo podať intravenózne so žiadnymi inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená fľaša: 3 roky

Po prvom otvorení sa má liek použiť okamžite. Nepoužitý obsah balenia zlikvidujte.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

100 ml roztoku v priehľadnej plastovej (cykloalkénový polymér) fľaši uzavretej zátkou z brómbutylovej gumy pokrytou fluórovaným polymérom a viečkom z hliníka/polypropylénu s úchytkou na preklopenie.

Kyselina zoledrónova Sandoz sa dodáva v baleniach obsahujúcich jednu fľašu ako jednotlivé balenie, alebo v spoločných baleniach zložených z 4 alebo 10 balení, z ktorých každé obsahuje 1 fľašu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnýmipožiadavkami. Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.

Ak je roztok uchovávaný v chladničke, nechajte ho pred podaním zohriať na izbovú teplotu. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

7. DrŽiteĽ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. Registračné číslO

Reg.č.: 87/0282/12-S

9. Dátum PRVEJ registrácie/predĺŽeniA registrácie

Dátum prvej registrácie: 14.09.2012

10. Dátum revízie textu

Február 2014