Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2010/03159-REG

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Lamivudin / Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg

Filmom obalené tablety

(lamivudín a zidovudín)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Lamivudin / Zidovudin Mylan a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Lamivudin / Zidovudin Mylan

3. Ako užívať Lamivudin / Zidovudin Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Lamivudin / Zidovudin Mylan

6. Ďalšie informácie

1. Čo je LAMIVUDIN / ZIDOVUDIN MYLAN a na čo sa používa

Lamivudin / Zidovudin Mylansa používa na liečbu infekcie HIV (vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti) u dospelých a u detí.

Lamivudin / Zidovudin Mylanobsahuje dve účinné látky, ktoré sa používajú na liečbu infekcie HIV: lamivudín a zidovudín. Obidve patria do skupiny antiretrovírusových liekov označovaných ako nukleozidové analógy inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI).

Liek Lamivudin / Zidovudin Mylaninfekciu HIV úplne nevylieči; znižuje množstvo vírusu v tele a udržiava ho na nízkej úrovni. Taktiež zvyšuje počet CD4 buniek v krvi. CD4 bunky sú typom bielych krviniek, ktoré sú pre telo dôležité tým, že mu pomáhajú prekonať infekciu.

Na liečbu liekom Lamivudin / Zidovudin Mylan nereaguje každá osoba rovnako. Váš lekár bude kontrolovať účinnosť Vašej liečby.

2. Skôr ako užijete LAMIVUDIN / ZIDOVUDIN MYLAN

Neužívajte Lamivudin / Zidovudin Mylan

• keď ste alergický (precitlivený) na lamivudín alebo zidovudín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tabliet Lamivudin / Zidovudin Mylan (uvedené sú v časti 6)

• keď máte veľmi nízky počet červených krviniek (anémiu) alebo veľmi nízky počet bielych krviniek (neutropéniu).

Ak sa domnievate, že sa Vás týka niečo z vyššie uvedeného, poraďte sa so svojím lekárom.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan

Niektorí ľudia, ktorí užívajú Lamivudin / Zidovudin Mylanalebo iné kombinované lieky proti infekcii HIV, sú vystavení vyššiemu riziku vzniku závažných vedľajších účinkov. Musíte si byť vedomý dodatočných rizík:

• ak ste v minulosti prekonali ochorenie pečene, vrátane hepatitídy B alebo C (ak máte infekciu vyvolanú vírusom hepatitídy B, neprestávajte Lamivudin / Zidovudin Mylan užívať bez odporúčania svojho lekára, keďže hepatitída by sa Vám mohla vrátiť)

• ak máte ochorenie obličiek

• ak trpíte závažnou nadváhou (najmä ak ste žena)

• ak ste diabetik (máte cukrovku) a používate inzulín.

Ak sa Vás niečo z vyššie uvedeného týka, porozprávajte sa so svojím lekárom. Váš lekár rozhodne, či sú tieto liečivá pre Vás vhodné. Počas užívania Vášho lieku môžete potrebovať dodatočné vyšetrenia, vrátane krvných vyšetrení. Pre ďalšie informácie pozri časť 4.

Dávajte si pozor na významné príznaky

U niektorých ľudí, ktorí užívajú lieky proti infekcii HIV, môžu vzniknúť ďalšie ochorenia, ktoré môžu byť závažné. Potrebujete poznať významné prejavy a príznaky, aby ste si na ne počas užívania lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan mohli dávať pozor.

Prečítajte si informáciu „Ďalšie možné vedľajšie účinky kombinovanej liečby infekcie HIV“ v časti 4 tejto písomnej informácie pre používateľov.

Chráňte iných ľudí

Infekcia HIV sa prenáša pohlavným stykom s osobou nakazenou touto infekciou alebo sa prenáša nakazenou krvou (napríklad pri použití rovnakých ihiel). Lamivudin / Zidovudin Mylan Vám nezabráni, aby ste infekciu HIV nepreniesli na iných ľudí. Aby ste chránili iných ľudí pred nakazením sa infekciou HIV:

• používajte prezervatív pri orálnom alebo penetratívnom pohlavnom styku (sexe).

• neriskujte prenos infekcie krvou - napríklad nepoužívajte rovnaké ihly.

Iné lieky a Lamivudin / Zidovudin Mylan

Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate ešte iné lieky alebo ak ste nejaké lieky užívali v poslednom čase, vrátane liekov rastlinného pôvodu alebo liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis.

Ak počas užívania lieku Lamivudin / Zidovudin Mylanzačnete užívať nový liek, nezabudnite to povedať svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Nasledovné lieky sa nemajú užívať spolu s liekom Lamivudin / Zidovudin Mylan:

• iné lieky obsahujúce lamivudín, na liečbu infekcie HIV alebo infekcie vírusom hepatitídy B

• emtricitabín, na liečbu infekcie HIV

• stavudín alebo zalcitabín, na liečbu infekcie HIV

• ribavirín, alebo injekcie gancikloviru, na liečbu vírusových infekcií

• vysoké dávky kotrimoxazolu, čo je antibiotikum.

Ak sa liečite ktorýmkoľvek z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi.

Niektoré lieky môžu zvýšiť pravdepodobnosť vzniku vedľajších účinkov alebo môžu vedľajšie účinky zhoršiť.

Medzi ne patria:

• valproát sodný, na liečbu epilepsie

• interferón, na liečbu vírusových infekcií

• pyrimetamín, na liečbu malárie a iných parazitárnych infekcií

• dapson, na predchádzanie zápalu pľúc (pneumónie) a na liečbu kožných infekcií

• flukonazol alebo flucytozín, na liečbu plesňových infekcií, ako je kandidóza

• pentamidín alebo atovachón, na liečbu parazitárnych infekcií, ako je PCP (pneumocystová pneumónia)

• amfotericín alebo kotrimoxazol, na liečbu plesňových a bakteriálnych infekcií

• probenecid, na liečbu dny a podobných ochorení, a podávaný spolu s niektorými antibiotikami na zvýšenie ich účinnosti

• metadón, používa sa ako náhrada heroínu

• vinkristín, vinblastín alebo doxorubicín, na liečbu rakoviny.

Ak užívate ktorýkoľvek z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi.

Niektoré lieky sa môžu s liekom Lamivudin / Zidovudin Mylan vzájomne ovplyvňovať.

Medzi ne patria:

• klaritromycín, čo je antibiotikum

Ak užívate klaritromycín, jeho dávku užite najmenej 2 hodiny pred užitím alebo 2 hodiny po užití lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan.

• fenytoín, na liečbu epilepsie.

Ak užívate fenytoín, povedzte to svojmu lekárovi. Váš lekár Vás počas užívania lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan možno bude musieť kontrolovať.

Tehotenstvo

Ak ste tehotná, ak otehotniete alebo ak plánujete otehotnieť, porozprávajte sa so svojím lekárom o rizikách a prínosoch užívania lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan pre Vás a pre Vaše dieťa.

Lamivudin / Zidovudin Mylan a podobné lieky môžu spôsobiť vedľajšie účinky u nenarodených detí (plodov). Ak počas užívania lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan otehotniete, Vášmu dieťaťu sa môžu urobiť dodatočné vyšetrenia (vrátane krvných vyšetrení) kvôli uisteniu sa, že sa vyvíja normálne.

Deťom, ktorých matky počas tehotenstva užívali NRTI (lieky ako Lamivudin / Zidovudin Mylan), hrozí nižšie riziko nakazenia sa infekciou HIV. Tento prínos je vyšší než riziko vzniku vedľajších účinkov.

Dojčenie

Ženy, ktoré sú HIV-pozitívne, nesmú dojčiť, pretože infekcia HIV sa môže cez materské mlieko preniesť na dieťa.

Ak dojčíte alebo ak uvažujete o dojčení, bezodkladne sa porozprávajte so svojím lekárom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Lamivudin / Zidovudin Mylanu Vás môže vyvolať závraty a ďalšie vedľajšie účinky, ktoré znižujú pozornosť.

Neveďte vozidlo alebo neobsluhujte stroje, pokiaľ sa necítite dobre.

2. Ako užívať LAMIVUDIN / ZIDOVUDIN MYLAN

Vždy užívajte Lamivudin / Zidovudin Mylan presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebolekárnika.

Tablety Lamivudin / Zidovudin Mylan prehltnite a zapite vodou.

Lamivudin / Zidovudin Mylan sa môže užívať s jedlom alebo nalačno.

Ak tablety nedokážete prehltnúť vcelku, môžete ich rozdrviť a zmiešať s malým množstvom jedla alebo nápoja, a ihneď užiť celú dávku.

Zostaňte v pravidelnom kontakte so svojím lekárom

Lamivudin / Zidovudin Mylan pomáha udržiavať Vaše ochorenie pod kontrolou. Musíte ho užívať každý deň, aby ste zabránili zhoršeniu ochorenia. Napriek tomu u Vás môžu vzniknúť ďalšie infekcie a ochorenia súvisiace s infekciou HIV.

Buďte v kontakte so svojím lekárom a neprestávajte užívať Lamivudin / Zidovudin Mylan, pokiaľ Vám to Váš lekár neodporučí.

Aké množstvo užívať

Dospelí a dospievajúci s telesnou hmotnosťou 30 kg a viac

Zvyčajná dávka lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan je jedna tableta dvakrát denne. Tablety užívajte v pravidelnom čase, pričom medzi užitím jednotlivých tabliet nechajte približne 12-hodinový odstup.

Deti s telesnou hmotnosťou od 21 kg do 30 kg

Zvyčajná začiatočná dávka lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan je jedna polovica (½) tablety užívaná ráno a jedna celá tableta užívaná večer.

Deti s telesnou hmotnosťou od 14 kg do 21 kg

Zvyčajná začiatočná dávka Lamivudin / Zidovudin Mylan je jedna polovica (½) tablety užívaná ráno a jedna polovica (½) tablety užívaná večer.

Deti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 14 kg majú lamivudín a zidovudín (účinné látky lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan) užívať osobitne.

Ak užijete viac Lamivudinu / Zidovudinu Mylan, ako máte

Ak náhodne užijete príliš veľké množstvo lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, alebo vyhľadajte pohotovostné oddelenie v najbližšej nemocnici.

Ak zabudnete užiť Lamivudin / Zidovudin Mylan

Ak zabudnete užiť dávku lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan, užite ju hneď, ako si na to spomeniete a potom pokračujte vo Vašej liečbe tak ako predtým. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Lamivudin / Zidovudin Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Keď sa liečite na infekciu HIV, môže byť ťažké určiť, či je príznak vedľajším účinkom lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan alebo ďalších užívaných liekov, alebo či je dôsledkom samotného ochorenia HIV. Preto je veľmi dôležité, aby svojho lekára informovali o akýchkoľvek zmenách vo Vašom zdravotnom stave.

Okrem nižšie uvedených vedľajších účinkov spojených s užívaním lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan sa počas kombinovanej liečby infekcie HIV môžu objaviť ďalšie ochorenia. Je dôležité, aby ste si prečítali informáciu uvedenú ďalej v tejto časti pod názvom „Ďalšie možné vedľajšie účinky kombinovanej liečby infekcie HIV“.

Veľmi časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť viac než 1 z 10 ľudí:

• bolesť hlavy

• pocit nevoľnosti (nauzea – nutkanie na vracanie)

Časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí:

• nevoľnosť (vracanie)

• bolesť žalúdka

• hnačka

• nechutenstvo

• celkový pocit choroby

• horúčka (vysoká teplota)

• bolesť kĺbov

• bolesť svalov a ťažkosti so svalmi

• kašeľ

• podráždený nos alebo výtok z nosa

• kožná vyrážka

• pocit závratov

• únava, nedostatok energie

• ťažkosti so spánkom (insomnia)

• vypadávanie vlasov (alopécia)

Časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu zistiť pri krvných vyšetreniach, sú:

• nízky počet červených krviniek (anémia) alebo nízky počet bielych krviniek (neutropénia alebo leukopénia)

• zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov

• zvýšenie množstva bilirubínu (látky tvorenej v pečeni) v krvi, čo môže spôsobiť sfarbenie kože dožlta

Menej časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí:

• plynatosť (flatulencia)

• dýchavičnosť

• svrbenie

• svalová slabosť

Menej častý vedľajší účinok, ktorý sa môže zistiť pri krvných vyšetreniach, je:

• pokles počtu krvných buniek zodpovedných za zrážanie krvi (trombocytopénia), alebo všetkých druhov krvných buniek (pancytopénia)

Zriedkavé vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí:

• závažná alergická reakcia spôsobujúca opuchnutie tváre, jazyka alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním

• bolesť na hrudníku; ochorenie srdcového svalu (kardiomyopatia)

• rozpad svalového tkaniva

• pocit pichania a pálenia na koži (pocit mravčenia)

• pocit slabosti v končatinách

• poruchy pečene, ako sú žltačka, zväčšenie pečene alebo stukovatenie pečene, zápal pečene (hepatitída)

• zápal podžalúdkovej žľazy (pankreatitída)

• zmena farby nechtov, kože alebo sliznice ústnej dutiny

• pocit ako pri chrípke, triaška a potenie

• častejšie močenie

• zväčšenie prsníkov u mužov.

• zažívacie ťažkosti, porucha vnímania chuti

• záchvaty kŕčov (kŕče)

• necitlivosť

• pocit skľúčenosti alebo úzkosti, neschopnosť sústrediť sa, ospalosť

• laktátová acidóza (pozri ďalšiu časť „Ďalšie možné vedľajšie účinky kombinovanej liečby infekcie HIV“)

Zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré sa môžu zistiť pri krvných vyšetreniach, sú:

• zvýšenie hladiny enzýmu nazývaného amyláza

• neschopnosť kostnej drene tvoriť nové červené krvinky (aplázia červenej zložky kostnej drene, PRCA)

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí:

Veľmi zriedkavý vedľajší účinok, ktorý sa môže zistiť pri krvných vyšetreniach, je:

• neschopnosť kostnej drene tvoriť nové červené alebo biele krvinky (aplastická anémia).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ďalšie možné vedľajšie účinky kombinovanej liečby infekcie HIV

Kombinovaná liečba, ako je liečba liekom Lamivudin / Zidovudin Mylan, môže spôsobiť, že počas liečby infekcie HIV vzniknú ďalšie ochorenia.

Znovuvzplanutie predchádzajúcich infekcií

Ľudia s pokročilou infekciou HIV (AIDS) majú oslabený imunitný systém a sú náchylnejší na vznik závažných infekcií (oportúnnych infekcií). Po začatí liečby môže u týchto ľudí dôjsť k znovuvzplanutiu predchádzajúcich, skrytých infekcií, čo spôsobuje prejavy a príznaky zápalu. Tieto príznaky sú pravdepodobne spôsobené tým, že imunitný systém sa stáva silnejším, čím telo začne bojovať proti týmto infekciám.

Ak budete mať počas užívania lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan akékoľvek príznaky infekcie:

Bezodkladne to povedzte svojmu lekárovi. Neužívajte iné lieky proti infekcii, pokiaľ Vám to Váš lekár neodporučí.

Môže sa Vám zmeniť tvar tela

U ľudí, u ktorých je infekcia HIV liečená kombinovanou liečbou, môže dôjsť k zmenám tvaru tela, ktoré sú dôsledkom zmien v rozložení tuku:

• Môže dôjsť k strate tuku z nôh, rúk alebo tváre.

• Môže dôjsť k zvýšenému hromadeniu tuku v oblasti brucha alebo prsníkov alebo vnútorných orgánov.

• Môžu sa objaviť tukové hrče (niekedy označované ako „byvolí hrb“) v zadnej časti krku.

Zatiaľ nie je známe, čo tieto zmeny spôsobuje, alebo či majú dlhodobé účinky na zdravie. Ak spozorujete akékoľvek zmeny tvaru Vášho tela, povedzte to svojmu lekárovi.

Laktátová acidóza je zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok

U niektorých ľudí, ktorí užívajú Lamivudin / Zidovudin Mylan alebo jemu podobné lieky (NRTI), môže vzniknúť ochorenie nazývané laktátová acidóza spolu so zväčšením pečene.

Laktátová acidóza je spôsobená nahromadením kyseliny mliečnej v tele. Je zriedkavá; ak k nej dôjde, zvyčajne vznikne po niekoľkých mesiacoch liečby. Môže ohrozovať život a spôsobiť zlyhanie vnútorných orgánov. Vznik laktátovej acidózy je pravdepodobnejší u ľudí, ktorí majú ochorenie pečene, alebo u ľudí trpiacich obezitou (veľkou nadváhou), najmä u žien.

Medzi prejavy laktátovej acidózy patria:

• hlboké, rýchle, sťažené dýchanie

• ospalosť

• necitlivosť alebo slabosť v končatinách

• pocit nevoľnosti (nutkanie na vracanie), nevoľnosť (vracanie)

• bolesť žalúdka

Počas liečby Vás bude Váš lekár kontrolovať kvôli prejavom laktátovej acidózy. Ak máte ktorýkoľvek z vyššie uvedených príznakov, alebo akékoľvek iné príznaky, ktoré Vám robia starosti, čo najskôr vyhľadajte svojho lekára.

Môžete mať problémy s kosťami

U niektorých ľudí, u ktorých je infekcia HIV liečená kombinovanou liečbou, vznikne ochorenie nazývané osteonekróza. Pri tomto ochorení dochádza k odumretiu častí kostného tkaniva následkom zníženého prítoku krvi do kosti. Ľudia môžu byť náchylnejší na vznik tohto ochorenia:

• ak sú dlhodobo liečení kombinovanou liečbou

• ak užívajú aj protizápalové lieky nazývané kortikosteroidy

• ak požívajú alkohol

• ak je ich imunitný systém veľmi oslabený

• ak trpia nadváhou

Medzi prejavy osteonekrózy patria:

• stuhnutosť kĺbov

• bolesť kĺbov (hlavne v bedrách, kolene alebo v ramene)

• ťažkosti s pohybom

Ak spozorujete ktorýkoľvek z týchto príznakov, povedzte to svojmu lekárovi.

Ďalšie účinky, ktoré sa môžu zistiť pri krvných vyšetreniach

Kombinovaná liečba infekcie HIV môže taktiež spôsobiť:

• zvýšené hladiny kyseliny mliečnej v krvi, čo v zriedkavých prípadoch môže viesť k laktátovej acidóze

• zvýšené hladiny cukru alebo tukov (triglyceridov a cholesterolu) v krvi

• rezistenciu (zníženú citlivosť) na inzulín (ak ste diabetik, možno si budete musieť zmeniť dávku inzulínu potrebnú na zníženie hladiny cukru v krvi).

5. Ako uchovávať LAMIVUDIN / ZIDOVUDIN MYLAN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Lamivudin / Zidovudin Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke, fľaši alebo na blistri po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Ďalšie informácie

Čo Lamivudin / Zidovudin Mylan obsahuje

• Liečivá sú lamivudín a zidovudín.

• Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg lamivudínu a 300 mg zidovudínu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza (E 460), koloidný oxid kremičitý, bezvodý (E 551), sodná soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát.

Filmový obal tablety: hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E 171), propylénglykol (E 1520).

Ako vyzerá Lamivudin / Zidovudin Mylan a obsah balenia

Tablety Lamivudin / Zidovudin Mylan sú biele až sivobiele, podlhovasté, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, na jednej strane tablety s vyrazeným označením „M“ na ľavej strane deliacej ryhy a „103“ na pravej strane, a s deliacou ryhou na druhej strane tablety.

Tablety Lamivudin / Zidovudin Mylan sú dostupné v baleniach v blistroch po 30, 60, 100, 200 filmom obalených tabliet a vo fľašiach po 60 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

MYLAN S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Výrobca

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Web: www.mylan.com

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg/300 mg, Filmomhulde Tabletten

Česká republika: Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg, potahované tablety

Francúzsko: Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg/300 mg , comprimé pelliculé sécable

Holandsko: Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg /300 mg filmomhulde tabletten.

Luxembursko: Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg/300 mg, Filmomhulde Tabletten

Malta: Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé

Nemecko: Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg Filmtabletten

Poľsko: Lamiwudyna/Zidowudyna Mylan 150 mg/300 mg tabletki powlekane.

Portugalsko: Lamivudina/Zidovudina Mylan comprimidos revestidos por película.

Rumunsko: Lamivudină/Zidovudină Mylan 150 mg/300 mg comprimate filmate

Slovenská republika: Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg / 300 mg, filmom obalené tablety

Španielsko: Lamivudina/Zidovudina Mylan 150 mg/300 mg, Comprimidos recubiertos con película EFG

Taliansko: Lamivudina e Zidovudina Mylan 150 mg/300 mg, compresse rivestite con film

Veľká Británia: Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg/300 mg, Film-coated tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 10/2011.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2010/03159-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Lamivudin / Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Filmom obalená tableta.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg lamivudínu a 300 mg zidovudínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele až sivobiele, podlhovasté, bikonvexné filmom obalené tablety, na jednej strane tablety s vyrazeným označením „M“ na ľavej strane deliacej ryhy a „103“ na pravej strane, a s deliacou ryhou na druhej strane tablety.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lamivudin / Zidovudin Mylan je indikovaný v antiretrovírusovej kombinovanej terapii na liečbu infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) (pozri časť 4.2).

Liečbu má začať špecialista so skúsenosťami s liečbou HIV infekcie.

Lamivudin / Zidovudin Mylan sa môže užívať spolu s jedlom alebo nalačno.

Aby sa zaistilo podanie celej dávky, najlepšie je tabletu(y) prehltnúť bez drvenia. Pacienti, ktorí tablety nedokážu prehltnúť, môžu tablety rozdrviť a pridať do malého množstva polotuhého jedla alebo tekutiny, ktoré sa má celé ihneď skonzumovať (pozri časť 5.2).

Dospelí a dospievajúci s telesnou hmotnosťou aspoň 30 kg:odporúčaná dávka Lamivudinu / Zidovudinu Mylan je jedna tableta dvakrát denne.

Deti s telesnou hmotnosťou od 21 kg do 30 kg:odporúčaná perorálna dávka Lamivudinu / Zidovudinu Mylan je jedna polovica tablety užívaná ráno a jedna celá tableta užívaná večer.

Deti s telesnou hmotnosťou od 14 kg do 21 kg:odporúčaná perorálna dávka Lamivudinu / Zidovudinu Mylan je jedna polovica tablety užívaná dvakrát denne.

Dávkovacia schéma pre pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 14-30 kg je založená predovšetkým na farmakokinetickom modelovaní a podporujú ju údaje z klinických štúdií využívajúcich lamivudín a zidovudín ako jednotlivé zložky. Môže dôjsť k farmakokinetickej nadmernej expozícii zidovudínu, a preto je u týchto pacientov potrebné dôkladné bezpečnostné monitorovanie. Ak sa u pacientov s telesnou hmotnosťou 21-30 kg objaví gastrointestinálna intolerancia, za účelom zlepšenia znášanlivosti je možné uplatniť alternatívnu dávkovaciu schému s jednou polovicou tablety užívanou trikrát denne.

Tablety Lamivudin / Zidovudin Mylan sa nemajú používať u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 14 kg, pretože dávky nie je možné vhodne upraviť vzhľadom k telesnej hmotnosti dieťaťa. Títo pacienti majú užívať lamivudín a zidovudín vo forme jednotlivých liekov podľa predpísaných dávkovacích odporúčaní pre tieto lieky. Pre týchto pacientov a pre pacientov, ktorí nedokážu prehĺtať tablety, sú k dispozícii perorálne roztoky lamivudínu a zidovudínu.

Pre prípady ukončenia podávania alebo zníženia dávkovania jedného z liečiv lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan sú k dispozícii prípravky obsahujúce samostatné liečivá lamivudín a zidovudín vo forme tabliet/kapsúl a perorálneho roztoku.

Porucha funkcie obličiek: U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú kvôli zníženému klírensu koncentrácie lamivudínu a zidovudínu zvýšené. Nakoľko môže byť potrebná úprava dávkovania týchto liečiv, u pacientov so zníženou funkciou obličiek (klírens kreatinínu ≤ 50 ml/min) sa preto odporúča podávať prípravky lamivudínu a zidovudínu jednotlivo. Lekári sa majú riadiť informáciami pre predpisovanie jednotlivých liekov.

Porucha funkcie pečene: Obmedzené údaje u pacientov s cirhózou pečene svedčia o tom, že v dôsledku zníženej glukuronidácie môže u pacientov s poruchou funkcie pečene dochádzať ku kumulácii zidovudínu. Údaje získané u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene ukazujú, že farmakokinetika lamivudínu nie je signifikantne ovplyvnená dysfunkciou pečene. Nakoľko však môže byť potrebná úprava dávkovania zidovudínu, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča podávať prípravky lamivudínu a zidovudínu jednotlivo. Lekári sa majú riadiť informáciami pre predpisovanie jednotlivých liekov.

Úprava dávkovania u pacientov s hematologickými nežiaducimi účinkami: V prípade poklesu hladiny hemoglobínu pod 9 g/dl alebo 5,59 mmol/l alebo pri poklese počtu neutrofilov pod 1,0 x 10⁹/l môže byť potrebná úprava dávkovania zidovudínu (pozri časti 4.3 a 4.4). Vzhľadom na to, že nie je možné upraviť dávkovanie lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan, je potrebné podávať lamivudín a zidovudín jednotlivo. Lekári sa majú riadiť informáciami pre predpisovanie jednotlivých liekov.

Dávkovanie u starších osôb:K dispozícii nie sú žiadne špecifické údaje, v tejto vekovej skupine je však potrebná osobitná opatrnosť vzhľadom na vekom podmienené zmeny, ako je pokles renálnych funkcií a zmeny hematologických parametrov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Zidovudín je kontraindikovaný u pacientov s abnormálne nízkym počtom neutrofilov (< 0,75 x 10⁹/l) alebo s abnormálne nízkou hladinou hemoglobínu (< 7,5 g/dl alebo 4,65 mmol/l). U týchto pacientov je preto Lamivudin / Zidovudin Mylan kontraindikovaný (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V tejto časti sú uvedené osobitné upozornenia a opatrenia týkajúce sa lamivudínu aj zidovudínu. Na ich kombináciu v lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan sa nevzťahujú žiadne ďalšie upozornenia a opatrenia.

V prípadoch potreby úpravy dávkovania sa odporúča podávať prípravky lamivudínu a zidovudínu jednotlivo (pozri časť 4.2). V týchto prípadoch sa lekári majú riadiť informáciami pre predpisovanie jednotlivých liekov.

Súčasnému používaniu stavudínu so zidovudínom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5).

Oportúnne infekcie:U pacientov liečených liekom Lamivudin / Zidovudin Mylan alebo inou antiretrovírusovou liečbou sa môžu i naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s liečbou HIV infekcie.

Prenos HIV:Pacientov je potrebné poučiť, že súčasná antiretrovírusová liečba, vrátane Lamivudin / Zidovudin Mylan, nedokáže zabrániť riziku prenosu HIV na iné osoby pohlavným stykom alebo kontamináciou krvou. Je preto potrebné naďalej dodržiavať príslušné opatrenia.

Hematologické nežiaduce účinky:U pacientov liečených zidovudínom možno očakávať výskyt anémie, neutropénie a leukopénie (zvyčajne sekundárna k neutropénii). Tieto nežiaduce účinky sa vyskytujú častejšie pri vyšších dávkach zidovudínu (1 200–1 500 mg/deň) a u pacientov s poškodením kostnej drene už pred liečbou, liečených predovšetkým v pokročilom štádiu HIV infekcie. Z tohto dôvodu je u pacientov liečených liekom Lamivudin / Zidovudin Mylan potrebné starostlivé sledovanie hematologických parametrov (pozri časť 4.3). Uvedené hematologické zmeny zvyčajne nie sú pozorované skôr ako po štyroch až šiestich týždňoch terapie. U pacientov s pokročilou symptomatickou HIV infekciou sa všeobecne odporúča vyšetrovať krvný obraz minimálne v intervale každé dva týždne počas prvých 3 mesiacov liečby a následne aspoň v jednomesačných intervaloch.

U pacientov vo včasnej fáze HIV infekcie sú hematologické nežiaduce účinky málo časté. V závislosti od celkového stavu pacienta sa môžu vyšetrenia krvného obrazu vykonávať menej často, napríklad raz za 1 ‑ 3 mesiace. Pri vzniku ťažkej anémie alebo myelosupresie počas liečby Lamivudinom / Zidovudinom Mylan alebo u pacientov s existujúcim poškodením kostnej drene, ako napr. hemoglobín < 9 g/dl (5,59 mmol/l) alebo počet neutrofilov < 1,0 x 10⁹/l, môže byť navyše potrebná úprava dávkovania zidovudínu (pozri časť 4.2). Vzhľadom na to, že nie je možné upraviť dávkovanie lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan, je potrebné podávať prípravky zidovudínu a lamivudínu jednotlivo. Lekári sa majú riadiť informáciami pre predpisovanie jednotlivých liekov.

Pankreatitída:U pacientov liečených lamivudínom a zidovudínom sa zriedkavo vyskytli prípady pankreatitídy. Nie je však jasné, či tieto prípady boli spôsobené antiretrovírusovou liečbou alebo základnou HIV infekciou. Pri vzniku klinických znakov, príznakov alebo laboratórnych abnormalít svedčiacich o pankreatitíde je potrebné podávanie lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan ihneď prerušiť.

Laktátová acidóza:Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne súvisiaca s hepatomegáliou a hepatálnou steatózou. Včasné symptómy (symptomatická hyperlaktatémia) zahŕňajú benígne digestívne symptómy (nauzea, vracanie a abdominálnu bolesť), nešpecifickú malátnosť, stratu chuti do jedla, úbytok telesnej hmotnosti, respiračné symptómy (rýchle a/alebo hlboké dýchanie) alebo neurologické symptómy (vrátane motorickej slabosti).

Laktátová acidóza má vysokú úmrtnosť a môže byť spojená s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo zlyhaním obličiek.

Laktátová acidóza sa spravidla objavila po niekoľkých alebo viacerých mesiacoch liečby.

Liečba nukleozidovými analógmi má byť prerušená, ak sa dostaví symptomatická hyperlaktatémia a metabolická/laktátová acidóza, progresívna hepatomegália alebo rýchlo sa zvyšujúce hladiny aminotransferáz.

Opatrnosť je potrebná pri podávaní nukleozidových analógov akémukoľvek pacientovi (obzvlášť obéznym ženám) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene a hepatálnu steatózu (zahŕňajúce určité lieky a alkohol). Pacienti, ktorí sú súčasne infikovaní vírusom hepatitídy C a liečení alfa-interferónom a ribavirínom môžu predstavovať osobitné riziko.

Pacienti so zvýšeným rizikom musia byť starostlivo sledovaní.

Mitochondriálna dysfunkcia:In vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia sa zaznamenala u HIV‑negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Hlavné zaznamenané nežiaduce udalosti sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto udalosti sú často prechodné. Zaznamenané boli neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom in utero, dokonca aj HIV-negatívne deti, musia byť klinicky a laboratórne sledované a majú byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade závažných známok alebo symptómov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Lipodystrofia:Kombinovaná antiretrovírusová terapia bola u pacientov s HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé následky týchto účinkov v súčasnosti nie sú známe. Znalosti o tomto mechanizme nie sú kompletné. Súvislosť medzi viscerálnou lipomatózou a inhibítormi proteázy (PIs) a lipoatrofiou a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTIs) je hypotetická. Vyššie riziko lipodystrofie súviselo s individuálnymi faktormi, ako sú starší vek a s faktormi súvisiacimi s liekmi, ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej terapie a súvisiace metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať vyhodnotenie fyzických znakov redistribúcie tuku. Je potrebné zvážiť meranie lipidov v sére a glykémie nalačno. Poruchy lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné (pozri časť 4.8).

Syndróm imunitnej reaktivácie:u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú zvyčajne pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci (predtým známa ako Pneumocystis carinii pneumónia). Akékoľvek zápalové symptómy je potrebné zhodnotiť a v prípade potreby sa má nasadiť liečba.

Ochorenie pečene:Ak sa lamivudín používa súčasne na liečbu HIV a HBV, ďalšie informácie týkajúce sa použitia lamivudínu v liečbe infekcie hepatitídou B sú k dispozícii v Súhrne charakteristických vlastností lieku Zeffix.

Bezpečnosť a účinnosť zidovudínu nebola stanovená u pacientov s významnými základnými poruchami pečene.

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C a liečených kombinovanou antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. V prípade súčasnej protivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa, prosím, riaďte aj príslušnými informáciami pre tieto lieky.

Ak je u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B liečba Lamivudinom / Zidovudinom Mylan prerušená, odporúča sa periodické monitorovanie funkčných testov pečene a markerov na replikáciu vírusu HBV počas 4 mesiacov, pretože vysadenie liečby lamivudínom môže mať za následok akútnu exacerbáciu hepatitídy.

Pacienti s pre-existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a majú sa monitorovať v súlade so štandardným postupom. V prípade, že u takýchto pacientov existujú dôkazy o zhoršovaní ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Pacienti súbežne infikovaní vírusom hepatitídy C:Súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom sa neodporúča kvôli zvýšenému riziku anémie (pozri časť 4.5).

Osteonekróza:Aj keď sa etiológia považuje za multifaktoriálnu (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti BMI), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Lamivudin / Zidovudin Mylan sa nemá užívať so žiadnymi ďalšími liekmi obsahujúcimi lamivudín alebo s liekmi obsahujúcimi emtricitabín.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lamivudin / Zidovudin Mylan obsahuje lamivudín a zidovudín, a preto akékoľvek interakcie zistené pri týchto látkach jednotlivo sú relevantné pre Lamivudin / Zidovudin Mylan. Klinické štúdie preukázali, že medzi lamivudínom a zidovudínom nie sú žiadne klinicky významné interakcie.

Zidovudín je metabolizovaný hlavne UGT enzýmami; súbežné podanie induktorov alebo inhibítorov UGT enzýmov môže pozmeniť expozíciu zidovudínu. Lamivudín sa vylučuje obličkami. Aktívne vylučovanie lamivudínu obličkami do moču je sprostredkované transportérmi organických katiónov (organic cation transporters - OCT); súbežné podanie lamivudínu s inhibítormi OCT alebo s nefrotoxickými liekmi môže zvýšiť expozíciu lamivudínu.

Lamivudín a zidovudín nie sú vo významnej miere metabolizované enzýmami cytochrómu P450 (ako CYP 3A4, CYP 2C9 alebo CYP 2D6), ani neinhibujú či neindukujú tento enzymatický systém. Preto jestvuje malý potenciál interakcií s antiretrovírusovými inhibítormi proteázy, nenukleozidmi a inými liekmi metabolizovanými hlavnými enzýmami cytochrómu P450.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Nižšie uvedený zoznam sa nemá považovať za kompletný, ale reprezentuje sledované liekové skupiny.

Lieky podľa terapeutickej oblasti	Interakcia	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY
Didanozín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Didanozín/zidovudín	Interakcia sa neštudovala.
Stavudín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	Kombinácia sa neodporúča.
Stavudín/zidovudín	Antagonizmus anti-HIV aktivity in vitro medzi stavudínom a zidovudínom môže viesť k zníženej účinnosti oboch liečiv.
ANTIINFEKTÍVA
Atovachón/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy.
Atovachón/zidovudín (750 mg dvakrát denne s jedlom/200 mg trikrát denne)	Zidovudín AUC ↑ 33 % Atovachón AUC ↔
Klaritromycín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	Oddelené podávanie lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan a klaritromycínu s minimálne 2-hodinovým časovým odstupom.
Klaritromycín/zidovudín (500 mg dvakrát denne/100 mg každé 4 hodiny)	Zidovudín AUC ↓ 12 %
Trimetoprim/sulfametoxazol (kotrimoxazol)/lamivudín (160 mg/800 mg jedenkrát denne počas 5 dní/300 mg jednorazová dávka)	Lamivudín: AUC ↑ 40 % Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoxazol: AUC ↔ (inhibícia transportérov organických katiónov)	Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania Lamivudin / Zidovudinu Mylan, pokým pacient nemá poruchu funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Keď je nutné súbežné podávanie kotrimoxazolu, pacienti majú byť klinicky monitorovaní. Vysoké dávky trimetoprimu/sulfametoxazolu na liečbu pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP) a toxoplazmózy sa nesledovali a má sa im vyhnúť.
Trimetoprim/sulfametoxazol (kotrimoxazol)/zidovudín	Interakcia sa neštudovala.
ANTIMYKOTIKÁ
Flukonazol/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu (pozri časť 4.8).
Flukonazol/zidovudín (400 mg jedenkrát denne/200 mg trikrát denne)	Zidovudín AUC ↑ 74 % (inhibícia UGT)
ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LÁTKY
Rifampicín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania.
Rifampicín/zidovudín (600 mg jedenkrát denne/200 mg trikrát denne)	Zidovudín AUC ↓ 48 % (indukcia UGT)
ANTIKONVULZÍVA
Fenobarbital/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania.
Fenobarbital/zidovudín	Interakcia sa neštudovala. Je možné mierne zníženie plazmatickej koncentrácie zidovudínu prostredníctvom UGT indukcie.
Fenytoín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	Sledujte koncentrácie fenytoínu.
Fenytoín/zidovudín	Fenytoín AUC ↑↓
Kyselina valproová/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu (pozri časť 4.8).
Kyselina valproová/zidovudín (250 mg alebo 500 mg trikrát denne/100 mg trikrát denne)	Zidovudín AUC ↑ 80 % (inhibícia UGT)
ANTIHISTAMINIKÁ (ANTAGONISTY HISTAMÍNOVÝCH H1 RECEPTOROV)
Ranitidín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala. Klinicky významná interakcia je nepravdepodobná. Ranitidín sa iba čiastočne vylučuje renálnym transportným systémom organických katiónov.	Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Ranitidín/zidovudín	Interakcia sa neštudovala.
Cimetidín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala. Klinicky významná interakcia je nepravdepodobná. Cimetidín sa iba čiastočne vylučuje renálnym transportným systémom organických katiónov.	Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Cimetidín/zidovudín	Interakcia sa neštudovala.
ÓPIOIDY
Metadón/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu (pozri časť 4.8). Úprava dávkovania metadónu u väčšiny pacientov je nepravdepodobná; príležitostne sa môže vyžadovať retitrácia metadónu.
Metadón/zidovudín (30 až 90 mg jedenkrát denne/200 mg každé 4 hodiny)	Zidovudín AUC ↑ 43 % Metadón AUC ↔
URIKOZURIKÁ
Probenecid/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu (pozri časť 4.8).
Probenecid/zidovudín (500 mg štyrikrát denne/2 mg/kg trikrát denne)	Zidovudín AUC ↑ 106 % (inhibícia UGT)

Skratky: ↑ = zvýšenie; ↓ = zníženie; ↔ = žiadna významná zmena; AUC = plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času; Cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia; CL/F = zdanlivý perorálny klírens

Hlásená bola exacerbácia anémie spôsobená ribavirínom, keď bol zidovudín súčasťou terapeutického režimu používaného na liečbu HIV, aj keď presný mechanizmus ešte nie je objasnený. Súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom sa neodporúča kvôli zvýšenému riziku anémie (pozri časť 4.4).

Má sa zvážiť nahradenie zidovudínu v kombinovanom ART režime, ak už bol tento nasadený. Toto je obzvlášť dôležité u pacientov so známou anamnézou anémie vyvolanej zidovudínom.

Súbežná, predovšetkým akútna liečba potenciálne nefrotoxicky alebo myelosupresívne pôsobiacimi látkami (napr. systémovo podávaný pentamidín, dapson, pyrimetamín, kotrimoxazol, amfotericín, flucytozín, ganciklovir, interferón, vinkristín, vinblastín a doxorubicín) môže tiež zvyšovať riziko vzniku nežiaducich reakcií na zidovudín. Ak je súbežná liečba liekom Lamivudin / Zidovudin Mylan a niektorým z uvedených liečiv nevyhnutná, treba venovať zvýšenú pozornosť sledovaniu funkcie obličiek a hematologických parametrov, a v prípade potreby sa má znížiť dávkovanie jedného alebo viacerých liečiv.

Obmedzené údaje z klinických štúdií nenaznačujú významne zvýšené riziko vzniku nežiaducich reakcií na zidovudín pri súbežnom podávaní profylaktických dávok kotrimoxazolu (pozri vyššie uvedené informácie o interakcii týkajúcej sa lamivudínu a kotrimoxazolu), pentamidínu vo forme aerosólu, pyrimetamínu a acikloviru.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:Zvyčajne, pri rozhodovaní o použití antiretrovírusových liekov na liečbu HIV infekcie u tehotných žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu infekcie HIV na novorodenca, je potrebné zvážiť údaje získané u zvierat ako aj klinické skúsenosti u tehotných žien. V tomto prípade, použitie zidovudínu u tehotných žien s následnou liečbou u novorodencov, preukázalo zníženie miery prenosu HIV z matky na plod. Veľké množstvo údajov u gravidných žien užívajúcich lamivudín alebo zidovudín nepoukazuje na malformačnú toxicitu (viac ako 3 000 ukončených gravidít, pri každej z nich došlo k expozícii liečivu v prvom trimestri, z ktorých viac než 2 000 ukončených gravidít zahŕňalo expozíciu tak lamivudínu, ako aj zidovudínu). Na základe uvedeného veľkého množstva údajov je riziko malformácie u ľudí nepravdepodobné.

Liečivá lieku Lamivudin / Zidovudin Mylan môžu inhibovať bunkovú replikáciu DNA, zidovudín sa prejavil ako transplacentárny karcinogén v jednej štúdii na zvieratách (pozri časť 5.3). Klinický význam týchto zistení nie je známy.

U pacientok súčasne infikovaných vírusom hepatitídy, ktoré sú liečené liekom obsahujúcim lamivudín, akým je Lamivudin / Zidovudin Mylan, a ktoré následne otehotnejú, sa má zohľadniť možnosť recidívy hepatitídy po prerušení liečby lamivudínom.

Mitochondriálna dysfunkcia: in vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne (pozri časť 4.4).

Laktácia:Lamivudín a zidovudín sa vylučujú do materského mlieka v podobných koncentráciách, aké boli zistené v sére. Všeobecne sa odporúča, aby kvôli zabráneniu prenosu vírusu na dieťa HIV infikované matky za žiadnych okolností nedojčili.

Fertilita: V štúdiách na samcoch a samiciach potkanov sa ani u zidovudínu ani u lamivudínu nepreukázalo, že by narušovali fertilitu. K dispozícii nie sú udaje o ich vplyve na fertilitu žien. Nepreukázalo sa, že by zidovudín u mužov ovplyvňoval počet, morfológiu či motilitu spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Počas liečby HIV infekcie sa zaznamenali nežiaduce reakcie pri podávaní lamivudínu a zidovudínu jednotlivo aj v kombinácii . Pre mnohé z týchto udalostí nie je jasné, či súvisia s lamivudínom, zidovudínom alebo širokým okruhom liekov používaných v liečbe HIV ochorenia, alebo či sú dôsledkom základného chorobného procesu.

Vzhľadom na to, že Lamivudin / Zidovudin Mylan obsahuje lamivudín a zidovudín, možno očakávať typ a závažnosť nežiaducich reakcií súvisiacich s jednotlivými zložkami. Aditívna toxicita spojená so súčasným podávaním oboch liečiv nebola dokázaná.

Pri užívaní nukleozidových analógov boli zaznamenané prípady laktátovej acidózy, niekedy fatálne, zvyčajne spojené s ťažkou hepatomegáliou a steatózou pečene (pozri časť 4.4).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia bola u pacientov s HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou), ktorá zahŕňala stratu periférneho podkožného tuku a podkožného tuku v oblasti tváre, zvýšený intraabdominálny a viscerálny tuk, hypertrofiu prsníkov a kumuláciu dorzocervikálneho tuku (tzv. byvolí hrb).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia bola spojená s metabolickými abnormalitami, ako sú hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).

U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne známymi rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Lamivudín:

Na zoradenie výskytu nežiaducich účinkov bola použitá nasledovná terminológia.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považujú za prinajmenšom súvisiace s liečbou, sú uvedené nižšie podľa telesného systému, triedy orgánového systému a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté : neutropénia a anémia (obe príležitostne ťažké), trombocytopénia

Veľmi zriedkavé: aplázia červenej zložky kostnej drene (PRCA, „pure red cell aplasia“)

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy, nespavosť

Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia (alebo parestézia)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: kašeľ, nosové príznaky

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: nauzea, vracanie, bolesti brucha alebo kŕče, hnačka

Zriedkavé: pankreatitída, zvýšenie hladiny sérovej amylázy

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: prechodný vzostup pečeňových enzýmov (AST, ALT)

Zriedkavé: hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: vyrážka, vypadávanie vlasov (alopécia)

Zriedkavé: angioedém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: artralgia, poruchy svalov

Zriedkavé: rabdomyolýza

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: únava, malátnosť, horúčka.

Zidovudín:

Profil nežiaducich reakcií sa zdá byť podobný pre dospelých a dospievajúcich. Najzávažnejšie nežiaduce účinky zahŕňajú anémiu (ktorá môže vyžadovať transfúznu liečbu), neutropéniu a leukopéniu. Ich výskyt je častejší pri užívaní vyšších dávok (1 200-1 500 mg denne), u pacientov s pokročilou HIV infekciou (obzvlášť v prípadoch poškodenia kostnej drene už pred liečbou), a hlavne u pacientov s počtom CD4 buniek < 100/mm³(pozri časť 4.4).

Výskyt neutropénie bol zvýšený aj u pacientov, ktorí mali na začiatku liečby zidovudínom nízky počet neutrofilov, nízke hladiny hemoglobínu a nízke hladiny vitamínu B₁₂v sére.

Na zoradenie výskytu nežiaducich účinkov bola použitá nasledovná terminológia.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považujú za prinajmenšom súvisiace s liečbou, sú uvedené nižšie podľa telesného systému, triedy orgánového systému a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: anémia, neutropénia a leukopénia

Menej časté: trombocytopénia a pancytopénia (s hypopláziou drene)

Zriedkavé: aplázia červenej zložky kostnej drene (PRCA, „pure red cell aplasia“)

Veľmi zriedkavé: aplastická anémia

Poruchy metabolizmu a výživy

Zriedkavé: laktátová acidóza v neprítomnosti hypoxémie, anorexia

Psychické poruchy

Zriedkavé: úzkosť a depresia

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy

Časté: závrat

Zriedkavé: nespavosť, parestézia, somnolencia, strata mentálnej ostrosti, záchvaty

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé: kardiomyopatia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dyspnoe

Zriedkavé: kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nauzea

Časté: vracanie, bolesti brucha a hnačka

Menej časté: flatulencia

Zriedkavé: pigmentácia ústnej sliznice, poruchy vnímania chuti a dyspepsia.

pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: vzostupy krvných hladín pečeňových enzýmov a bilirubínu

Zriedkavé: poruchy pečene, ako je ťažká hepatomegália so steatózou

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: vyrážka a pruritus

Zriedkavé: pigmentácia nechtov a kože, urtikária a potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia

Menej časté: myopatia

Poruchy obličiek a močových ciest

Zriedkavé: časté močenie

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: malátnosť

Menej časté: horúčka, generalizovaná bolesť a asténia

Zriedkavé: triašky, bolesti na hrudníku a príznaky podobné chrípke

Dostupné údaje z placebom kontrolovaných a otvorených štúdií naznačujú, že incidencia nauzey a iných často hlásených klinicky nežiaducich účinkov počas obdobia prvých týždňov liečby zidovudínom stále klesajú.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním lamivudínom / zidovudínom existujú len obmedzené skúsenosti. Neidentifikovali sa žiadne špecifické symptómy alebo znaky po akútnom predávkovaní zidovudínom alebo lamivudínom, okrem tých, ktoré boli spomenuté v nežiaducich účinkoch. Nevyskytli sa žiadne úmrtia a všetci pacienti sa zotavili.

V prípade predávkovania je potrebné pacientov sledovať z hľadiska vzniku toxicity (pozri časť 4.8) a podľa potreby použiť bežné podporné opatrenia. Lamivudín je dialyzovateľný, a preto možno v liečbe predávkovania použiť kontinuálnu hemodialýzu, príslušné klinické štúdie však neboli vykonané. Účinnosť hemodialýzy a peritoneálnej dialýzy na elimináciu zidovudínu je obmedzená, ale obe metódy zvyšujú elimináciu glukuronidového metabolitu. Ďalšie podrobnosti sú uvedené v jednotlivých informáciách pre predpisovanie zidovudínu a lamivudínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie

ATC kód: J05AR01

Lamivudín a zidovudín sú nukleozidové analógy, ktoré sú účinné proti HIV. Lamivudín je okrem toho účinný proti vírusu hepatitídy B (HBV). Obe liečivá sú intracelulárne metabolizované na aktívnu látku, t.j. lamivudín 5'-trifosfát (TP) a zidovudín 5'-TP. Hlavným mechanizmom ich účinku je pôsobenie ako terminátora reťazca pri reverznej transkripcii vírusu. Lamivudín-TP a zidovudín-TP majú selektívnu inhibičnú aktivitu voči replikácii HIV-1 a HIV-2 in vitro; lamivudín je tiež účinný proti klinicky izolovanému HIV, ktorý je rezistentný na zidovudín. Lamivudín v kombinácií so zidovudínom prejavuje synergickú anti-HIV účinnosť proti klinickým izolátom v bunkovej kultúre.

HIV-1 rezistencia na lamivudín zahŕňa vývoj aminoacidovej zmeny M184V blízko aktívneho miesta vírusovej reverznej transkriptázy (RT). Táto zmena vzniká in vitro a aj u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 liečených antiretrovírusovou terapiou obsahujúcou lamivudín. Mutanty M184V prejavujú značne redukovanú citlivosť na lamivudín a ukazujú zmenšenú schopnosť replikácie vírusu in vitro. In vitro štúdie naznačujú, že vírusové izoláty rezistentné na zidovudín sa môžu stať citlivými na zidovudín, ak súčasne získajú rezistenciu na lamivudín. Klinická relevancia týchto zistení však zostáva nie dobre definovaná.

Údaje in vitro poukazujú na to, že pokračovanie v antiretrovírusovej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku M184V môže poskytnúť reziduálny antiretrovírusový účinok (pravdepodobne kvôli narušenej kondícii vírusu). Klinický význam týchto zistení nie je stanovený. Dostupné klinické údaje sú v skutočnosti veľmi obmedzené a v praxi vylučujú vyvodenie akéhokoľvek spoľahlivého záveru. V každom prípade sa má pred udržiavacou liečbou lamivudínom vždy uprednostniť nasadenie citlivých NRTIs. O udržiavacej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku mutácie M184V sa má preto uvažovať len v prípadoch, keď nie sú k dispozícii žiadne iné účinné NRTIs.

Skrížená rezistencia vyvolaná M184V RT je obmedzená v rámci antiretrovírusových látok z triedy nukleozidových inhibítorov. Zidovudín a stavudín si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti vírusu HIV-1 rezistentnému na lamivudín. Abakavir si uchováva svoje antiretrovírusové účinky proti vírusu HIV-1 rezistentnému na lamivudín, ktorý prechováva len mutáciu M184V. Mutant M184V RT ukazuje menej ako 4-násobné zníženie citlivosti na didanozín a zalcitabín; klinický význam týchto zistení nie je známy. Testovanie citlivosti in vitro nie je štandardizované a výsledky sa môžu líšiť v závislosti od metodologických faktorov.

Lamivudín preukazuje nízku cytotoxicitu na periférne krvné lymfocyty, na lymfocytové a monocyto-makrofágové bunkové línie a na množstvo progenitorových buniek kostnej drene in vitro. Rezistencia na tymidínové analógy (z ktorých jedným je zidovudín) je dobre charakterizovaná a vyvolaná postupnou kumuláciou až šiestich špecifických mutácií v HIV reverznej transkriptáze v kodónoch 41, 67, 70, 210, 215 a 219. Vírusy získajú fenotypovú rezistenciu na tymidínové analógy prostredníctvom kombinácie mutácií v kodónoch 41 a 215 alebo kumuláciou najmenej štyroch zo šiestich mutácií. Mutácie týchto tymidínových analógov samotné nespôsobujú vysoko-úrovňovú skríženú rezistenciu na ktorýkoľvek z ostatných nukleozidov a umožňujú následné použitie ktoréhokoľvek z ostatných osvedčených inhibítorov reverznej transkriptázy.

Dve schémy mutácií rezistencie na viaceré liečivá, prvý je charakterizovaný mutáciami v HIV reverznej transkriptáze v kodónoch 62, 75, 77, 116 a 151 a druhý zahŕňa mutáciu T69S a 6 párov báz umiestnených v tom istom mieste, majú za následok fenotypovú rezistenciu na AZT ako aj na ostatné osvedčené NRTIs. Ktorákoľvek z týchto dvoch schém mutácií multinukleozidovej rezistencie vážne obmedzuje budúce terapeutické možnosti.

Klinické skúsenosti

Klinické štúdie ukázali, že lamivudín v kombinácii so zidovudínom redukuje vírusovú záťaž HIV-1 a zvyšuje počet CD4 buniek. Konečné klinické údaje (end-point) ukazujú, že výsledkom liečby lamivudínom v kombinácii so zidovudínom je signifikantné zníženie rizika progresie ochorenia a mortality.

Lamivudín a zidovudín boli značne používané ako komponenty antiretrovírusovej kombinovanej liečby s inými antiretrovírusovými látkami tej istej triedy (NRTIs) alebo odlišných tried (PIs, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy).

Viaclieková antiretrovírusová terapia obsahujúca lamivudín sa ukázala byť účinnou u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby ako aj u pacientov, u ktorých boli prítomné vírusy obsahujúce mutácie M184V.

Klinické štúdie dokázali, že kombinácia lamivudín a zidovudín oddiaľuje objavenie sa izolátov rezistentných na zidovudín u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. K oddialeniu v nástupe mutácií, ktoré vyvolávajú rezistenciu na zidovudín a stavudín (mutácie tymidínových analógov; TAMs) došlo aj u jedincov, ktorí užívali lamivudín a zidovudín s ďalšími súčasnými antiretrovírusovými liečbami alebo bez nich, a u ktorých už bol prítomný zmutovaný vírus M184V.

Vzťah medzi in vitro citlivosťou HIV voči lamivudínu a zidovudínu a klinickou odpoveďou na liečbu obsahujúcu lamivudín/zidovudín sa stále skúma.

Lamivudín v dávke 100 mg jedenkrát denne bol taktiež účinný v liečbe dospelých pacientov s chronickou infekciou HBV (pre podrobnosti klinických štúdií pozri informácie pre predpisovanie lieku Zeffix). V liečbe infekcie HIV sa však ako účinná ukázala len denná dávka 300 mg lamivudínu (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami).

Lamivudín nebol špecificky skúmaný u pacientov s HIV súčasne infikovaných vírusom HBV.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:Lamivudín aj zidovudín sa z tráviaceho traktu dobre vstrebávajú. Biologická dostupnosť pri perorálnom podaní u dospelých je obvykle u lamivudínu medzi 80-85 % a u zidovudínu 60-70 %.

Bioekvivalenčná štúdia porovnávala Combivir (referenčný liek pre Lamivudin / Zidovudin) so samostatnými tabletami s obsahom 150 mg lamivudínu a 300 mg zidovudínu užívanými súčasne. Skúmal sa tiež vplyv potravy na rýchlosť a rozsah absorpcie. Bolo dokázané, že pri podaní nalačno je Combivir (referenčný liek pre Lamivudin / Zidovudin) bioekvivalentný 150 mg lamivudínu a 300 mg zidovudínu užívanými ako samostatné tablety.

Po podaní jednotlivej dávky Combiviru (referenčný liek pre Lamivudin / Zidovudin) zdravým dobrovoľníkom bola hodnota priemerného (CV) C_maxlamivudínu 1,6 μg/ml (32 %) a zidovudínu 2,0 μg/ml (40 %) a zodpovedajúce hodnoty AUC boli u lamivudínu 6,1 μg.h/ml (20 %) a u zidovudínu 2,4 μg.h/ml (29 %). Priemerný čas do dosiahnutia maximálnej hladiny t_max(rozsah) bol u lamivudínu 0,75 (0,50-2,00) hodín a u zidovudínu 0,5 (0,25-2,00) hodín. Rozsah (AUC∞) absorpcie a vypočítaný polčas lamivudínu a zidovudínu po podaní Combiviru (referenčný liek pre Lamivudin / Zidovudin) súčasne s potravou boli podobné ako pri podaní nalačno, aj keď došlo k spomaleniu rýchlosti absorpcie (C_max, t_max). Na základe týchto údajov možno Lamivudin / Zidovudin Mylan podávať nalačno alebo s potravou.

Podanie rozdrvených tabliet s malým množstvom polotuhého jedla alebo tekutiny zrejme neovplyvní farmaceutickú kvalitu, a preto pravdepodobne nezmení klinický účinok. Toto konštatovanie vychádza z fyzikálno-chemických a farmakokinetických údajov za predpokladu, že pacient rozdrví a prenesie 100 % tablety a ihneď ju požije.

Distribúcia:V štúdiách pri intravenóznom podaní lamivudínu a zidovudínu bol priemerný zdanlivý distribučný objem jednotlivých látok 1,3 a 1,6 l/kg, v uvedenom poradí. V terapeutickom rozsahu dávkovania lamivudínu je jeho farmakokinetika lineárna a väzba na hlavný proteín plazmy albumín obmedzená (< 36 % sérového albumínu in vitro). Väzba zidovudínu na plazmatické bielkoviny je 34 % až 38 %. Interakcie vznikajúce vytesnením z väzbového miesta nie sú pri kombinácii lamivudín / zidovudín pravdepodobné.

Údaje svedčia o prieniku lamivudínu a zidovudínu do centrálnej nervovej sústavy (CNS) a mozgovomiechového moku (CSF). Priemerný pomer koncentrácií CSF/sérum 2-4 hodiny po perorálnom podaní bol u lamivudínu približne 0,12 a u zidovudínu 0,5. Skutočný rozsah prieniku lamivudínu do CNS a jeho vzťah k akejkoľvek klinickej účinnosti nie je známy.

Metabolizmus:Pri lamivudíne je metabolizmus len málo významný mechanizmus eliminácie. Lamivudín sa vylučuje predovšetkým obličkami v nezmenenej forme. Pravdepodobnosť metabolických interakcií lamivudínu a iných liečiv je vzhľadom na nízky rozsah metabolizmu v pečeni (5-10 %) a nízku väzbu na bielkoviny malá.

Hlavným metabolitom zidovudínu v plazme aj v moči je 5'-glukuronid zidovudínu, ktorý tvorí približne 50‑80 % podanej dávky vylúčenej obličkami. Po intravenóznom podaní bol ako metabolit zidovudínu zistený 3'‑amino‑3'‑deoxytymidín (AMT).

Eliminácia:Pozorovaný polčas eliminácie lamivudínu je 5 až 7 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,32 l/kg/h s prevahou vylučovania obličkami (>70 %) pomocou transportného systému pre organické katióny. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek ukazujú, že pri renálnej dysfunkcii je vylučovanie lamivudínu znížené. U pacientov s klírensom kreatinínu ≤ 50 ml/min je potrebné znížiť dávkovanie (pozri časť 4.2).

Zo štúdií s intravenóznym podávaním zidovudínu vyplýva terminálny plazmatický polčas 1,1 hodina a priemerný systémový klírens 1,6 l/kg/h. Renálny klírens zidovudínu sa odhaduje na 0,34 l/kg/h, čo svedčí o glomerulárnej filtrácii a aktívnej tubulárnej sekrécii obličkami. U pacientov s pokročilým renálnym zlyhaním dochádza k zvýšeniu koncentrácií zidovudínu.

Farmakokinetika u detí:U detí starších ako 5-6 mesiacov je farmakokinetický profil zidovudínu podobný farmakokinetickému profilu u dospelých. Zidovudín sa z čreva dobre vstrebáva a pri všetkých veľkostiach dávky skúmaných u dospelých a detí bola biologická dostupnosť medzi 60-74 % s priemerom 65 %. Hladiny Css_maxboli 4,45 μmol/l (1,19 μg/ml) po dávke 120 mg zidovudínu (v roztoku)/m²plochy povrchu tela a 7,7 μmol/l (2,06 μg/ml) po 180 mg/m²plochy povrchu tela. Dávka 180 mg/m²podávaná štyrikrát denne u detí viedla k podobnej systémovej expozícii (24-hodinová AUC 40,0 h μmol/l alebo 10,7 h μg/ml) ako 200 mg dávky podávané šesťkrát denne u dospelých (40,7 h μmol/l alebo 10,9 h μg/ml).

U šiestich HIV-infikovaných detí vo veku od 2 do 13 rokov bola farmakokinetika zidovudínu v plazme hodnotená počas toho, ako jedinci dostávali 120 mg/m²zidovudínu trikrát denne a znovu po prechode na 180 mg/m²dvakrát denne. Systémové expozície (denné AUC a C_max) v plazme dosiahnuté po dávkovacej schéme dvakrát denne sa zdali byť rovnocenné so systémovými expozíciami dosiahnutými po rovnakej celkovej dennej dávke rozdelenej do troch jednotlivých dávok [Bergshoeff, 2004].

Vo všeobecnosti je farmakokinetika lamivudínu u pediatrických pacientov podobná dospelým. Je však redukovaná absolútna biologická dostupnosť (približne 55-65 %) u pediatrických pacientov do 12 rokov. Okrem toho hodnoty systémového klírensu boli vyššie u mladších pediatrických pacientov a klesali s vekom, pričom hodnoty dospelých dosiahli vo veku okolo 12 rokov. Na základe týchto rozdielov je odporúčaná dávka lamivudínu u detí (starších ako tri mesiace a s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg) 4 mg/kg dvakrát denne. Pri tejto dávke sa dosiahne priemerné AUC_0-12v rozsahu od približne 3 800 do 5 300 ng h/ml. Nedávne zistenia svedčia o tom, že expozícia u detí vo veku < 6 rokov môže byť znížená približne o 30 % v porovnaní s inými vekovými skupinami. V súčasnosti sa očakávajú ďalšie údaje zaoberajúce sa touto záležitosťou. Údaje dostupné v súčasnosti nenaznačujú, že by bol lamivudín menej účinný v tejto vekovej skupine.

Farmakokinetika v gravidite:Farmakokinetika lamivudínu a zidovudínu bola podobná ako u žien, ktoré neboli gravidné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Klinicky významnými účinkami kombinácie lamivudínu a zidovudínu sú anémia, neutropénia a leukopénia.

Mutagenita a karcinogenita

V testoch na baktériách nebol ani lamivudín ani zidovudín mutagénny, ale tak ako aj iné nukleozidové analógy, inhibujú bunkovú DNA replikáciu v in vitro testoch na živočíšnych bunkách, ako napr. pri lymfómových bunkách myší.

Genotoxicita lamivudínu nebola pozorovaná v štúdiách in vivo ani pri plazmatických koncentráciách 40‑50‑násobne prevyšujúcich bežné klinické plazmatické hladiny. Pri opakovanom perorálnom podávaní zidovudínu boli pozorované klastogénne účinky v mikronukleovom teste pri myšiach. Vyšší počet chromozomálnych zlomov bol pozorovaný aj v periférnych lymfocytoch pacientov s AIDS, ktorí užívali zidovudín.

Pilotná štúdia dokázala, že zidovudín sa inkorporuje do nukleárnej DNA leukocytov dospelých, vrátane gravidných žien, ktoré užívajú zidovudín ako liečbu HIV-1 infekcie, alebo na prevenciu prenosu vírusu z matky na dieťa. Zidovudín sa inkorporoval aj do DNA leukocytov z pupočníkovej krvi dojčiat od matiek liečených zidovudínom. Štúdia transplacentárnej genotoxicity vykonaná u opíc porovnávala samostatne podávaný zidovudín s kombináciou zidovudínu a lamivudínu pri expozíciách ekvivalentných tým, ktoré sa používajú u človeka. Štúdia potvrdila, že u plodov, ktoré boli in utero vystavené kombinácii, bola vyššia miera inkorporácie nukleozidových analógov do DNA vo viacerých orgánoch plodu a poskytla dôkazy o väčšom skrátení telomérov ako u plodov, ktoré boli vystavené samostatnému zidovudínu. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

Karcinogénny potencial kombinácie lamivudínu a zidovudínu sa neskúšal.

Pri dlhodobých štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach nebol zaznamenaný žiadny karcinogénny potenciál lamivudínu podávaného perorálne.

V štúdiách na karcinogenitu, kde bol zidovudín podávaný myšiam a potkanom perorálne, sa pozorovali neskoro sa objavujúce vaginálne epitelové tumory. Následná štúdia na intravaginálnu karcinogenitu potvrdila hypotézu, že vaginálne tumory sú výsledkom dlhodobého lokálneho vplyvu vysokých koncentrácií nezmetabolizovaného zidovudínu v moči na vaginálny epitel hlodavcov. Ani u jedného pohlavia alebo druhu sa vo vzťahu k zidovudínu nevyskytli iné tumory.

Naviac sa vykonali dve štúdie transplacentárnej karcinogenity na myšiach. V jednej štúdii, uskutočnenej v US National Cancer Institute, bol zidovudín podávaný v maximálnych tolerovaných dávkach gravidným myšiam od 12. do 18. dňa gestácie. Jeden rok po narodení bola u potomkov vystavených najvyššej dávke (420 mg/kg telesnej hmotnosti v čase pôrodu) zistená zvýšená incidencia tumorov pľúc, pečene a samičích reprodukčných orgánov.

V druhej štúdii myši dostávali zidovudín v dávkach cez 40 mg/kg počas 24 mesiacov so začiatkom expozície prenatálne na 10. deň gestácie. Nálezy vzťahujúce sa k liečbe boli obmedzené na neskoro sa objavujúce vaginálne epitelové tumory, ktoré boli s podobnou incidenciou a časom vzniku ako pri štandardných štúdiách karcinogenity po perorálnom podaní. Druhá štúdia teda nezistila žiadne dôkazy o tom, že zidovudín pôsobí ako transplacentárny karcinogén.

Zatiaľ čo klinický význam týchto poznatkov nie je známy, tieto údaje naznačujú, že potenciálny klinický prínos prevažuje nad rizikom karcinogenity u človeka.

V štúdiách reprodukčnej toxicity sa zistilo, že lamivudín spôsobuje zvýšenie počtu včasnej embryonálnej smrti u králikov v relatívne nízkej expozícii, porovnateľnej k tej, ktorá sa dosahuje u človeka, ale nie u potkana, ani pri veľmi vysokých systémových expozíciách. Zidovudín mal podobný účinok u oboch druhov, ale len vo veľmi vysokých systémových expozičných dávkach. Lamivudín nebol v štúdiách na zvieratách teratogénny. Zidovudín podávaný potkanom počas organogenézy v dávkach toxických pre matku spôsoboval zvýšený výskyt malformácií plodu, pri nižších dávkach však malformácie plodu neboli pozorované.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza (E 460)

Koloidný oxid kremičitý, bezvodý (E 551)

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Magnéziumstearát

Filmový obal tablety:

Hypromelóza (E 464)

Oxid titaničitý (E 171)

Propylénglykol (E 1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky (48 mesiacov)

Po prvom otvorení: 60 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z PVdC-PVC/Al fólie

HDPE fľaša s PP skrutkovacím uzáverom s vysušovadlom

Lamivudin / Zidovudin Mylan je dostupný v nasledovných baleniach:

Veľkosti balenia (blister): 30, 60, 100 a 200 filmom obalených tabliet.

Veľkosti balenia (fľaša): 60 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DržiteĽ rozhodnutia O REGISTRÁCII

MYLAN S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0665/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011