+ ipil.sk

Larus 10 mg



Príbalový leták

Schválený text k rozhodnutiu zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2013/00069

Príloha č.3 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2013/00066


Písomná informácia pre používateľov


Larus 10 mg

Larus 20 mg

Larus 40 mg


filmom obalené tablety

atorvastatín


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

  • Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

  • Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

  • Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

  • Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára lebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

  1. Čo je Larus a na čo sa používa

  2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Larus

  3. Ako užívať Larus

  4. Možné vedľajšie účinky

  5. Ako uchovávať Larus

  6. Obsah balenia a ďalšie informácie


  1. Čo je Larus a na čo sa používa


Larus patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce lipidy (tuky).


Larus sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol a triacylglyceroly, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak ste vo zvýšenom riziku vzniku srdcovej choroby, Larus sa tiež môže použiť na zníženie takéhoto rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina vášho cholesterolu v norme. Počas liečby musíte pokračovať v štandardnej diéte zameranej na zníženie cholesterolu.


  1. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Larus


Neužívajte Larus

  • ak ste alergický na atorvastatín alebo na ktorékoľvek podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie lipidov v krvi, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

  • ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň.

  • ak ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov pečeňových funkcií.

  • ak ste žena v reprodukčnom (plodnom) veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

  • ak ste tehotná, alebo sa pokúšate otehotnieť.

  • ak dojčíte.


Upozornenia a opatrenia

Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Larus nemusí byť pre vás vhodný:

  • ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé ohraničené ložiská s tekutinou

  • ak máte problémy s obličkami

  • ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)

  • ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie vo svaloch, svalové problémy v minulosti alebo sa vyskytli u niektorého Vášho člena rodiny

  • ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na zníženie lipidov (napr. inými ‘statínmi’ alebo ‘fibrátmi’)

  • ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu

  • ak máte ochorenie pečene v chorobopise

  • ak máte viac ako 70 rokov.


Skôr ako užijete Larus, overte si u svojho lekára alebo lekárnika

  • či nemáte vážne respiračné zlyhanie.


Keď niektorý z vyššie uvedených dôvodov sa týka aj vás, váš lekár vám bude musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas vašej liečby Larusom, aby mohol predpovedať vaše riziko vzniku vedľajších svalových účinkov. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými liekmi v rovnakom čase (pozri časť 2 „Iné lieky a Larus“).


Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.


Iné lieky a Larus

Niektoré lieky môžu meniť účinok Larusu alebo ich účinok sa môže meniť pôsobením Larusu.

Tento druh vzájomného pôsobenia liekov by mohol spôsobiť to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohol zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane dôležitého stavu prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza, opísaného v časti 4:

  • lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje Váš imunitný systém, napr. cyklosporín

  • určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová

  • ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov, napr. gemfibrozil, ostatné fibráty, kolestipol

  • niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na úpravu Vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón

  • lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atď.

  • ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s Larusom, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý znižuje zrážavosť krvi), perorálnych (ústami užívaných) antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (lieku proti kŕčom na epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu žalúdka), fenazónu (lieku proti bolesti) a antacíd (prípravky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík)

  • lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný


Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


Larus a jedlo, nápoje a alkohol

Pokyny ako užívať Larus pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné informácie:


Grapefruitová šťava

Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne, lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Larusu.


Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 „Upozornenia a opatrenia“.


Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Larus, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate otehotnieť.

Neužívajte Larus, ak môžete otehotnieť, a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

Neužívajte Larus, ak dojčíte.

Bezpečnosť atorvastatínu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

Tento liek normálne neovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Avšak neveďte vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlo. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento liek vplyv na vašu schopnosť používať ich.


  1. Ako užívať Larus


Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.


Pred začatím liečby vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu, ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Larusom.


Zvyčajná začiatočná dávka Larusu je 10 mg jedenkrát denne u dospelých a detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku vám môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš lekár bude upravovať dávku s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka Larusu je 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg jedenkrát denne pre deti.


Tablety Larus sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užívať vaše tablety každý deň v rovnakom čase.


Dĺžku liečby Larusom určí váš lekár.


Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok Larusu je príliš silný alebo príliš slabý.


Ak užijete viac Larusu, ako máte

Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Larusu (viac, ako je vaša zvyčajná denná dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.


Ak zabudnete užiť Larus

Ak zabudnete užiť dávku, užite až vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.


Ak prestanete užívať Larus

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


  1. Možné vedľajšie účinky


Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.


Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.


Zriedkavé (postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000):


  • Závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní.


  • Závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom kože, tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovo-červenými vriedkami, zvlášť na dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať pľuzgiere.


  • Svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a najmä, ak sa zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené abnormálnym rozpadom svalov, ktorý môže byť život ohrozujúci a viesť k problémom s obličkami.


Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000):

  • Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene. Oznámte to čo možno najskôr Vášmu lekárovi.


Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s Larusom:


Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100)zahŕňajú:

  • zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa

  • alergické reakcie

  • zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v starostlivom monitorovaní vašich hladín cukru v krvi), zvýšenie kreatínkinázy v krvi

  • bolesť hlavy

  • nauzea, zápcha, vetry, tráviace ťažkosti, hnačka

  • bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta

  • výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových funkcií


Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000)zahŕňajú:

  • anorexia (nechutenstvo), prírastok na hmotnosti, poklesy hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo monitorovať hladiny cukru v krvi)

  • nočné mory, nespavosť

  • závrat, znížená citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách, zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmena vnímania chuti, strata pamäti

  • zahmlené videnie

  • zvonenie v ušiach a/alebo v hlave,

  • vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka)

  • hepatitída (zápal pečene)

  • vyrážka, kožná vyrážka a svrbenie, žihľavka, vypadávanie vlasov

  • bolesť krku, svalová únava

  • únava, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, zvlášť členkov (edém), zvýšená teplota

  • pozitívna reakcia vyšetrenia moču na biele krvinky


Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000)zahŕňajú:

  • porucha zraku

  • nepredvídané krvácanie alebo podliatiny

  • cholestáza (zožltnutie kože a očných bielkov)

  • poranenie šľachy


Veľmi zriedkavévedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000)zahŕňajú:

  • alergická reakcia – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudi alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps

  • strata sluchu

  • gynekomastia (zväčšenie prsných žliaz u mužov a žien)


Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého druhu):

  • sexuálne problémy

  • depresia

  • problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky

  • cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.


Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.


  1. Ako uchovávať Larus


Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.


Nepoužívajte Larus po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vnútornom a vonkajšom obale po {EXP}. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.


Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


  1. Obsah balenia a ďalšie informácie


Čo Larus obsahuje

  • Liečivo je atorvastatín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ atorvastatínu).

  • Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: manitol,mikrokryštalická celulóza, uhličitan vápenatý, povidón, sodná soľ kroskarmelózy, nátriumlaurylsulfát, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát,

Obal tablety:hypromelóza, oxid titaničitý E171, makrogol 6000.


Ako vyzerá Larus a obsah balenia


10 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 7 mm, filmom obalené tablety.

20 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 9 mm filmom obalené tablety.

40 mg: Biele, oválne, bikonvexné, 8,2 x 17 mm filmom obalené tablety.


Blistre (Al/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10x20), 500 pre všetky sily.


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Tento liek je dostupný ako 10 mg, 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Gedeon Richter Plc.

Gyömröi út 19-21

H-1103 Budapešť

Maďarsko


Výrobcovia

Actavis hf

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Island


Balkanpharma – Dupnitsa AD

3 Samokovsko Shosse Str.

Dupnitsa 2600

Bulharsko


Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:


Island

Atorpharm 10, 20, 40 mg filmuhúðaðar töflur

Bulharsko

Ларус 10, 20, 40 mg филмирани таблетки

Česká republika

Larus 10, 20, 40 mg potahované tablety

Slovenská republika

Larus 10, 20, 40 mg filmom obalené tablety

Poľsko

Larus 10, 20, 40 mg tabletki powlekane

Estónsko

Lopamol 10, 20, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Litva

Lopamol 10, 20, 40 mg plėvele dengtos tabletės

Lotyšsko

Lopamol 10, 20, 40 mg apvalkotās tablets


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v máji 2013.


Larus 10 mg

Súhrn údajov o lieku

Schválený text k rozhodnutiu zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2013/00069

Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2013/00066


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



  1. NÁZOV LIEKU


Larus 10 mg

Larus 20 mg

Larus 40 mg

filmom obalené tablety


  1. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ atorvastatínu).


Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


  1. LIEKOVÁ FORMA


Filmom obalená tableta

10 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 7 mm filmom obalené tablety.

20 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 9 mm filmom obalené tablety.

40 mg: Biele, oválne, bikonvexné, 8,2 x 17 mm filmom obalené tablety.


  1. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikácie


Hypercholesterolémia


Larus je indikovaný ako prídavná liečba so súčasne navrhovanou diétou na zníženie celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-cholesterolu (LDL-C),apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo zmiešanou (kombinovanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.


Larus je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia


Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


Dávkovanie


Pred začatím liečby Larusom sa má pacientovi naordinovať štandardný diétny režim na zníženie cholesterolu, ktorý má dodržiavať i počas celej liečby Larusom.


Dávka má byť individuálna v závislosti od východiskových hodnôt LDL-cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.


Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.


Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia


Pre väčšinu pacientov je dávka Larusu 10 mg jedenkrát denne dostačujúca. Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva sa dosiahne obvykle do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej terapii trvalý.


Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia


Pacienti majú začať liečbu Larusom 10 mg denne. Dávky sa majú upravovať individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže podávať iónomenič viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne.


Homozygotná familiárna hypercholesterolémia


K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).


Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia


V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.


Poškodenie funkcie obličiek


Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).


Poškodenie funkcie pečene


Atorvastatín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Atorvastatín je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).


Použitie u starších pacientov


Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.


Deti a dospievajúci


Hypercholesterolémia:

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil priebeh liečby.


Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.


Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 - 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.


Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.


Spôsob podania


Larus je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa podáva celá naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.


4.3 Kontraindikácie


Larus je kontraindikovaný u pacientov:

  • s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

  • s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt.

  • počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Vplyv na pečeň


Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu Larusom ukončiť (pozri časť 4.8).


Larus sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.


Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)


V post-hocanalýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).


Vplyv na kostrové svalstvo


Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG CoA-reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (>10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť k zlyhaniu obličiek.


Diabetes mellitus


Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.


Pred liečbou


Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou na rabdomyolýzu. Hodnota CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:

  • renálne poškodenie

  • hypotyreóza

  • pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej dystrofie

  • pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi

  • pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva alkoholu

  • u starších pacientov (vek >70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy

  • situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín (pozri časť 5.2)


V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinický monitoring.

Ak sú hodnoty CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), liečba atorvastatínom nesmie začať.


Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy


Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.


Počas liečby

  • Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná celkovým pocitom choroby alebo horúčkou.

  • Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

  • Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na ≤5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

  • Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym monitoringom.

  • Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CK (>10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.


Súčasná liečba s inými liekmi


Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.


V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).


Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa môže počas liečby kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).


Intersticiálne ochorenie pľúc


Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.


Deti a dospievajúci


Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u detí a dospievajúcich nebola stanovená (pozri časť 4.8).


4.5 Liekové a iné interakcie


Vplyv súčasne podávaných liekov na atorvastatín


Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Konkomitantné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť k zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri konkomitantnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).


Inhibítory CYP3A4


Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa súčasnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).


Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínom. Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávky inhibítora.


Induktory CYP3A4


Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu s rifampicínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampicínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.


Inhibítory transportných proteínov


Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).


Gemfibrozil/fibráty


Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).


Ezetimib


Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súčasnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.


Kolestipol


Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s Larusom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súčasnom podávaní Larusu s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.


Kyselina fusidová


Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.


Vplyv atorvastatínu na súčasne podávané lieky


Digoxín


Pri súčasnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.


Perorálne kontraceptíva


Súčasné podávanie Larusu s perorálnymi kontraceptívami viedlo k zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.


Warfarín


V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu warfarínom, súčasné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Hneď ako je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.


Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu


Súčasne podávaný liek a dávkovacia schéma

Atorvastatín

Dávka (mg)

Zmena AUC&

Klinické odporúčanie#

tipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 8 dní (14. až 21 deň)

40 mg na 1. deň, 10 mg na 20. deň

9,4-násobok

V prípadoch, kde súčasné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, neprekročte 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.

cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka

10 mg OD počas 28 dní

8,7-násobok

lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní

20 mg OD počas 4 dní

5,9-násobok

V prípadoch, kde súčasné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu vyšších ako 20 mg, sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov.

klaritromycín 500 mg BID, 9 dní

80 mg OD počas 8 dní

4,4-násobok

sachinavir 400 mg BID/ ritonavir (300 mg BID od 5. - 7. dňa, zvýšenie na 400 mg BID na 8. deň), 5. - 18. deň, 30 min po dávke atorvastatínu

40 mg OD počas 4 dní

3,9-násobok

V prípadoch, kde súčasné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu vyšších ako 40 mg, sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov.

darunavir 300 mg BID/

ritonavir 100 mg BID, 9 dní

10 mg OD počas 4 dní

3,3-násobok

itrakonazol 200 mg OD, 4 dni

40 mg SD

3,3-násobok

fosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní

10 mg OD počas 4 dní

2,5-násobok

fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 dní

10 mg OD počas 4 dní

2,3-násobok

nelfinavir 1 250 mg BID, 14 dní

10 mg OD počas 28 dní

1,7-násobok^

Žiadne osobitné odporúčania

grapefruitová šťava, 240 ml OD*

40 mg, SD

37 %

Súčasný príjem veľkých množstiev grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa neodporúča.

diltiazem 240 mg OD, 28 dní

40 mg, SD

51 %

Po začatí liečby diltiazemom alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

erytromycín 500 mg QID, 7 dní

10 mg, SD

33 %^

Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.

amlodipín 10 mg, jednorazová dávka

80 mg, SD

18 %

Žiadne osobitné odporúčania.

cimetidín 300 mg QID, 2 týždne

10 mg OD počas 4 týždňov

↓ menej ako 1 %^

Žiadne osobitné odporúčania.

antacidová suspenzia hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého, 30 ml QID, 2 týždne

10 mg OD počas 4 týždňov

35 %^

Žiadne osobitné odporúčania.

efavirenz 600 mg OD, 14 dní

10 mg počas 3 dní

41 %

Žiadne osobitné odporúčania.

rifampicín 600 mg OD, 7 dní (podávaný súčasne)

40 mg, SD

30 %

Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa simultánne súčasné podávanie atorvastatínu s rifampicínom spolu s klinickým monitorovaním.

rifampicín 600 mg OD, 5 dní (samostatné dávky)

40 mg, SD

80 %


gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní

40 mg, SD

35 %

Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.

fenofibrát 160 mg OD, 7 dní

40 mg, SD

3 %

Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.

& Údaje uvedené ako x -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1-násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako „↑“, pokles ako „↓“

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne


Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma

Súčasne podávaný liek

Liek/Dávka (mg)

Zmena v AUC&

Klinické odporúčanie

80 mg OD počas 10 dní

digoxín 0,25 mg OD, 20 dní

15 %

Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

40 mg OD počas 22 dní

perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace

- noretindrón 1 mg

- etinylestradiol 35 μg

28 %

19 %

Žiadne osobitné odporúčania.

80 mg OD počas 15 dní

*fenazón, 600 mg, SD

3 %

Žiadne osobitné odporúčania.

& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)

* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako „↑“, pokles ako „↓“

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka


Deti a dospievajúci


Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich do úvahy.


4.6 Fertilita, gravidita a laktácia


Ženy v reprodukčnom veku


Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).


Gravidita


Larus je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG CoA-reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).


Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.


Z týchto dôvodov sa Larus nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba Larusom sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).


Laktácia


Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Larus dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).


Fertilita


V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Larus má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.


4.8 Nežiaduce účinky


V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo 16 066 pacientov (8 755 užívajúcich atorvastatínvoči 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.


Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií Larusu podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po uvedení lieku na trh.


Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté (1/100 až <1/10); menej časté (1/1 000 až <1/100); zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (≤1/10 000).


Infekcie a nákazy

Časté: nazofaryngitída


Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia


Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie

Veľmi zriedkavé: anafylaxia


Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia

Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia


Psychické poruchy

Menej časté: nočná mora, nespavosť


Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia

Zriedkavé: periférna neuropatia


Poruchy oka

Menej časté: zahmlené videnie

Zriedkavé: porucha zraku


Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinnitus

Veľmi zriedkavé: strata sluchu


Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa


Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída


Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída

Zriedkavé: cholestáza

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene


Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy


Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta

Menej časté: bolesť krku, svalová únava

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou


Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia


Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny edém, únava, pyrexia


Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči


Rovnako ako u iných inhibítorov HMG CoA-reduktázy sa u pacientov liečených Larusom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (>3-násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených Larusom. Toto zvýšenie bolo závislé od dávky a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.


Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3-násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených Larusom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG CoA-reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených Larusom (pozri časť 4.4).


Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:


Skupinové účinky:


  • sexuálna dysfunkcia

  • depresia

  • výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

  • diabetes mellitus: Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).


Deti a dospievajúci


Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo <6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.


Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy


Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha


Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi


Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a dospievajúcich.


4.9 Predávkovanie


Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.


  1. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, inhibítory HMG CoA-reduktázy

ATC kód: C10AA05


Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG CoA-reduktázy. Tento enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).


Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.


Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.


V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 % – 46 %), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu.


Bolo dokázané, že zníženie celkového-C, LDL-C a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.


Homozygotná familiárna hypercholesterolémia


V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL-C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.


Ateroskleróza


V štúdii REVERSAL („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku („baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.


Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania („baseline“) -0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a +2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na kardiovaskulárne konečné ukazovatele štúdie (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).


V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania („baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania „baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu (TC) o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p <0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov (TG) o 20 % (pravastatín: - 6,8 %, p <0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: - 22,0 %, p <0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné, NS). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p <0,0001).


Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.


Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.


Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v tejto štúdii nezisťoval. Preto klinický význam výsledkov týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie je známy.


Akútny koronárny syndróm


V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).


Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia


Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“ = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40-79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL-C >6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.


Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).


Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:


Príhoda

Zníženie relatívneho rizika

(%)

Počet príhod

(atorvastatín oproti placebu)

Zníženie absolútneho rizika1

(%)

p-hodnota

Fatálna ICHS plus nefatálny IM

36 %

100 oproti 154

1,1 %

0,0005

Všetky kardiovaskulárne príhody

a revaskularizačné zákroky

20 %

389 oproti 483

1,9 %

0,0008

Všetky koronárne príhody

29 %

178 oproti 247

1,4 %

0,0006

1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.


Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom („Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).


Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40-75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.


Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.


Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:


Príhoda

Zníženie relatívneho rizika

(%)

Počet príhod

(atorvastatín oproti

placebu)

Zníženie absolútneho rizika1

(%)

p-hodnota

Závažné kardiovaskulárne príhody (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM, akútna smrť pri ICHS, nestabilná angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizácia, mŕtvica)

37 %




83 oproti 127




3,2 %




0,0010




IM (fatálny a nefatálny akútny IM, tichý IM)

42 %


38 oproti 64


1,9 %


0,0070


Mŕtvica (fatálna a nefatálna)

48 %

21 oproti 39

1,3 %

0,0163

1 Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG (coronary artery bypass graft) = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.


Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).


Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda


V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.


Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72-1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71-0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.


V post-hocanalýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.


  • Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84-19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27-9,82).


  • Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71-14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57-1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.


V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.


Deti a dospievajúci


Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6-17 rokov


U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥ 2.


V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C <3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.


Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL-C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.


Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10-17 rokov


V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10-17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L >3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Priemerná dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) v ramene s placebom počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy.


Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10-18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL-C (p <0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).


Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku („compassionate use study“) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.


Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.


Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia


Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1-2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95-99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita HMG CoA-reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. „first-pass“ metabolizmu v pečeni.


Distribúcia


Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže asi z 98 % na plazmatické bielkoviny.


Biotransformácia


Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitro je inhibícia HMG CoA-reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG CoA-reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.


Eliminácia


Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG CoA-reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.


Osobitné skupiny pacientov


Starší pacienti: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.


Deti a dospievajúci: V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6-17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po orálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral

alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.


Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.


Renálna insuficiencia:Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.


Pečeňová insuficiencia: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmaxa asi 11-násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene („Child-Pugh B“).


Polymorfizmus SLOC1B1: Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG CoA-reduktázy, vrátane atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť k zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in vitro testov a 1 in vivo skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 - 11-násobku AUC0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc. Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG CoA-reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.


  1. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok


Jadro tablety:

Manitol

Mikrokryštalická celulóza

Uhličitan vápenatý

Povidón (typ K-30)

Sodná soľ kroskarmelózy

Nátriumlaurylsulfát

Koloidný oxid kremičitý, bezvodý

Magnéziumstearát


Obal tablety:

Hydroxypropylmetylcelulóza

Oxid titaničitý E 171

Makrogol 6000


6.2 Inkompatibility


Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti


2 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.


6.5 Druh obalu a obsah balenia


Blistre (hliník/hliník): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10x20), 500 pre všetky sily.


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Žiadne zvláštne požiadavky.


  1. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Gedeon Richter Plc.

Gyömröi út 19-21

H-1103 Budapešť

Maďarsko


  1. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)


Larus 10 mg: 31/0103/07-S

Larus 20 mg: 31/0104/07-S

Larus 40 mg: 31/0105/07-S


  1. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


Marec 2007


  1. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 5/2013


Larus 10 mg