Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2014/07438-ZME

Písomná informácia pre používateľa

Leponex25 mg

Leponex100 mg

klozapín

tablety

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Leponexa na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Leponex

3. Ako užívať Leponex

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávaťLeponex

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Leponex a na čo sa používa

Leponex patrí do skupiny liekov označovaných ako antipsychotiká.

Leponex sa používa na liečbu ľudí so schizofréniou, ktorí buď vyskúšali liečbu inými antipsychotikami a prínos liečby nebol dostatočný, alebo ktorí neznášajú liečbu inými antipsychotikami pre nežiaduce účinky.

Leponex sa používa aj na liečbu ľudí so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou (schizofrénia s poruchami nálady), ktorí by sa inak mohli pokúsiť o samovraždu.

Schizofrénia je duševné ochorenie, ktoré zahŕňa poruchy myslenia, citových reakcií a správania.

Leponex sa používa aj na liečbu porúch myslenia, citových porúch a porúch správania u pacientov s Parkinsonovou chorobou v prípadoch, keď zlyhá obvyklá liečba. Parkinsonova choroba je chronické (pretrvávajúce) ochorenie mozgu. Ovplyvňuje hlavne spôsob, ako mozog koordinuje pohyb svalov v rôznych častiach tela.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo dôvodov, prečo vám ho predpísali, opýtajte sa svojho lekára.

2. Čo potrebuje vedieť predtým, ako užijete Leponex

Leponex sa smie užívať, len ak ho predpíše lekár.

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dal lekár, aj keď sa líšia od všeobecných údajov v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Pred začiatkom liečby Leponexom vám vyšetria krv, aby bolo isté, že môžete tento liek užívať. Pravidelne vám budú vyšetrovať krv tak dlho, ako budete užívať Leponex, a ešte štyri týždne po skončení liečby. Lekár vám povie, kedy máte ísť na vyšetrenie. Je dôležité, aby ste prišli na všetky vyšetrenia, ktoré vám odporučí lekár.

Ak máte cukrovku a máte vysoké hladiny cukru v krvi, váš lekár vám možno bude pravidelne kontrolovať hladiny cukru v krvi. Leponex môže zmeniť hladiny tukov v krvi. Leponex môže spôsobiť zvýšenie vašej telesnej hmotnosti. Váš lekár vám možno bude sledovať vašu telesnú hmotnosť a hladinu tukov v krvi.

Neužívajte Leponex

• ak ste alergický na klozapín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak vám nemožno pravidelne vykonávať krvné testy,

• ak vám zistili znížený počet bielych krviniek, okrem prípadov, keď je to následok liečby nádorového ochorenia,

• ak máte alebo ste mali ochorenie kostnej drene,

• ak máte ťažkosti s pečeňou, obličkami alebo srdcom,

• ak máte nedostatočne účinne liečenú epilepsiu,

• ak máte problémy s alkoholom alebo užívaním drog,

• ak máte alebo ste mali ťažké zápchy, upchatie čriev alebo akékoľvek iné ochorenie, ktoré postihlo vaše hrubé črevo.

Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka, povedzte o tom svojmu lekárovi skôr, ako užijete Leponex.

Ak si myslíte, že ste alergický na klozapín, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako užijete Leponex.

Upozornenia a opatrenia

• Ak ste mali cievnu mozgovú príhodu (mŕtvicu), ochorenie srdca alebo výskyt poruchy prevodu na srdci u pokrvných príbuzných, ktorá sa volá „predĺženie intervalu QT“.

• Ak máte zväčšenú prostatu, záchvaty kŕčov, glaukóm (ochorenie, pri ktorom je tlak tekutiny v oku celkovo príliš vysoký), cukrovku alebo akékoľvek iné vážne ochorenie.

Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka, povedzte o tom svojmu lekárovi skôr, ako užijete Leponex.

• Ihneď sa spojte so svojím lekárom už pri prvých príznakoch prechladnutia, chrípky, horúčky, bolesti hrdla alebo akejkoľvek inej infekcie. Leponex môže znižovať počet bielych krviniek v krvi a vyvolať zvýšenú náchylnosť na infekcie. Lekár môže dať vyšetriť počet bielych krviniek a ak je to potrebné, urobiť ďalšie opatrenia.

• Ihneď sa spojte so svojím lekárom, ak máte rýchly a nepravidelný tep srdca, ktorý pretrváva aj v pokoji a ktorý môže byť sprevádzaný dýchavičnosťou a opuchom chodidiel alebo predkolení. Tieto účinky sa môžu objaviť najmä na začiatku liečby a lekár možno bude musieť urobiť ďalšie opatrenia.

• Počas užívania Leponexu sa u vás môžu vyskytnúť závraty alebo mdloby, zvlášť na začiatku liečby. Je to spôsobené poklesom krvného tlaku.

• Počas užívania Leponexu sa vyskytli srdcové infarkty, ktoré môžu zapríčiniť smrť.

• Leponex môže vyvolať ospalosť a predĺžiť pobyt na lôžku, čo popri zvýšení hmotnosti môže u niektorých pacientov viesť ku vzniku krvných zrazenín.

Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z uvedených príznakov, povedzte o tom ihneď svojmu lekárovi.

Iné lieky a Leponex

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Platí to najmä pre lieky na spanie, na upokojenie, lieky proti alergii, antibiotiká, lieky na liečbu depresie, lieky proti kŕčom alebo vredom žalúdka, lieky účinné proti hubovým a vírusovým infekciám, lieky na liečbu psychických ochorení a antikoncepčné tabletky.

Tieto lieky môžu ovplyvňovať vašu liečbu Leponexom.

Leponexa jedlo, nápoje a alkohol

• Interakcie s alkoholom: Leponex môže zosilniť účinky alkoholu. Počas užívania Leponexu nepite alkohol.

• Hladiny Leponexu v krvi môže ovplyvniť to, že prestanete fajčiť alebo zmeníte množstvo nápojov obsahujúcich kofeín, ktoré vypijete v priebehu dňa. Ak akokoľvek zmeníte svoje zvyky, povedzte o tom lekárovi.

Starší ľudia (60 rokov a viac)

Lekár možno upraví vašu liečbu, ak máte 60 alebo viac rokov.

Upozornite lekára alebo lekárnika, ak máte ochorenie, ktoré sa označuje ako demencia.

Deti a dospievajúci

Použitie Leponexu u detí a dospievajúcich sa neodporúča.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, začnete užívať tento liek.

Lekár sa s vami porozpráva o prínose a možných rizikách užívania tohto lieku počas tehotenstva. Ihneď oznámte lekárovi, ak otehotniete počas liečby Leponexom.

U novorodencov, ktorých matky užívali antipsychotiká počas posledných troch mesiacov tehotenstva, môže byť zvýšené riziko stuhnutých končatín, triašky, rozrušenosti, stuhnutých a ochabnutých svalov, nadmernej ospalosti, krátkeho a plytkého dýchania a problémov v príjme potravy. V niektorých prípadoch môžu tieto príznaky odznieť sami, v iných prípadoch môže byť pre dieťa potrebný presun na jednotku intenzívnej starostlivosti alebo hospitalizácia.

Upozornite lekára alebo lekárnika, ak dojčíte. Klozapín, liečivo Leponexu, môže prechádzať do materského mlieka a mať účinok na dieťa. Počas liečby Leponexom nedojčite.

Antikoncepcia

Niektoré ženy užívajúce určité antipsychotiká majú nepravidelnú menštruáciu, alebo nemajú žiadnu menštruáciu. Ak ste žena, u ktorej sa prejavil tento účinok, menštruácia sa vám môže vrátiť, keď vám zmenia liečbu na Leponex. V takomto prípade musíte používať spoľahlivý spôsob antikoncepcie.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Leponex môže hlavne na začiatku liečby vyvolať ospalosť. Preto neveďte vozidlá a neobsluhujte stroje, ak ste si na liek ešte nezvykli a ospalosť nezmizla.

Leponex obsahuje laktózu

Tento liek obsahuje mliečny cukor laktózu. Ak vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Leponex

Vždy užívajtetento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.Neprekračujte odporúčanú dávku.

Koľko liekuužívať

Lekár vám presne povie, koľko tabliet Leponexu máte užívať a ako často ich máte užívať.

Liečba schizofrénie alebo schizoafektívnych porúch u ľudí, ktorí by sa inak mohli pokúsiť o samovraždu

Liečba sa obvykle začína polovicou 25 mg tablety (12,5 mg) raz alebo dvakrát počas prvého dňa. Lekár vám potom bude dávku postupne zvyšovať, až sa dosiahne dávka, ktorá je pre vás najvhodnejšia.

Liečba bude pokračovať s dennou dávkou Leponexu medzi 300 mg až 450 mg. Denná dávka sa zvyčajne užíva rozdelená na niekoľko čiastkových dávok, ktoré sa užívajú ráno a večer pred spaním. U niektorých ľudí môže byť potrebná až maximálna dávka 900 mg denne.

Liečba porúch myslenia, citov a správania u pacientov s Parkinsonovou chorobou

Liečba sa obvykle začína polovicou 25 mg tablety (12,5 mg) večer a potom sa dávka postupne zvyšuje, až sa dosiahne dávka, ktorá je pre vás najvhodnejšia.

Liečba bude pokračovať s dennou dávkou Leponexu medzi 25 mg a 37,5 mg, ktorá sa obvykle užíva v jednej dávke každý večer.

U niektorých ľudí môže byť potrebná dávka až 50 mg denne. Vo výnimočných prípadoch lekár môže predpísať vyššiu dávku, ale táto nesmie nikdy presiahnuť 100 mg denne.

Počas prvých týždňov liečby vám budú merať krvný tlak.

Kedy užívať Leponex

Leponex užívajte každý deň v rovnaký čas, vďaka čomu si zapamätáte čas na užitie lieku.

Ako užívať Leponex

Tablety Leponexu prehltnite.

Deliaca ryha je určená na rozlomenie tablety na rovnaké polovičné dávky.

Ako dlho užívať Leponex

Leponex užívajte tak dlho, ako vám určí váš lekár.

Ak máte otázky týkajúce sa dĺžky používania Leponexu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

Ak užijete viac Leponexu,ako máte

Ak ste omylom užili príliš veľa tabliet, okamžite o tom povedzte lekárovi alebo lekárnikovi. Možno potrebujete lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Leponex

Ak si zabudnete vziať dávku, užite ju hneď, keď si spomeniete. Vynechajte ju, ak si ďalšiu dávku máte vziať za menej ako 4 hodiny. V takom prípade užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak ste neužívali Leponex viac ako dva dni, nezačnite liek znova užívať a čo najskôr sa spojte so svojím lekárom.

Ak prestanete užívať Leponex

Riziko abstinenčných príznakov

Užívanie Leponexu nesmiete ukončiť náhle.

Ak je potrebné ukončiť liečbu Leponexom z akéhokoľvek dôvodu, váš lekár vám zníži dávkovanie postupne v priebehu 1 až 2 týždňov, aby sa predišlo nežiaducim účinkom. Náhle ukončenie liečby Leponexom a príliš rýchle zníženie dávky môže spôsobiť nežiaduce účinky.

Preto je veľmi dôležité, aby ste vy a vaši opatrovatelia vedeli rozpoznať abstinenčné príznaky.

Ak je nevyhnutné náhle ukončenie liečby Leponexom, u pacienta sa môžu vyskytnúť príznaky psychózy a abstinenčné príznaky ako prílišné potenie, bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie a hnačka.

Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z uvedených príznakov, povedzte o tom ihneď svojmu lekárovi. Pokiaľ nebudete okamžite liečený, môžu za týmito príznakmi nasledovať oveľa závažnejšie nežiaduce účinky.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Leponex môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Čo najskôr povedzte lekárovi alebo lekárnikovi, ak sa u vás počas užívania Leponexu vyskytnú akékoľvek neočakávané príznaky, a to aj vtedy, keď si myslíte, že nesúvisia s liekom.

Niektoré nežiaduce účinky môžu byť závažné a vyžadujú lekársky zásah:

Veľmi časté: tieto nežiaduce účinky môžu postihovať viac ako 10 zo 100 osôb

• rýchly a nepravidelný tep srdca, ktorý pretrváva aj v pokoji a ktorý môžu sprevádzať dýchavičnosť a opuch chodidiel alebo predkolení.

Časté: tieto nežiaduce účinky môžu postihovať menej ako1 z 10 osôb

• príznaky infekcie ako horúčka, silná zimnica, bolesť hrdla alebo vredy v ústach, Leponex môže znižovať počet bielych krviniek, čo môže spôsobiť zvýšenú náchylnosť na infekcie,

• epileptické záchvaty kŕčov,

• vysoké hladiny určitého druhu bielych krviniek, zvýšenie počtu bielych krviniek,

• strata vedomia, mdloby.

Menej časté: tieto nežiaduce účinky môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb

• horúčka, svalové kŕče, výkyvy krvného tlaku, dezorientácia, zmätenosť.

Zriedkavé: tieto nežiaduce účinky môžu postihovať menej ako 1 z 1000 osôb

• výrazný pokles krvného tlaku,

• bolesť na hrudi spôsobená zápalom srdcového svalu,

• bolesť na hrudi spôsobená zápalom vonkajšieho obalu srdca,

• krvné zrazeniny,

• nízky počet červených krviniek,

• vniknutie jedla do pľúc,

• príznaky infekcie dýchacích ciest alebo zápalu pľúc ako horúčka, kašeľ, ťažkosti pri dýchaní, sipot,

• bolesť v brušnej oblasti spôsobená zápalom slinivky brušnej,

• zožltnutie kože a očí, nevoľnosť, vracanie a/alebo strata chuti do jedenia, tmavý moč, príznaky poruchy pečene, zápal pečene.

Veľmi zriedkavé: tieto nežiaduce účinky môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb

• náhle krvácanie alebo modriny ako následok zníženého počtu krvných doštičiek,

• zvýšený počet krvných doštičiek,

• zhoršená orientácia, zmätenosť, nevoľnosť/vracanie, nadmerné močenie, bolesť brucha pri vysokých hladinách cukru v krvi,

• bolesť na hrudi, nepravidelný tep srdca a zlyhanie srdca,

• krátke a plytké dýchanie,

• chorobný pocit, vracanie a dlhotrvajúca zápcha,

• žltá koža z dôvodu ťažkého zápalu pečene, bolesť brucha,

• zápal obličiek,

• predĺžená erekcia,

• náhla nevysvetliteľná smrť.

Neznáme: tieto nežiaduce účinky sa tiež môžu vyskytnúť, ich častosť sa však nedá odhadnúť z dostupných údajov

• nadmerné potenie, bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie a hnačka (príznaky tzv. cholínergného syndrómu),

• srdcový infarkt, ktorý môže byť aj smrteľný,

• zvierajúca bolesť na hrudi (príznaky slabého prísunu kyslíka do srdcového svalu),

• zlyhania obličiek.

• poruchy pečene vrátane stukovatenia pečene, odumretia pečeňových buniek, poškodenia/poranenia pečene.

• poruchy pečene, vrátane nahradenia pečeňového tkaniva jazvami a následnej strate funkčnosti pečene a život ohrozujúcich prípadov ako zlyhanie pečene (ktoré môže viesť k úmrtiu), poranenie pečene (pečeňových buniek, žlčových ciest v pečeni alebo oboje) a transplantácia pečene.

• alergická reakcia (opuch, najmä tváre, úst a hrdla, ako aj jazyka, ktorý môže svrbieť a bolieť).

Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto príznakov, okamžite o tom povedzte lekárovi.

Niektoré nežiaduce účinky sú veľmi časté

Tieto nežiaduce účinky môžu postihovať viac ako 10 zo 100 osôb

• ospalosť,

• závraty,

• zápcha, informujte svojho lekára, ak dôjde k jej zhoršeniu,

• zvýšená tvorba slín.

Niektoré nežiaduce účinky sú časté

Tieto nežiaduce účinky môžu postihovať menej ako1 z 10 osôb

• zvýšenie hmotnosti,

• nezreteľná reč,

• nezvyčajné pohyby, neschopnosť vykonať pohyb, neschopnosť zotrvať v pokoji, vnútorná nervozita, stuhnuté údy, tras rúk,

• tras, chvenie,

• stuhnutosť svalov,

• bolesť hlavy,

• zahmlené videnie, ťažkosti pri čítaní,

• zmeny na EKG,

• pocit ľahkej hlavy pre nízky krvný tlak,

• vysoký krvný tlak,

• nevoľnosť, vracanie, sucho v ústach,

• zvýšene hodnoty pečeňových enzýmov,

• problémy s močením a udržaním moču,

• horúčka,

• únava.

Niektoré nežiaduce účinky sú menej časté

Tieto nežiaduce účinky môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb

• koktanie.

Niektoré nežiaduce účinky sú zriedkavé

Tieto nežiaduce účinky môžu postihovať menej ako 1 z 1000 osôb

• silný smäd, sucho v ústach a nadmerné močenie môžu byť príznakom vysokých hladín cukru v krvi (cukrovky). Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto príznakov, čo najskôr o tom povedzte lekárovi, pretože Leponex môže vyvolať alebo zhoršiť cukrovku,

• zmätenosť,

• nepravidelný tep srdca,

• ťažkosti s prehĺtaním.

• zvýšené svalové enzýmy.

Niektoré nežiaduce účinky sú veľmi zriedkavé

Tieto nežiaduce účinky môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb

• vysoké hladiny cholesterolu,

• vysoké hladiny mastných kyselín v krvi,

• samovoľné neúmyselné pohyby ako grimasy, špúlenie pier, rýchle žmurkanie,

• obsedantné myšlienky a kompulzívne správanie (vtieravé, nutkavé myšlienky a nutkavé ritualizované správanie),

• opuch žliaz na lícach,

• kožné reakcie,

Iné nežiaduce účinky sa tiež môžu vyskytnúť, ich častosť sa však nedá odhadnúť z dostupných údajov

• zmeny na EEG,

• hnačka,

• bolesť brucha, pálenie záhy, ťažoba po najedení,

• svalová slabosť,

• svalové kŕče,

• bolesť svalov,

• upchatý nos,

• nočné pomočovanie,

• vyrážky, purpurovočervené škvrny na koži, horúčka alebo svrbenie spôsobené zápalom krvnej cievy.

• zápal hrubého čreva, ktorý vyvoláva hnačku, bolesť brucha a horúčku.

• zmena farby kože.

• „motýľovité“ vyrážky na tvári, bolesť kĺbov, bolesť svalov, horúčka a únava (lupus erythematosus).

• náhle, nekontrolovateľné zvýšenie krvného tlaku (pseudofeochromocytóm).

• nekontrolovateľné prehutie tela na jednu stranu (pleurototonus).

• u mužov, porucha ejakulácie pri ktorej semeno prúdi do mechúra, namiesto cez penis (suchý orgazmus alebo retrográdna ejakulácia).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Leponex

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Uchovávajte Leponex v pôvodnom obale.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Nepoužite balenie, ktoré je poškodené alebo nesie známky nedovoleného zaobchádzania.

• Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Leponex obsahuje

• Liečivo je klozapín. Každá tableta obsahuje 25 mg alebo 100 mg klozapínu.

• Ďalšie zložky sú:

• magnéziumstearát,

• koloidný bezvodý oxid kremičitý,

• povidón,

• mastenec,

• kukuričný škrob,

• monohydrát laktózy.

Ako vyzerá Leponex a obsah balenia

Leponex 25 mg sú okrúhle ploché tablety žltej farby s označením L/O a poliacou ryhou na jednej strane a označením SANDOZ na druhej strane.

Leponex 100 mg sú okrúhle ploché tablety žltej farby s označením Z/A a poliacou ryhou na jednej strane a označením SANDOZ na druhej strane.

Balenie obsahuje 50 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2014/07438-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Leponex25 mg

Leponex100 mg

tablety

Leponex môže vyvolať agranulocytózu. Jeho použitie sa má obmedziť

na pacientov:

• so schizofréniou, u ktorých sa nedosiahla odpoveď alebo ktorí neznášajú klasické antipsychotiká, alebo so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou, u ktorých je riziko opakovaného suicidálneho správania (pozri časť 4.1),

• ktorí majú na začiatku liečby normálny počet leukocytov (počet bielych krviniek (LKC) ≥ 3,5x10⁹/l a absolútny počet neutrofilov (APN) ≥ 2,0x10⁹/l),

• a u ktorých sa môžu vykonávať nasledujúce pravidelné kontroly počtu leukocytov a absolútneho počtu neutrofilov: týždenne počas prvých 18 týždňov liečby a potom aspoň každé 4 týždne počas celej liečby. Kontroly musia pokračovať počas celej liečby a 4 týždne po úplnom vysadení Leponexu (pozri časť 4.4).

Predpisujúci lekár má v plnom rozsahu dodržiavať požadované bezpečnostné opatrenia. Pri každej kontrole je potrebné pripomenúť pacientovi, ktorý užíva Leponex, aby sa pri vzniku akejkoľvek infekcie ihneď spojil s ošetrujúcim lekárom. Mimoriadna pozornosť sa má venovať príznakom podobným chrípke, ako je horúčka alebo bolesť hrdla, ako aj iným príznakom infekcie, ktoré môžu poukazovať na neutropéniu (pozri časť 4.4).

Leponex sa musí podávať pod prísnym lekárskym dohľadom v súlade s oficiálnymi odporúčaniami (pozri časť 4.4).

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 25 mg alebo 100 mg klozapínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Leponex 25 mg: okrúhle ploché tablety žltej farby s označením L/O a deliacou ryhou na jednej strane a označením SANDOZ na druhej strane.

Leponex 100 mg:okrúhle ploché tablety žltej farby s označením Z/A a deliacou ryhou na jednej strane a označením SANDOZ na druhej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Schizofrénia rezistentná voči liečbe

Leponex je indikovaný u pacientov so schizofréniou rezistentnou voči liečbe, t.j. u pacientov so schizofréniou, u ktorých sa nedosiahla odpoveď na klasické antipsychotiká alebo ktorí ich neznášajú.

Nedosiahnutie odpovedesa definuje ako nedostatok uspokojivého klinického zlepšenia napriek používaniu primeraných dávok aspoň dvoch antipsychotík uvedených na trh, predpisovaných primerane dlho.

Neznášanlivosťsa definuje ako nemožnosť dosiahnuť primeraný klinický prínos klasickými antipsychotikami pre závažné a neliečiteľné neurologické nežiaduce reakcie (extrapyramídové nežiaduce účinky alebo tardívna dyskinéza).

Riziko opakovaného samovražedného správania

Leponex je indikovaný na zníženie rizika opakovaného samovražedného správania u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou, u ktorých sa na základe anamnézy a nedávneho klinického stavu predpokladá chronické riziko opakovaného samovražedného správania. Samovražedné správanie označuje konanie pacienta, ktoré ho vystavuje vysokému riziku smrti.

Psychóza v priebehu Parkinsonovej choroby

Leponex je indikovaný na psychotické poruchy, ktoré sa vyskytujú v priebehu Parkinsonovej choroby, v prípadoch zlyhania štandardnej liečby.

Zlyhanie štandardnej liečby je definované ako nedostatočné zvládnutie psychotických symptómov a/alebo nástup funkčne neprijateľného zhoršenia motoriky, ktoré sa objaví po nasledujúcich opatreniach:

• vysadenie anticholinergík vrátane tricyklických antidepresív

• pokus o zníženie dávky antiparkinsoník s dopamínergným účinkom

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka sa musí individuálne upraviť. U každého pacienta sa má použiť najnižšia účinná dávka. Pre minimalizáciu rizika hypotenzie, epileptických záchvatov a sedácie je nevyhnutná opatrná titrácia a režim delenia dávok.

Začatie liečby Leponexom sa musí obmedziť na pacientov, u ktorých je počet LKC ≥3,5x10⁹/l a APN ≥2,0x10⁹/l a je v štandardnom rozmedzí normálnych hodnôt.

Úprava dávkovania je indikovaná u pacientov, ktorí dostávajú aj lieky s farmakokinetickými interakciami s klozapínom, napr. benzodiazepíny alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (pozri časť 4.5).

Spôsob podávania

Leponex sa podáva perorálne.

Prechod z predchádzajúcej liečby antipsychotikami na Leponex

Vo všeobecnosti sa odporúča nepoužívať Leponex v kombinácii s inými antipsychotikami.

Ak sa má začať liečba Leponexomu pacienta perorálne liečeného antipsychotikami, odporúča sa dávkovanie iných antipsychotíkznížiť alebo vysadiť postupným znižovaním dávky. Na základe klinického stavu má predpisujúci lekár posúdiť, či ukončiť, alebo neukončiť liečbu iným antipsychotikom pred začatím liečby Leponexom.

Liečba schizofrénie rezistentnej voči liečbe

Začiatok liečby

Liečba Leponexom sa má začať dávkou 12,5 mg (polovica 25 mg tablety) raz alebo dvakrát v prvý deň, po ktorých nasleduje jedna alebo dve 25 mg tablety na druhý deň. Pri dobrej znášanlivosti sa môže denná dávka pomaly zvyšovať o 25 mg až 50 mg, aby sa dosiahlo dávkovanie do 300 mg/deň v priebehu 2 až 3 týždňov. Neskôr, ak je to potrebné, možno dennú dávku ďalej zvyšovať o 50 mg až 100 mg v poltýždňových alebo lepšie týždňových intervaloch.

Rozmedzie terapeutických dávok

U väčšiny pacientov možno antipsychotický účinok očakávať pri dávkach 300 až 450 mg/deň podávaných v čiastkových dávkach. Niektorých pacientov možno liečiť nižšími dávkami, niektorí však vyžadujú dávky až do 600 mg/deň. Celkovú dennú dávku možno rozdeliť nerovnomerne, s väčšou čiastkovou dávkou pred spaním.

Maximálna dávka

Na dosiahnutie plného terapeutického účinku môžu byť u malého počtu pacientov potrebné väčšie dávky. V takom prípade sú po starostlivom uvážení prípustné opatrné zvýšenia dávky (neprevyšujúce 100 mg) až do 900 mg/deň. Do úvahy sa však musí vziať možnosť zvýšenia nežiaducich reakcií (najmä epileptických záchvatov) pri dávkach vyšších ako 450 mg/deň.

Udržiavacia dávka

Po dosiahnutí maximálneho terapeutického účinku možno mnohých pacientov účinne udržiavať na nižších dávkach. Preto sa odporúča opatrne titrovať dávky smerom nadol. Liečba má trvať aspoň 6 mesiacov. Ak denná dávka neprekročí 200 mg, môže byť vhodné podávať ju raz denne večer.

Ukončenie liečby

V prípade plánovaného ukončenia liečby Leponexom sa odporúča postupne znižovať dávku počas 1 až 2 týždňov. Ak je potrebné liečbu náhle ukončiť (napr. pre leukopéniu), pacienta je potrebné starostlivo sledovať pre prípadnú recidívu psychotických symptómov a symptómov súvisiacich s cholínergnou reakciou na vysadenie (pozri časť 4.4).

Opakované začatie liečby

U pacientov, u ktorých od poslednej dávky Leponexu uplynuli viac ako 2 dni, sa má liečba opäť začať dávkou 12,5 mg (polovica 25 mg tablety), podanou raz alebo dvakrát v prvý deň. Ak sa táto dávka dobre znáša, je možné titrovať dávku až na terapeutickú hladinu rýchlejšie, ako sa odporúča pri začatí liečby. Ale u pacienta, u ktorého predtým došlo po začiatočnom podaní k zastaveniu dýchania alebo srdca (pozri časť 4.4), ale u ktorého sa dávka neskôr úspešne titrovala až na terapeutickú dávku, je potrebné pri opakovanej titrácii postupovať mimoriadne opatrne.

Zníženie rizika samovražedného správania pri schizofrénii a schizoafektívnej poruche

Odporúčania pre dávkovanie a spôsob podávania popísané v predchádzajúcej časti 4.2 týkajúce sa použitia Leponexu u pacientov so schizofréniou rezistentnou voči liečbe je potrebné dodržiavať aj pri liečbe pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou, u ktorých je riziko opakovaného samovražedného správania.

Odporúča sa liečba Leponexom trvajúca najmenej 2 roky, aby sa udržalo znížené riziko samovražedného správania. Odporúča sa, aby sa riziko samovražedného správania pacienta prehodnotilo po dvoch rokoch liečby a potom sa rozhodnutie pokračovať v liečbe Leponexom opäť revidovalo v pravidelných intervaloch na základe dôkladného posúdenia rizika samovražedného správania pacienta počas liečby.

Psychotické poruchy vyskytujúce sa v priebehu Parkinsonovej choroby v prípadoch zlyhania štandardnej liečby

Začiatok liečby

Začiatočná dávka nesmie prekročiť 12,5 mg/deň (polovica 25 mg tablety) a užíva sa večer. Následne sa dávka musí zvyšovať o 12,5 mg, najviac s dvoma zvýšeniami za týždeň, na najviac 50 mg, čo je dávka, ktorú nemožno dosiahnuť skôr ako do konca druhého týždňa. Celková denná dávka sa má podľa možnosti podať v jednej dávke večer.

Rozmedzie terapeutických dávok

Priemerná účinná dávka je obvykle medzi 25 a 37,5 mg/deň. V prípade, že aspoň jeden týždeň liečby s dávkou 50 mg nevyvolá uspokojivú terapeutickú odpoveď, dávkovanie možno opatrne zvyšovať o 12,5 mg/týždeň.

Maximálna dávka

Dávka 50 mg/deň sa má prekročiť iba vo výnimočných prípadoch a maximálna dávka 100 mg/deň sa nesmie nikdy prekročiť.

Zvyšovanie dávky sa má obmedziť alebo oddialiť, ak sa objaví ortostatická hypotenzia, výrazný útlm alebo zmätenosť. Počas prvých týždňov liečby sa má kontrolovať krvný tlak.

Udržiavacia dávka

Ak sa dosiahla úplná remisia psychotických symptómov počas najmenej 2 týždňov, je možné zvýšiť dávku antiparkinsoník, ak je to potrebné vzhľadom na stav motoriky. Ak tento postup vedie k recidíve psychotických symptómov, dávkovanie Leponexu možno zvyšovať o 12,5 mg/týždeň najviac na 100 mg/deň, užívaných v jednej alebo v dvoch čiastkových dávkach (pozri vyššie).

Ukončenie liečby

Pri ukončení liečby sa odporúča postupné znižovanie dávky o 12,5 mg počas najmenej jedného týždňa (pokiaľ možno dvoch týždňov).

Liečba sa musí okamžite ukončiť v prípade neutropénie alebo agranulocytózy, ako je uvedené v časti 4.4. V takomto prípade je dôležité pacienta dôsledne psychiatricky sledovať, pretože symptómy sa môžu rýchlo vrátiť.

Osobitné populácie

Srdcové poruchy

Pacientom so srdcovými poruchami (upozornenie: ťažké srdcové poruchy sú kontraindikáciou) sa má v prvý deň podať naraz začiatočná dávka 12,5 mg, dávkovanie sa má následne zvyšovať pomaly a v malých prírastkoch.

Poruchy funkcie obličiek

Pacientom s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má v prvý deň podať naraz začiatočná dávka 12,5 mg, dávkovanie sa má následne zvyšovať pomaly a v malých prírastkoch.

Poruchy funkcie pečene

Pacientom s poruchou funkcie pečene sa má Leponex podávať s opatrnosťou a za pravidelného sledovania funkčných testov pečene (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Neboli vykonané žiadne pediatrické štúdie. Bezpečnosť a účinnosť Leponexu u detí a dospievajúcich neboli stanovené.

Pacienti vo veku 60 rokov a viac

U pacientov vo veku 60 rokov a viac sa odporúča začať liečbu zvlášť nízkou dávkou (12,5 mg podaných raz v prvý deň) a obmedziť následné zvyšovanie dávky na 25 mg/deň.

4.3 Kontraindikácie

• Známa precitlivenosť na klozapín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Pacienti, ktorí nie sú schopní podrobiť sa pravidelným krvným testom.

• Toxická alebo idiosynkratická granulocytopénia/agranulocytóza v anamnéze (s výnimkou granulocytopénie/agranulocytózy vyvolanej v minulosti chemoterapiou).

• Porucha funkcie kostnej drene.

• Nedostatočne zvládnutá epilepsia.

• Alkoholické a iné toxické psychózy, intoxikácia liekmi, komatózne stavy.

• Obehový kolaps a/alebo útlm CNS z akejkoľvek príčiny.

• Závažné ochorenie obličiek alebo srdca (napr. myokarditída).

• Aktívne ochorenie pečene spojené s nauzeou, anorexiou alebo žltačkou; progresívne ochorenie pečene, zlyhanie pečene.

• Paralytický ileus.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné bezpečnostné opatrenia

Agranulocytóza

Pretože sa Leponex spája s agranulocytózou, nasledujúce bezpečnostné opatrenia sú záväzné:

• Lieky, o ktorých je známe, že majú výraznú schopnosť tlmiť funkciu kostnej drene, sa nemajú použiť súčasne s Leponexom. Naviac je potrebné sa vyhnúť súčasnému použitiu depotných antipsychotík s dlhým účinkom, pretože tieto lieky, ktoré môžu byť potenciálne myelosupresívne, nemožno rýchlo odstrániť z organizmu v situáciách, kedy to môže byť potrebné, napr. pri granulocytopénii.

• Pacientov s primárnymi ochoreniami kostnej drene v anamnéze možno liečiť, len ak je prínos liečby väčší ako jej riziko. Pred podaním Leponexu má ich stav dôkladne prehodnotiť hematológ.

• Pacientom, ktorí majú nízky počet LKC vyvolaný benígnou etnickou neutropéniou, sa má venovať zvláštna pozornosť a Leponex im možno podať až po súhlase hematológa.

Leponex sa má vydávať pod prísnym dohľadom v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.

Sledovanie počtu bielych krviniek (LKC) a absolútneho počtu neutrofilov (APN)

Vyšetrenie počtu bielych krviniek (LKC) a diferenciálneho krvného obrazu sa musí vykonať počas 10 dní pred začatím liečby Leponexom, aby bolo isté, že Leponex dostanú len pacienti s normálnym počtom leukocytov (≥3,5x10⁹/l)a absolútnym počtom neutrofilov (APN ≥ 2,0x10⁹/l). Po začatí liečby Leponexom sa počet LKC a APN musí pravidelne vyšetriť a kontrolovať týždenne počas 18 týždňov a potom aspoň každé 4 týždne počas celej liečby a štyri týždne po úplnom vysadení Leponexu.

Predpisujúci lekár sa musí plne riadiť požadovanými bezpečnostnými pokynmi. Pri každej kontrole je potrebné pacientovi pripomenúť, aby sa pri vzniku akejkoľvek infekcie ihneď spojil s ošetrujúcim lekárom. Osobitnú pozornosť je treba venovať príznakom podobným chrípke, ako je horúčka, bolesť hrdla alebo iné príznaky infekcie, ktoré môžu poukazovať na neotropéniu. Pri výskyte akýchkoľvek príznakov alebo prejavov infekcie sa má okamžite vykonať vyšetrenie diferenciálneho krvného obrazu.

Nízky počet LKC a/alebo APN

Ak sa počas prvých 18 týždňov liečby Leponexom zníži počet LKC na hodnotu medzi 3,5x10⁹/la 3,0x10⁹/la/alebo APN na hodnotu medzi 2,0x10⁹/la1,5x10⁹/l, je potrebné vykonávať diferenciálny krvný obraz aspoň dvakrát týždenne.

Po 18 týždňoch liečby Leponexom je potrebné vyšetriť diferenciálny krvný obraz aspoň dvakrát týždenne, ak sa počet LKC zníži na hodnotu medzi 3,0x10⁹/la 2,5x10⁹/la/alebo APN na hodnotu medzi 1,5x10⁹/la1,0x10⁹/l.

Ak sa navyše počas liečby Leponexom zistí, že počet LKC sa výrazne znížil oproti východiskovej hodnote, má sa zopakovať stanovenie počtu LKC a vykonať vyšetrenie diferenciálneho krvného obrazu. Výrazné zníženiesa definuje ako jednorazový pokles počtu LKC o 3,0x10⁹/lalebo viac, alebo kumulatívny pokles o 3,0x10⁹/lalebo viac v priebehu troch týždňov.

Liečba Leponexom sa musí okamžite ukončiť,ak počet LKC je nižší ako3,0x10⁹/lalebo APN je nižší ako 1,5x10⁹/lpočas prvých 18 týždňov liečby, alebo ak počet LKC je nižší ako 2,5x10⁹/lalebo APN je nižší ako 1,0x10⁹/lpo prvých 18 týždňoch liečby. Vyšetrenie počtu LKC a diferenciálneho krvného obrazu sa má potom vykonávať denne a u pacienta je potrebné starostlivo sledovať prípadné príznaky podobné chrípke alebo iné príznaky, ktoré poukazujú na infekciu. Po vysadení Leponexu sa vyžaduje vykonávanie hematologických vyšetrení až do hematologického zotavenia.

Ak sa Leponex vysadil a počet LKC sa ďalej zníži pod 2,0x10⁹/la/alebo APN pod 1,0x10⁹/l, liečbu tohoto stavu musí viesť skúsený hematológ. Ak je to možné, pacienta je potrebné poukázať na hematologické oddelenie, kde môže byť potrebná ochranná izolácia a podanie GM-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov) alebo G-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov). Odporúča sa ukončiť podávanie faktorov stimulujúcich kolónie, keď počet neutrofilov stúpne nad hodnotu 1,0x10⁹/l.

Pacientom, u ktorých sa liečba Leponexomukončila pre nedostatok bielych krviniek (pozri vyššie), sa Leponex nesmie znovu podať.

Odporúča sa potvrdiť hematologické hodnoty vykonaním dvoch vyšetrení krvného obrazu počas dvoch po sebe nasledujúcich dní. Leponex sa však má vysadiť už po prvom vyšetrení.

Tabuľka 1 Kontrola krvi počas prvých 18 týždňov liečby Leponexom

Počet krviniek		Požadovaný postup
LKC	APN
 3,5 x 109	 2,0 x 109	Pokračovať v liečbe Leponexom.
≥ 3,0 x 109 a < 3,5 x 109	≥ 1,5 x 109 a < 2,0 x 109	Pokračovať v liečbe Leponexom, odoberať krv dvakrát týždenne až do stabilizovania alebo zvýšenia počtu.
< 3,0 x 109	< 1,5 x 109	Okamžite ukončiť liečbu Leponexom, odoberať krv každý deň až do upravenia hematologickej abnormality, sledovať infekcie. Liek sa pacientovi nemá znova podať.

Tabuľka 2 Kontrola krvi po 18 týždňoch liečby Leponexom

Počet krviniek		Požadovaný postup
LKC	APN
 3,0 x 109	 1,5 x 109	Pokračovať v liečbe Leponexom a opakovať vyšetrenie najmenej raz mesačne.
≥ 2,5 x 109 a < 3,0 x 109	≥ 1,0 x 109 a <1,5 x 109	Pokračovať v liečbe Leponexom, odoberať krv dvakrát týždenne až do stabilizovania alebo zvýšenia počtu.
< 2,5 x 109	< 1,0 x 109	Okamžite ukončiť liečbu Leponexom, odoberať krv každý deň až do upravenia hematologickej abnormality, sledovať infekcie. Liek sa pacientovi nemá znova podať.

V prípade prerušenia liečby pre nehematologické príčiny

U pacientov, ktorí sa liečili Leponexom dlhšie ako 18 týždňov a u ktorých sa liečba prerušila na dlhšie ako 3 dni, ale kratšie ako 4 týždne, sa má kontrolovať počet LKC a APN týždenne počas nasledujúcich 6 týždňov. Ak sa nevyskytne hematologická abnormalita, možno sa vrátiť ku kontrolám v intervaloch nie dlhších ako 4 týždne. Ak sa liečba Leponexom prerušila na 4 týždne alebo dlhšie, vyžadujú sa kontroly týždenne počas nasledujúcich 18 týždňov liečby (pozri časť 4.2).

Ďalšie bezpečnostné opatrenia

Eozinofília

V prípade eozinofíliesa odporúča vysadiť Leponex, ak sa počet eozinofilov zvýši nad 3,0x10⁹/l. Liečba sa môže opäť začať, až keď sa počet eozinofilov zníži pod 1,0x10⁹/l.

Trombocytopénia

V prípade trombocytopénie sa odporúča vysadiť Leponex, ak sa počet trombocytov zníži pod 50,0x10⁹/l.

Srdcové poruchy

Pacientom so srdcovými poruchami (upozornenie: ťažké srdcové poruchy sú kontraindikáciou) sa má v prvý deň podať naraz začiatočná dávka 12,5 mg, dávkovanie sa má následne zvyšovať pomaly a v malých prírastkoch (pozri časť 4.2).

Počas liečby Leponexom sa môže vyskytnúť ortostatická hypotenziaso synkopou alebo bez nej. Zriedka (asi jeden prípad z 3 000 pacientov liečených Leponexom) sa kolaps môže prehĺbiť a môže ho sprevádzať zastavenie srdca a/alebo dýchania. Výskyt takýchto udalostí je pravdepodobnejší počas začiatočnej titrácie v spojení s rýchlym zvyšovaním dávok, vo veľmi zriedkavých prípadoch k nim došlo dokonca po prvej dávke. Preto sa u pacientov začínajúcich liečbu Leponexom vyžaduje dôsledné lekárske sledovanie. Tachykardia, ktorá pretrváva pri pokoji na lôžku a ktorú sprevádzajú arytmie, dýchavica alebo príznaky a prejavy zlyhania srdca, môže sa zriedkavo vyskytnúť počas prvého mesiaca liečby a veľmi zriedka neskôr. Vznik týchto príznakov a prejavov vyžaduje urgentné diagnostické vylúčenie myokarditídy, a to najmä v období titrácie. Ak sa diagnóza myokarditídy potvrdí, Leponex sa má vysadiť. Tie isté príznaky a prejavy sa veľmi zriedkavo môžu vyskytnúť neskôr počas liečby a môžu súvisieť s kardiomyopatiou. Majú sa vykonať ďalšie vyšetrenia a ak sa diagnóza potvrdí, liečba sa má ukončiť, pokiaľ jej prínos nie je jednoznačne väčší ako riziko pre pacienta.

Kontrola krvného tlaku v stoji a ľahu je potrebná počas prvých týždňov liečby pacientov s Parkinsonovou chorobou.

Infarkt myokardu

Po uvedení lieku na trh sa zaznamenali hlásenia o infarkte myokardu, aj fatálneho. Posúdenie príčinnej súvislosti bolo vo väčšine prípadov obtiažne pre závažné prítomné choroby srdca a iné prijateľné príčiny.

Predĺženie intervalu QT

Rovnako ako u iných antipsychotík sa odporúča postupovať opatrne u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s predĺžením intervalu QT v rodinnej anamnéze. Rovnako ako u iných antipsychotík sa odporúča postupovať opatrne, ak sa Leponex predpisuje s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc.

Cerebrovaskulárne nežiaduce udalosti

U pacientov s demenciou liečených niektorými atypickými antipsychotikami sa pozorovalo zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Nemožno vylúčiť zvýšené riziko pri iných antipsychotikách alebo u iných populácií pacientov. Leponex sa má používať opatrne u pacientov s rizikovými faktormi pre cievnu mozgovú príhodu.

Riziko trombembólie

Keďže Leponex môže spôsobiť útlm a zvýšenie hmotnosti, čím sa zvyšuje riziko trombembólie, je potrebné sa vyhnúť imobilizácii pacienta.

Metabolické zmeny

Používanie atypických antipsychotík vrátane Leponexu bolo spojené s metabolickými zmenami, ktoré môžu zvýšiť kardiovaskulárne/cerebrovaskulárne riziko. Metabolické zmeny môžu zahŕňať hyperglykémiu, dyslipidémiu a prírastok telesnej hmotnosti. Hoci atypické antipsychotiká môžu vyvolať metabolické zmeny, každé liečivo z tejto skupiny má svoj vlastný špecifický profil rizika.

Hyperglykémia

V zriedkavých prípadoch sa zaznamenala závažná hyperglykémia, ktorá niekedy viedla ku ketoacidóze/hyperosmolárnej kóme, počas liečby Leponexom u pacientov, ktorí nemali hyperglykémiu v anamnéze. Zatiaľ čo príčinná súvislosť s použitím Leponexu sa jednoznačne nestanovila, hladiny glukózy sa vrátili na normálne hodnoty u väčšiny pacientov po vysadení Leponexu a opätovné podanie v niekoľkých prípadoch vyvolalo návrat hyperglykémie. Účinok Leponexu na metabolizmus glukózy u pacientov s diabetes mellitus sa nesledoval. Porucha glukózovej tolerancie, závažná hyperglykémia, ketoacidóza a hyperosmolárna kóma boli hlásené u pacientov, ktorí nemali hyperglykémiu v anamnéze. Pacienti s potvrdenou diagnózou diabetes mellitus, u ktorých sa začne liečba atypickými antipsychotikami, majú byť pravidelne kontrolovaní pre zhoršujúcu sa glykémiu. Pacienti s rizikovými faktormi pre vznik diabetes mellitus (napr. obezita, rodinná anamnéza diabetu), u ktorých sa začne liečba atypickými antipsychotikami, musia podstúpiť orálny glukózový tolerančný test na začiatku liečby a následne počas liečby v pravidelných intervaloch. Je potrebné uvažovať o exacerbácii u pacientov liečených Leponexom, u ktorých sa objavia symptómy hyperglykémie, napr. polydipsia, polyúria, polyfágia alebo slabosť. Pacienti, u ktorých sa počas liečby atypickými antipsychotikami rozvinú príznaky hyperglykémie, musia podstúpiť orálny glukózový tolerančný test. V niektorých prípadoch hyperglykémia ustúpila po ukončení liečby atypickými antipsychotikami, niektorí pacienti však potrebovali naďalej antidiabetickú liečbu napriek ukončeniu podávania suspektného lieku. U pacientov s významnou hyperglykémiou, ktorá sa objaví počas liečby, sa má zvážiť vysadenie Leponexu.

Existuje riziko narušenia metabolickej rovnováhy s následným miernym zhoršením glukózovej homeostázy a možnosť odhalenia prediabetického stavu alebo zhoršenia už existujúceho diabetu.

Dyslipidémia

U pacientov liečených atypickými antipsychotikami, vrátane Leponexu, boli pozorované nežiaduce zmeny v profile lipidov. U pacientov liečených klozapínom sa odporúča klinické monitorovanie vrátane vyhodnotenia východiskových hodnôt a pravidelná kontrola lipidového profilu.

Prírastok hmotnosti

Pri používaní atypických antipsychotík, vrátane Leponexu, sa pozoroval prírastok telesnej hmotnosti. Odporúča sa klinické monitorovanie telesnej hmotnosti.

Epileptické záchvaty

Leponex môže znížiť záchvatový prah. Ak má pacient v anamnéze epileptické záchvaty, ochorenie obličiek alebo srdca a ciev (upozornenie: závažné ochorenia obličiek alebo srdca a ciev sú kontraindikáciami), začiatočná dávka má byť 12,5 mg podaných raz v prvý deň a zvyšovanie dávky musí byť pomalé a po malých množstvách (pozri časť 4.2).

Anticholínergné účinky

Klozapín má anticholínergnú účinnosť, ktorá môže vyvolať nežiaduce účinky v celom organizme. Je potrebné starostlivo sledovať pacientov so zväčšením prostatya glaukómom s úzkym uhlom. Pravdepodobne na základe svojich anticholínergných vlastností sa Leponex spájal s rôznym stupňom zhoršenia črevnej peristaltiky, ktoré bolo v rozmedzí od zápchy až doobštrukcie čriev, nahromadenia stolice aparalytického ilea(pozri časť 4.8). Zriedkavo boli tieto prípady smrteľné.

Horúčka

Počas liečby Leponexom sa môže u pacientov vyskytnúť prechodné zvýšenie teplotynad

38°C, ktoré sa najčastejšie vyskytuje počas prvých 3 týždňov liečby. Táto horúčka je spravidla benígna. Príležitostne môže byť spojená so zvýšením alebo znížením počtu LKC. Pacientov s horúčkou je potrebné starostlivo sledovať, aby sa vylúčila možnosť infekcie alebo vzniku agranulocytózy. Pri vysokej horúčke sa musí vziať do úvahy možnosť malígneho neuroleptického syndrómu(MNS). Ak sa potvrdí diagnóza MNS, liečba Leponexom má byť okamžite ukončená a je potrebné vykonať adekvátne lekárske opatrenia.

Osobitné populácie

Poruchy funkcie pečene

Pacienti so stabilnými, už v minulosti prítomnými ochoreniami pečene môžu dostávať Leponex, ale musí sa im pravidelne vyšetrovať funkcia pečene. Tieto testy je potrebné okamžite vykonať u pacientov, u ktorých počas liečby Leponexom vzniknú symptómy možnej poruchy funkcie pečene, ako je nauzea, vracanie a/alebo anorexia. Ak je zvýšenie hodnôt klinicky významné alebo ak sa vyskytnú symptómy žltačky, liečba Leponexom sa musí prerušiť. Možno ju opäť začať (pozri časť 4.2, Opakované začatie liečby), až keď sú výsledky testov funkcie pečene normálne. V takýchto prípadoch sa má funkcia pečene po opätovnom podaní Leponexu dôsledne sledovať.

Poruchy funkcie obličiek

Pacientom s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúča úvodná dávka 12,5 mg (polovica 25 mg tablety) (pozri časť 4.2).

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku

Tablety obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Pacienti vo veku 60 rokov a viac

Odporúča sa začať liečbu zvlášť nízkou dávkou (12,5 mg podaných raz v prvý deň) a obmedziť následné zvyšovania dávky na 25 mg/deň.

Do klinických štúdií s Leponexom nebol zaradený dostatočný počet 60-ročných a starších osôb, aby sa dalo stanoviť, či ich odpoveď na liečbu je iná ako u mladších osôb.

Ortostatická hypotenzia sa môže vyskytnúť počas liečby Leponexom a sú zriedkavé správy o tachykardii, ktorá môže pretrvávať u pacientov užívajúcich Leponex. Pacienti vo veku 60 rokov a viac, hlavne so zhoršenou funkciou srdca a ciev, môžu byť vnímavejší voči týmto účinkom.

Pacienti vo veku 60 rokov a viac môžu byť tiež zvlášť vnímaví voči anticholínergným účinkom klozapínu, ako je retencia moču a zápcha.

Pacienti vo veku 60 rokov a viac so psychózou spojenou s demenciou

U pacientov vo veku 60 rokov a viacso psychózou spojenou s demenciou sa účinnosť a bezpečnosť klozapínu nesledovali. Observačné štúdie naznačujú, že u pacientov vo veku 60 rokov a viacso psychózou spojenou s demenciou liečených antipsychotikami je vyššie riziko úmrtia. V publikovanej literatúre k rizikovým faktorom, ktoré môžu predisponovať túto populáciu pacientov na zvýšené riziko úmrtia, keď sú liečení antipsychotikami, patrí útlm, prítomnosť ochorení srdca (napr. srdcové arytmie) alebo pľúcnych ochorení (napr. pneumónia s aspiráciou alebo bez nej). U pacientov vo veku 60 rokov a viacs demenciou sa má Leponex používať opatrne.

Rebound, abstinenčné príznaky

Ak je nevyhnutné okamžité ukončenie liečby Leponexom (napr. pre leukopéniu), u pacienta je potrebné pozorne sledovať opakovanie príznakov psychózy a príznakov spojených s rebound cholínergnou reakciou, napr. nadmerné potenie, bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Predpokladané farmakodynamické interakcie, pri ktorých sa neodporúča súčasné podávanie

Lieky, o ktorých je známe, že môžu výrazne tlmiť funkciu kostnej drene, sa nemajú používať súčasne s Leponexom (pozri časť 4.4).

Rovnako ako u iných antipsychotík sa odporúča postupovať opatrne, ak sa Leponex predpisuje s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc alebo spôsobujú nerovnováhu elektrolytov.

Zaznamenané farmakodynamické interakcie, pri ktorých sa odporúča obozretnosť

Zvláštna opatrnosť sa odporúča na začiatku liečby Leponexom u pacientov, ktorí užívajú (alebo nedávno užívali) benzodiazepín alebo akúkoľvek inú psychotropnú látku, pretože u týchto pacientov môže byť zvýšené riziko obehového kolapsu, ktorý sa v zriedkavých prípadoch môže prehĺbiť a viesť k zastaveniu srdca a/alebo dýchania.

Súčasné podávanie lítia alebo iných liekov pôsobiacich na CNS môže zvýšiť riziko vzniku malígneho neuroleptického syndrómu (MNS).

Zriedkavé, ale závažné správy sú o epileptických záchvatoch, vrátane vypuknutia epileptických záchvatov u pacientov, ktorí nemali epilepsiu, a zaznamenali sa ojedinelé prípady delíria, keď sa Leponex podával súčasne s kyselinou valproovou. Tieto účinky sú možno dôsledkom farmakodynamickej interakcie, ktorej mechanizmus sa nestanovil.

Predpokladané farmakodynamické interakcie, pri ktorých sa odporúča obozretnosť

Klozapín môže zosilniť centrálne účinky alkoholu, inhibítorov MAO a liekov, ktoré tlmia CNS, napr. narkotík, antihistaminík a benzodiazepínov.

Pre možnosť aditívnych účinkov je nevyhnutná opatrnosť pri súčasnom podávaní liekov s anticholínergnými alebo hypotenzívnymi účinkami, alebo liekov tlmiacich dýchanie.

Na základe svojich anti--adrenergných vlastností môže klozapín znížiť vazopresorický účinok noradrenalínu alebo iných látok s prevažne -adrenergným účinkom a zvrátiť presorický účinok adrenalínu.

Farmakokinetické interakcie

Klozapín je substrátom mnohých izoenzýmov CYP 450, najmä 1A2 a 3A4. Riziko metabolických interakcií vyvolaných účinkom na jednotlivú izoformu sa tak minimalizuje. Napriek tomu je potrebná opatrnosť u pacientov, ktorí súčasne dostávajú iné látky, ktoré sú buď inhibítory, alebo induktory týchto enzýmov.

Klinicky významné interakcie sa doteraz nepozorovali s tricyklickými antidepresívami, fenotiazínmi a antiarytmikami typu I_c, o ktorých je známe, že sa viažu na cytochróm P450 2D6.

Zaznamenané farmakokinetické interakcie, pri ktorých sa odporúča obozretnosť

Súčasné podávanie látok, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy cytochrómu P450, môže znížiť hladiny klozapínu v plazme.

• K látkam, o ktorých je známe, že indukujú aktivitu 3A4 a pri ktorých sa zaznamenali interakcie s klozapínom, patria napr. karbamazepín, fenytoín a rifampicín.

Súčasné podávanie látok, o ktorých je známe, že inhibujú aktivitu izoenzýmov cytochrómu P450, môže zvýšiť hladiny klozapínu v plazme.

• K látkam, o ktorých je známe, že inhibujú aktivitu najvýznamnejších izoenzýmov podieľajúcich sa na metabolizme klozapínu a pri ktorých sa zaznamenali interakcie, patria napr. cimetidín, erytromycín, fluvoxamín, perazín,ciprofloxacín a perorálne kontraceptíva.

• Koncentrácia klozapínu v plazme sa zvýši požitím kofeínu a zníži sa takmer o 50 % po 5 dňoch bez kofeínu.

• Zvýšené koncentrácie klozapínu v plazme sa pozorovali aj u pacientov, ktorým sa liek podával v kombinácii so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), ako je paroxetín (1A2), sertralín, fluoxetín alebo citalopram.

Predpokladané farmakokinetické interakcie, pri ktorých sa odporúča obozretnosť

Súčasné podávanie látok, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy cytochrómu P450, môže znížiť hladiny klozapínu v plazme.

• K známym induktorom 1A2 patria napr. omeprazol a tabakový dym. Pri náhlom ukončení fajčenia tabaku sa môže zvýšiť koncentrácia klozapínu v plazme, čo vyvolá zosilnenie nežiaducich účinkov.

Súčasné podávanie látok, o ktorých je známe, že inhibujú aktivitu izoenzýmov cytochrómu P450, môže zvýšiť hladiny klozapínu v plazme.

• Účinné inhibítory CYP3A, napr. azolové antimykotiká a inhibítory proteáz, prípadne tiež môžu zvýšiť koncentrácie klozapínu v plazme. Doteraz sa však nezaznamenali žiadne interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách nepreukázali zhoršenie fertility alebo poškodenie plodu klozapínom. Bezpečnosť použitia Leponexu u gravidných žien sa však nestanovila. Preto sa má Leponex v gravidite použiť len vtedy, keď očakávaný prínos liečby je jednoznačne väčší ako akékoľvek prípadné riziko.

Neteratogénne účinky

U novorodencov, ktorí boli exponovaní počas tretieho trimestra gravidity antipsychotikám, jestvuje po pôrode riziko extrapyramidálnych a/alebo abstinenčných symptómov. U takýchto novorodencov bola hlásená agitovanosť, hypertónia, hypotónia, triaška, ospanlivosť, respiračná tieseň a poruchy v príjme potravy. Uvedené komplikácie sa líšili v závažnosti, v niektorých prípadoch symptómy odzneli samy, v iných prípadoch bol pre novorodencov potrebný presun na jednotku intenzívnej starostlivosti a predĺžená hospitalizácia.

Antipsychotiká, vrátane Leponexu, sa majú používať počas gravidity len vtedy, ak je možné riziko pre plod odôvodnené možným prínosom.

Laktácia

Štúdie na zvieratách naznačujú, že klozapín sa vylučuje do materského mlieka a má vplyv na dojčené mláďa. Matky, ktoré dostávajú Leponex, nemajú dojčiť.

Ženy v reprodukčnomveku a antikoncepcia

U niektorých pacientok liečených inými antipsychotikami ako Leponex sa môže vyskytnúť amenorea. Návrat normálnej menštruácie môže nastať ako následok zmeny liečby z iného antipsychotika na Leponex. U žien v reprodukčnom veku sa preto musia vykonať primerané opatrenia, ktoré zabránia otehotneniu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na schopnosť Leponexu vyvolať útlm a znižovať prah pre epileptické záchvaty sa má pacient najmä počas prvých týždňov liečby vyhýbať činnostiam, ako je vedenie vozidla alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky klozapínu sú väčšinou predvídateľné a sú založené na jeho farmakologických vlastnostiach, s výnimkou agranulocytózy (pozri časť 4.4).

Najzávažnejšie nežiaduce účinky spojené s používaním klozapínu sú agranulocytóza, epileptické záchvaty, kardiovaskulárne účinky a horúčka (pozri časť 4.4). Najčastejšie nežiaduce účinky sú ospalosť/útlm, závraty, tachykardia, zápcha a hypersalivácia.

Údaje z klinických skúšaní preukázali, že premenlivý počet pacientov liečených klozapínom (od 7,1 do 15,6 %) ukončil liečbu pre nežiaduce účinky, počítajúc len tie, ktoré možno odôvodniteľne pripísať klozapínu. Bežné účinky považované za príčinu ukončenia boli leukopénia, ospalosť, závraty (okrem vertiga) a psychotické poruchy.

Nežiaduce reakcie na liek sú zoradeného podľa systému orgánových tried MedDRA. V rámci každého systému orgánových tried sú nežiaduce reakcie zoradené podľa kategórie frekvencie pomocou nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3 Odhad frekvencie nežiaducich účinkov objavujúcich sa počas liečby podľa spontánnych hlásení a správ z klinických skúšaní

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté	Leukopénia/znížený počet LKC/neutropénia, eozinofília, leukocytóza
Menej časté	Agranulocytóza
Zriedkavé	Anémia
Veľmi zriedkavé	Trombocytopénia, trombocytémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	Zvýšenie hmotnosti
Zriedkavé	Zhoršenie diabetu, porucha glukózovej tolerancie, nástup diabetu
Veľmi zriedkavé	Hyperosmolárna kóma, ketoacidóza, závažná hyperglykémia, hypercholesterolémia, hypetriacylglycerolémia
Psychické poruchy
Časté	Dyzartria
Menej časté	Dysfémia
Zriedkavé	Agitovanosť, nepokoj
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	Ospalosť/útlm, závraty
Časté Menej časté	Epileptické záchvaty/kŕče/myoklonické zášklby, extrapyramídové symptómy, akatízia, tremor, stuhnutosť, bolesť hlavy Malígny neuroleptický syndróm
Zriedkavé	Zmätenosť, delírium
Veľmi zriedkavé	Tardívna dyskinéza, obsedantno-kompulzívne symptómy
Poruchy oka Časté	Neostré videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Veľmi časté	Tachykardia
Časté	Zmeny EKG
Zriedkavé	Obehový kolaps, arytmie, myokarditída, perikarditída
Veľmi zriedkavé	Kardiomyopatia
Poruchy ciev
Časté	Synkopa, posturálna hypotenzia, hypertenzia
Zriedkavé	Trombembolizmus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé	Aspirácia prehĺtaného jedla, pneumónia a infekcia dolných dýchacích ciest, ktorá môže byť fatálna
Veľmi zriedkavé	Útlm/zastavenie dýchania
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	Zápcha, zvýšená salivácia
Časté	Nauzea, vracanie, suchosť v ústach
Zriedkavé	Dysfágia
Veľmi zriedkavé	Obštrukcia čriev/ileus/hromadenie stolice, zväčšenie príušnej žľazy
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	Zvýšené pečeňové enzýmy
Zriedkavé	Pankreatitída, hepatitída, cholestatická žltačka
Veľmi zriedkavé	Fulminantná nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé	Kožné reakcie
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	Retencia moču, inkontinencia moču
Veľmi zriedkavé	Intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému
Veľmi zriedkavé	Priapizmus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté	Benígna hypertermia, poruchy potenia/regulácie teploty, únava
Veľmi zriedkavé	Náhle nevysvetlené úmrtie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zriedkavé	Zvýšenie CPK

Nežiaduce účinky zo spontánnych hlásení a literatúry (frekvencia neznáma)

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek sú odvodené zo skúseností po uvedení Leponexu na trh na základe spontánnych hlásení a prípadov popísaných v literatúre (pozri tabuľku 4). Keďže tieto reakcie sú hlásené na dobrovoľnej báze u populácie neurčitej veľkosti a podliehajú skresľujúcim faktorom, nie je možné hodnoverne odhadnúť ich frekvenciu, ktorá sa preto uvádza ako neznáma. Nežiaduce reakcie na liek sú zoradené podľa systému orgánových tried MedDRA. V rámci každej skupiny tried sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4 Nežiaduce účinky zo spontánnych hlásení a literatúry (frekvencia neznáma)

Poruchy imunitného systému

Angioedém, leukoklastická vaskulitída

Poruchy endokrinného systému Pseudofeochromocytóm

Poruchy nervového systému

Cholínergný syndróm, zmeny na EEG, pleurototonus (Pisa syndróm)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Infarkt myokardu, aj fatálny, bolesť na hrudi/angina pectoris

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Nazálna kongescia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Hnačka, bolesť v brušnej oblasti/pálenie záhy/dyspepsia, kolitída

Poruchy pečene a žlčových ciest Steatóza pečene, nekróza pečene, hepatotoxicita, fibróza pečene, cirhóza pečene, poruchy pečene vrátane príhod so život ohrozujúcimi následkami, ako poškodenie pečene (hepatálne, cholestatické a zmiešané), zlyhanie pečene, ktoré môže byť fatálne, a transplantácia pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Poruchy pigmentácie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Svalová slabosť, svalové kŕče, bolesť svalov, systémový lupus erythematosus

Poruchy obličiek a močových ciest

Zlyhanie obličiek, nočné pomočovanie

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Retrográdna ejakulácia

Veľmi zriedkavo sa pozorovala ventrikulárna tachykardia, zastavenie srdca a predĺženie intervalu QT, ktoré môže byť spojené s torsades de pointes, hoci nie je zrejmá príčinná súvislosť s použitím tohto lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípadoch akútneho úmyselného alebo náhodného predávkovania Leponexom, pokiaľ sú dostupné údaje o jeho následkoch, je doteraz úmrtnosť asi 12 %. Väčšina úmrtí súvisela so zlyhaním srdca alebo aspiračnou pneumóniou a vyskytla sa pri dávkach nad 2 000 mg. Sú správy o pacientoch, ktorí sa zotavili aj po dávke nad 10 000 mg. U niekoľkých dospelých osôb, najmä tých, ktorí predtým Leponex neužívali, však už požitie dávky 400 mg vyvolalo komatózne stavy ohrozujúce život a v jednom prípade aj smrť. U malých detí požitie 50 mg až 200 mg spôsobilo silný útlm alebo kómu, ktorá však nebola smrteľná.

Príznaky a prejavy

Ospalosť, letargia, areflexia, kóma, zmätenosť, halucinácie, agitovanosť, de­lírium, extrapyramídové symptómy, hyperreflexia, kŕče; zvýšené sli­nenie, mydriáza, neostré videnie, termolabilita; hypotenzia, kolaps, tachykardia, srdcové arytmie; aspiračná pneumónia, dyspnoe, útlm alebo zlyhanie dýchania.

Liečba

Pre Leponex neexistuje špecifické antidotum.

Výplach žalúdka a/alebo podanie aktívneho uhlia do 6 hodín od požitia Leponexu. (Peritoneálna dialýza a hemodialýza sú pravdepodobne neúčinné.) Symptomatická liečba s nepretržitým monitorovaním funkcie srdca, dýchania, elektrolytov a acidobázickej rovnováhy. Pri liečbe hypotenzie je potrebné sa vyhnúť použitiu adrenalínu, pretože môže dôjsť k zvráteniu jeho účinku.

Vzhľadom na možnosť oneskorených reakcií je potrebný dôsledný lekársky dohľad počas najmenej 5 dní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupia: Psycholeptiká, Antipsychotiká, Diazepíny, oxazepíny, tiazepíny a oxepíny, ATC kód: N05AH02

Mechanizmusúčinku

Ukázalo sa, že Leponex je antipsychotický liek, ktorý sa líši od klasických antipsychotík.

Vofarmakologických skúšaniachliečivo nevyvoláva katalepsiu, ani netlmí stereotypné správanie vyvolané apomorfínom alebo amfetamínom. Má len slabú blokujúcu aktivitu na receptoroch dopamínu D₁, D₂, D₃a D₅, je však vysoko účinný na receptoroch D₄, a navyše má aj silné anti--adrenergné, anticholínergné a antihistamínové účinky a tlmí reakciu prebúdzania. Ukázalo sa, že má aj antisérotonínergné vlastnosti.

Farmakodynamické účinky

KlinickyLeponex vyvoláva rýchle a výrazné upokojenie a má antipsychotické účinky u pacientov so schizofréniou rezistentnou voči iným antipsychotikám. Leponex v týchto prípadoch dokázal svoju účinnosť pri zmierňovaní pozitívnych aj negatívnych symptómov schizofrénie v krátkodobých aj dlhodobých skúšaniach.

Leponex je jedinečný tým, že prakticky nevyvoláva významné extrapyramídové reakcie, ako je akútna dystónia a tardívna dyskinéza. Naviac parkinsonické nežiaduce účinky a akatízia sú zriedkavé. Na rozdiel od klasických antipsychotík klozapín vyvoláva len malé alebo žiadne zvýšenie hladiny prolaktínu, takže nevznikajú nežiaduce účinky ako gynekomastia, amenorea, galaktorea a impotencia.

Možné závažné nežiaduce reakcie vyvolané liečbou Leponexom sú granulocytopénia a agranulocytóza, ktorých incidencia sa odhaduje na 3 % a 0,7 %. (pozri časť 4.4).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické skúšanie pri schizofrénii rezistentnej voči liečbe

Klozapín štúdia č. 16

Účinnosť Leponexu sa hodnotila u pacientov hospitalizovaných so schizofréniou rezistentnou voči liečbe v randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní s paralelným dizajnom porovnávajúcom klozapín oproti chlórpromazínu. Zahrnutí boli účastníci mužského aj ženského pohlavia, vo veku medzi 18 až 65 rokov, diagnostikovaní podľa kritérií Disease Statistical Manual (DSM)-II. Po vstupnom 14-dňovom období bolo 151 pacientov náhodne rozdelených do dvoch skupín s rozličnou liečbou (75 v skupine klozapínu a 76 v skupine chlórpromazínu).

Po vstupnom 14-dňovom období liečby placebom pacienti dostali individualizovanú dennú dávku klozapínu (150-900 mg) alebo chlórpromazínu (300 – 1800 mg). Dĺžka liečby bola 28 dní s možným predĺžením o ďalších 28 dní.

Medzi zaradenými účastníkmi bolo 92 mužov a 59 žien, medián veku bol 30 rokov, medián trvania ochorenia bol približne 2 mesiace. Účinnosť bola hodnotená meraním priemernej zmeny od východiskových hodnôt v stupnici Brief Psychiatric Rating (BPRS), v skóre podľa Clinical Global Impression (CGI) a podľa Nurses Observation Scale for Inpatient Evaluation (NOSIE-30).

BPRS: počas štúdie a v koncovom bode mali pacienti liečení klozapínom rýchlejší nástup účinku a preukázali významné zlepšenie v stupnici BPRS v porovnaní s pacientmi liečenými chlórpromazínom. Počas prvého týždňa bol klozapín štatistický lepší oproti chlórpromazínu v dvoch hodnotených kritériách: pohybová retardácia (priemerná zmena o 0,67 pri klozapíne oproti 0,12 pri chlórpromazíne, p<0,05) a emočná oploštenosť (priemerná zmena o 0,93 pri klozapíne oproti 0,34 pri chlórpromazíne, p<0,01). Počas druhého týždňa sa pozorovalo pri klozapíne štatisticky významné zlepšenie pri emočnej závislosti (priemerná zmena o 1,48 pri klozapíne oproti 0,98 pri chlórpromazíne, p<0,01) a neobvyklom obsahu myšlienok (priemerná zmena o 2,06 pri klozapíne oproti 1,45 pri chlórpromazíne, p<0,05). Počas tretieho týždňa bol klozapín štatisticky lepší v 7 z celkovo 18 kritérií stupnice BPRS. V koncovom bode preukázal klozapín štatisticky významné zlepšenie v každom hodnotenom kritériu, s rozdielmi pri 12 kritériách počas trvania štúdie. Počas štúdie boli iba 4 kritériá (somatické obavy, grandiózne delúzie, halucinačné správanie a dezorientácia), pri ktorých klozapín nebol aspoň raz štatisticky lepší.

BPRS a CGI: Od druhého týždňa až do konca celej štúdie sa preukázali významné zmeny v stupnici BPRS v prospech klozapínu. Test pre porovnanie účinnosti v koncovom bode preukázal klozapín ako významne lepší pre všetkých päť hodnotených faktorov (úzkosť/depresia (0,85 oproti 0,54; p<0,05), anergia (1,15 oproti 0,72; p<0,001), poruchy myslenia (1,80 oproti 1,28; p < 0,01), aktivizácia (1,34 oproti 0,89; p<0,01) a hostilita/podozrievavosť (1,26 oproti 0,74; p<0,01). V koncovom bode preukázal klozapín štatisticky významné zlepšenie v priemernej zmene celkového skóre (22,53 pre klozapín oproti 14,64 pre chlórpromazín, p<0,001) a CGI (1,95 pre klozapín oproti 1,33 pre chlórpromazín, p<0,01).

NOSIE: s výnimkou spoločenskej spôsobilosti sa pacienti liečení klozapínom správali podľa hodnotení sestier lepšie. Štatisticky významný rozdiel v prospech klozapínu sa preukázal pri zlepšení prejavov popudlivosti v treťom týždni (priemerná zmena o 6,28 pri klozapíne oproti 0,67 pri chlórpromazíne, p<0,01) a vo štvrtom týždni (priemerná zmena o 6,84 pri klozapíne oproti 1,36 pri chlórpromazíne, p<0,05). Pri väčšine faktorov (a najmä celkový prínos pre pacienta) bol pri klozapíne jasný dôkaz rýchleho nástupu liečebného prínosu, podporujúc tak výsledky z BPRS, hoci nebol pozorovaný štatisticky významný rozdiel. Výsledky v koncovom bode preukázali, že klozapín bol lepší ako chlórpromazín pre nasledujúce faktory NOSIE: spoločenský záujem (priemerná zmena o 4,14 pri klozapíne oproti 3,24 pri chlórpromazíne), osobná čistota (priemerná zmena o 3,19 pri klozapíne oproti 2,26 pri chlórpromazíne), popudlivosť (priemerná zmena o 3,04 pri klozapíne oproti 0,60 pri chlórpromazíne) a psychóza (priemerná zmena o 6,32 pri klozapíne oproti 4,24 pri chlórpromazíne), ako aj celkový prínos (priemerná zmena o 20,54 pri klozapíne oproti 16,66 pri chlórpromazíne).

Celkovo mal klozapín rýchlejší nástup účinku a jeho prevaha sa udržala alebo zlepšila počas trvania štúdie.

Klozapín štúdia č 30

Účinnosť Leponexu sa hodnotila v randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní s paralelným usporiadaním, porovnávajúcom klozapín oproti chlórpromazínu s benztropínom počas 6 týždňov. Skúmaná populácia zahŕňala 319 pacientov so schizofréniou rezistentnou voči liečbe, vo veku 18-60 rokov, ktorí spĺňali kritéria DSM-III pre schizofréniu, s dokumentovanou anamnézou rezistencie voči liečbe.

Vhodní pacienti boli náhodne rozdelení na liečbu samotným klozapínom (do dávky 900 mg/deň) alebo chlórpromazínom spolu s benztropínom (do dávky chlórpromazínu 1800 mg/deň plus benztropínu 6 mg/deň).

Účinnosť bola hodnotená stupnicou Brief Psychiatric Rating (BPRS), v skóre podľa Clinical Global Impression (CGI) a podľa Nurses Observation Scale for Inpatient Evaluation (NOSIE-30).

Na konci šiesteho týždňa bol klozapín významne lepší oproti chlórpromazínu vo všetkých pozitívnych, negatívnych a všeobecných príznakoch BPRS (p<0,001) s výnimkou grandióznych delúzií a celkového skóre BPRS. Klozapín preukázal oproti chlórpromazínu významne lepšiu zmenu v stupnici CGI, začínajúc prvým týždňom (p<0,001). Klozapín bol lepší ako chlórpromazín vo všetkých šiestich faktoroch NOSIE-30 a celkovom prínose, začínajúc v prvom alebo druhom týždni (hodnota p v rozsahu p<0,05 až 0,001). Klozapín bol štatisticky lepší pre nasledujúce faktory NOSIE: spoločenská spôsobilosť, spoločenský záujem a osobná čistota a celkový prínos (p<0,001), ako aj popudlivosť a motorická retardácia (p<0,01 resp. p<0,05).

Preukázalo sa, že celkovo bol klozapín lepší nie len pre určitý aspekt alebo rozmer psychopatológie; klozapín preukázal široké spektrum terapeutických účinkov na všetky prejavy a príznaky psychózy.

Klinické skúšanie pri riziku opakovaného samovražedného správania

Skúšanie InterSept

Účinnosť klozapínu v znižovaní rizika opakovaného samovražedného správania bola hodnotená počas 24 mesiacov v skúšaní International Suicide Prevention Trial (InterSePT), ktoré bolo prospektívne, randomizované, otvorené, medzinárodné, paralelne usporiadané porovnanie klozapínu oproti olanzapínu u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou (DSM-IV), u ktorých bolo riziko opakovaného samovražedného správania.

Pacienti spĺňali jedno z nasledujúcich kritérií:

• Pokus o samovraždu v dobe posledných troch rokov pred vstupným vyšetrením.

• Hospitalizácia na zabránenie pokusu o samovraždu počas posledných troch rokov pred vstupným vyšetrením.

• Preukázané samovražedné myšlienky s depresívnymi prejavmi počas jedného týždňa pred vstupným vyšetrením.

• Preukázané mierne až vážne samovražedné myšlienky sprevádzané imperatívnymi halucináciami k sebapoškodeniu počas jedného týždňa pred vstupným vyšetrením.

Zaradení pacienti boli randomizovaní buď na liečbu klozapínom, alebo olanzapínom, približne v pomere 1:1. Dávkovanie bolo flexibilné, s úvodnou dávkou klozapínu 12,5 mg dvakrát denne, titrovanou až do rozmedzia 200-900 mg/deň. Pacienti liečení olanzapínom dostali úvodnú dávku 5 mg denne, dávka sa titrovala až do rozmedzia 5-20 mg/deň.

Primárnym merateľom účinnosti bol (1) čas do závažného pokusu o samovraždu, vrátane vykonanej samovraždy, (2) hospitalizácia kvôli bezprostrednému riziku samovraždy (vrátane zvýšeného dozoru pred samovraždou u už hospitalizovaných pacientov), alebo (3) zhoršenie závažnosti samovražedných sklonov od východiskovej hodnoty, zaznamenaných ako „veľké zhoršenie“ alebo „veľmi veľké zhoršenie“ podľa škály „Clinical Global Impression of Severity of Suicidality as assessed by the Blinded Psychiatrist (CGI-SS-BP)“.

Sekundárne ukazovatele účinnosti:

• Vyhodnotenie počtu primárnych ukazovateľov účinnosti u pacientov liečených klozapínom v porovnaní s pacientmi liečenými olanzapínom.

• Porovnanie rizika samovraždy u schizofrénnych pacientov liečených klozapínom oproti pacientom liečeným olanzapínom, hodnotené podľa percentuálneho podielu pacientov, ktorí vykonali samovraždu, významne sa pokúsili o samovraždu a boli hospitalizovaní kvôli bezprostrednému riziku samovraždy.

• Vyhodnotenie počtu záchranných zásahov na zabránenie pokusu o samovraždu u pacientov liečených klozapínom v porovnaní s pacientmi liečenými olanzapínom.

• Porovnanie intenzity samovražedných predstáv medzi pacientmi liečenými klozapínom oproti pacientom liečeným olanzapínom, hodnotenej podľa zmien v škále InterSePT Scale for Suicidal Thinking (ISST-BP) oproti východiskovej hodnote a podľa škály CGI-SS-BP (7 a 5 bodová škála).

Celkovo bolo do štúdie randomizovaných 980 pacientov a 956 dostalo skúšanú liečbu. Priemerný vek pacientov vstupujúcich do štúdie bol 37 rokov (rozsah 18-69). Väčšina pacientov boli belosi (71 %), 15 % bolo černochov, 1 % bolo Ázijcov a 13 % bolo klasifikovaných ako príslušníci inej rasy.

Pre primárny ukazovateľ účinnosti preukázal klozapín oproti olanzapínu štatisticky významný celkový účinok liečby (p=0,0309). Kontrola zložiek naznačuje, že účinok liečby na udalosť typu 1 bol štatisticky významne lepší pri klozapíne (p=0,0316) s pomerom rizika (HR) 0,76 (95 % intervaly spoľahlivosti (IS): 0,58; 0,98). Podobne aj účinok liečby na udalosť typu 2 bol štatisticky významne lepší pri klozapíne (p=0,0388) s pomerom rizika (HR) 0,78 (95 % IS: 0,61; 0,99), viď tabuľka 5.

Tabuľka 5 Primárna analýza: analýza mnohopočetných udalostí pre čas do prvého výskytu udalosti typu 1 a 2 (populácia so zámerom liečby - ITT)

Udalosť typu1	Koeficient účinku liečby (Beta2) (SCH)	Hodnota p	Pomer rizika2	95 % IS pre pomer rizika
Typ 1	-0,280 (0,130)	0,0316	0.76	0,58; 0,98
Typ 2	-0,250 (0,121)	0,0388	0.78	0,61; 0,99
Kombinovaná	-0,265 (0,123)	0,0309	--	--
1Udalosť typu 1 = závažný pokus o samovraždu alebo hospitalizácia kvôli bezprostrednému riziku samovraždy (vrátane zvýšeného dozoru), potvrdené podľa SMB.
Udalosť typu 2 = zhoršenie závažnosti samovražedných sklonov podľa zmeny v 7-bodovej škále CGI-SS-BP o skóre 6 alebo 7, alebo zhoršenie závažnosti samovražedných sklonov na základe udalostí typu 1.
2Pomer rizika < 1 a beta < 0 vyjadrujú, že klozapín je lepší ako olanzapín.

Pravdepodobnosť (smerodajná chyba, SCH) výskytu udalosti typu 1 bola vyššia pri pacientoch liečených olanzapínom, než u pacientov liečených klozapínom počas všetkých pacientskych návštev. Po 104. týždni preukázala skupina liečená klozapínom výrazne nižšiu pravdepodobnosť výskytu udalostí v porovnaní so skupinou olanzapínu (24 % pre klozapín oproti 32 % pre olanzapín; 95 % IS rozdielu: 2 %, 14 %), [pozri obrázok 1].

Podobne pravdepodobnosť (smerodajná chyba, SCH) výskytu udalosti typu 2 bola vyššia pri pacientoch liečených olanzapínom, než u pacientov liečených klozapínom počas všetkých pacientskych návštev. Po 104. týždni preukázala skupina liečená klozapínom výrazne nižšiu pravdepodobnosť výskytu udalostí v porovnaní so skupinou olanzapínu (28 % pre klozapín oproti 37 % pre olanzapín; 95 % IS rozdielu: 2 %, 15 %), [pozri obrázok 1].

Obrázok 1 Odhad kumulovanej pravdepodobnosti udalostí typu 1 alebo typu 2 podľa Kaplana-Meiera

Klozapín v porovnaní s olanzapínom znížil riziko samovraždy (hodnotené na základe samovražedných pokusov a hospitalizácie na zabránenie samovražde) o 24 % počas 2-ročného obdobia. Tento prínos podporilo zníženie celkového počtu udalostí a zaznamenaných zásahov na zabránenie samovraždy, vrátane podania antidepresív a anxiolytík ako súbežnej liečby.

Klinické skúšanie pri psychóze v priebehu Parkinsonovej choroby

Pre porovnanie účinnosti klozapínu oproti placebu v liečbe psychózy v priebehu Parkinsonovej choroby (liečbou vyvolaná psychóza rezistentná voči zvyčajnému terapeutickému postupu) a v účinku na motorické funkcie u pacientov s Parkinsonovou chorobou sa vykonalo randomizované, dvojito zaslepené, paralelne usporiadané, multicentrické skúšanie zahŕňajúce 4-týždňovú zaslepenú liečbu a následnú 12-týždňovú otvorenú liečbu.

Do štúdie bolo zaradených 60 účastníkov oboch pohlaví (32 dostalo klozapín, 28 dostalo placebo), ktorí spĺňali diagnostické kritéria idiopatickej Parkinsonovej choroby (minimálne dve hlavné kritéria, t.j. tremor, rigidita, akinéza a odpoveď na levodopu), Hoehn a Yahr skóre > 2 a nasledujúce kritériá psychózy vyvolanej antiparkinsonikami:

• Psychotické príznaky počas aspoň 2 týždňov a nutnosť liečby (skóre > 4 pre položky P1 alebo P3 podľa škály Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS)

• Skóre > 20 podľa škály Mini Mental Scale (MMS)

• Bez zlepšenia psychotických symptómov alebo neakceptovateľné zhoršenie motorických funkcií v priebehu jedného týždňa napriek zvyčajným terapeutickým postupom

• Skóre > 4 podľa škály Clinical Global Impression Scale of Severity (CGI-S)

Pacienti dostali buď klozapín, alebo placebo počas 4 týždňov, začínajúc titračnou fázou po dobu 10 dní do maximálnej dávky 50 mg (perióda 2). Všetci pacienti, ktorí ukončili 2. periódu, dostali klozapín (v otvorenom režime) počas 12 týždňov s flexibilným dávkovaním do výšky 150 mg/deň (perióda 3). Počas kontrolnej pacientskej návštevy o 3 týždne neskôr sa urobil pokus o ukončenie liečby klozapínom (počas jedného týždňa) (perióda 4).

Účinnosť sa primárne hodnotila na základe zmeny oproti východiskovej hodnote v škále CGI-S na konci 2. periódy. Sekundárne premenné pre účinnosť zahŕňali zmenu oproti východiskovej hodnote v pozitívnom subskóre PANSS na konci 2. periódy. Anamnéza ochorenia, vstupné psychiatrické a neurologické vyšetrenie preukázali iba malé rozdiely medzi oboma skupinami liečby.

Na základe analýzy ITT (N=60) bola priemerná zmena na konci 2. periódy v skóre CGI-S výrazne väčšia v skupine klozapínu než v skupine placeba (-1,8 oproti -0,6; p=0,001). V skupine klozapínu sa dosiahlo výrazné zlepšenie v skóre CGI-S už počas prvého týždňa a pretrvalo kontinuálne aj počas celej druhej periódy [pozri tabuľku 6].

Tabuľka 6 Zmeny v skóre CGI-S oproti východiskovej hodnote, ITT populácia (2. perióda)

Deň hodnotenia	Leponex	Placebo	Hodnota p*
D7	-0,7 ±1,06 (n=31)	-0,1 ±0,66 (n=28)	0,0058
D14	-1,2 ±1,08 (n=29)	-0,6 ±1,22 (n=27)	0,0506
D21	-1,6 ±1,31 (n=27)	-1,0 ±1,28 (n=20)	0,099
D28	-2,0 ±1,36 (n=27)	-0,8 ±1,06 (n=20)	0,002
Koniec 2. periódy	-1,8 ±1,48 (n=32)	-0,6 ±1,10 (n=28)	0,0010

Na konci 2. periódy bola priemerná zmena v pozitívnom subskóre PANSS výrazne väčšia v skupine klozapínu než v skupine placeba. Výrazné zlepšenie v pozitívnom subskóre PANSS sa dosiahlo počas prvého týždňa a pretrvalo kontinuálne v každom čase. Zníženie skóre pre všetky jednotlivé položky bolo výrazné na konci 2. periódy [pozri tabuľku 7].

Tabuľka 7 Zmeny v pozitívnom subskóre PANSS oproti východiskovej hodnote, ITT populácia (2. perióda)

Deň hodnotenia	Leponex	Placebo	Hodnota p*
D7	-3,0 ±3,69 (n=31)	-0,3 ±1,58 (n=28)	0,0007
D14	-4,3 ±3,72 (n=29)	-1,0 ±1,76 (n=27)	0,0001
D21	-5,7 ±3,50 (n=27)	-1,3 ±3,51 (n=20)	0,0001
D28	-6,4 ±3,27 (n=27)	-1,1 ±3,09 (n=20)	0,0001
Koniec 2. periódy	-5,6 ±3,89 (n=32)	-0,8 ±2,76 (n=28)	0,0001
*hodnoty p založené na t-teste

Pacienti liečení klozapínom počas 2. periódy dosahovali zlepšenie v oboch skóre aj počas 3. periódy. Zlepšenie bolo mierne zvýšené počas predĺženého podávania na konci 3. periódy pre oba ukazovatele účinnosti, CGI-S (priemerná zmena pre klozapín -2,5 oproti -1,8 pre placebo) a PANSS (priemerná zmena pre klozapín -7,7 oproti -4,8 pre placebo).

Táto štúdia preukázala účinnosť klozapínu pri zmierňovaní psychotických symptómov u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V porovnaní s placebom dosiahli pacienti liečení klozapínom výrazne väčšie zlepšenie pri CGI a PANSS. Výrazné rozdiely sa pozorovali už v prvom týždni. Zmiernenie psychózy, ku ktorému došlo bez zhoršenia Parkinsonovej choroby, pretrvalo pri klozapíne aj počas otvorenej fázy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia perorálne podaného klozapínu je 90 % až 95 %, pričom jedlo neovplyvňuje ani rýchlosť, ani rozsah absorpcie.

Klozapín sa stredne silno metabolizuje pri prvom prechode pečeňou, dôsledkom čoho je absolútna biologická dostupnosť 50 % až 60 %.

Distribúcia

V rovnovážnom stave pri podávaní dvakrát denne sa maximálne koncentrácie v krvi dosiahnu priemerne za 2,1 hodiny (rozmedzie: 0,4 až 4,2 hodiny) a distribučný objem je 1,6 l/kg. Na bielkoviny plazmy sa viaže približne 95 % klozapínu.

Biotransformácia/metabolizmus

Klozapín sa pred vylúčením takmer úplne metabolizuje CYP1A2 a 3A4 a do určitej miery CYP2C19 a 2D6. Z hlavných metabolitov sa zistila aktivita len u demetylovaného metabolitu. Jeho farmakologické účinky sa podobajú účinkom klozapínu, sú však podstatne slabšie a trvajú kratšie.

Eliminácia

Jeho eliminácia je dvojfázová, s priemerným konečným polčasom 12 hodín (rozmedzie: 6 až 26 hodín). Po jednorazových podaniach dávky 75 mg bol priemerný konečný polčas 7,9 hodiny; predĺžil sa na 14,2 hodiny, keď sa dosiahli podmienky rovnovážneho stavu podávaním denných dávok 75 mg počas najmenej 7 dní.

Len stopové množstvá nezmeneného liečiva sa nájdu v moči a stolici, približne 50 % podanej dávky sa vylúči ako metabolity močom a 30 % stolicou.

Linearita/nelinearita

Zvýšenie dávky z 37,5 mg na 75 mg a 150 mg podávaných dvakrát denne malo počas rovnovážneho stavu za následok zväčšenie plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC), ako aj zvýšenie maximálnych a minimálnych koncentrácií v plazme, lineárne úmerné dávke.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí (reprodukčnú toxicitu pozri v časti 4.6).

Mutagenita

Klozapín a/alebo jeho metabolity nemali genotoxický potenciál, keď sa skúmala ich schopnosť indukovať génové mutácie, chromozómové aberácie a primárne poškodenie DNK v celom rade testov mutagenity in vitro. Rovnako sa nepozorovala žiadna genotoxická aktivita in vivo(mikronukleový test v bunkách kostnej drene myší).

Karcinogenita

U potkanov Sprague-Dawley, ktorým sa podával klozapín s potravou počas 2 rokov, sa pri maximálnej znášanej dávke 35 mg/kg denne nezistil žiadny karcinogénny potenciál. Podobne sa nedokázali tumorogénne účinky pri perorálnom podávaní myšiam Charles River v dvoch štúdiách trvajúcich 1,5 roka. V prvej štúdii sa samcom podávali denne perorálne dávky do 64 mg/kg a samiciam do 75 mg/kg. V druhej štúdii bolo podávaných najviac 61 mg/kg liečiva denne u oboch pohlaví.

Reprodukčná toxicita

Embryotoxický alebo teratogénny potenciál klozapínu sa nezistil u potkanov a králikov pri denných perorálnych dávkach do 40 mg/kg. U samcov potkana, ktorým sa klozapín podával v rovnakých dávkach 70 dní pred párením, sa fertilita nezmenila.

U samíc potkana perorálne podávanie klozapínu pred párením nemalo nepriaznivý vplyv na fertilitu, ako aj pre- a postnatálny vývoj potomstva (dávky do 40 mg/kg). Ak sa potkanom podával klozapín v rovnakých dávkach v pokročilej gravidite a počas laktácie, podiel prežívajúcich mláďat dojčiacich samíc sa znížil a mláďatá boli hyperaktívne. Žiadny účinok na vývoj mláďat však nepretrvával po ich odstavení.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

magnéziumstearát

koloidný bezvodý oxid kremičitý

povidón

mastenec

kukuričný škrob

monohydrát laktózy

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Bez zvláštnych požiadaviek.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC/PVDC blister

50 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

68/0116/73-C/S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. decembra 1973

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. júla 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015