Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2012/09235-REG

Písomná informácia pre používateľa

Lercaprel 20 mg/20 mg

filmom obalené tablety

enalapriliummaleinát/lerkanidipíniumhydrochlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebolekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Lercaprel a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, akoužijete Lercaprel

3. Ako užívať Lercaprel

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Lercaprel

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čoje Lercaprela na čo sa používa

Lercaprel je fixná kombinácia ACE-inhibítora (enalapriliummaleinát) a blokátora vápnikových kanálov (lerkanidipíniumhydrochlorid), dvoch liekov znižujúcich krvný tlak.

Lercaprel sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie) u dospelých pacientov, ktorí v súčasnej dobe užívajú enalapril a lerkanidipín vo forme samostatných tabliet.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Lercaprel

Neužívajte Lercaprel

• ak ste alergický na enalapril alebo lerkanidipín alebo na ktorúkoľvek z iných zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)

• ak ste niekedy mali alergickú reakciu na liečivá podobné tým, ktoré sú obsiahnuté v lieku Lercaprel, t.j. lieky nazývané inhibítory ACE alebo blokátory vápnikových kanálov.

• ak ste niekedy mali opuch tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ktoré spôsobili ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní (angioedém) po použití typu liekov nazývaných ACE - inhibítory, alebo sa angioedém vyskytol z neznámeho dôvodu, alebo je dedičného typu.

• ak máte cukrovku alebo obličkové problémy a užívate liek obsahujúci aliskirén na zníženie krvného tlaku.

• ak ste tehotná viac ako 3 mesiace (je tiež lepšie vyhnúť sa užívaniu Lercaprelu v rannom štádiu tehotenstva - pozri časť Tehotenstvo a dojčenie).

• ak trpíte určitými ochoreniami srdca:

• obštrukcia toku krvi zo srdca, vrátane zúženia aortálnej chlopne v srdci.

• neliečené zlyhanie srdca.

• pocit tlaku na hrudi vyskytujúci sa v kľude, alebo poškodenie alebo častejšie tlaky (nestabilná angína).

• do jedného mesiaca po srdcovom záchvate.

• ak máte závažné problémy s obličkami alebo ak podstupujete dialýzu.

• ak máte závažné problémy s pečeňou.

• ak užívate lieky, ktoré sú inhibítory metabolizmu v pečeni, ako sú:

• antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol).

• makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín, troleandomycín).

• antivirotiká (napr. ritonavir).

• ak súčasne užívate liek známy ako cyklosporín alebo cyklosporín (používaný po transplantácii na prevenciu odmietnutia transplantovaného orgánu).

• spolu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Lercaprel, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• Ak máte nízky krvný tlak (môže sa prejaviť ako mdloby alebo závraty, zvlášť pri vstávaní).

• Ak ste boli veľmi chorý (nadmerné dávenie) alebo v nedávnej dobe ste mali hnačku.

• Ak ste na diéte s obmedzeným príjmom soli.

• Ak máte problémy so srdcom.

• Ak trpíte ochorením zahŕňajúcim krvné cievy v mozgu.

• Ak máte problémy s obličkami (vrátane transplantácie obličiek).

• Ak máte problémy s pečeňou.

• Ak máte problém s krvou, ako je nízky počet alebo nedostatok bielych krviniek (leukopénia, agranulocytóza), nízky počet krvných doštičiek (trombocytopénia alebo zníženie počtu červených krviniek (anémia).

• Ak máte kolagénové cievne ochorenie (napr. lupus erythematosus, reumatoidná artritída alebo sklerodermia)

• Ak ste pacient s čiernou pleťou, mali by ste si byť vedomý, že černošskí pacienti majú pri užívaní ACE - inhibítorov zvýšené riziko alergických reakcií s opuchom tváre, pier, jazyka alebo hrdla s ťažkosťami pri prehĺtaní alebo dýchaní.

• Ak máte cukrovku.

• Ak sa u vás objaví pretrvávajúci suchý kašeľ.

• Ak užívate doplnky draslíka, draslík šetriace diuretiká alebo draslík obsahujúce náhrady soli.

• Ak trpíte neznášanlivosťou na niektoré cukry (laktózu).

Ak sa chystáte na zákrok:

Ak sa chystáte na čokoľvek z nasledujúceho, informujte lekára, že užívate Lercaprel:

• akúkoľvek operáciu alebo dostávate anestetiká (aj u zubára)

• liečbu na odstránenie cholesterolu z vašej krvi s názvom " LDL aferéza"

• desenzibilizačnú liečbu na zníženie účinku akejkoľvek alergie na včelie alebo osie bodnutie.

Informujte svojho lekára ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná alebo dojčíte (pozri časť Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť)

Deti a dospievajúci

Nepodávajte tento liek deťom a dospievajúcim vo veku do 18 rokov, pretože neexistujú žiadne informácie o účinnosti a bezpečnosti.

Iné liekya Lercaprel

Lercaprel sa nesmie užívať s niektorými liekmi.

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. To je preto, že keď je Lercaprel užívaný s niektorými inými liekmi, účinok Lercaprelu alebo iného lieku môže byť zmenený, alebo niektoré nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť častejšie.

Informujte svojho lekára alebo lekárnika, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• lieky obsahujúce draslík (vrátane dietetických náhrad solí)

• iné lieky, ktoré znižujú krvný tlak, ako sú angiotenzín - receptorové blokátory, diuretiká (lieky na odvodnenie), alebo liek nazývaný aliskirén

• lítium (liek používaný na liečbu určitého druhu depresie)

• lieky na depresiu nazývané "tricyklické antidepresíva"

• lieky na psychické problémy tzv. "antipsychotiká"

• nesteroidné protizápalové lieky, vrátane COX - 2 inhibítorov (lieky, ktoré znižujú zápal a môžu byť použité na úľavu od bolesti)

• lieky na bolesť a artritídu využívajúce terapiu zlatom

• niektoré lieky proti kašľu a nachladnutiu a hmotnosť znižujúce lieky, ktoré obsahujú "sympatomimetikum"

• lieky používané pri cukrovke (vrátane perorálnych antidiabetík a inzulínu), astemizol alebo terfenadín (lieky používané na liečbu alergií)

• amiodarón alebo chinidín (lieky na liečbu zrýchleného srdcového tepu)

• fenytoín alebo karbamazepín (lieky na epilepsiu)

• rifampicín (liek na liečbu tuberkulózy)

• digoxín (na liečbu problémov so srdcom)

• midazolam (liek, ktorý vám pomôže zaspať)

• beta - blokátory (lieky užívané na liečbu vysokého krvného tlaku a srdcových problémov)

• liek na vredy a pálenie záhy nazývaný cimetidín v dennej dávke viac ako 800 mg

Lercaprel a jedlo, nápoje a alkohol

• Lercaprel užívajte minimálne 15 minút pred jedlom.

• Alkohol môže zvýšiť účinok Lercaprelu. Preto alkohol neužívajte alebo výrazne obmedzte jeho užívanie.

• Lercaprel neužívajte spolu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo a plodnosť

Musíte povedať svojmu lekárovi, ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná. Lercaprel sa neodporúča u žien, ktoré môžu otehotnieť, a na začiatku tehotenstva a nesmie sa používať, ak ste viac ako 3 mesiace tehotná, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie Vášho dieťaťa, ak je používaný po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Informujte svojho lekára, ak dojčíte alebo sa chystáte začať dojčiť. Počas dojčenia novorodencov

(počas niekoľkých prvých týždňoch po pôrode) a najmä predčasne narodených detí, sa neodporúča užívanie Lercaprelu. V prípade dojčenia staršieho dieťaťa vás má lekár informovať o výhodách a rizikách užívania Lercaprelu pri dojčení, v porovnaní s inými typmi liečby.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ak pociťujete závraty, slabosť, únavu alebo ospalosť počas liečby týmto liekom, nesmiete viezť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Lercaprel obsahuje laktózu

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára predtým, ako začnete tento liek užívať.

3. Ako užívaťLercaprel

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dospelí:pokiaľ lekár nepredpísal inak, odporúčaná dávka je jedna tableta raz denne, vždy v rovnakom čase každý deň. Tableta sa má užiť ráno najmenej 15 minút pred raňajkami. Tablety sa majú prehĺtať celé a zapiť vodou.

Pacienti s problémami obličiek /starší pacienti: dávkovanie rozhodne lekár na základe funkčnosti obličiek.

Ak užijete viac Lercaprelu, ako máte

Ak užijete viac Lercaprelu, ako ste mali, poraďte sa so svojím lekárom alebo choďte priamo do nemocnice. Vezmite sebou balenie lieku. Vyššie dávky môžu spôsobiť nadmerný pokles krvného tlaku a nepravidelný alebo rýchlejší srdcový tep.

Ak zabudnete užiť Lercaprel

• Ak zabudnete vziať tabletu, zabudnutú dávku vynechajte.

• Vezmite si ďalšiu dávku ako obvykle.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Lercaprel

• Neprestaňte užívať liek pokým vám to nepovie váš lekár.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Pri užívaní tohto lieku sa môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky:

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné.

Ak nastane ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov povedzte to priamo doktorovi:

• Alergická reakcia s opuchom tváre, pier, jazyka alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním;

Keď začnete užívať Lercaprel, môžete pociťovať mdloby alebo závraty alebo máte rozmazané videnie. Je to spôsobené náhlym poklesom krvného tlaku. Ak sa tak stane, pomôže Vám, ak si ľahnete.

Ak sa obávate, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedľajšie účinky pozorované u Lercaprelu

Časté(môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)

Kašeľ, závraty, bolesti hlavy.

Menej časté(môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí)
Zmeny v krvných hodnotách, ako je zníženie počtu krvných doštičiek, zvýšená hladina draslíka v krvi, nervozita (úzkosť), pocit závratu pri vstávaní, závraty, zrýchlený srdcový tep, rýchly a nerovnomerný srdcový tep (palpitácie), náhle sčervenanie tváre, krku alebo hornej časti hrudníka (návaly horúčavy), nízky krvný tlak, bolesť brucha, zápcha, pocit na vracanie (nevoľnosť), vyššie hladiny pečeňových enzýmov, začervenanie kože, bolesti kĺbov, zvýšená frekvencia močenia, pocit slabosti, únava, pocit horúčavy, opuch členku.

Zriedkavé: (môžu postihnúť až 1 z 1000 ľudí)

Anémia, alergické reakcie, zvonenie v ušiach (tinnitus), mdloby, sucho v hrdle, bolesť v krku, poruchy trávenia, slaný pocit na jazyku, hnačka, sucho v ústach, opuchy ďasien, alergické reakcie s opuchom tváre, pier, jazyka alebo hrdla s ťažkosťami pri prehĺtaní alebo dýchaní, kožná vyrážka, žihľavka, vstávanie na nočné močenie, tvorba veľkého množstva moču, impotencia.

Ďalšie vedľajšie účinky pozorované u enalaprilu alebo samotným lerkanidipínom:

Enalapril

Veľmi časté(postihujú viac ako 1 z 10 osôb)
Rozmazané videnie.

Časté(postihujú menej ako 1 z 10 osôb)
depresia, bolesť na hrudníku, zmeny srdcového rytmu, angina pectoris, dýchavičnosť, zmeny v chuti, zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi (zvyčajne indikovaná testom).

Menej časté( postihujú menej ako 1 zo 100 ľudí )
Anémia (vrátane aplastickej a hemolytickej), náhly pokles krvného tlaku, zmätenosť, nespavosť alebo ospalosť, svrbenie pokožky alebo znecitlivenie pokožky, srdcový záchvat (pravdepodobne kvôli veľmi nízkemu krvnému tlak u niektorých pacientov s vysokým rizikom, vrátane tých s poruchami krvného toku v mozgu a srdci-mozgovo-cievne ochorenie), cievna mozgová príhoda (pravdepodobne z dôvodu veľmi nízkeho krvného tlaku u pacientov s vysokým rizikom), výtok z nosa, bolesť hrdla a zachrípnutie, astma, spomalenáperistaltikačriev, zápal slinivky brušnej, vracanie, podráždený žalúdok (gastrické podráždenie), vredy, nechutenstvo, zvýšené potenie, svrbenie alebo žihľavka, vypadávanie vlasov, poruchy funkcie obličiek, zlyhanie obličiek, vysoký stupeň bielkovín v moči (merané v teste), svalové kŕče, celkovo sa necítite dobre (malátnosť), vysoká teplota (horúčka), nízka hladina krvného cukru alebo sodíka, vysoká úroveň hladiny močoviny v krvi (meranej v krvných testoch).

Zriedkavé( postihujú menej ako 1 z 1000 ľudí )
Zmeny v krvných hodnotách, ako je zníženie počtu bielych krviniek, útlm produkcie kostnej drene , autoimunitné ochorenie, podivné sny alebo problémy so spánkom, "Raynaudov fenomén" (vaše ruky a nohy môžu byť veľmi chladné a biele, vzhľadom k nízkemu prietoku krvi), pľúcne infiltráty, zápal v nose, zápal pľúc, problémy s pečeňou, ako je nižšia funkcia pečene, zápal pečene, žltačka (zožltnutie kože alebo očí), vyššie hladiny bilirubínu (merané krvným testom), multiformný erytém (červené škvrny rôznych tvarov na koži), Stevensov - Johnsonov syndróm (vážnystav kože, kedy mátekožuzačervenanúaodlupujesa, tvoria sapľuzgierealebovredy, aleboodtrhnutiehornejvrstvykožeodspodnejvrstvy), menšie množstvo moču, zväčšenie prsných žliaz u mužov.

Veľmi zriedkavé(postihujú menej ako 1 z 10 000 ľudí)
Opuch čriev (črevný angioedém).

Lerkanidipín

Zriedkavé( postihujú menej ako 1 z 1000 ľudí )
Angina pectoris (bolesť na hrudníku v dôsledku nedostatku prítoku krvi do srdca), vracanie, pálenie záhy, bolesti svalov.

Veľmi zriedkavé( postihujú menej ako 1 z 10 000 ľudí )
Bolesť na hrudi.

U pacientov sužpreukázanouangínou pectoris môže dôjsť k zvýšenej frekvencii, dobe trvania alebo závažnosti vedľajších účinkov pri užívaní lieku zo skupiny, do ktorej patrí lerkanidipín. Ojedinele môžu byť pozorované prípady infarktu myokardu.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii, prosím, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika na viac informácií o vedľajších účinkoch. Obaja majú úplnejší zoznam vedľajších účinkov.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Lercaprel

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale, aby bol liek chránený pred svetlom a vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Lercaprel obsahuje

Liečivá sú: enalapriliummaleinát a lerkanidipíniumhydrochlorid .
Jedna filmom obalená tableta obsahuje: 20 mg enalapriliummaleinátu (čo zodpovedá 15,29 mg enalaprilu) a 20 mg lerkanidipíniumhydrochloridu (čo zodpovedá 18,88 mg lerkanidipínu).

Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu, povidón K30, hydrogénuhličitan sodný, magnéziumstearát.
Filmový obal: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), makrogol 6000, žltý oxid železitý (E172), mastenec, červený oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Lercaprel a obsah balenia

Lercaprel 20 mg/20 mg tablety sú oranžové, okrúhle a bikonvexné tablety o 11 mm.

Lercaprel 20 mg/20 mg sa dodáva v balení po 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 a 100 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvádzané na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Herbacos Recordati s.r.o., Štrossova 239, 530 03 Pardubice, Česká republika

Výrobca:
Recordati Industria Chimica e Farmaceutica SpA - Via Matteo Civitali 1-20148 Miláno, Taliansko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Zanipril 20 mg/20 mg Filmtabletten Rakúsko

Zanicombo Belgicko, Luxembursko

Lercapril Bulharsko

Zaneril Cyprus, Veľká Británia

Lercaprel 20 mg/20 mg potahované tablet Česká republika.

Zanipress Nemecko, Fínsko, Island, Malta,

Nórsko, Portugalsko, Španielsko,

Zanextra Francúzsko

Lercaprel Grécko, Litva, Poľsko, Slovensko.

Coripren Maďarsko

Lercaril Írsko, Estónsko

Zanipril Taliansko

Lercaprel 20 mg/20 mg plėvele dengtos tabletės Litva

Lertec Holandsko

Lercaril 20mg/20mgcomprimate filmate Rumunsko

Lercaprel 20 mg/20 mg filmsko obložene tablete Slovinsko

Zanitek Švédsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júli 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2012/09235-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Lercaprel 20 mg/20 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg enalapriliummaleinátu (čo zodpovedá 15,29 mg enalaprilu) a 20 mg lerkanidipíniumhydrochloridu (čo zodpovedá 18,88 mg lerkanidipínu).

Pomocné látky so známym účinkom: každá tableta obsahuje 204 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Oranžové, okrúhle, bikonvexné tablety 11 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie ako substitučnáliečbau dospelých pacientov, ktorých krvný tlak je dostatočne regulovaný samotným enalaprilom v dávke 20 mg a, lerkanidipínom v dávke 20 mg aje súbežne podávanývo forme samostatných tabliet.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna tableta denne minimálne 15 minút pred jedlom.

Starší pacienti:Dávka má závisieť od funkcie obličiek pacienta (pozri "Užívanie pri poruchách obličiek").

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:Lercaprel je kontraindikovaný u pacientov so závažnými poruchami funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.3 a 4.4). Zvlášť je potrebná opatrnosť pri začatí liečby u pacientov s miernymi až stredne závažnými poruchami funkcie obličiek.

Pacienti s poruchami funkcie pečene: Lercaprel je kontraindikovaný pri závažnej poruche funkcie pečene. Zvlášť je potrebná opatrnosť pri začatí liečby u pacientov s miernymi až stredne závažnými poruchami funkcie pečene.

Pediatrická populácia

Neexistuje žiadne relevantnépoužitieLercapreluu pediatrickej populáciev indikáciihypertenzie.

Spôsob podávania

Opatrenia, ktoré jetreba vziať do úvahypred začatímliečby alebopodávaním lieku:

- Liečbamá byť podanáránonajneskôr15 minút predraňajkami.

- Tentoliek nemábyťpodávaný súčasne sgrapefruitovou šťavou(pozri časť

4.3 a 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo naktorúkoľvek z pomocných látokuvedených v časti 6.1.

Lercaprel sa nesmie užívať pri:

• precitlivenosti na ktorýkoľvek ACE-inhibítor alebo dihydropiridínový blokátor vápnikových kanálov alebo na iné zložky tohto lieku

• pri anamnéze angioedému spôsobeného predchádzajúcou terapiou ACE-inhibítorom

• hereditárnom alebo idiopatickom angioedéme

• 2. a 3. trimestri gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6)

• spojenie s liekmi obsahujúcimi aliskirén a u pacientov s diabetom alebo poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m²)

• blokovaní prietoku z ľavej srdcovej komory vrátane stenózy aorty

• neliečenom kongestívnom zlyhaní srdca

• nestabilnej angíne pectoris

• jeden mesiac od infarktu myokardu

• závažných poruchách obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) vrátane pacientov podstupujúcich hemodialýzu

• závažných poruchách funkcie pečene

• súbežnom užívaní s:

• silnými CYP3A4 inhibítormi (pozri časť 4.5)

• cyklosporínom (pozri časť 4.5)

• grapefruitovou šťavou (pozri časť 4.5)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická hypotenzia

Symptomatická hypotenzia je zriedkavo pozorovanáu pacientovs nekomplikovanouhypertenziou. U hypertenzných pacientov užívajúcich enalapril sa symptomatická hypotenzia môže vyskytnúť s väčšou pravdepodobnosťou, ak bol u pacienta znížený objem napr. diuretickou liečbou, obmedzením užívania soli, dialýzou, hnačkou alebo vracaním (pozri časť 4.5). Symptomatická hypotenzia bola pozorovaná u pacientov so zlyhaním srdca s alebo bez porúch obličiek. K tomuto môže najpravdepodobnejšie dôjsť u pacientov s ťažšími stupňami srdcového zlyhania, ako odpoveď na užívanie vysokých dávok slučkových diuretík, hyponatriémie alebo funkčnej poruche obličiek. U týchto pacientov je potrebné s terapiou začať pod lekárskym dozorom a je potrebné pacienta pozorne sledovať pri každej úprave dávky enalaprilu a/alebo diuretika. Podobné opatrenia je možné uskutočniť u pacientov s ischemickým ochorením srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých nadmerný pokles krvného tlaku môže viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhode.

Ak sa objaví hypotenzia, je potrebné pacienta umiestniť do ležiacej polohy a v prípade potreby podať vnútrožilovú infúziu fyziologického roztoku. Dočasná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí hneď po náraste krvného tlaku po zvýšení objemu.

U niektorých pacientov so zlyhaním srdca, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, môže dôjsť k dodatočnému poklesu systematického krvného tlaku pri užívaní enalaprilu. Tento účinok sa predpokladá a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo prerušenie užívania diuretík a/alebo enalaprilu.

Syndróm chorého sínusu

Zvláštnu pozornosť je potrebné venovať pri užívaní lerkanidipínu u pacientov so syndrómom chorého sínusu (bez kardiostimulátora).

Porucha funkcie ľavej srdcovej komory a ischemické ochorenie srdca

Aj keď hemodynamické kontrolované štúdie nepreukázali zhoršenie funkcie komôr, pri liečbe pacientov s poruchou funkcie ľavej srdcovej komory blokátormi vápnikových kanálov je nutná opatrnosť. Predpokladá sa, že u pacientov s ischemickou chorobou srdca existuje zvýšené kardiovaskulárne riziko počas liečby niektorými krátkodobo účinkujúcimi dihydropiridínmi. Hoci je lerkanidipín dlhodobo účinkujúca látka, je potrebné týmto pacientom venovať pozornosť.

V zriedkavých prípadoch môžu niektoré dihydropiridíny vyvolať bolesť v perikardiu alebo angínu pectoris. Veľmi zriedkavo môžu pacienti s už existujúcou angínou pectoris pociťovať zvýšenú frekvenciu, trvanie alebo závažnosť týchto záchvatov. V izolovaných prípadoch existuje pravdepodobnosť výskytu infarktu myokardu (pozri časť 4.8).

Užívanie pri poruchách funkcie obličiek

Zvlášť je potrebná opatrnosť pri začatí liečby enalaprilom u pacientov s miernymi až stredne závažnými poruchami funkcie obličiek. Pravidelné sledovanie hladín draslíka a kreatinínu v sére počas liečby enalaprilom je súčasťou normálnej lekárskej starostlivosti o týchto pacientov.

Zlyhanie obličiek spojené s užívaním enalaprilu bolo hlásené najmä u pacientov s ťažkým zlyhaním srdca alebo so skrytým ochorením obličiek vrátane stenózy obličkových artérií. Pri okamžitom diagnostikovaní a správnej liečbe je zlyhanie obličiek pri užívaní enalaprilu zvyčajne reverzibilné.

U niektorých hypertenzných pacientov bez existujúceho ochorenia obličiek môže kombinácia enalaprilu s diuretikami viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Možno bude potrebné zvážiť zníženie dávkovania enalaprilu a/alebo prerušenie užívania diuretík. V týchto prípadoch je potrebné zvážiť možnosť súčasnej stenózy renálnych artérií (pozri časť 4.4, Renovaskulárna hypertenzia).

Renovaskulárna hypertenzia

U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo stenózou artérie jedinej funkčnej obličky existuje obzvlášť riziko rozvoja hypotenzie alebo zlyhania obličiek počas liečby ACE-inhibítormi. U týchto pacientov je potrebné začať s liečbou pod podrobným lekárskym dozorom s nízkymi dávkami a opatrnou titráciou. Na začiatku je potrebné zhodnotiť funkciu obličiek a počas liečby pozorne sledovať.

Transplantácia obličiek

Neexistujú žiadne skúsenosti s užívaním lerkanidipínu alebo enalaprilu u pacientov, ktorí vposlednom časepodstúpili transplantáciu obličiek. Z tohto dôvodu sa liečba týchto pacientov Lercaprelom neodporúča.

Zlyhanie pečene

Antihypertenzný účinok lerkanidipínu môže byť zosilnený u pacientov s poruchami funkcie pečene.

Zriedkavo bol pozorovaný pri liečbe ACE-inhibítormi syndróm, ktorý začína cholestatickou žltačkou a pokročí do fulminantnejnekrózy pečene (v niektorých prípadoch smrteľnej). Mechanizmus tohto syndrómu je nejasný. U pacientov liečených ACE-inhibítormi, u ktorých sa vyvinie žltačka alebo výrazný nárast pečeňových enzýmov, je nutné liečbu ACE-inhibítormi ukončiť a poskytnúť im náležitú liečbu.

Neutropénia/agranulocytóza

Neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli hlásené u pacientov liečených ACE-inhibítormi. Neutropénia sa zriedkavo vyskytla u pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez zvláštnych rizikových faktorov. Enalapril je potrebné podávať veľmi opatrne u pacientov s kolagénovým cievnym ochorením, u pacientov liečených imunosupresívami, allopurinolom, prokaínamidom alebo ak sú prítomné niektoré z rizikových faktorov, predovšetkým pri už existujúcich poruchách funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa vyskytli ťažké infekcie. Ťažkéinfekciesavyskytli uniektorýchtýchto pacientov, ktorívniekoľkých prípadochnereagovalinaintenzívnuantibiotickúliečbu. Ak sa enalapril podáva takýmto pacientom, je potrebné pravidelné sledovanie leukocytov ako aj poučiť týchto pacientov o hlásení akéhokoľvek príznaku infekcie svojmu lekárovi.

Precitlivenosť/angioneurotický edém

Angioneurotický edém zasahujúci tvár, končatiny, pery, jazyk, hlasivky a/alebo hrtan bol hlásený u pacientov liečených ACE-inhibítormi vrátane enalaprilu. K tomuto príznaku môže dôjsť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch je potrebné užívanie enalaprilu okamžite ukončiť. Pacienta je potrebné dôkladne sledovať, aby sa zaistilo, že pred prepustením z nemocnice príznaky úplne ustúpili. Dokonca aj v tých prípadoch, kedy sa jedná len o opuch jazyka bez dýchacích ťažkostí, pacienti môžu vyžadovať predĺžené pozorovanie, pretože liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť dostatočná.

Veľmizriedkavobolohlásené úmrtievdôsledkuangioedémuspojenéhosedémom hrtanaalebo jazyka. U pacientovs postihnutímjazyka, hlasiviek alebohrtanusa môžu objaviťobštrukcie dýchacích ciest, najmä u tých, ktorímajú v anamnézeoperáciudýchacích ciest.Pri zasiahnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtanu spravdepodobnouobštrukcioudýchacíchciest, je bez akéhokoľvek zdržania potrebné začaťvhodnú liečbu,(napr. podkožné podanie adrenalínu [zriedeného 1:1000] od 0,3 do 0,5 ml) a/alebo uskutočniť opatrenia uvoľňujúce dýchacie cesty.

Vyšší výskyt angioedému spôsobeného ACE-inhibítormi bol hlásený u pacientov s čiernou pleťou v porovnaní s pacientmi inej rasy.

U pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytol angioedém, ktorý nebol spôsobený ACE-inhibítorom, môže byť vyššie riziko rozvoja angioedému, ak budú liečení ACE-inhibítorom (pozri tiež časť 4.3).

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie hmyzími jedmi

Počas desenzibilizácie voči hmyzím jedom a súbežnej liečbe ACE-inhibítorom sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa dá zabrániť dočasným prerušením užívania ACE-inhibítora pred každou desenzibilizáciou.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL-aferézy

Zriedkavo sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou denzitou (LDL) so dextrán sulfátom a súbežnej liečbe ACE-inhibítorom. Týmto reakciám sa dá zabrániť dočasným prerušením užívania ACE-inhibítora pred každou aferézou.

Hypoglykémia

Predovšetkým v prvom mesiaci kombinovanej liečby diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom a ACE-inhibítormi je potrebné podrobné sledovanie na hypoglykémiu (pozri časť 4.5).

Kašeľ

V súvislosti s užívaním ACE-inhibítorov bol hlásený kašeľ. Spravidla je kašeľ suchý a úporný a ustúpi po prerušení terapie. V diferenciálnej diagnostike kašľa je potrebné zvážiť kašeľ vyvolaný ACE-inhibítormi.

Chirurgický zákrok/anestézia

U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo anestéziu s látkami, ktoré znižujú krvný tlak, enalapril znižuje tvorbu angiotenzínu II, ktorý by sa inak vytvoril prostredníctvom kompenzačného vylúčenia renínu. Ak sa kvôli tomuto mechanizmu rozvinie hypotenzia,môžebyťkorigovanáexpanziouobjemu.

Hyperkalémia

U niektorých pacientov liečených ACE-inhibítormi vrátane enalaprilu bolo pozorované zvýšenie hladín draslíka v sére. Rizikové faktorypre rozvojhyperkalémiesú renálnainsuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetesmellitus, interkurentné príhody,najmädehydratácia, akútnesrdečnédekompenzácie, metabolická acidózaasúbežnéužitiedraslík-šetriacich diuretík (napr., spironolakton,eplerenon, triamterenaleboamilorid), doplnky draslíka alebo doplnkysolí obsahujúce draslík; alebo pacientiužívajúci inélieky súvisiace so zvýšenímdraslíka v sére(napr. heparín).

Použitie doplnkovdraslíka, draslík šetriacich diuretíkalebodraslíkobsahujúcenáhrady soli, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, môžu viesťku významnému zvýšeniuhladiny draslíka v sére. Hyperkalémiemôžespôsobiť vážnu, niekedyfatálnuarytmiu. Pokiaľ je súčasné užívanieenalapriluaniektorejz vyššie uvedenýchlátok považované zavhodné, mali by byťužívané s opatrnosťous častým monitorovanímhladín draslíka v sére(pozri časť4.5.)

Lítium

Kombinácia lítia aenalaprilusa vo všeobecnosti neodporúča(pozri časť4.5).

Duálnablokádarenín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Hypotenzia, synkopa, cievna mozgová príhoda, hyperkalémiaazmenyrenálnych funkcií(vrátane akútneho renálneho zlyhania) boli hlásenéu vnímavých jedincov, najmä v kombinácii sliečivými prípravky, ktoréovplyvňujú tento systém(pozri časť 4.5). Kombináciouinhibítorov ACEsangiotenzínuIIalebo aliskirénu dochádza k duálnej blokáde systému renín-angiotenzín-aldosteróna pretosa neodporúča.

Duálna blokádaRAASspôsobenákombináciouprípravkov s obsahom enalapriluaaliskirénusa neodporúča. Kombináciasaliskirénomje kontraindikovaná u pacientovsdiabetes mellitus aleboťažkou poruchou funkcie obličiek(GFR <60ml/min/1,73 m²(pozri časť4.3).

Induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4, ako sú antikonvulzíva (napr. fenytoín, karbamazepín) a rifampicín, môžu znížiť hladiny lerkanidipínu v sére, takže účinnosť liečiva môže byť nižšia, ako sa predpokladá (pozri časť 4.5).

Etnické rozdiely

Tak ako u iných ACE-inhibítorov, je enalapril výrazne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov s čiernou pleťou ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu častého výskytu nízkych hladín renínu v plazme v populácii hypertenzných pacientov s čiernou pleťou.

Gravidita

Užívanie Lercaprelu počas gravidity sa neodporúča.

Liečba ACE-inhibítormi, ako je enalapril, sa nemá začínať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie v liečbe ACE-inhibítormi nutné, liečba pacientiek plánujúcich graviditu má byť zmenená na iné antihypertenzíva, u ktorých bol stanovený bezpečnostný profil pre užívanie počas gravidity. Pri potvrdení gravidity je potrebné liečbu ACE-inhibítormi okamžite prerušiť a prípadne začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Užívanie lerkanidipínu sa taktiež neodporúča počas gravidity alebo u žien plánujúcich graviditu (pozri časť 4.6).

Laktácia

Užívanie Lercaprelu počas laktácie sa neodporúča (pozri časť 4.6).

Užívanie u detí

Bezpečnosť a účinnosť tohto spojenia nebola preukázaná v kontrolovaných štúdiách u detí.

Alkohol

Je potrebné vyhnúť sa užívaniu alkoholu, keďže môže zosilňovať vazodilatačný účinok antihypertenzív (pozri časť 4.5).

Laktóza

Pacienti so zriedkavýmidedičnýmiproblémami, akosúintoleranciagalaktózy, laponský deficitlaktázyaleboglukózo-galaktózovou malabsorpciounemajúLercaprelužívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antihypertenzný účinok Lercaprelu môže byť zosilnený inými krvný tlak znižujúcimi liekmi ako sú diuretiká, beta-blokátory, alfa-blokátory a iné látky.

Navyše nasledujúce interakcie boli pozorované s jednou alebo inými zložkami kombinovaného prípravku.

Enalapriliummaleinát

Duálnablokádarenín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Duálna blokáda(napr. kombináciouACEinhibítorus antagonistom angiotenzínuIIalebopriamych inhibítorovReginu, ako je aliskirén), by mala byťobmedzená na individuálne definovanéprípady s prísnym sledovanímrenálnych funkcii, elektrolytuakrvného tlaku. Niektoréštúdie ukázali, žeu pacientovs preukázanýmaterosklerotickým ochorením, srdečným zlyhanímalebos diabetom,spoškodenímcieľových orgánov, je duálnablokádaspájaná s vyššoufrekvenciouhypotenzie, synkopy, hyperkalémie, azhoršením funkcieobličiek (vrátane akútneho renálneho zlyhania) v porovnanius použitímjednéhosystému renín-angiotenzín-aldosterón. Nepoužívajte aliskirénsACEinhibítormiu pacientov scukrovkounebo u pacientov sporuchou funkcie obličiek(GFR <60ml/min/1,73m²) (pozri časť4.3 a4.4).

Draslík šetriace diuretiká alebo doplnky s obsahom draslíka

ACE-inhibítor zoslabujú diuretikami indukovanú stratu draslíka. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), draslíkové doplnky alebo náhrady so soľami obsahujúcimi draslík môžu viesť k významnémunárastu hladín draslíka v sére. Ak je predpísané súbežné užívanie z dôvodu preukázanej hyperkalémie, je potrebné tieto lieky užívať opatrne a s častým pozorovaním draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Diuretiká (tiazidy alebo slučkové diuretiká)

Predchádzajúca liečbavysokýmidávkamidiuretíkmôževiesťkdepléciiobjemuarizikuhypotenziepri začatíliečbyenalaprilom(pozri časť 4.4). Hypotenznéúčinky je možné znížiť prerušením užívania diuretík, zvýšením objemualebo podaním soli, alebo začatím liečby nízkou dávkou enalaprilu.

Iné antihypertenzíva

Súbežné užívanie s inými antihypertenzívami môže zvýšiť hypotenzívny účinok enalaprilu. Súbežné užívanie glyceroltrinitrátu a iných nitrátov alebo vazodilatátorov môže ďalej znižovať krvný tlak.

Lítium

Reverzibilné nárasty koncentrácií lítia v sére a toxické účinky boli hlásené počas súbežného užívania lítia s ACE-inhibítormi. Súbežné užívanie tiazidových diuretík môže zvýšiť koncentrácie lítia v sére a tak zvýšiť riziko toxicity lítia s ACE-inhibítormi. Užívanie enalaprilu s lítiom sa z tohto dôvodu neodporúča, avšak ak je užívanie kombinácie nevyhnutné, je potrebné dôkladné sledovanie hladín lítia v sére (pozri časť 4.4).

Tricyklické antidepresíva/neuroleptiká/anestetiká/narkotiká

Súbežné užívanie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a neuroleptík s ACE-inhibítormi môže viesť k ďalšiemu znižovaniu krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Nesteroidnéprotizápalovélieky(NSAID) vrátane selektívnychcyklooxygenázy-2(COX-2 inhibítory)
Nesteroidnéprotizápalovélieky(NSAID) vrátane selektívnychinhibítorov cyklooxygenázy-2(COX-2 inhibítory) môžu znížiťúčinok diuretíkainýchantihypertenzív. Pretoantihypertenzný účinokantagonistov receptoru angiotenzínu IIaleboACEinhibítorov môžebyťzmiernenýNSAIDvrátaneselektívnychCOX-2 inhibítorov.

Súčasné podávanie NSAID(vrátane inhibítorov COX-2) aantagonistov receptoru angiotenzínu IIaACEinhibítorovmá aditívnyúčinok nazvýšení draslíka v séreamôžu spôsobiťzhoršenierenálnych funkcií. Tieto účinkysúobvykle reverzibilné. Vzácne sa môže vyskytnúťakútne renálnezlyhanie, zvlášťu pacientov sporuchou funkcieobličiek(napr.u starších pacientovalebou pacientov sobjemovou depléciou, vrátanetých,nadiuretické liečbe). Preto táto kombináciamá byť podávanás opatrnosťou u pacientovs poruchou funkcie obličiek. Pacienti majú byťnáležite hydratovaní a jetrebavenovať pozornosť ich monitorovaniurenálnych funkcií pozačatí súbežnej liečbyapotom v pravidelných odstupoch.

Zlato

Nitritoidné reakcie (medzi symptómy patrí sčervenanie tváre, nauzea, vracanie a hypotenzia) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčne podávaným zlatom (aurotiomalát sodný) a súbežne s ACE-inhibítorom enalaprilom.

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzné účinky ACE-inhibítorov.

Antidiabetiká

Epidemiologické štúdie ukázali, že súbežné užívanie ACE-inhibítorov a antidiabetických liekov (inzulín, perorálne antidiabetiká) môže spôsobiť zosilnenie glykémie znižujúceho účinku v krvi s rizikom hypoglykémie. K takýmto prípadom môže najpravdepodobnejšie dôjsť v prvých týždňoch kombinovanej liečby a u pacientov s poruchami funkcie obličiek.

(pozri časť 4.4 a 4.8)

Alkohol

Alkohol s ACE inhibítormi zvyšuje hypotenzívny účinok.

SúbežnáliečbasACEinhibítormiaangiotenzín-receptorblokátorov
Vliteratúrebolo popísané, žeupacientovs preukázanýmaterosklerotickýmochorením, srdcovýmzlyhanímalebosdiabetom, spoškodenímcieľovýchorgánov, je súbežná liečba inhibítormiACEs antagonisty angiotenzínuII spojenásvyššoufrekvenciouvýskytu hypotenzie, synkopy, hyperkalémieazhoršenímfunkcieobličiek(vrátane akútnehozlyhanieobličiek), vporovnaníspoužitímsamotného systému renín-angiotenzín-aldosterón. Dvojitá blokáda(napr. kombináciouACEinhibítoras antagonistami angiotenzínuII), bymala byť obmedzenánaindividuálne definovanéprípady s dôkladnýmmonitorovaním obličkovýchfunkcií, hladíndraslíkaakrvnéhotlaku.

Kyselina acetylsalicylová a trombolytiká

Enalapril je možné súbežne užívať s kyselinou acetylsalicylovou (v dávkach vhodných ako profylaxia kardiovaskulárnych ochorení) a trombolytikami a ß-blokátormi bez problémov.

Lerkanidipín

Inhibítory CYP3A4

Keďže lerkanidipín je metabolizovaný enzýmom CYP3A4, súčasné podanie inhibítorov a induktorov CYP3A4 môže interagovať s metabolizmom a vylučovaním lerkanidipínu.. Kombinácia lerkanidipínu a silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru, erytromycínu, troleandomycínu) je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Štúdia interakcie s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, ukázala výrazný nárast hladín lerkanidipínu v plazme (15-násobný nárast plochy pod krivkou koncentrácia liečiva-čas, AUC, a 8-násobný nárast C_maxeutoméru S-lerkanidipínu).

Cyklosporín

Cyklosporín a lerkanidipín sa nesmú užívať súčasne (pozri časť 4.3).

Zvýšené koncentrácie v plazme oboch liečiv boli pozorované po súčasnom podaní. Štúdia na zdravých mladých dobrovoľníkoch nepreukázala vplyv na hladiny lerkanidipínu v plazme po užití cyklosporínu 3 hodiny po užití lerkanidipínu, avšak AUC cyklosporínu sa zvýšila o 27 %. Súčasné užitie lerkanidipínu s cyklosporínom spôsobilo 3-násobný nárast hladín lerkanidipínu v plazme a 21 %-nárast AUC cyklosporínu.

Grapefruitová šťava

Lerkanidipín sa mená užívať s grapefruitovou šťavou (pozri časť 4.3).

Tak ako u iných dihydropiridínov, môže byť metabolizmus lerkanidipínu potlačený požitím grapefruitovej šťavy, čo má za následok zvýšenie systémovej dostupnosti lerkanidipínu a zvýšený hypotenzívny účinok.

Alkohol

Je potrebné vyhnúť sa užívaniu alkoholu, keďže môže zosilňovať vazodilatačný účinok antihypertenzív (pozri časť 4.4).

Substráty CYP3A4

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní lerkanidipínu s inými substrátmi CYP3A4, ako sú terfenadín, astemizol, antiarytmiká triedy III, napr. amiodarón, chinidín.

Induktory CYP3A4

Súbežné užívanie lerkanidipínu s induktormi CYP3A4, ako sú antikonvulzíva (napr. fenytoín, karbamazepín) a rifampicín, je potrebné začať opatrne, pretože antihypertenzný účinok lerkanidipínu môže byť znížený. Z tohto dôvodu musí byť krvný tlak sledovaný častejšie ako zvyčajne.

Digoxín

Súčasné užívanie 20 mg lerkanidipínu u pacientov chronicky liečených ß-metyldigoxínom nepreukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu. U zdravých dobrovoľníkov užitie digoxínu po užití 20 mg lerkanidipínu ukázalo priemerné zvýšenie C_maxdigoxínu o 33 %, zatiaľ čo AUC alebo klírens obličiek nebol signifikantne zmenený. Pacientov súčasne užívajúcich lerkanidipín a digoxín je potrebné podrobne sledovať na klinické príznaky toxicity digoxínom.

Midazolam

U starších dobrovoľníkov súčasné perorálne užitie 20 mg midazolamu zvýšilo vstrebávanie lerkanidipínu (približne o 40 %) a znížilo jeho rýchlosť vstrebávania (t_maxbol spomalený z 1,75 na 3 hodiny). Neboli pozorované žiadne zmeny koncentrácie midazolamu.

Metoprolol

Pri súčasnom užití lerkanidipínu s metoprololom - ß-blokátorom prednostne vylučovaným v pečeni - bola biodostupnosť metoprololu nezmenená, zatiaľ čo biodostupnosť lerkanidipínu sa znížila o 50%. Tento účinok môže byť spôsobený zníženým prietokom krvi pečeňou spôsobeným ß-blokátormi. K tomuto môže dôjsť aj s inými prípravkami tejto triedy liečiv. Napriek tomu je možné lerkanidipín užívať spolu s blokátormi ß-adrenergných receptorov súčasne.

Cimetidín

Súčasné podávanie 800 mg cimetidínu denne nemalo signifikantný vplyv na hladiny lerkanidipínu v plazme, avšak opatrnosť je potrebná pri vyšších dávkach, keďže môže byť zvýšená biodostupnosť lerkanidipínu a tým aj jeho hypotenzívny účinok.

Fluoxetín

Štúdia interakcie s fluoxetínom (inhibítor CYP2D6 a CYP3A4) na zdravých dobrovoľníkoch vo veku 65 ±7 rokov (priemer ±s.d.) nepreukázala žiadnu klinickú relevantnú zmenu farmakokinetiky lerkanidipínu.

Simvastatín

Akbola20mgdávkalerkanidipínuopakovanepodávanáspolus40mgsimvastatínunebola AUC lerkanidipínu signifikantne zmenená, zatiaľ čo AUC simvastatínu sa zvýšila o 56 % a jeho hlavný aktívny metabolit, kyselina ß-hydroxylová, o 28 %. Je nepravdepodobné, aby tieto zmeny boli klinicky relevantné. Nepredpokladá sa žiadna interakcia, ak je lerkanidipín užívaný ráno a simvastatín večer, tak ako je pre takýto liek určené.

Warfarín

Súčasné podanie 20 mg lerkanidipínu na lačno dobrovoľníkom nezmenilo farmakokinetiku warfarínu.

Pediatrická populácia
Štúdie interakciíboli prevedené ibau dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Enalapril

Užívanie ACE-inhibítorov (enalapril) sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE-inhibítorov (enalapril) je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa teratogenicity po užití ACE-inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nebol presvedčivý, avšak malý nárast rizika nie je možné vylúčiť. Pokiaľ nie je pokračovanie v liečbe ACE-inhibítormi nutné, má byť liečba pacientiek plánujúcich graviditu zmenená na iné antihypertenzíva, u ktorých bol stanovený bezpečnostný profil pre užívanie počas gravidity. Pri potvrdení gravidity je potrebné liečbu ACE-inhibítormi okamžite prerušiť a prípadne začať s alternatívnou liečbou.

Liečba ACE-inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra indukuje fetotoxicitu u ľudí (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanieobličiek, hypotenzia, hyperkalémia) (pozri tiež časť 5.3). Ak bol ACE-inhibítor užitý v druhom a treťom trimestri gravidity, odporúča sa ultrazvukom skontrolovať funkcie obličiek a lebku. U detí, ktorých matky užívali ACE-inhibítor, je potrebné podrobne sledovať príznaky hypotenzie (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Lerkanidipín

Štúdie lerkanidipínu na zvieratách neukázali teratogénne účinky, avšak tie boli pozorované s inými dihydropiridínmi.

Nie sú dostupné žiadne klinické údaje týkajúce sa užívania lerkanidipínu počas gravidity, preto sa jeho užívanie počas gravidity alebo u žien plánujúcich graviditu neodporúča.

Enalapril a lerkanidipín súčasne

Nie súkdispozíciižiadnealeboneúplné údajeohľadomužívaniaenalapriliummaleinátu/lerkanidipíniumhydrochloridu utehotnýchžien. Štúdie nazvieratáchsúnedostatočnézhľadiskareprodukčnej toxicity(pozri časť 5.3).
Lercaprelsa nemá používaťv druhomatreťomtrimestritehotenstva. Neodporúčasavprvom trimestrigravidity a u žienvofertilnomveku, ktoré nepoužívajúantikoncepciu.

Laktácia

Enalapril

Limitované dáta farmakokinetických štúdii poukazujú na veľmi nízke koncentrácie enalaprilu v materskom mlieku (pozri tiež časť 5.2). Hoci sú tieto koncentrácie klinicky irelevantné, nie je podávanie Lercaprelu počas dojčenia predčasne narodených detí a detí v prvých týždňoch po narodení odporúčané pre hypotetické riziko kardiovaskulárnych a renálnych účinkov a nedostatok klinických skúseností. V prípade starších detí je možné podávanie Lercaprelu dojčiacej matke, ak je to nevyhnutné pre liečbu matky a dieťa je pozorované z dôvodu nežiaducich účinkov.

Lerkanidipín

Vylučovanie lerkanidipínu do materského mlieka ľudí nie je známe.

Enalapril a lerkanidipín súčasne

Užívanie Lercaprelu sa počas dojčenia neodporúča.

Fertilita

U niektorých pacientov liečených blokátormi kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermie, ktoré môžu zoslabiť oplodnenie. V prípadoch, kde je in-vitrooplodnenie opakovane neúspešné a kde nie je možné nájsť iné vysvetlenie, je potrebné zvážiť ako príčinu blokátory vápnikových kanálov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lercaprel má malývplyv naschopnosti viesť vozidláaobsluhovať stroje. Avšak je potrebná opatrnosť, keďže sa môžu vyskytnúť závraty, asténia, únava a v zriedkavých prípadoch somnolencia (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostného profilu

Bezpečnosť Lercaprelu bola hodnotenáv piatichdvojito zaslepenýchkontrolovaných klinických štúdiáchavodvochdlhodobýchotvorenýchs rozšírenoufázou. Celkom1141pacientov dostaloLercaprelv dávke10mg/10mg, 20mg/10mga20mg/20mg. Nežiaduceúčinky pozorované ukombinovanejliečbybolipodobné tým, ktoréužboli pozorovanéujednejalebodruhejzuvedených zložieksamostatne. Najčastejšie hlásenénežiaduceúčinky počasliečbyLercaprelombolikašeľ(4,03%), závrat(1,67%) abolestihlavy(1,67%).

Tabuľkový prehľadnežiaducich účinkov

V nižšie uvedenej tabuľkesú nežiaduceúčinky hlásenév klinických štúdiáchsLercaprelom10mg/10mg, 20mg/10mga20mg/20mg,u ktorýchexistuje kauzalita k prípravku,sú uvedenépodľatried orgánových systémov MedDRAa frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10) ,časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1000 až<1/100), zriedkavé(≥ 1/10000 až<1/1000), veľmi zriedkavé(<1/10 000), neznáme(početnosť nie je možné odhadnúť zdostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté:	Trombocytopénia
Zriedkavé:	Pokles hemoglobínu
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé:	Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté:	Hyperkaliémia
Psychiatrické poruchy
Menej časté:	Úzkosť
Poruchy nervového systému
Časté:	Závrat, bolesť hlavy
Menej časté:	Posturálny závrat
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté:	Vertigo
Zriedkavé:	Tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev
Menej časté:	Návaly tepla, hypotenzia
Zriedkavé:	Obehový kolaps
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Kašeľ
Zriedkavé:	Sucho v hrdle, orofaryngeálna bolesť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté:	Abdominálna bolesť, zápcha, nauzea
Zriedkavé:	Dyspepsia , obtok pier, poruchy jazyka, hnačka, sucho v ústach, gingivitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté:	Zvýšenie hodnôt ALT, zvýšenie hodnôt AST
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté:	Erytémia
Zriedkavé:	Angioedém, obtok tváre, dermatitída, vyrážka, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté:	Artralgiea
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:	Pollakiuria
Zriedkavé:	Noktúria, polyúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé:	Erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté:	Asténia, únava, pocity tepla, periférny edém

Nežiaduce účinky vyskytujúce sa ujedného pacientasú uvedenézriedkavo.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Výskyt vybranýchuvedenýchnežiaducich účinkovčastopozorovaných uenalaprilualerkanidipínuv monoterapii, je uvedený vnasledujúcej tabuľke, ak je uvedené vdvojito zaslepenej, randomizovanej, faktoriálnejklinickej štúdii:

	Placebo (n=113)	E20 (n=111)	L20 (n=113)	E20/L20 (n=116)
Subjekt s akýmkoľvek ADR	5,3%	10,8%	8,8%	8,6%
Kašeľ	1,8%	3,6%	-	1,7%
Závrat	-	1,8%	-	0,9%
Bolesť hlavy	0,9%	0,9%	1,8%	0,9%
Periférny edém	0,9%	-	1,8%	-
Tachykardia	-	1,8%	3,5%	0,9%
Palpitácie	-	0,9%	0,9%	-
Návaly tepla	-	-	1,8%	0,9%
Vyrážka	-	0,9%	0,9%	-
Únava	-	-	-	0,9%

Dodatočné údaje o jednotlivých zložkách.

Nežiaduceúčinky hlásenévsúvislostisjednou zozložiek(enalapril alebolerkanidipínu), môžubyťtiežpotenciálnymnežiaducimúčinkomLercaprelu, ajkeďneboli pozorovanévklinickýchštúdiách alebopočaspost-marketingového obdobia.

Samotný enalapril

Medzi hlásené nežiaduce reakcie na enalapril patria:

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: anémia (vrátane aplastickej a hemolytickej formy)

Zriedkavé: neutropénia, zníženie hemoglobínu a hematokritu, trombocytopénia, agranulocytóza, útlmtvorbykostnej drene, pancytopénia, lymfadenopatia, autoimunitné ochorenia

Poruchy endokrinné:

Nie je známe: syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu(SIADH)

Poruchy metabolizmu a výživy:

Menej časté: hypoglykémie (pozri časť 4.4), anorexia

Nervový systém apsychické poruchy:
časté: bolesti hlavy, depresie
Menejčasté: zmätenosť, ospalosť, nespavosť, nervozita, parestézia, závraty(vertigo)
zriedkavé:abnormálnesny, poruchyspánku

Poruchy oka:

Veľmi časté: rozmazanévidenie

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

veľmičasté: závraty
časté: hypotenzia(vrátane ortostatickejhypotenzie), synkopa, bolesťnahrudníku, poruchysrdcovéhorytmu, anginapectoris, tachykardia
Menejčasté: ortostatickáhypotenzia, búšeniesrdca, infarktmyokardualebocievnamozgovápríhoda*, pravdepodobnesekundárne vdôsledku nadmernejhypotenzieuvysokorizikových pacientov(pozri časť 4.4)
zriedkavé:Raynaudovfenomén
*incidenciabolaporovnateľnástýmivklinickýchštúdiách vplacebomkontrolovanej skupine

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Veľmi časté: kašeľ

Časté: dyspnoe

Menej časté: nádcha, faryngolaryngeálna bolesť a dysfónia, bronchospazmus/astma

Zriedkavé: infiltrácia pľúc, rinitída, alveolitída, alergický/eozinofilný zápal pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu :

Veľmi časté: nauzea

Časté: hnačka, bolesť brucha, dysgeúzia

Menej časté: ileus, pankreatitída, vracanie, dyspepsia, zápcha, anorexia, žalúdočná nevoľnosť, suchosť v ústach, vred žalúdka

Zriedkavé: stomatitída, aftózna stomatitída, glositída

Veľmi zriedkavé: intestinálny angioedém

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zriedkavé: zlyhanie pečene, hepatitída – cholestatická hepatitída alebo nekróza pečene, cholestáza (vrátane žltačky)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: vyrážka, precitlivenosť/angioneurotický edém: angioneurotickýedémtváre, končatín, pier, jazyka, glottisa/alebolaryngu bol hlásený(pozri časť 4.4)

Menej časté: hyperhydróza, pruritus, urtikária, alopécia

Zriedkavé: multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, exfoliatívna dermatitída, toxická epidermálna nekrolýza, pemfigus, erytrodermie

Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže zahŕňať niektorý alebo všetky nasledujúce symptómy: horúčka, serozitída, vaskulitída, myalgia/myozitída, artralgia/artritída, pozitívne antinukleálne protilátky (ANA), zvýšená rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR), eozinofília a leukocytóza. Môže sa vyskytnúť vyrážka, fotosenzitivita alebo iné dermatologické prejavy.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté: poruchy funkcie obličiek, zlyhanie obličiek, proteinúria

Zriedkavé: oligúria

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: erektilná dysfunkcia

Zriedkavé: gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi časté: asténia

Časté: únava

Menej časté: svalové kŕče, návaly tepla, hučanie v ušiach, malátnosť, horúčka

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Časté: zvýšená hladina draslíka v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Menej časté: zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina sodíka v krvi

Zriedkavé: zvýšené pečeňové enzýmy, zvýšený bilirubín v krvi.

Samotný lerkanidipín

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v kontrolovaných klinických štúdiách boli bolesť hlavy, závrat, periférny edém, tachykardia, palpitácie a sčervenanie. Každá reakcia sa vyskytla u menej ako 1% pacientov.

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: precitlivenosť

Psychické poruchy

Zriedkavé: somnolencia

Poruchy nervového systému

Menej časté: bolesť hlavy, závrat

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: tachykardia, palpitácie

Zriedkavé: angína pectoris

Poruchy ciev

Menej časté: sčervenanie

Veľmi zriedkavé: synkopa

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Zriedkavé: nauzea, dyspepsia, hnačka, bolesť brucha, vracanie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé: vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavé: myalgia

Poruchy obličiek a močových ciest

Zriedkavé: polyúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: periférny edém

Zriedkavé: asténia, únava

V spontánnych post-marketingových hláseniach boli veľmi zriedkavo hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie (<1/10 000): Hypertrofia ďasien, reverzibilné nárasty hladín pečeňových transamináz v sére, hypotenzia, časté močenie a bolesť na hrudi.

Niektoré dihydropiridíny môžu zriedkavo spôsobiť bolesť lokalizovanú v prekordiu alebo angínu pectoris. Veľmi zriedkavo môžu pacienti s už existujúcou angínou pectoris pociťovať zvýšenú frekvenciu, trvanie alebo závažnosť týchto záchvatov. V ojedinelých prípadoch môže dôjsť k infarktu myokardu.

Lerkanidipín nemal žiadne nežiaduce účinky na hladinu cukru v krvi alebo na hladiny lipidov v sére.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Po uvedení lieku na trh, boli hlásené niektoré prípady úmyselného predávkovania vyžadujúce hospitalizáciu pri podávaní enalaprilu / lerkanidipínu v dávkach od 100 do 1000 mg. Hlásené príznaky (krvný tlak znížený systolicky, bradykardia, nepokoj, ospalosť a bolesť v boku), môžu byť tiež spôsobené súčasným podávanie vysokých dávok iných liekov (napr. beta-blokátorov).

Príznakypredávkovaniaenalaprilu/lerkanidipínu:
Najvýraznejšími hlásenými príznakmi predávkovania v súvislosti senalaprilomsúuvádzané hypotenzia(so začiatkom približne šesť hodín po užití tabliet), súčasne s blokádou renín-angiotenzínového systému a strnulosť.

Medzi symptómy spojené s predávkovaním ACE-inhibítormi môžu patriť obehový šok, poruchy rovnováhy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, úzkosť a kašeľ.

Rovnakoakouinýchdihydropyridínov, pripredávkovanímlerkanidipínommožno očakávať, žespôsobínadmernú periférnu vazodilatáciusvýraznouhypotenziouareflexnú tachykardiu.

Liečbaprípadov predávkovaniasamotným enalaprilom/lerkanidipínom:
Odporúčanáliečbapredávkovaniaenalapriluje intravenóznainfúziafyziologickéhoroztoku. Ak sa objaví hypotenzia, pacientmusíbyť umiestnenýdoprotišokovejpolohy. Keď je k dispozícii, môžebyťzvážená i liečbainfúziou angiotenzínuIIa/alebointravenóznepodanie katecholamíny. Akbolitabletykonzumovanénedávno, mali by byť prijatéopatreniana odstránenieenalapriliummaleinátu (napr. vracanie, výplachžalúdka, podaniesorbentualebosíranusodného). Enalaprilátmôžebyťodstránený zobehuhemodialýzou(pozri časť 4.4). Aplikáciakardiostimulátorajeindikovanápri bradykardii rezistentnejnaliečbu. Vitálne funkcie, sérovéelektrolytyakreatinínmajúbyťpriebežnesledované.

Ulerkanidipínuvprípadeťažkejhypotenzie, bradykardieabezvedomia, môžebyťkardiovaskulárnapodporaužitočnás intravenóznym podanímatropínupôsobíprotibradykardii. Vzhľadom na dlhodobýfarmakologický účinoklerkanidipínu, kardiovaskulárnystavpacientov, ktorísapredávkovalije potrebnémonitorovaťpo dobuaspoň24hodín. Neexistuježiadnainformáciao hodnotedialýzy. Vzhľadom na vysokolipofilný charakterlieku, jeveľminepravdepodobné, žeplazmatickéhladinymôžusvedčiťpredobutrvaniarizikovéfázy. Dialýzanemusíbyťúčinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: ACE-inhibítory a blokátory vápnikových kanálov: enalapril a lerkanidipín.

ATC kód: C09BB02

Lercaprel je fixná kombinácia ACE-inhibítora (enalapril) a blokátora vápnikových kanálov (lerkanidipín), dve antihypertenzívne zlúčeniny s komplementárnymi mechanizmami účinku na úpravu krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou.

Enalapril
Enalapriliummaleinát je maleinátová soľ enalaprilu, derivát dvoch aminokyselín, L - alanín a L - prolínu. Angiotenzín - konvertujúci enzým (ACE) je peptidyl dipeptidáza, ktorá katalyzuje premenu angiotenzínu I na angiotenzín II, látku s vazokonstrikčnými účinkami. Po absorpcii sa enalapril hydrolyzuje na enalaprilát, ktorý inhibuje ACE. Výsledkom inhibície ACE je zníženie angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (spôsobené odstránením negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a k zníženiu sekrécie aldosterónu.

Keďže ACE je identický s kininázou II, enalapril môže taktiež inhibovať degradáciu bradykinínu, účinného vazodepresorického peptidu. Avšak úloha tohto mechanizmu v terapeutickom účinku enalaprilu nie je stále známa.

Aj keď mechanizmus, ktorým enalapril znižuje krvný tlak, sa primárne pripisuje potlačeniu systému renín-angiotenzín-aldosterón, enalapril má antihypertenzné účinky aj u pacientov s nízkymi hladinami renínu.

Podávanie enalaprilu hypertenzným pacientov znižuje krvný tlak v ležiacej ako aj vzpriamenej polohe bez signifikantného zvýšenia tepu.

Symptomatická posturálna hypotenzia je zriedkavá. U niektorých pacientov môže dosiahnutie optimálnej regulácie krvného tlaku trvať niekoľko týždňov liečby. Náhle vysadenie enalaprilu nie je spojené s prudkým nárastom krvného tlaku.

Účinná inhibícia aktivity ACE sa normálne prejaví 2 až 4 hodiny po perorálnom užití jednej dávky enalaprilu. Nástup antihypertenzného účinku bol zvyčajne pozorovaný po jednej hodine s maximálnym znížením krvného tlaku pozorovaným 4 až 6 hodín po užití. Trvanie tohto účinku je závislé od dávky, avšak s odporúčanými dávkami pretrvávali antihypertenzné a hemodynamické účinky po dobu najmenej 24 hodín.

Hemodynamické štúdie u pacientov s esenciálnou hypertenziou ukázali, že zníženie krvného tlaku bolo spojené s poklesom periférnej arteriálnej rezistencie a nárastom výkonu srdca. Súčasne bola pozorovaná malá alebo žiadna zmena srdcového tepu. Po následnom užití enalaprilu došlo k zvýšeniu prietoku krvi v obličkách, zatiaľ čo rýchlosť glomerulárnej filtrácie zostala nezmenená. Nebol pozorovaný žiaden príznak retencie sodíka alebo vody. Avšak u pacientov s nízkou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie pred liečbou sa táto rýchlosť zvyčajne zvýšila.

Zníženie albuminúrie a vylučovanie IgG do moču a celkových proteínov bolo pozorované po užití enalaprilu v krátkodobých štúdiách u diabetických ako u nediabetických pacientov s ochorením obličiek.

Lerkanidipín

Lerkanidipín je vápnikový antagonista zo skupiny dihydropiridínov a inhibuje transmembránový prienik vápnika do srdcového a hladkého svalstva. Mechanizmus antihypertenzného účinku je založený na priamom uvoľnení hladkého svalstva ciev, čím znižuje celkovú periférnu rezistenciu. Z dôvodu jeho vysokého membránového rozdeľovacieho koeficientu má lerkanidipín dlhodobý antihypertenzný účinok, a je zbavený negatívnych inotropných účinkov kvôli jeho vysokej vaskulárnej selektivite.

Keďže vazodilatácia vyvolaná lerkanidipínom má postupný nástup, bola u hypertenzných pacientov akútna hypertenzia s reflexnou tachykardiou pozorovaná len zriedkavo.

Tak ako u iných asymetrických 1,4-dihydropyridínov sú antihypertenzné účinky lerkanidipínu

vyvolané hlavne jeho (S)-enantiomérom

Enalapril/Lerkanidipín
Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch látok.

Lercaprel 10mg/10mg

V pilotnej fáze III dvojito zaslepenej doplnkovej klinickej štúdie uskutočnenej na 342 pacientov, ktorí neodpovedali na lerkanidipín v dávke 10 mg (definovaní ako diastolický krvný tlak 95‑114 a systolický 140‑189 mmHg), bolo po 12 týždňoch v dvojito zaslepenej liečbe najnižšie zníženie systolického krvného tlaku s kombináciou enalapril 10 mg/lerkanidipín 10 mg o 5,4 mmHg väčšie ako so samotným lerkanidipínom v dávke 10 mg (-7,7 mmHg vs. -2,3 mmHg, p<0,001). Taktiež najnižšie zníženie diastolického krvného tlaku bolo o 2,8 mmHg väčšie s kombináciou v porovnaní s monoterapiou (-7,1 mmHg vs. -4,3 mmHg, p<0,001). Rýchlosť odpovede bola signifikantne vyššia pri liečbe s kombináciou ako pri monoterapii: 41% vs. 24 % (p< 0,001) pre systolický a 35 % vs. 24 % (p=0,032) pre diastolický krvný tlak. Signifikantne vyššie percento pacientov liečených kombináciou pociťovalo normalizáciu systolického krvného tlaku (39 % vs. 22 %, p<0,001) a diastolického krvného tlaku (29 % vs. 19 %, p=0,023) v porovnaní s pacientmi liečenými monoterapiou. V otvorenej dlhotrvajúcej nasledujúcej fáze tejto štúdie bola povolená titrácia kombinácie enalapril 20 mg/lerkanidipín 10 mg, ak krvný tlak zostal >140/90 mmHg: titrovaných bolo 133/221 pacientov a diastolický tlak sa upravil u 1/3 týchto prípadov.

Lercaprel 20mg/10mg

V pilotnej fáze III dvojito zaslepenej doplnkovej klinickej štúdie uskutočnenej na 327 pacientov, ktorí neodpovedali na enalapril v dávke 20 mg (definovaní ako diastolický krvný tlak 95‑114 a systolický 140‑189 mmHg), bolo pozorované najnižšie zníženie systolického krvného tlaku s kombináciou enalapril 20 mg/lerkanidipín 10 mg ako pri monoterapii (-9,8 mmHg vs. -6,7 mmHg, p=0,013), ako aj najnižšie zníženie diastolického krvného tlaku (-9,2 mmHg vs. -7,5 mmHg, p=0,015)._}Rýchlosť odpovede nebola signifikantne vyššia pri liečbe s kombináciou ako pri monoterapii (53 % vs. 43 % (p= 0,076) pre diastolický a 41% vs. 33 % (p= 0,116) pre systolický krvný tlak) a nie signifikantne vyššie percento pacientov liečených kombináciou pociťovalo normalizáciu diastolického krvného tlaku (48 % vs. 37 %, p=0,055) a systolického krvného tlaku (39 % vs. 28 %, p=0,325) v porovnaniu s pacientmi liečenými monoterapiou.

Lercaprel 20mg/20mg

V kontrolovanej , randomizovanej , dvojito zaslepenej faktoriálovej štúdii s placebom a účinnou látkou, uskutočnenej na 1039 pacientoch so stredne ťažkou hypertenziou (definované ako DKT merané v zdravotníckom zariadení 100-109 mmHg, STK < 180 mm Hg a DTK merané doma ≥ 85 mmHg), u pacientov užívajúcich kombináciu enalapril 20mg/lercanidipine 20 mg bolo zníženie systolického a diastolického krvného tlaku významne väčší v porovnaní s placebom ( p < 0,001 ) pri meraní, ako v zdravotníckom zariadení, tak aj doma. Klinicky významné rozdiely boli pozorované porovnaním východiskových hodnôt meraných v zdravotníckom zariadení v DKT medzi kombinovanou terapiou 20mg/20mg (-15,2 mmHg , n = 113) a monoterapiou enalaprilom 20 mg (-11,3 mmHg , p = 0,004 , n = 113) alebo lerkanidipínom 20mg (-13,0 mmHg , p = 0,092 , n = 113). Podobne , klinicky významné rozdiely boli pozorované pri porovnaní východiskovéhostavu u hodnôt STK meraných v zdravotníckom zariadení medzi kombinovanou terapiou 20mg/20mg (-19,2 mmHg) a monoterapiou s lerkanidipínu 20 mg (-13,0 mmHg , p = 0,002) alebo enalaprilom 20 mg samotným (-15,3 mmHg , P = 0,055). Tiež boli pozorované klinicky významné rozdiely v hodnotách STK a DTK meraných doma. Výrazný nárast miery odpovede u DKT (75 %) a STK (71 %) bol pozorovaný pri fixnej kombinácie 20mg/20mg v porovnaní placebom (p < 0,001) a oproti monoterapii (P < 0,01). Adekvátnu kontrolu krvného tlaku bolo dosiahnuté u vyššieho percenta pacientov liečených kombinovanou terapiou 20mg/20mg (42 %) v porovnaní so skupinou pacientov, ktorým bolo podávané placebo (22 %).

Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie pri súbežnom užívaní enalaprilu a lerkanidipínu.

Farmakokinetika enalaprilu

Absorpcia

Perorálne užitý enalapril sa rýchlo vstrebáva s maximom sérových koncentrácií enalaprilu do jednej hodiny. Na základe vylúčenia močom je rozsah vstrebávania enalaprilu z perorálne užitého enalaprilhydrogénmaleinátu približne 60%. Vstrebávanie perorálne užitého enalaprilu nie je ovplyvnené prítomnosťou jedla v tráviacom trakte.

Distribúcia

Po vstrebaní sa perorálne užitý enalapril rýchlo a značne hydrolyzuje na enalaprilát, čo je silný inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu. Maximum sérových koncentrácií enalaprilátu sa dosiahne 3 až 4 hodiny po perorálnej dávke enalaprilhydrogénmaleinátu. Účinný polčas akumulácie enalaprilu na základe koncentrácií enalaprilátu bol dosiahnutý po štyroch dňoch liečby.

V rámci rozsahu terapeuticky relevantných koncentrácií väzba enalaprilu na ľudské plazmatické proteíny neprekročí 60%.

Biotransformácia

Okrem konverzie na enalaprilát nebol pozorovaný žiaden signifikantný metabolizmus enalaprilu.

Eliminácia

Vylučovanie enalaprilátu je najmä obličkami. Hlavnými komponentmi v moči sú enalaprilát, činiaci približne 40% dávky, a nezmenený enalapril (približne 20%).

Poruchy obličiek

Expozícia enalaprilu a enalaprilátu je u pacientov s poruchami funkcie obličiek zvýšená. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 40-60 ml/min) bol po užití 5 mg raz denne rovnovážny stav AUC enalaprilátu približne dvakrát vyšší ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu £30 ml/min) bol AUC zvýšený približne 8-krát. Účinný polčas enalaprilátu po viacerých dávkach Enalapriliummaleinátu je predĺžený na tejto úrovni nedostatočnosti obličiek a čas do rovnovážneho stavu je oneskorený (pozri 4.2).

Enalaprilát je možné z celkovej cirkulácie odstrániť hemodialýzou. Klírens dialýzy je 62 ml/min.

Laktácia

Po jednorazovej perorálnej dávke 20 mg 5 ženám po pôrode bola po 4 až 6 hodinách po užití priemerná maximálna hladina enalaprilu v materskom mlieku 1,7 μg/l (rozmedzie od 0,54 do 5,9 μg/l). Priemerná maximálna hladina enalaprilátu bola 1,7 μg/l (rozmedzie od 1,2 do 2,3 μg/l); maximálne koncentrácie sa vyskytovali v rôznych časoch v priebehu 24-hodinového obdobia. Berúc do úvahy údaje o maximálnych koncentráciách enalaprilu v materskom mlieku, odhadovaný maximálny príjem enalaprilu u výlučne dojčených detí má byť asi 0,16 % dávky prerátanej na hmotnosť matky. U žien, ktoré 11 mesiacov užívali perorálne 10 mg enalaprilu boli po 4 hodinách maximálne hladiny enalaprilu v mlieku 2 μg/l a maximálne hladiny enalaprilátu po približne 9 hodinách po užití boli 0,75 μg/l. Celkový objem enalaprilu nameraný počas 24 hodín bol 1,44 μg/l mlieka a enalaprilátu bol 0,63 μg/l mlieka. Hladiny enalaprilátu boli nedetegovateľné (<0,2μg/l) 4 hodiny po podaní jednorazovej dávky
5 mg enalaprilu jednej matke a po jednorazovej 10 mg dávke dvom matkám; hladiny enalaprilu neboli stanovené.

Farmakokinetika lerkanidipínu

Absorpcia

Po perorálnom užití sa lerkanidipín úplne vstrebáva a maximum hladín v plazme sa dosiahne približne po 1,5 - 3 hodinách.

Dva enantioméry lerkanidipínu vykazujú podobný profil hladín v plazme: čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme je rovnaký a maximálna koncentrácia v plazme a AUC (S)-enantioméru sú v priemere 1,2-krát vyššie. Eliminačný polčas oboch enantiomérov je v zásade rovnaký. Nebola pozorovaná žiadna vzájomná konverzia oboch enantiomérov „in vivo“.

Z dôvodu vysokého first-pass metabolizmu je absolútna biodostupnosť perorálne užitého lerkanidipínu v podmienkach bez hladovania približne 10 %. Avšak biodostupnosť po užití na lačno zdravými dobrovoľníkmi sa znížila na 1/3.

Perorálna dostupnosť lerkanidipínu narastá 4-násobne po užití až 2 hodiny po jedle s vysokým obsahom tuku. A preto je potrebné liek užívať pred jedlom.

Distribúcia

Distribúcia z plazmy do tkanív a orgánov je rýchla a značná.

Väzba lerkanidipínu na plazmatické proteíny presahuje 98 %. Keďže hladina plazmatických proteínov je u pacientov s ťažkou poruchou obličiek alebo pečene znížená, voľná frakcia liečiva môže byť vyššia.

Biotransformácia

Lerkanidipín je značne metabolizovaný CYP3A4. V moči ani v stolici nebola nájdená žiadna východisková látka. Premení sa predovšetkým na neaktívne metabolity a približne 50 % dávky sa vylúči močom.

In vitroexperimenty s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že lerkanidipín mierne inhibuje dva enzýmy CYP3A4 a CYP2D6 v koncentráciách 160- a 40-krát vyšších, ako sa dosiahnu maximálne koncentrácie v plazme po podaní dávky 20 mg.

Navyše štúdie interakcie u ľudí ukázali, že lerkanidipín nemení plazmatické hladiny midazolamu, typického substrátu CYP3A4, alebo metoprololu, typického substrátu CYP2D6. Z tohto dôvodu sa u lerkanidipínu v terapeutických dávkach nepredpokladá inhibícia biotransformácie liečiv metabolizovaných CYP3A4 alebo CYP2D6.

Eliminácia

Vylučovanie lerkanidipínu prebieha v zásade cez biotransformáciu.

Priemerný terminálny polčas eliminácie bol vypočítaný na 8-10 hodín a z dôvodu vysokej väzby na lipidové membrány, terapeutický účinok pretrváva 24 hodín. Po opakovanom podaní nebola pozorovaná žiadna akumulácia.

Linearita/nelinearita

Perorálne užitie lerkanidipínu má za následok hladiny v plazme, ktoré nie sú priamo úmerné dávke (nelineárna kinetika). Po 10, 20 alebo 40 mg boli maximálne koncentrácie v plazme v pomere 1:3:8 a plochy pod krivkou koncentrácia v plazme-čas v pomere 1:4:18, naznačujúc tak progresívnu saturáciu first-pass metabolizmu. Takže dostupnosť narastá so zvyšujúcou sa dávkou.

Dodatočné informácie týkajúce sa špeciálnych skupín pacientov

Farmakokinetika lerkanidipínu u starších pacientov a u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene je podobná farmakokinetike pozorovanej vo všeobecnej populácii pacientov. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo na dialýze závislí pacienti vykazovali vyššie koncentrácie liečiva (približne 70 %). U pacientov so stredne závažnou až ťažkou poruchou funkcie pečene je pravdepodobne systémová biodostupnosť lerkanidipínu zvýšená, keďže sa liečivo normálne metabolizuje v značnej miere v pečeni.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia enalapril / lerkanidipín

Potenciálna toxicita fixnej kombinácie enalaprilu a lerkanidipínu bolo sledovaná na potkanoch po perorálnom podávaní až do 3 mesiacov a v dvoch genotoxických analýzach. Kombinácia nezmenila toxikologický profil dvoch jednotlivých zložiek.

Nasledujúce údaje sú dostupné pre obe jednotlivé zložky, enalapril a lerkanidipín.

Enalapril

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity ukázali, že enalapril nemá žiaden účinok na plodnosť a reprodukciu u potkanov a nie je teratogénny. V štúdii, v ktorej bol podávaný samiciam potkana pred spárením a počas gravidity, bola pozorovaná zvýšená incidencia úhynu mláďat počas laktácie. Táto látka prechádza placentou a je vylučovaná do mlieka. Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako trieda, indukovali nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo viedlo k úhynu plodu a vrodeným účinkom, ovplyvňujúcim najmä lebku. Bola taktiež hlásená toxicita na plod, spomalenie vnútromaternicového rastu a syndróm patent ductus arteriosus. Vývojové anomálie sú pravdepodobne spôsobené sčasti priamym účinkom ACE-inhibítorov na renín-angiotenzínový systém plodu a sčasti ischémiou spôsobenou hypotenziou matky a znížením prietoku krvi medzi plodom a placentou a prísunom kyslíka a živín k plodu.

Lerkanidipín

Neklinické údajeneodhalili žiadnezvláštne riziko prečlovekana základe konvenčnýchfarmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, hodnotenie kancerogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity.

Relevantné účinky, ktoré boli pozorované v dlhotrvajúcich štúdiách na potkanoch a psoch, súviseli, priamo alebo nepriamo, so známymi účinkami vysokých dávok vápnikových antagonistov, prevažne odrážajúc zvýšenú farmakodynamickú aktivitu.

Liečba lerkanidipínom nemala žiaden účinok na plodnosť alebo celkovú reprodukciu u potkanov, avšak vysoké dávky indukovali pre- a post- implantačnú stratu plodov alebo oneskorenie vývoja plodov. Nepreukázal sa teratogénny účinok u potkanov a králikov, avšak iné dihydropiridíny boli u zvierat teratogénne. Lerkanidipín pri vysokej dávke (12 mg/kg/deň) indukoval dystokiu počas pôrodu.

Distribúcia lerkanidipínu a/alebo jeho metabolitov u gravidných zvierat a ich vylučovanie do materského mlieka nebola sledovaná.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)

Povidón K 30

Hydrogenuhličitan sodný

Magnéziumstearát

Filmový obal:

Hypromelóza 5 cP

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 6000

Žltý oxid železitý (E172)

Mastenec

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyamid-hliník-PVC/hliníkový blister

Balenia po 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 a 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Herbacos Recordati s.r.o., Štrossova 239, 530 03 Pardubice, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0173/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2014