Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č. 2014/03169

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/00992

Písomná informácia pre používateľov

Lescol 20 mg, Lescol 40 mg

tvrdé kapsuly

Fluvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Lescol a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Lescol

3. Ako užívať Lescol

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Lescol

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Lescol a na čo sa používa

Lescol obsahuje liečivo fluvastatín sodný, ktorý patrí do skupiny liečiv nazývanej statíny, čo sú lieky znižujúce hladinu tukov: znižujú množstvo tukov (lipidov) v krvi. Používajú sa u pacientov, ktorých ochorenie nemožno upraviť len diétou a telesnou aktivitou.

• Lescol je liek používaný na liečbu zvýšených hladín tukov v krvi u dospelých, najmä celkového cholesterolu a tzv. „zlého“ alebo LDL cholesterolu, ktorý sa spája so zvýšeným rizikom ochorenia srdca a mozgovej príhody

• u dospelých pacientov s vysokou hladinou cholesterolu v krvi

• u dospelých pacientov s vysokou hladinou cholesterolu aj triacylglycerolov v krvi (iný druh tukov v krvi).

• Lekár môže predpísať Lescol aj na predchádzanie ďalších závažných srdcových príhod (napríklad srdcového infarktu) u pacientov, ktorí už podstúpili kateterizáciu srdca, so zákrokom v srdcovej cieve.

2. Čo potrebuje vedieť skôr, ako užijete Lescol

Dôsledne dodržujte všetky pokyny svojho lekára. Môžu sa líšiť od všeobecných údajov v tejto písomnej informácii.

Prečítajte si nasledujúce upozornenia skôr, ako užijete Lescol.

Neužívajte Lescol

• keď ste alergický (precitlivený) na fluvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Lescolu, ktoré sú uvedené v časti 6 tejto Písomnej informácie.

• keď máte v súčasnosti problémy s pečeňou alebo keď máte nevysvetlené, pretrvávajúce zvýšenie hodnôt určitých pečeňových enzýmov (aminotransferáz).

• keď ste tehotná alebo dojčíte (pozri „Tehotenstvo a dojčenie“).

• keď ste alergický (precitlivený) na sóju alebo arašidy, pretože kapsuly Lescol obsahujú stopové množstvo sójového lecitínu.

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, neužite Lescol a povedzte o tom svojmu lekárovi.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Lescol

• ak ste v minulosti mali ochorenie pečene. Testy funkcie pečene sa zvyčajne vykonajú pred začatím liečby Lescolom, pri zvýšení dávky a v rôznych intervaloch počas liečby, aby sa zistilo, či liek nemá vedľajšie účinky.

• ak máte ochorenie obličiek.

• ak máte ochorenie štítnej žľazy (hypotyreoidizmus).

• ak sa v minulosti u vás alebo vo vašej rodine vyskytli ochorenia svalov.

• ak ste mali svalové ťažkosti pri užívaní iného lieku na zníženie hladiny tukov v krvi.

• ak pravidelne pijete veľké množstvá alkoholických nápojov.

• ak máte ťažkú infekciu.

• ak máte veľmi nízky tlak krvi (príznaky môžu zahŕňať závraty, pocit ľahkej hlavy).

• ak máte nadmernú svalovú záťaž.

• ak sa chystáte na operáciu.

• ak máte vážne poruchy látkovej výmeny, žliaz s vnútorným vylučovaním alebo elektrolytov ako napr. dekompenzovanú cukrovku alebo nízku hladinu draslíka v krvi.

Počas užívania tohto lieku bude váš lekár starostlivo sledovať, či nemáte cukrovku alebo riziko vzniku cukrovky. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.

Porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Lescol:

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte o tom lekárovi skôr, ako užijeteLescol. Lekár vám dá vyšetriť krv skôr, ako vám predpíše Lescol.

Ak sa u vás počas liečby Lescolom/Lescolom XL prejavia príznaky a prejavy ako nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, žlté oči a pokožka, zmätenosť, eufória alebo depresia, spomalené myslenie, nezreteľná reč, poruchy spánku, triaška a časté podliatiny alebo krvácanie, môže ísť o príznaky zlyhania pečene. V takom prípade okamžite vyhľadajte lekára.

Lescol a ľudia starší ako 70 rokov

Ak máte viac ako 70 rokov, lekár si možno bude chcieť overiť, či máte rizikové faktory pre ochorenia svalov. Možno budete potrebovať osobitné vyšetrenia krvi.

Lescol a deti/dospievajúci

Lescol sa nesledoval a nie je určený na podávanie deťom mladším ako 9 rokov. Údaje o dávkovaní u detí a dospievajúcich starších ako 9 rokov, pozri časť 3.

Nie sú skúsenosti s podávaním Lescolu v kombinácii s kyselinou nikotínovou, cholestyramínom alebo fibrátmi u detí a dospievajúcich.

Iné lieky a Lescol

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Lescol možno užívať buď samotný, alebo spolu s inými liekmi na zníženie hladiny cholesterolu, ktoré vám predpísal lekár.

Po užití živice, napríklad cholestyramínu (používaného hlavne na liečbu vysokých hladín cholesterolu), počkajte aspoň 4 hodiny, kým užijete Lescol.

Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate niektoré z nasledovných liekov:

Lescol a jedlo a nápoje

Lescol môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Lescol, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože liečivo môže poškodiť vaše nenarodené dieťa a nie je známe, či sa liečivo vylučuje do ľudského materského mlieka. Ak ste tehotná, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako užijete Lescol.

Počas celého obdobia užívania Lescolu si dávajte veľký pozor, aby ste neotehotneli.

Ak otehotniete počas užívania tohto lieku, prestaňte Lescol užívať a navštívte svojho lekára.

Váš lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania Lescolu počas tehotenstva.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nie sú žiadne údaje o vplyve Lescolu na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.

Kapsuly Lescol 20 mg a 40 mg obsahujú sójový lecitín.Ak ste alergický na arašidy alebo sóju, neužívajte tento liek.

2. Ako užívať Lescol

Dôsledne dodržujte pokyny svojho lekára. Neprekročte odporúčanú dávku.

Lekár vám odporučí, aby ste dodržiavali diétu znižujúcu cholesterol. Pokračujte v tejto diéte aj počas užívania Lescolu.

Koľko Lescolu užívať

• Rozmedzie dávok pre dospelých je 20 až 80 mg denne a závisí od toho, aké zníženie hladiny cholesterolu je potrebné dosiahnuť. Lekár môže upravovať dávku v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch.

• U detí (vo veku 9 rokov a starších) je zvyčajná začiatočná dávka 20 mg denne. Najvyššia denná dávka je 80 mg. Lekár môže upravovať dávku v 6-týždňových intervaloch.

Lekár Vám presne povie, koľko kapsúl Lescolu je potrebné užívať.

V závislosti od vašej odpovede na liečbu lekár možno navrhne vyššiu alebo nižšiu dávku.

Kedy užívať Lescol

Ak užívate kapsuly Lescol, užite dávku večer alebo pred spaním.

Ak užívate Lescol dvakrát denne, užite jednu kapsulu ráno a jednu večer alebo pred spaním.

Lescol možno užívať s jedlom alebo bez jedla. Prehĺtajte celé a zapíjajte pohárom vody.

Ak užijete viac Lescolu, ako máte

Ak ste omylom užili priveľa Lescolu, okamžite sa spojte so svojím lekárom. Môžete potrebovať lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Lescol

Užite dávku hneď, ako si spomeniete. Neužite ju však, ak si máte vziať ďalšiu dávku za menej ako 4 hodiny. V takomto prípade užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Lescol

Ak sa má zachovať priaznivý účinok vašej liečby, neprestaňte užívať Lescol, pokiaľ vám to neodporučí lekár. Musíte pokračovať v užívaní Lescolu podľa pokynov lekára, aby ste udržali nízku hladinu „zlého“ cholesterolu. Lescol vaše ochorenie nevylieči, ale pomáha ho kontrolovať. Hladinu cholesterolu je potrebné pravidelne kontrolovať a sledovať tak pokrok vo vašej liečbe.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Lescol môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 používateľov

Časté: postihujú 1 až 10 zo 100 používateľov

Menej časté: postihujú 1 až 10 z 1 000 používateľov

Zriedkavé: 1 až 10 z 10 000 používateľov

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 používateľov

Neznáme: častosť výskytu nemožno odhadnúť z dostupných údajov

Niektoré zriedkavé alebo veľmi zriedkavé vedľajšie účinky môžu byť závažné: okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.

• ak sa u vás vyskytne nevysvetliteľná bolesť svalov, ich citlivosť na dotyk alebo svalová slabosť. Môžu to byť včasné príznaky možno závažného rozpadu svalov. Dá sa mu zabrániť, ak lekár čo najskôr ukončí vašu liečbu fluvastatínom. Tieto vedľajšie účinky sa pozorovali aj pri iných podobných liekoch patriacich do tejto skupiny (statíny).

• ak ste nezvyčajne unavený alebo máte horúčku, zožltnutie kože a očí, tmavé sfarbenie moču (prejavy zápalu pečene).

• ak máte príznaky kožných reakcií, napríklad kožné vyrážky, žihľavku, sčervenanie, svrbenie, opuch tváre, očných viečok a pier.

• ak máte opuch kože, ťažkosti s dýchaním, závraty (príznaky závažnej alergickej reakcie).

• ak krvácate alebo vám vznikajú podliatiny ľahšie ako zvyčajne (prejav zníženého počtu krvných doštičiek).

• ak máte červené alebo purpurové poškodenia kože (príznaky zápalu ciev).

• ak máte červené škvrnité vyrážky, najmä na tvári, ktoré môže sprevádzať únava, horúčka, nutkanie na vracanie, strata chuti do jedenia (príznaky reakcie podobnej lupus erythematosus).

• ak pociťujete silnú bolesť v hornej časti brucha (prejav zápalu podžalúdkovej žľazy, pankreasu).

Ak sa u vás vyskytne niektorý z uvedených vedľajších účinkov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Iné vedľajšie účinky: povedzte o nich svojmu lekárovi, ak vás znepokojujú.

Časté:

Nespavosť, bolesť hlavy, nepríjemné pocity v žalúdku, bolesť brucha, nutkanie na vracanie, nezvyčajné výsledky krvných testov na funkciu pečene a svalov.

Veľmi zriedkavé:

Mravčenie alebo tŕpnutie rúk a nôh, poruchy alebo zníženie citlivosti.

Neznáme:

Sexuálna neschopnosť.

Ďalšie možné vedľajšie účinky

• Poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných môr

• Strata pamäti

• Sexuálne problémy

• Depresia

• Ťažkosti s dýchaním vrátane pretrvajúceho kašľa, dýchavičnosti alebo horúčky

• Cukrovka. Jej vznik je pravdepodobnejší, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Počas užívania tohto lieku vás lekár bude sledovať.

• Zápal, opuch a podráždenie šliach.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

5. Ako uchovávať Lescol

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Kapsuly Lescol uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete, že je balenie poškodené alebo vykazuje stopy nedovoleného zaobchádzania.

Svoje kapsuly Lescol ponechajte v blistri až do času použitia na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Lescolobsahuje

• Liečivo je sodná soľ fluvastatínu.

• Každá kapsula Lescolu 20 mg obsahuje 21,06 mg sodnej soli fluvastatínu, čo zodpovedá 20 mg voľnej kyseliny fluvastatínovej.

• Každá kapsula Lescolu 40 mg obsahuje 42,12 mg sodnej soli fluvastatínu, čo zodpovedá 40 mg voľnej kyseliny fluvastatínovej.

• Ďalšie zložky kapsúl Lescol sú magnéziumstearát, hydrogénuhličitan sodný, mastenec, mikrokryštalická celulóza, predželatinovaný škrob, uhličitan vápenatý, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), želatína, žltý oxid železitý (E172), šelak, sójový lecitín (E322), dimetylpolysiloxán (E900).

Ako vyzerá Lescola obsah balenia

Lescol 20 mg sú kapsuly s nepriesvitnou výrazne červenohnedou vrchnou časťou a nepriesvitnou svetložltou spodnou časťou s červeným označením „XU 20MG“.

Lescol 40 mg sú kapsuly s nepriesvitnou výrazne červenohnedou vrchnou časťou a nepriesvitnou oranžovožltou spodnou časťou s červeným označením „XU 40MG“.

- Fľaše:kapsuly sa dodávajú v baleniach po 20 (nepredajné vzorky a súčasť nemocničných balení), 30, 50 alebo 100 (2 x 50 alebo 1 x 100) kapsúl a v nemocničných baleniach po 300 (15 x 20) alebo 600 (30 x 20) kapsúl.

-Blistre: kapsuly sa dodávajú v baleniach po 14, 28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 kapsúl a v nemocničných baleniach po 28, 56, 98 alebo 490 kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

Novartis Slovakia s.r.o., tel: +421 2 5542 5439

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

20 mg a 40 mg kapsuly

Členský štát	Liek
Belgicko, Cyprus, Česká republika, Dánsko, Fínsko, Francúzsko, Grécko, Holandsko, Írsko, Island, Luxembursko, Malta, Nórsko, Poľsko, Portugalsko, Rakúsko, Rumunsko, Slovenská republika, Španielsko, Švédsko, Taliansko, Veľká Británia	Lescol
Francúzsko	Fractal
Nemecko	Locol
Nemecko	Cranoc
Portugalsko	Cardiol, Canef
Rakúsko	Fluvastatin Novartis
Španielsko	Liposit, Vaditon, Digaril, Lymetel
Taliansko	Lipaxan

40 mg kapsuly

Členský štát	Liek
Bulharsko, Estónsko, Chorvátsko, Maďarsko, Slovinsko	Lescol

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 01/2015.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č. 2014/03169

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č. 2013/05562

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Lescol 20 mg

tvrdé kapsuly

Lescol 40 mg

tvrdé kapsuly

Lescol XL 80 mg

tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: fluvastatín (ako sodná soľ fluvastatínu)

Lescol 20 mg kapsuly:

Jedna kapsula obsahuje 21,06 mg sodnej soli fluvastatínu, čo zodpovedá 20 mg voľnej kyseliny fluvastatínovej.

Lescol 40 mg kapsuly:

Jedna kapsula obsahuje 42,12 mg sodnej soli fluvastatínu, čo zodpovedá 40 mg voľnej kyseliny fluvastatínovej.

Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním Lescolu XL obsahuje 84,24 mg sodnej soli fluvastatínu, čo zodpovedá 80 mg voľnej kyseliny fluvastatínovej.

Pomocná látka so známym účinkom: každá kapsula obsahuje 1,5 µg sójového lecitínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ formA

Tvrdá kapsula

Tvrdá kapsula

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Lescol 20 mg kapsuly:

Čiapočka: nepriesvitná výrazne červenohnedá

Telo: nepriesvitné svetložlté s červeným označením XU 20MG.

Lescol 40 mg kapsuly:

Čiapočka: nepriesvitná výrazne červenohnedá

Telo: nepriesvitné oranžovožlté s červeným označením XU 40MG.

Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:

Žlté okrúhle mierne bikonvexné filmom obalené tablety so zrezanými hranami, približne 10 mm v

priemere, s označením „LE“ na jednej a „NVR“ na druhej strane.

4. KlinicKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dyslipidémia

Liečba dospelých s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou ako adjuvans k diéte, keď odpoveď na diétu a iné nefarmakologické liečebné postupy (napr. fyzická aktivita, zníženie telesnej hmotnosti) je nedostatočná.

Sekundárna prevencia ischemickej choroby srdca

Sekundárna prevencia veľkých nežiaducich srdcových príhod u dospelých s ischemickou chorobou srdca po perkutánnej koronárnej intervencii (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí

Dyslipidémia

Pred začatím liečby Lescolom/Lescolom XL má pacient prejsť na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol, v ktorej má pokračovať počas liečby.

Začiatočné a udržiavacie dávky sa majú určiť individuálne podľa východiskových hladín LDL-C a cieľa liečby, ktorý sa má dosiahnuť.

Odporúčané rozmedzie dávok je 20 až 80 mg/deň. U pacientov, ktorých LDL-C je potrebné znížiť na cieľovú hodnotu o < 25 %, možno použiť začiatočnú dávku 20 mg ako jednu kapsulu večer. U pacientov, ktorých LDL-C je potrebné znížiť na cieľovú hodnotu o ≥ 25 %, odporúčaná začiatočná dávka je 40 mg ako jedna kapsula večer. Dávku možno titrovať nahor na 80 mg denne, podávané ako jedna dávka (jedna tableta Lescol XL) v ľubovoľnom dennom čase, alebo ako jedna 40 mg kapsula podávaná dvakrát denne (jedna ráno a jedna večer).

Maximálny účinok na zníženie lipidov sa pri danej dávke lieku dosiahne v priebehu 4 týždňov. Dávkovanie sa má upravovať v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch.

Sekundárna prevencia ischemickej choroby srdca

U pacientov s ischemickou chorobou srdca po perkutánnej koronárnej intervencii je náležitá denná dávka 80 mg.

Lescol je účinný v monoterapii. Ak sa Lescol používa v kombinácii s cholestyramínom alebo inými živicami, má sa podávať minimálne 4 hodiny po podaní živice, aby sa predišlo výraznej interakcii, ktorá vzniká väzbou liečiva na živicu. V prípadoch, keď je potrebné súčasné podávanie s fibrátom alebo niacínom, má sa dôkladne zvážiť prínos a riziko takejto súbežnej liečby (pre použitie s fibrátmi alebo niacínom, pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Pred začatím liečby Lescolom/Lescolom XL u detí a dospievajúcich vo veku 9 rokov a starších s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou má pacient prejsť na štandardnú diétu na zníženie cholesterolu a má v nej pokračovať počas liečby.

Odporúčaná začiatočná dávka je jedna kapsula Lescolu 20 mg. Dávkovanie sa má upravovať v 6-týždňových intervaloch. Dávky sa majú určiť individuálne podľa východiskových hladín LDL-C a odporúčaného cieľa liečby, ktorý sa má dosiahnuť. Maximálna denná dávka je 80 mg, podávaná ako kapsuly Lescol 40 mg dvakrát denne alebo ako jedna tableta Lescol 80 mg raz denne.

Použitie fluvastatínu v kombinácii s kyselinou nikotínovou, cholestyramínom alebo fibrátmi sa u detí a dospievajúcichnesledovalo.

Lescol/Lescol XL sa sledoval iba u 9-ročných a starších detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou.

Poškodenie funkcie obličiek

Lescol/Lescol XL sa eliminuje pečeňou, pričom menej ako 6 % podanej dávky sa vylučuje močom. Farmakokinetika fluvastatínu sa nemení u pacientov s ľahkou až ťažkou insuficienciou obličiek. Preto nie je potrebná úprava dávkovania u týchto pacientov, avšak vzhľadom na obmedzené skúsenosti s dávkami > 40 mg/deň pri ťažkom poškodení funkcie obličiek (CrCL <0,5 ml/s alebo 30 ml/min) je pri začatí podávania týchto dávok potrebná opatrnosť.

Poškodenie funkcie pečene

Lescol/Lescol XL je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetleným, pretrvávajúcim zvýšením sérových aminotransferáz (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Staršia populácia

U tejto populácie nie je potrebná úprava dávkovania.

Spôsob podávania

Kapsuly Lescol a tablety Lescol XL možno užívať s jedlom alebo bez jedla, majú sa prehĺtať celé a zapiť pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

Lescol/Lescol XL je kontraindikovaný:

• u pacientov so známou precitlivenosťou na fluvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetleným, pretrvávajúcim zvýšením sérových aminotransferáz (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

• v gravidite a v období laktácie (pozri časť 4.6).

• u pacientov s precitlivenosťou na sóju alebo arašidy, pretože kapsuly Lescol 20 mg a 40 mg obsahujú stopové množstvo sójového lecitínu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pomocná látka

Kapsuly Lescol 20 mg a 40 mg obsahujú sójový olej, ktorý môže obsahovať sójové proteíny, nesmú sa preto z dôvodu rizika reakcií z precitlivenosti používať u pacientov alergických na sóju alebo arašidy.

Funkcia pečene

Po uvedení lieku na trh boli pri niektorých statínoch, vrátane Lescolu/Lescolu XL, zaznamenané hlásenia o fatálnom aj nefatálnom zlyhaní pečene. Hoci medzi týmito príhodami a používaním Lescolu/Lescolu XL nebola potvrdená príčinná súvislosť, pacientov treba poučiť, aby hlásili akékoľvek možné príznaky alebo prejavy zlyhania pečene (napr. nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, žltačka, poškodené mozgové funkcie, časté podliatiny alebo krvácanie). V takom prípade treba zvážiť ukončenie liečby.

Tak ako pri iných hypolipidemikách, odporúča sa u všetkých pacientov vykonávať testy funkcie pečene pred začatím liečby, 12 týždňov od začatia liečby alebo zvýšenia dávky a následne v pravidelných intervaloch. Liečba sa má ukončiť, ak sa hodnoty aspartátaminotransferázy alebo alanínaminotransferázy zvýšia a pretrvávajú na viac ako 3-násobku hornej hranice normy. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa pozorovala hepatitída pravdepodobne súvisiaca s liekom, ktorá vymizla po ukončení liečby.

Pri podávaní Lescolu/Lescolu XL pacientom, ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene alebo požívanie veľkého množstva alkoholu, je potrebná opatrnosť.

Kostrové svalstvo

Myopatia sa pri fluvastatíne zaznamenala zriedkavo. Myozitída a rabdomyolýza sa zaznamenali veľmi zriedkavo. U pacientov s nevysvetlenými difúznymi myalgiami, citlivosťou svalov na dotyk alebo svalovou slabosťou a/alebo výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) sa musí vziať do úvahy možnosť myopatie, myozitídy alebo rabdomyolýzy. Pacientov je preto potrebné požiadať, aby lekárovi ihneď hlásili nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť svalov na dotyk alebo svalovú slabosť, najmä ak ich sprevádza celková nevoľnosť alebo horúčka.

Zaznamenali sa zriedkavé prípady imunitne sprostredkovanej nekrotizujúcej myopatie (IMNM), autoimunitnej myopatie spojenej s užívaním statínov. IMNM je charakterizovaná proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou hladinou kreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi.

Stanovovanie kreatínkinázy

V súčasnosti nič nenasvedčuje tomu, že by bolo potrebné rutinné monitorovanie hladín celkovej plazmatickej CK alebo iných svalových enzýmov u pacientov liečených statínmi, ktorí nemajú žiadne príznaky. Ak sa musí stanoviť CK, nemá sa stanovenie vykonať po veľkej fyzickej námahe alebo pri akomkoľvek inom prijateľnom dôvode zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu nameraných hodnôt.

Pred začatím liečby

Tak ako všetky ostatné statíny, aj fluvastatín majú lekári predpisovať len s opatrnosťou pacientom s predisponujúcimi faktormi pre vznik rabdomyolýzy a jej komplikácií. Hladina kreatínkinázy sa má stanoviť pred začatím liečby fluvastatínom v nasledovných prípadoch:

• Poškodenie funkcie obličiek

• Hypotyreóza

• Dedičné ochorenia svalov v osobnej alebo rodinnej anamnéze

• Toxické účinky na svaly pri užívaní statínu alebo fibrátu v anamnéze

• Nadmerné požívanie alkoholu

• Sepsa

• Hypotenzia

• Prílišné svalové cvičenie

• Väčší chirurgický zákrok

• Závažné poškodenie metabolizmu, endokrinného systému alebo elektrolytov

• U starších pacientov (vek > 70 rokov) sa má zvážiť potreba takéhoto vyšetrenia vzhľadom na prítomnosť iných predisponujúcich faktorov pre rabdomyolýzu

V takýchto prípadoch sa má zvážiť riziko liečby v pomere k jej možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok ULN), majú sa hladiny znova stanoviť po 5 až 7 dňoch na potvrdenie výsledkov. Ak sú východiskové hladiny CK stále významne zvýšené (> 5-násobok ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Ak sa u pacientov užívajúcich fluvastatín vyskytnú muskulárne príznaky ako bolesť, slabosť alebo kŕče, má sa u nich stanoviť hladina CK. Liečba sa má ukončiť, ak sa zistí, že hladina je významne zvýšená (> 5-nások ULN).

Ak sú muskulárne príznaky závažné a denne spôsobujú ťažkosti, má sa zvážiť ukončenie liečby, aj keď hladiny CK sú zvýšené na ≤ 5-násobok ULN.

Ak príznaky ustúpia a hladiny CK sa vrátia na normálnu hodnotu, potom možno uvažovať o opätovnom podaní fluvastatínu alebo iného statínu v najnižšej dávke a pri dôslednom monitorovaní.

Zvýšené riziko myopatie sa zaznamenalo u pacientov, ktorí dostávali imunosupresíva (vrátane cyklosporínu), fibráty, kyselinu nikotínovú alebo erytromycín súčasne s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Ojedinelé prípady myopatie boli hlásené po uvedení na trh pri súčasnom podávaní fluvastatínu s cyklosporínom a fluvastatínu s kolchicínom. Pri použití Lescolu/Lescolu XL u pacientov, ktorí súčasne dostávajú tieto lieky, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť terapiu statínmi.

Diabetes Mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

U pacientov mladších ako 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť nesledovali pri liečbe trvajúcej dlhšie ako dva roky. Nie sú dostupné údaje o telesnom, intelektuálnom a pohlavnom dospievaní počas dlhšieho obdobia liečby. Dlhodobá účinnosť liečby Lescolom/Lescolom XL v detstve na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa nestanovila (pozri časť 5.1).

Fluvastatín sa sledoval len u 9-ročných a starších detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (podrobné údaje pozri v časti 5.1). V prípade predpubertálnych detí, keďže skúsenosti v tejto skupine sú veľmi obmedzené, sa prípadné riziká a prínos liečby majú starostlivo vyhodnotiť pred jej začatím.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Nie sú dostupné údaje o použití fluvastatínu u pacientov s veľmi zriedkavým ochorením známym ako homozygotná familiárna hypercholesterolémia.

4.5 Liekové a iné interakcie

Fibráty a niacín

Súčasné podávanie fluvastatínu s bezafibrátom, gemfibrozilom, ciprofibrátom alebo niacínom (kyselinou nikotínovou) nemá klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť fluvastatínu alebo druhého hypolipidemika. Vzhľadom na to, že sa u pacientov pozorovalo zvýšené riziko myopatie a/alebo rabdomyolýzy pri podávaní inhibítorov HMG-CoA reduktázy spolu s ktoroukoľvek z týchto látok, majú sa starostlivo zvážiť riziko a prínos súbežnej liečby a tieto kombinácie sa majú používať len opatrne (pozri časť 4.4).

Kolchicíny

V ojedinelých prípadoch sa pri súbežnom podávaní s kolchicínmi zaznamenala myotoxicita vrátane bolesti svalov, svalovej slabosti a rabdomyolýzy. Prínos a riziko súbežnej liečby sa majú starostlivo zvážiť a tieto kombinácie sa majú používať iba opatrne (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Štúdie u pacientov po transplantácii obličky ukazujú, že biologická dostupnosť fluvastatínu (až do 40 mg/deň) sa v klinicky významnej miere nezvyšuje u pacientov so stabilnými režimami dávkovania cyklosporínu. Výsledky ďalšej štúdie, v ktorej sa tablety Lescol XL (80 mg fluvastatínu) podával pacientom so stabilným režimom dávkovania cyklosporínu po transplantácii obličky, ukázali, že expozícia fluvastatínu (AUC) a maximálna koncentrácia (C_max) sa zvýšili na dvojnásobok v porovnaní s údajmi u zdravých osôb z predchádzajúcich sledovaní. Hoci tieto zvýšenia hladín fluvastatínu neboli klinicky významné, táto kombinácia sa má používať opatrne. Pri kombinácii s cyklosporínom má byť použitá najnižšia možná začiatočná a udržiavacia dávka fluvastatínu.

Kapsuly Lescol (40 mg fluvastatínu) ani tablety Lescol XL (80 mg fluvastatínu) nemali vplyv na biologickú dostupnosť súbežne podávaného cyklosporínu.

Warfarín a iné kumarínové deriváty

U zdravých dobrovoľníkov použitie fluvastatínu a warfarínu (jednorazové podanie) nemalo nepriaznivý vplyv na plazmatické hladiny warfarínu a protrombínový čas v porovnaní so samotným warfarínom.

Ojedinelý výskyt epizód krvácania a/alebo predĺženia protrombínového času sa však veľmi zriedkavo zaznamenal u pacientov liečených fluvastatínom, ktorí súčasne dostávali warfarín alebo iné kumarínové deriváty. Odporúča sa monitorovať protrombínový čas, keď sa liečba fluvastatínom začína, končí, alebo sa mení dávkovanie u pacientov, ktorí dostávajú warfarín alebo iné kumarínové deriváty.

Rifampicín

Podávanie fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom, ktorým sa predtým podával rifampicín, malo za následok zníženie biologickej dostupnosti fluvastatínu približne o 50 %. Hoci v súčasnosti nie sú klinické dôkazy o zmene účinnosti fluvastatínu pri znižovaní hladiny lipidov, u pacientov dlhodobo liečených rifampicínom (napr. pri liečbe tuberkulózy) môže byť odôvodnená primeraná úprava dávkovania fluvastatínu, aby sa zabezpečilo dostatočné zníženie hladiny lipidov.

Perorálne antidiabetiká

U pacientov, ktorí dostávajú perorálne deriváty sulfonylmočoviny (glibenklamid (glyburid), tolbutamid) na liečbu noninzulín-dependetného diabetes mellitus (NIDDM, typ 2), pridanie fluvastatínu nevyvoláva klinicky významné zmeny regulácie glykémie. U pacientov s NIDDM liečených glibenklamidom (n=32) zvýšilo podávanie fluvastatínu (40 mg dvakrát denne počas 14 dní) priemernú C_max glibenklamidu približne o 50 %, AUC o 69 % a t_1/2 o 121 %. Glibenklamid (5 až 20 mg denne) zvýšil priemernú C_max fluvastatínu o 44 % a AUC o 51 %. V tejto štúdii sa nezmenili hladiny glukózy, inzulínu a C-peptidu. Pacientov liečených súčasne glibenklamidom (glyburidom) a fluvastatínom je však potrebné naďalej primerane sledovať, keď sa u nich dávka fluvastatínu zvýši na 80 mg denne.

Látky sekvestrujúce žlčové kyseliny

Fluvastatín sa má podávať najmenej 4 hodiny po podaní živice (napr. cholestyramínu), aby sa zabránilo významnej interakcii, ktorá vzniká väzbou liečiva na živicu.

Flukonazol

Podávanie fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom, ktorí predtým dostávali flukonazol (inhibítor CYP 2C9), spôsobilo zvýšenie expozície fluvastatínu približne o 84 % a maximálnej koncentrácie o 44 %. Hoci sa nenašli klinické dôkazy o zmene bezpečnostného profilu fluvastatínu u pacientov, ktorí predtým 4 dni dostávali flukonazol, pri súbežnom podávaní fluvastatínu a flukonazolu je potrebná opatrnosť.

Antagonisty histamínových receptorov H2 a inhibítory protónovej pumpy

Súbežné podávanie fluvastatínu s cimetidínom, ranitidínom alebo omeprazolom má za následok zvýšenie biologickej dostupnosti fluvastatínu, ktoré však nie je klinicky významné.

Fenytoín

Celkový rozsah zmien farmakokinetiky fenytoínu pri súbežnom podávaní s fluvastatínom je relatívne malý a nie je klinicky významný. Rutinné monitorovanie plazmatických hladín fenytoínu počas súbežného podávania s fluvastatínom je preto postačujúce.

Liečivá s účinkom na kardiovaskulárny systém

Pri súbežnom podávaní fluvastatínu s propranololom, digoxínom, losartanom, klopidogrelom, alebo amlodipínom sa nevyskytujú klinicky významné farmakokinetické interakcie. Vzhľadom na farmakokinetické údaje sa nevyžaduje monitorovanie alebo úprava dávkovania pri súbežnom podávaní fluvastatínu s týmito látkami.

Itrakonazol a erytromycín

Súčasné podávanie fluvastatínu so silnými inhibítormi cytochrómu P450 (CYP) 3A4 itrakonazolom a erytromycínom má minimálny vplyv na biologickú dostupnosť fluvastatínu. Vzhľadom na minimálnu účasť tohto enzýmu na metabolizme fluvastatínu sa predpokladá, že iné inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, cyklosporín) pravdepodobne neovplyvnia biologickú dostupnosť fluvastatínu.

Grapefruitová šťava

Keďže nedochádza k interakcii fluvastatínu s inými substrátmi CYP3A4, neočakáva sa, že fluvastatín bude interagovať s grapefruitovou šťavou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku

Ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.

Ak pacientka otehotnie počas liečby Lescolom/Lescolom XL, liečba musí byť ukončená.

Gravidita

Údaje o používaní fluvastatínu počas gravidity sú nedostatočné.

Pretože inhibítory HMG-CoA reduktázy znižujú syntézu cholesterolu a možno aj iných biologicky aktívnych látok odvodených od cholesterolu, môžu spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podajú gravidným ženám. Preto je Lescol/Lescol XL kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Laktácia

Na základe predklinických údajov sa predpokladá, že fluvastatín sa vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné údaje o účinkoch fluvastatínu na novorodencov/dojčatá.

Lescol/Lescol XL je kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách so zvieratami nebol pozorovaný žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch fluvastatínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú mierne gastrointestinálne prejavy, nespavosť a bolesť hlavy.

Nežiaduce reakcie na liek (Tabuľka 1) sú zoradené podľa MedDRA konvencie tried orgánových systémov. V rámci každej triedy sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti a podľa nasledujúcej konvencie (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie na liek

Poruchy krvi a lymfatického systému
	Veľmi zriedkavé:	Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
	Zriedkavé	Reakcie z precitlivenosti (vyrážka, žihľavka)
	Veľmi zriedkavé:	Anafylaktická reakcia
Psychické poruchy
	Časté:	Nespavosť
Poruchy nervového systému
	Časté:	Bolesť hlavy
	Veľmi zriedkavé:	Parestézia, dyzestézia, hypoestézia, pri ktorých je známa aj súvislosť so základnými hyperlipidemickými poruchami
Poruchy ciev
	Veľmi zriedkavé:	Vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Časté:	Nauzea, bolesť brucha, dyspepsia
	Veľmi zriedkavé:	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
	Veľmi zriedkavé:	Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	Veľmi zriedkavé:	Angioedém, edém tváre a iné kožné reakcie (napr. ekzém, dermatitída, bulózny exantém)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Zriedkavé:	Myalgia, svalová slabosť, myopatia
	Veľmi zriedkavé:	Rabdomyolýza, reakcie podobné lupus erythematosus, myozitída
	Neznáme:	Imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
	Neznáme*:	Erektilná dysfunkcia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
	Časté:	Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšená hladina aminotransferáz v krvi

* Na základe skúseností po uvedení Lescolu na trh prostredníctvom spontánnych hlásení a prípadov v literatúre. Frekvencia sa udáva ako neznáma, keďže tieto reakcie sú hlasené dobrovoľne z populácie o neurčitej veľkosti a nemožno hodnoverne stanoviť ich frekvenciu.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• Poruchy spánku, vrátane insomnie a nočných môr

• Strata pamäti

• Sexuálna dysfunkcia

• Depresia

• Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

• Diabetes Mellitus: frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

• Tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou šľachy

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Bezpečnostný profil fluvastatínu u detí a dospievajúcichs heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vyhodnotený u 114 pacientov vo veku 9 až 17 rokov liečených v dvoch otvorených klinických skúšaniach bez komparátora bol podobný, ako sa pozoroval u dospelých. V oboch klinických skúšaniach sa nepozoroval účinok na rast a pohlavné dospievanie. Možnosť zistiť akýkoľvek vplyv liečby v tejto oblasti prostredníctvom týchto klinických skúšaní však bola malá.

Laboratórne nálezy

S inhibítormi HMG-CoA reduktázy a inými hypolipidemikami sa spájali biochemické abnormality funkcie pečene. Podľa zlúčených analýz kontrolovaných klinických skúšaní potvrdené zvýšenia hladín alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy na viac ako 3-násobok hornej hranice normy sa vyskytlo u 0,2 % pacientov liečených kapsulami Lescol 20 mg/deň, u 1,5 % až 1,8 % pri kapsulách Lescol 40 mg/deň, u 1,9 % pri tabletách Lescol XL 80 mg/deň a u 2,7 % až 4,9 % pri kapsulách Lescol 40 mg dvakrát denne. Väčšina pacientov s týmito abnormálnymi biochemickými nálezmi nemala nijaké príznaky. Výrazné zvýšenie hladín CK na viac ako 5-násobok ULN sa vyskytlo u veľmi malého počtu pacientov (0,3 až 1,0 %).

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním fluvastatínom sú zatiaľ obmedzené. Nie je špecifická liečba predávkovania Lescolom/Lescolom XL. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má byť liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú zaviesť podporné opatrenia. Je potrebné monitorovať funkciu pečene a hladiny CK v sére.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA04

Fluvastatín, plne syntetická látka znižujúca cholesterol, je kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, ktorá zodpovedá za konverziu HMG-CoA na mevalonát, prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. Fluvastatín účinkuje hlavne v pečeni a je to predovšetkým racemát dvoch erytroenantiomérov, z ktorých jeden vykazuje farmakologickú aktivitu. Inhibícia biosyntézy cholesterolu znižuje obsah cholesterolu v bunkách pečene, čo stimuluje syntézu receptorov LDL a tým zvyšuje zachytávanie častíc LDL. Konečným výsledkom týchto mechanizmov je pokles koncentrácie cholesterolu v plazme.

Lescol/Lescol XL znižuje celkový C, LDL-C, Apo B a triacylglyceroly a zvyšuje HDL-C u pacientov s hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou.

V 12 placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s hyperlipoproteinémiou typu IIa alebo IIb sa Lescol v monoterapii podával 1 621 pacientom v režimoch denných dávok 20 mg, 40 mg a 80 mg (40 mg dvakrát denne) počas najmenej 6 týždňov. Pri analýze po 24 týždňoch vyvolalo podávanie denných dávok 20 mg, 40 mg a 80 mg od dávky závislé zníženie celkového C, LDL-C, Apo B a triacylglycerolov a zvýšenie HDL-C (pozri Tabuľku 2).

Lescol XL sa podával viac ako 800 pacientom v troch pilotných skúšaniach s 24-týždňovou aktívnou liečbou a porovnával sa s Lescolom 40 mg podávaným raz alebo dvakrát denne. Lescol XL, podávaný ako jednorazová denná dávka 80 mg, významne znížil celkový C, LDL-C, triacylglyceroly (TG) a Apo B (pozri Tabuľku 2).

Terapeutická odpoveď sa jednoznačne preukáže do dvoch týždňov a maximálna odpoveď sa dosiahne do štyroch týždňov. Po štyroch týždňoch liečby medián poklesu LDL-C bol 38 % a po 24 týždňoch (koncový ukazovateľ) bol medián poklesu LDL-C 35 %. Zároveň sa pozorovalo významné zvýšenie HDL-C.

Tabuľka 2 Medián percentuálnej zmeny lipidových parametrov od východiskovej hodnoty do 24. týždňa liečby
Štúdie kontrolované placebom (Lescol) a klinické skúšania kontrolované liečivom (Lescol XL)

	Celkový C		TG		LDL-C		Apo B		HDL-C
Dávka	N	% ∆	N	% ∆	N	% ∆	N	% ∆	N	% ∆
Všetci pacienti
Lescol 20 mg1	747	-17	747	-12	747	-22	114	-19	747	+3
Lescol 40 mg1	748	-19	748	-14	748	-25	125	-18	748	+4
Lescol 40 mg dvakrát denne1	257	-27	257	-18	257	-36	232	-28	257	+6
Lescol XL 80 mg2	750	-25	750	-19	748	-35	745	-27	750	+7
Východisková hodnota TG ≥ 200 mg/dl
Lescol 20 mg1	148	-16	148	-17	148	-22	23	-19	148	+6
Lescol 40 mg1	179	-18	179	-20	179	-24	47	-18	179	+7
Lescol 40 mg dvakrát denne1	76	-27	76	-23	76	-35	69	-28	76	+9
Lescol XL 80 mg2	239	-25	239	-25	237	-33	235	-27	239	+11

^{1 Údaje z 12 skúšaní Lescolu kontrolovaných placebom}

^{2 Údaje z troch 24-týždňových kontrolovaných skúšaní tabliet Lescol XL 80 mg}

V klinickom skúšaní Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) sa stanovil účinok fluvastatínu na aterosklerózu vencovitých tepien kvantitatívnou koronárnou angiografiou u pacientov oboch pohlaví (vo veku 35 až 75 rokov), ktorí mali ochorenie vencovitých tepien a východiskové hladiny LDL-C 3,0 až 4,9 mmol/l (115 až 190 mg/dl). V tejto randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 429 pacientov liečených buď fluvastatínom 40 mg/deň alebo placebom. Kvantitatívne koronárne angiogramy, ktoré sa vyhodnocovali pred začatím a po 2,5 roku liečby, boli vyhodnotiteľné u 340 zo 429 pacientov. Liečba fluvastatínom spomalila progresiu aterosklerotických lézií vencovitých tepien o 0,072 mm (interval spoľahlivosti 95 % pre rozdiely v liečbe od −0,1222 do −0,022 mm) počas 2,5 roka, stanovené ako zmena priemeru lúmenu v mieste najväčšieho zúženia (fluvastatín −0,028 mm oproti placebu −0,100 mm). Priama korelácia medzi angiografickými nálezmi a rizikom kardiovaskulárnych príhod sa nepreukázala.

V klinickom skúšaní Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) sa hodnotil účinok fluvastatínu na veľké nežiaduce srdcové príhody (major adverse cardiac events, MACE; t.j. srdcová smrť, nefatálny infarkt myokardu a koronárna revaskularizácia) u pacientov s ischemickou chorobou srdca, ktorí sa podrobili prvej úspešnej perkutánnej koronárnej intervencii. Do štúdie boli zaradení pacienti a pacientky (vo veku 18 až 80 rokov) s východiskovými hladinami celkového C v rozmedzí od 3,5 do 7,0 mmol/l (135 až 270 mg/dl).

V tomto randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fluvastatín (n=844) podávaný v dávke 80 mg denne počas 4 rokov významne, o 22 % (p=0,013), znížil riziko prvej MACE oproti placebu (n=833). Primárny koncový ukazovateľ MACE sa vyskytol u 21,4 % pacientov liečených fluvastatínom oproti 26,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo (rozdiel absolútneho rizika: 5,2 %; IS 95 %: 1,1 až 9,3). Tieto priaznivé účinky boli zvlášť pozoruhodné u pacientov s diabetes mellitus a u pacientov s viaccievnym postihnutím.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Bezpečnosť a účinnosť Lescolu a Lescolu XL u detských a dospievajúcichpacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 9 až 16 rokov sa vyhodnotili v 2 otvorených nekontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 2 roky. 114 pacientov (66 chlapcov a 48 dievčat) bolo liečených fluvastatínom, ktorý sa podával buď ako kapsuly Lescol (20 mg/deň až 40 mg dvakrát denne) alebo ako tablety s predĺženým uvoľňovaním Lescol XL 80 mg raz denne, v režime titrovania dávok založenom na odpovedi LDL-C.

Do prvej štúdie bolo zaradených 29 chlapcov pred pubertou vo veku 9‑12 rokov, ktorí mali hladinu LDL-C > 90. percentil v ich veku, jedného rodiča s primárnou hypercholesterolémiou a buď predčasnú ischemickú chorobu srdca v rodinnej anamnéze, alebo šľachové xantómy. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 226 mg/dl, čo zodpovedá 5,8 mmol/l (rozmedzie: 137‑354 mg/dl, čo zodpovedá 3,6‑9,2 mmol/l). Všetci pacienti začali liečbu kapsulami Lescol 20 mg denne, s úpravou dávky každých 6 týždňov na 40 mg denne, potom na 80 mg denne (40 mg dvakrát denne), aby sa dosiahla cieľová hodnota LDL-C 96,7 až 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l až 3,2 mmol/l).

Do druhej štúdie bolo zaradených 85 pacientov a pacientok vo veku 10 až 16 rokov, ktorí mali LDL-C > 190 mg/dl (čo zodpovedá 4,9 mmol/l) alebo LDL-C > 160 mg/dl (čo zodpovedá 4,1 mmol/l) a jeden alebo viac rizikových faktorov pre ischemickú chorobu srdca, alebo LDL-C > 160 mg/dl (čo zodpovedá 4,1 mmol/l) a preukázaný defekt receptora LDL. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 225 mg/dl, čo zodpovedá 5,8 mmol/l (rozmedzie: 148‑343 mg/dl, čo zodpovedá 3,8‑8,9 mmol/l). Všetci pacienti začali liečbu kapsulami Lescol 20 mg denne, s úpravou dávky každých 6 týždňov na 40 mg denne, potom na 80 mg denne (tableta Lescol XL 80 mg), aby sa dosiahla cieľová hodnota LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pacientov bolo v puberte alebo po puberte (n=69 s vyhodnotenou účinnosťou).

V prvej štúdii (u chlapcov pred pubertou) denné dávky 20 až 80 mg Lescolu znížili plazmatické hladiny celkového C o 21 % a LDL-C o 27 %. Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 161 mg/dl, čo zodpovedá 4,2 mmol/l (rozmedzie: 74‑336 mg/dl, čo zodpovedá 1,9‑8,7 mmol/l). V druhej štúdii (u chlapcov a dievčat v puberte alebo po puberte) denné dávky 20 až 80 mg Lescolu znížili plazmatické hladiny celkového C o 22 % a LDL-C o 28 %. Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 159 mg/dl, čo zodpovedá 4,1 mmol/l (rozmedzie: 90‑295 mg/dl, čo zodpovedá 2,3‑7,6 mmol/l).

U väčšiny pacientov v oboch štúdiách (83 % v prvej štúdii a 89 % v druhej štúdii) sa dávkovanie titrovalo na maximálnu dennú dávku 80 mg. V koncovom bode dosiahlo 26 až 30 % pacientov v oboch štúdiách plánovanú cieľovú hodnotu LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Fluvastatín sa absorbuje rýchlo a úplne (98 %) po perorálnom podaní roztoku dobrovoľníkom nalačno. Po perorálnom podaní Lescolu XL a v porovnaní s kapsulami je rýchlosť absorpcie fluvastatínu o takmer 60 % znížená, zatiaľ čo priemerný čas prítomnosti fluvastatínu v organizme sa predĺži približne o 4 hodiny. Pri podaní po jedle sa liečivo absorbuje pomalšie.

Distribúcia

Hlavným miestom účinku fluvastatínu je pečeň, ktorá je aj hlavným orgánom jeho metabolizácie. Absolútna biologická dostupnosť stanovená na základe systémových koncentrácií v krvi je 24 %. Zdanlivý distribučný objem (Vz/f) liečiva je 330 litrov. Viac ako 98 % cirkulujúceho liečiva sa viaže na bielkoviny plazmy a táto väzba nie je ovplyvnená ani koncentráciou fluvastatínu, ani warfarínom, kyselinou salicylovou alebo glyburidom.

Biotransformácia

Fluvastatín sa metabolizuje hlavne v pečeni. Najdôležitejšími zložkami cirkulujúcimi v krvi sú fluvastatín a farmakologicky neaktívny metabolit N-desizopropylpropiónová kyselina. Hydroxylované metabolity majú farmakologickú aktivitu, ale nedochádza k ich systémovej cirkulácii. Biotransformácia fluvastatínu prebieha po viacerých alternatívnych dráhach voči cytochrómu P450 (CYP450), preto je metabolizmus fluvastatínu pomerne nezávislý od inhibície CYP450.

Fluvastatín inhiboval len metabolizmus látok, ktoré metabolizuje CYP2C9. Napriek potenciálu, ktorý teda existuje pre kompetitívnu interakciu medzi fluvastatínom a látkami, ktoré sú substrátmi CYP2C9, napr. diklofenak, fenytoín, tolbutamid a warfarín, klinické údaje naznačujú, že táto interakcia je nepravdepodobná.

Eliminácia

Po podaní ³H-fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom sa asi 6 % rádioaktivity vylučovalo močom a 93 % stolicou, pričom na fluvastatín pripadli menej ako 2 % z celkovej vylúčenej rádioaktivity. Vypočítaný plazmatický klírens (CL/f) fluvastatínu u človeka je 1,8 ± 0,8 l/min. Rovnovážne koncentrácie v plazme nesvedčia o kumulácii fluvastatínu po podávaní 80 mg denne. Po perorálnom podaní Lescolu 40 mg je konečný polčas vylučovania fluvastatínu 2,3 ± 0,9 hodiny.

Charakteristika u pacientov

Plazmatické koncentrácie fluvastatínu sa nemenia v závislosti od veku a pohlavia v rámci celkovej populácie. Zvýšená odpoveď na liečbu sa však pozorovala u žien a u starších ľudí. Vzhľadom na to, že fluvastatín sa eliminuje prevažne žlčou a podlieha významnému predsystémovému metabolizmu, u pacientov s insuficienciou pečene je možná jeho kumulácia (pozri časti 4.3 a 4.4).

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Farmakokinetické údaje u detí nie sú dostupné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obvyklé štúdie vrátane farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, toxicity po opakovanom podávaní, karcinogenity a reprodukčnej toxicity neukázali iné riziká pre pacienta okrem tých, ktoré sa očakávajú vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku. V štúdiách toxicity sa identifikoval rad zmien, ktoré sú spoločné pre inhibítory HMG-CoA reduktázy. Na základe klinických pozorovaní sa odporúčajú testy funkcie pečene (pozri časť 4.4). Ďalšie toxické príznaky pozorované u zvierat buď neboli významné pre použitie u ľudí, alebo sa vyskytovali pri expozíciách dostatočne vyšších, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Napriek teoretickým úvahám o úlohe cholesterolu pri vývine embrya štúdie na zvieratách nepoukazujú na embryotoxický a teratogénny potenciál fluvastatínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Lescol 20 mg a 40 mg kapsuly:

Obsah kapsuly:

magnéziumstearát

hydrogénuhličitan sodný

mastenec

mikrokryštalická celulóza

predželatinovaný škrob

uhličitan vápenatý

Obal kapsuly:

Čiapočka:

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

želatína

Telo:

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172),

oxid titaničitý (E171)

želatína

Potlač:

červený oxid železitý (E172)

šelak

sójový lecitín (E 322)

dimetylpolysiloxan (E 900) (protipenová prísada DC 1510 (potravinárska kvalita))

Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:

Jadro:

mikrokryštalická celulóza

hypromelóza

hydroxypropylcelulóza

hydrogénuhličitan draselný

povidón

magnéziumstearát

Obal:

hypromelóza

makrogol 8000

žltý oxid železitý (E172)

oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Lescol 20 mg a 40 mg kapsuly balené v HDPE fľašiach s bielym HDPE uzáverom:

2 roky.

Lescol 20 mg a 40 mg kapsuly balené v blistroch z Al/Al fólie:

3 roky.

Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním balené v HDPE fľašiach a v blistroch z Al/Al fólie:

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Lescol 20 mg a 40 mg kapsuly:

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Lescol 20 mg a 40 mg kapsuly:

Biele HDPE fľaše s bielym HDPE uzáverom:

Balenia po 30, 50 a 100 (2x50 alebo 1x100) kapsúl.

Nemocničné balenia po 300 a 600 kapsúl.

Blister z Al/Al fólie:

Balenia po 14, 28, 30, 56, 84, 90 a 98 kapsúl.

Nemocničné balenia po 28, 56, 98 a 490 kapsúl.

Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:

HDPE fľaše

Balenia po 28, 30, 50, 98 a 100 (2x50 alebo 1x100) tabliet s predĺženým uvoľňovaním:

Nemocničné balenia po 300 (15x20) a 600 (30x20) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Blister z Al/Al fólie (so 7 alebo 14 tabletami s predĺženým uvoľňovaním):

Balenia po 7, 14, 28 (4x7 alebo 2x14), 28 (perforované blistre s jednotlivými dávkami), 30, 42, 49 (7x7), 56 (8x7), 70, 84, 90 a 98 (14x7 alebo 7x14) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Nemocničné balenia po 28, 56, 98 a 490 (jednotlivé dávky) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lescol 20 mg: 31/0137/95-S

Lescol 40 mg: 31/0679/11-S

Lescol XL 80 mg: 31/0154/01-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Lescol 20 mg, Lescol 40 mg, cps dur:

Dátum prvej registrácie: 15.03.1995

Dátum posledného predĺženia registrácie: 1.02.2006

Lescol XL 80 mg, tbl plg:

Dátum prvej registrácie: 2.05.2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 1.02.2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2015