Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2012/03204-Z1A

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Letromyl

2,5 mg filmom obalené tablety

Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Letromyl a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Letromyl

3. Ako užívať Letromyl

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Letromyl

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE LETROMYL A NA ČO SA POUŽÍVA

Letromyl patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory aromatázy. Účinkuje tak, že blokuje produkciu estrogénov. Letromyl sa používa na liečbu rakoviny prsníka, a to iba u žien po menopauze, t.j. po zastavení menštruácie. Môže sa užívať spolu s inou liečbou alebo samostatne. Môže sa tiež používať na liečbu rakoviny prsníka pred operáciou prsníka.

2. SKÔR AKO UŽIJETE LETROMYL

Neužívajte Letromyl

• keď ste alergický (precitlivený) na letrozol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku;

• ak ste ešte nedosiahli menopauzu (to znamená, že ešte stále mávate menštruácie);

• ak ste tehotná alebo dojčíte;

• ak máte závažné problémy s funkciou pečene.

Letromyl sa má užívať pred operáciou prsníka iba v prípade, ak je tumor (nádor) citlivý na hormóny. Porozprávajte sa s Vaším lekárom, ak viete, že tumor nie je citlivý na hormóny alebo ak si nie ste istá.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Letromylu

Je potrebné, aby ste informovali Vášho lekára skôr, než začnete užívať tento liek, v prípade:

• ak máte závažné problémy s funkciou obličiek;

• ak viete, že máte osteoporózu (slabé alebo riedke kostí) alebo ak u Vás existuje riziko osteoporózy; Váš lekár bude sledovať hustotu Vašich kostí pred a počas liečby.

Tento liek nie je vhodný pre deti ani pre mužov.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotné alebo dojčiace matky nemajú užívať Letromyl, pretože môže uškodiť dieťaťu. Ak ste práve v období po začiatku menopauzy a je stále šanca, že by ste mohli otehotnieť, povedzte to Vášmu lekárovi, keďže môžete potrebovať antikoncepciu (na zabránenie otehotnenia).

Skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, ak cítite závrat alebo ospalosť počas užívania tohto lieku.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letromylu

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Ak Vám Váš lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, ako je laktóza, vyhľadajte svojho lekára skôr, ako začnete užívať tento liek.

3. AKO UŽÍVAŤ LETROMYL

Vždy užívajte Letromyl presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tabletu prehltnite celú a zapite pohárom vody.

Zvyčajná dávka je:

Dospelí a starší pacienti

Užívajte jednu 2,5 mg tabletu denne.

Deti

Letromyl sa nemá podávať deťom.

Ak užijete viac Letromylu, ako máte

Ihneď vyhľadajte svojho lekára alebo pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice. Zoberte si so sebou obal lieku a akékoľvek zvyšné tablety.

Ak zabudnete užiť Letromyl

Užite dávku hneď, ako si spomeniete, pokiaľ už nie je takmer čas na ďalšiu dávku. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Letromyl

Neprestaňte užívať Letromyl bez toho, aby ste sa najprv porozprávali so svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letromyl môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať Letromyl a ihneď vyhľadajte svojho lekára alebo pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice, ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek z nasledovných príznakov:

• alergická reakcia spôsobujúca ťažkosti s dýchaním, tlak na hrudi, opuchnutie tváre, hrdla alebo jazyka, alebo kožné vyrážky;

• ak trpíte bolesťou v hrudi šíriacou sa do ramien, krku, oblasti brucha alebo chrbta;

• ak vykašliavate krv, trpíte dýchavičnosťou, bolesťou hrude alebo trpíte nezvyčajnou bolesťou alebo opuchom lýtka alebo nohy;

• ak trpíte zmenami videnia, necitlivosťou alebo slabosťou, a máte ťažkosti rozprávať.

Môžete potrebovať bezodkladnú lekársku starostlivosť.

Veľmi časté vedľajšie účinky (postihujú viac ako 1 z 10 ľudí):

• návaly tepla

• bolesť kĺbov.

Časté vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 z 10 ľudí)

• zmena chuti do jedla, prírastok telesnej hmotnosti, zvýšené hladiny cholesterolu v krvi

• pocit depresie (smutnej nálady)

• pocit závratov, bolesť hlavy

• pocit nevoľnosti alebo vracanie, porucha trávenia, zápcha alebo hnačka

• vypadávanie vlasov, pocit spotenia, kožné vyrážky

• bolesť svalov alebo kostí, osteoporóza (slabé alebo krehké kosti), zlomeniny kostí

• pocit nezvyčajnej únavy alebo slabosti, opuchnuté členky alebo ruky.

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 zo 100 ľudí):

• infekcie močových ciest, zvýšená tvorba moču

• bolesť na prsiach (vrátane v tumore)

• znížený počet bielych krviniek, ktorý môže spôsobovať viac infekcií ako zvyčajne, horúčka, triaška

• celkové opuchnutie spôsobené zadržiavaním tekutiny

• pocit úzkosti, nervozity alebo podráždenosti

• ťažkosti so spaním alebo pocit ospalosti

• slabá pamäť, pocit mravenčenia, zmena chuti

• podráždené oči, katarakta (sivý zákal), rozmazané videnie

• rýchly alebo nepravidelný tlkot srdca, vynechanie úderov srdca, bolesť na hrudi, ktorá môže byť silná, angína, srdcový infarkt

• zvýšený krvný tlak, silná bolesť hlavy, porážka (mŕtvica), zápal ciev

• dýchavičnosť, kašeľ

• bolesť brucha, vredy v ústach, sucho v ústach

• zvýšené hladiny pečeňových enzýmov v krvi

• svrbivá, suchá alebo opuchnutá koža

• zápal kĺbov (artritída)

• suchosť pošvy, krvácanie alebo výtok z pošvy

• horúčka, pocit smädu

• zníženie telesnej hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 z 1 000 ľudí):

• zrazenina v cieve (trombóza)

• krvná zrazenina v pľúcach (pľúcna trombóza).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ LETROMYL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Letromyl po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku alebo na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letromyl obsahuje

Liečivo je letrozol 2,5 mg.

Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, koloidný oxid kremičitý, sodná soľ karboxymetylškrobu a magnéziumstearát. Obal tablety obsahuje oxidy železa (E 172), hypromelózu, polydextrózu, polyetylénglykol, triacetylglycerol, farbivo hlinitý lak chinolínovej žltej a oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Letromyl a obsah balenia

Váš liek je dostupný ako tmavožlté filmom obalené tablety kapsulového tvaru, označené „LZ 2.5“ na jednej strane a „G“ na druhej strane.

Letromyl je dostupný v blistrových baleniach po 14, 28 a 30 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, EN6 1TL, Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia

Výrobcovia

McDermott Laboratories Limited (t/a Gerard Laboratories)

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin, Írsko

Generics [UK] Ltd.

Station Close, EN6 1TL, Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Slovenská republika: Letromyl

Veľká Británia: Letrozole

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 08/2012.

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2011/02529-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Letromyl

2,5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 61,53 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Letromyl 2,5 mg sú tmavožlté filmom obalené tablety, kapsulového tvaru, mierne bikonvexné, s vyrazeným označením „LZ 2.5“ na jednej strane a „G“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Adjuvantná liečba včasného štádia invazívneho karcinómu prsníka s pozitívnymi hormonálnymi receptormi u postmenopauzálnych žien.

Liečba invazívneho karcinómu prsníka vo včasnom štádiu u postmenopauzálnych žien po predchádzajúcej štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom.

Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka.

Pokročilý karcinóm prsníka u postmenopauzálnych žien, u ktorých liečba tamoxifénom alebo iná antiestrogénová liečba zlyhala.

Predoperačná liečba u postmenopauzálnych žien s lokalizovaným karcinómom prsníka s pozitívnymi hormonálnymi receptormi, aby sa umožnila nasledovná operácia so zachovaním prsníka u žien, ktoré sa pôvodne nepovažovali za kandidátky na operáciu so zachovaním prsníka. Následná liečba po operácii má byť v súlade so štandardnou starostlivosťou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka Letromylu je 2,5 mg raz denne. V prípade adjuvantnej liečby má liečba letrozolom trvať 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde k recidíve tumoru, podľa toho čo nastane skôr. Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom má liečba letrozolom trvať 4 roky alebo dovtedy, kým nedôjde k recidíve tumoru, podľa toho čo nastane skôr. V súčasnosti chýbajú dlhodobé údaje, preto optimálna dĺžka liečby doteraz nebola stanovená. U pacientok s metastázujúcim ochorením má liečba letrozolom pokračovať až pokým progresia nádoru nebude zjavná. Odporúča sa pravidelné monitorovanie vývoja ochorenia počas obdobia predoperačnej liečby (pozri časť 5.1). U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Deti

Neodporúča sa používať u detí.

Pacienti s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň A a B Childovej‑Pughovej klasifikácie) alebo poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 10 ml/min) sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Ženy pred menopauzou, tehotné ženy alebo dojčiace ženy (pozri časť 4.6).

Pacienti s ťažkým poškodením pečene (stupeň C Childovej‑Pughovej klasifikácie).

Predoperačné použitie letrozolu je kontraindikované v prípade negatívneho alebo neznámeho stavu receptorov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Letromyl sa neodporúča používať u detí, keďže účinnosť a bezpečnosť u tejto skupiny pacientov neboli hodnotené v klinických štúdiách. Nie sú žiadne údaje podporujúce použitie letrozolu u mužov s karcinómom prsníka.

Letrozol nebol skúmaný u pacientov s klírensom kreatinínu nižším než 10 ml/min. Pred podávaním Letromylu je potrebné starostlivo zvážiť potenciálne riziká/výhody liečby pre týchto pacientov.

Keďže letrozol je silná látka na zníženie estrogénu, dá sa predpokladať zníženie hustoty minerálov v kostiach. Vplyv letrozolu na dlhodobé riziko zlomenín je stále neznámy. Počas adjuvantnej liečby letrozolom si ženy s osteoporózou alebo s rizikom osteoporózy majú nechať oficiálne zhodnotiť kostnú minerálnu denzitu pomocou kostnej denzitometrie, napr. snímkou DEXA na začiatku liečby. Hoci dostatočné údaje preukazujúce účinky terapie pri liečbe zníženia kostnej minerálnej hustoty spôsobenej letrozolom nie sú k dispozícii, liečba osteoporózy sa má začať tak, ako je vhodné, a pacienti liečení letrozolom majú byť pozorne sledovaní.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické interakčné štúdie s cimetidínom a warfarínom naznačili, že súbežné podávanie letrozolu s týmito liekmi nespôsobuje klinicky signifikantné liekové interakcie, hoci cimetidín je známy inhibítor jedného z izoenzýmov cytochrómu P450, schopného metabolizovať letrozol in vitro (pozri časť 5.2).

Neexistujú žiadne dôkazy iných klinicky relevantných interakcií u pacientov užívajúcich iné bežne predpisované lieky [napr. benzodiazepíny; barbituráty; nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) ako je diklofenak sodný, ibuprofén; paracetamol; furosemid; omeprazol].

V súčasnosti neexistujú žiadne klinické skúsenosti s používaním letrozolu v kombinácii s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzýmy cytrochrómu P450 2A6 a mierne aj 2C19, avšak CYP 2A6 nezohráva veľkú rolu v metabolizme lieku. V in vitro experimentoch letrozol nebol schopný výrazne inhibovať metabolizmus diazepamu (substrát pre CYP 2C19) pri koncentráciách približne 100-krát vyšších ako tých, ktoré sa pozorujú v plazme pri rovnovážnom stave. Preto je výskyt klinicky významných interakcií s CYP 2C19 nepravdepodobný. Napriek tomu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liekov, ktorých eliminácia závisí najmä od týchto izoenýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Letromyl je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Laktácia

Letromyl je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Ženy v reprodukčnom veku

Je potrebné, aby lekár prediskutoval nutnosť adekvátnej antikoncepcie u žien, ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien počas menopauzálneho obdobia alebo u tých žien, ktoré len nedávno prešli menopauzou, kým ich postmenopauzálny stav nie je plne stanovený.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití letrozolu u gravidných žien.

U gravidných samíc potkanov boli po perorálnom podaní letrozolu pozorované embryotoxicita a fetotoxicita a u testovaných zvierat sa zvýšila početnosť malformácií plodu. Avšak nie je známe, či to bol nepriamy následok farmakologickej aktivity letrozolu (inhibícia biosyntézy estrogénu) alebo priamy účinok lieku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže pri používaní letrozolu bola pozorovaná únava a závraty a menej často bola hlásená spavosť, pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých štúdiách ako liečba prvej aj druhej línie pri pokročilom karcinóme prsníka, ako adjuvantná terapia v ranom štádiu karcinómu prsníka, ako aj pri liečbe žien, ktoré predtým dostávali štandardnú terapiu tamoxifénom. U približne jednej tretiny pacientov liečených letrozolom pri metastatickej a neoadjuvantnej liečbe, približne 70-75 % pacientov pri adjuvantnej liečbe (skupiny s letrozolom aj tamoxifénom) a približne 40 % pacientov liečených po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom (skupiny s letrozolom aj placebom) sa vyskytli nežiaduce reakcie. Pozorované nežiaduce reakcie boli všeobecne najmä miernej alebo stredne závažnej povahy, a väčšinu možno pripísať nedostatku estrogénu.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly horúčavy, artralgia, nevoľnosť a únava. Mnohé nežiaduce účinky možno pripísať normálnym farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy, alopécia a krvácanie z vagíny).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom boli nasledujúce nežiaduce udalosti, nezávisle od ich príčiny, hlásené podstatne častejšie pri letrozole než pri placebe – návaly horúčavy (60,3 % verzus 52,6 %), artralgia / artritída (37,9 % verzus 26,8 %) a myalgia (15,8 % verzus 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola pozorovaná počas prvého roku liečby. U pacientov v skupine s placebom, ktorí prešli na liečbu letrozolom, bol pozorovaný podobný obraz celkových nežiaducich účinkov. Výskyt osteoporózy hlásenej pacientmi kedykoľvek po randomizácii bol vyšší u pacientov, ktorí užívali letrozol, ako u pacientov užívajúcich placebo (12,3 % verzus 7,4 %). Výskyt klinických fraktúr kostí hlásených kedykoľvek po randomizácii bol vyšší u pacientov, ktorí dostávali letrozol, než u pacientov, ktorí dostávali placebo (10,9 % verzus 7,2 %). U pacientov, ktorí prešli na liečbu letrozolom, bola hlásená novo diagnostikovaná osteoporóza kedykoľvek po zmene liečby u 3,6 % pacientov, zatiaľ čo zlomeniny boli kedykoľvek po zmene liečby hlásené u 5,1 % pacientov.

Nasledujúce nežiaduce reakcie na lieky, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené z klinických štúdií a postmarketingových skúseností s letrozolom.

Tabuľka 1

*vrátane:

(1) vrátane nervozity, podráždenosti

(2) vrátane parestézie, hypoestézie

(3) vrátane povrchovej a hlbokej tromboflebitídy

(4) vrátane erytematóznej, makulopapulárnej, psoriatiformnej a vezikulárnej vyrážky

(5) vrátane asténie a nevoľnosti

(6) len pri metastatickej/neoadjuvantnej liečbe

(7) pri adjuvantnej liečbe, nezávisle od príčiny sa nasledujúce nežiaduce udalosti vyskytli v skupine s letrozolom respektíve tamoxifénom: tromboembolické udalosti (1,2 % verzus 3,0 %), angína pektoris (0,8 % verzus 0,8 %), infarkt myokardu (0,5 % verzus 0,4 %), srdcové zlyhanie (0,8 % verzus 0,3 %).

Tabuľka 2 ukazuje frekvenciu vopred určených nežiaducich udalostí stupňa 1-5 v štúdii BIG 1-98, nezávisle od príčiny, hlásených u pacientov užívajúcich štúdiovú liečbu a do 30 dní po ukončení štúdiovej liečby.

Tabuľka 2

Vopred určené udalosti	letrozol	tamoxifén
	N = 3975	N = 3988
	n (%)	n (%)
návaly horúčavy	1367 (34,4)	1534 (38,5)
artralgia / artritída	804 (20,2)	519 (13,0)
nočné potenie	578 (14,5)	664 (16,6)
nauzea	394 (9,9)	424 (10,6)
vyčerpanosť (letargia, malátnosť, asténia)	348 (8,8)	352 (8,8)
vaginálne krvácanie	190 (4,8)	433 (10,9)
myalgia	265 (6,7)	236 (5,9)
edém	236 (5,9)	231 (5,8)
zlomeniny kostí	252 (6,3)	187 (4,7)
bolesť hlavy	148 (3,7)	139 (3,5)
podráždenie vagíny	145 (3,6)	124 (3,1)
závraty / točenie hlavy	101 (2,5)	118 (3,0)
vracanie	110 (2,8)	107 (2,7)
celkový cholesterol v sére > 1,5 x ULN1,2	174 (5,4)	36 (1,1)
tromboembolická príhoda	48 (1,2)	119 (3,0)
zápcha	62 (1,6)	103 (2,6)
cerebrovaskulárna príhoda / tranzitórny ischemický atak	48 (1,2)	49 (1,2)
bolesť prsníka	45 (1,1)	50 (1,3)
katarakta	49 (1,2)	43 (1,1)
endometriálna hyperplázia alebo karcinóm3	10 (0,3)	62 (2,0)
anorexia	33 (0,8)	33 (0,8)
angína pektoris (nová alebo jej zhoršenie alebo vyžadujúca chirurgický zákrok)	30 (0,8)	30 (0,8)
zlyhanie srdca	32 (0,8)	13 (0,3)
infarkt myokardu	20 (0,5)	15 (0,4)
cysta na vaječníku	18 (0,5)	16 (0,4)

1. Založené na počte pacientov s normálnymi počiatočnými hladinami cholesterolu v sére, u ktorých bola aspoň jedna hodnota vyššia ako 1,5 násobok horného limitu normálu v laboratórnom meraní celkového cholesterolu v sére

Približne 90 % nameraných hodnôt neboli merania nalačno.

2. Menovateľ je počet pacientov s počiatočnými meraniami celkového cholesterolu v sére – letrozol n= 3207; tamoxifén n= 3228.

3. Menovateľ je počet pacientov bez prekonania hysterektómie na začiatku štúdie - letrozol n= 3090; tamoxifén n= 3157.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním. V štúdiách so zvieratami preukazoval letrozol iba mierny stupeň akútnej toxicity. V klinických skúšaniach bola najvyššia jednotlivá a viacnásobná dávka testovaná na zdravých dobrovoľníkoch 30 mg a 5 mg v uvedenom poradí, pričom druhá uvedená dávka bola aj najvyššia dávka testovaná u postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka. Každá z týchto dávok bola dobre tolerovaná. Nie je žiaden klinický dôkaz o konkrétnej dávke letrozolu, ktorá by mala za následok život ohrozujúce symptómy.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre letrozol. Vo všeobecnosti je vhodná podporná starostlivosť, symptomatická liečba a časté sledovanie životných funkcií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénu); antineoplastická látka.

ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky

Eliminácia estrogénom sprostredkovaných stimulačných účinkov je predpokladom pre reakciu tumoru v prípadoch, keď rast tumorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov. U postmenopauzálnych žien estrogény vznikajú najmä pôsobením enzýmu aromatázy, ktorý premieňa nadobličkové androgény – primárne androstenedión a testosterón – na estrón (E1) a estradiol (E2). Potlačenie biosyntézy estrogénu v periférnych tkanivách a samotnom rakovinovom tkanive teda možno špecificky dosiahnuť inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Enzým aromatázu inhibuje tým, že sa kompetitívne viaže na hém enzýmovej podjednotky cytochrómu P450, čo spôsobuje redukciu biosyntézy estrogénu vo všetkých tkanivách.

U zdravých postmenopauzálnych žien jednorazová dávka 0,1; 0,5 a 2,5 mg letrozolu zníži estrón a estradiol v sére o 75 – 78 %, respektíve 78 % oproti základnej hodnote. Maximálne zníženie sa dosiahne o 48-78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka denné dávky 0,1 až 5 mg znižujú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrón sulfátu v plazme o 75 – 95 % oproti základnej hodnote u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú mnohé hodnoty estrónu a estrón sulfátu pod hranicou detekcie v testoch, čo indikuje, že pri týchto dávkach je dosiahnuté väčšie zníženie estrogénov. Potlačenie estrogénov u všetkých týchto pacientok pretrvávalo počas celej liečby.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Zníženie tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. Nezistili sa žiadne klinicky závažné zmeny v koncentráciách kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH v plazme alebo v aktivite plazmatického renínu medzi postmenopauzálnymi pacientkami liečenými dennou dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg. ACTH-stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Preto suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny v koncentrácii androgénov (androstenediónu a testosterónu) v plazme u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazovej dávke 0,1; 0,5 a 2,5 mg letrozolu alebo v koncentrácii androstenediónu v plazme medzi postmenopauzálnymi pacientkami liečenými dennými dávkami od 0,1 do 5 mg, čo indikuje, že blokáda biosyntézy estrogénu nevedie k nahromadeniu androgénnych prekurzorov. Hladiny LH a FSH v plazme ani funkcia štítnej žľazy podľa hodnotenia testom absorpcie TSH, T4 a T3 nie sú u pacientov ovplyvnené letrozolom.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo randomizovaných vyše 8 000 postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka vo včasnom štádiu po resekcii s pozitívnym receptorom, do jednej z nasledujúcich skupín:

• A. tamoxifén na 5 rokov

• B. letrozol na 5 rokov

• C. tamoxifén na 2 roky a potom letrozol na 3 roky

• D. letrozol na 2 roky a potom tamoxifén na 3 roky

Údaje v tabuľke 3 predstavujú výsledky na základe údajov zo skupín s monoterapiou (skupiny A a B) spolu s údajmi z dvoch skupín s prechodom na iný liek (skupiny C a D) ohraničené dobou do 30 dní po prechode. Pacienti boli sledovaní s mediánom 26 mesiacov, 76 % viac než 2 roky, a 16 % (1252 pacientov) 5 rokov alebo dlhšie.

Primárny koncový bod skúšania bolo prežitie bez známok ochorenia (DFS), ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do najskoršej udalosti, ktorou bola loko-regionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, objavenie sa druhého primárneho tumoru mimo prsníka alebo smrť z akýchkoľvek príčin. Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizika 0,81; P=0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0 % pre letrozol a 81,4 % pre tamoxifén. Zlepšenie DFS s letrozolom možno vidieť už po 12 mesiacoch a pretrváva aj po 5 rokoch. Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už bola predtým podávaná adjuvantná chemoterapia (pomer rizika 0,72; P=0,018) alebo nie (pomer rizika 0,84; P=0,044), a tiež u pacientiek s pozitívnymi uzlinami (pomer rizika 0,71; P=0,0002). Významný prínos letrozolu v porovnaní s tamoxifénom zatiaľ nie je preukázaný u pacientiek s negatívnymi uzlinami (pomer rizika 0,98; P=0,888).

Medzi liečbami nebol významný rozdiel v celkovom prežívaní (pomer rizika 0,86; P=0,155).

Tabuľka 3 sumarizuje tieto výsledky.

Tabuľka 3. Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie (populácia ITT)

	Letrozol n=4003	Tamoxifén n=4007	pomer rizika (95 % CI)	P -hodnota1
Prežitie bez známok ochorenia (DFS) (primárne) (definícia podľa protokolu)	351	428	0,81 (0,70; 0,93)	0,0030
Prežitie bez známok ochorenia (do úvahy sa neberie ďalší karcinóm mimo prsníka)	296	369	0,79 (0,68; 0,92)	0,0024
Vzdialené prežitie bez známok ochorenia (metastázy) (sekundárny)	184	249	0,73 (0,60; 0,88)	0,0012
Kontralaterálny karcinóm prsníka (invazívny) (sekundárny)	19	31	0,61 (0,35; 1,08)	0,0910
Celkové prežitie (sekundárny) počet úmrtí	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	0,1546
CI – interval spoľahlivosti 1 log-rank test, stratifikovaný podľa možnosti randomizácie a adjuvantnej chemoterapie

Liečba po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii, vykonanej u vyše 5 100 postmenopauzálnych pacientok s receptorovo pozitívnym alebo neznámym stavom primárneho karcinómu prsníka, bol pacientkam, ktoré boli bez známok ochorenia po ukončení adjuvantnej liečby s tamoxifénom (4,5 až 6 rokov) náhodne pridelený letrozol alebo placebo.

Primárna analýza, vykonaná pre kontrolné sledovanie s mediánom okolo 28 mesiacov (25 % pacientov bolo sledovaných až do 38 mesiacov) preukázala, že letrozol znížil riziko recidívy o 42 % v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,58; P=0,00003), absolútne zníženie 2,4 %. Táto štatisticky významná výhoda v DFS v prospech letrozolu sa pozorovala nezávisle na stave uzlín alebo predchádzajúcej chemoterapii.

Pri sekundárnom koncovom bode celkového prežívania (OS) bolo hlásených 113 úmrtí (51 s letrozolom a 62 s placebom). Čo sa týka celkového prežívania, medzi liečbami nebol významný rozdiel (pomer rizika 0,82; P=0,29). Tabuľka 4 sumarizuje výsledky:

Tabuľka 4. Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie (modifikovaná populácia ITT)

	Letrozol N=2582	Placebo N=2586	pomer rizika (95 % CI)	P -hodnota
Prežitie bez známok ochorenia (primárny)
- udalosti (definované podľa protokolu celkové)	92 (3,6 %)	155 (6,0 %)	0,58 (0,45; 0,76)1	0,00003
Vzdialené prežitie bez známok ochorenia	57	93	0,61 (0,44; 0,84)2	0,003
Celkové prežívanie (sekundárny)
- počet úmrtí (celkovo)	51	62	0,82 (0,56; 1,19)1	0,291
Kontralaterálny karcinóm prsníka (sekundárny)
- vrátane DCIS/LCIS	19	30	0,63 (0,36; 1,13)3	0,120
- invazívny	15	25	0,60 (0,31; 1,14)3	0,117
CI = interval spoľahlivosti, DCSI = duktálny karcinóm in situ, LCIS = lobulárny karcinóm in situ 1 stratifikované podľa stavu receptorov, stavu uzlín a pred adjuvantnou chemoterapiou 2 ne-stratifikovaná analýza 3 pomer pravdepodobností (odds ratio), ne-stratifikovaná analýza

Aktualizované analýzy sa vykonali s mediánom dĺžky sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom bolo najmenej 30 % pacientok sledovaných 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky. Po odslepení štúdie sa 56 % pacientok zo skupiny s placebom rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom.

Letrozol v tejto analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (HR 0,68; 95 % CI 0,55; 0,83; p = 0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu o 41 % v porovnaní s placebom (pomer pravdepodobností0,59; 95 % CI 0,36; 0,96; p = 0,03). Rozdiel vo vzdialenom prežití bez známok ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Klinická interpretácia týchto aktualizovaných analýz má brať do úvahy, že viac ako polovica pacientok v skupine s placebom sa rozhodla prejsť na liečbu letrozolom. Preto boli vykonané analýzy na zhodnotenie účinku tohto prechodu. V jednej prieskumnej analýze porovnávajúcej letrozol s placebom do doby prechodu na liečbu letrozolom, letrozol znížil riziko recidívy karcinómu prsníka (pomer rizika 0,55; 95 % CI 0,45; 0,68; p < 0,001).

Pacienti, ktorí prešli po odslepení z placeba na liečbu letrozolom už neužívali adjuvantný tamoxifén s mediánom 31 mesiacov (rozmedzie 14 - 79 mesiacov). Ďalšie analýzy boli vykonané v rámci skupiny s placebom s prihliadnutím na prechod na liečbu letrozolom. Berúc do úvahy odlišné časy do prechodu na letrozol po ukončení predchádzajúcej liečby tamoxifénom a známe limity nerandomizovaného porovnávania výsledky naznačovali konzistentné zníženie rizika recidívy karcinómu prsníka u tých pacientov, ktorí prešli na letrozol (pomer rizika 0,31; 95 % CI 0,20; 0,49; p < 0,001).

Účinnosť letrozolu sa neposudzovala u žien, ktoré prestali užívať tamoxifén pred viac ako tromi mesiacmi.

V bezpečnosti a účinnosti nebol žiaden rozdiel medzi pacientmi mladšími ako 65 rokov oproti pacientom vo veku ≥ 65 rokov.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) podštúdie (n = 226) sledujúcej denzitu kostných minerálov (bone mineral density, BMD) preukázali, že po 2 rokoch bol u pacientok liečených letrozolom medián poklesu BMD v bedrovej oblasti 3,8 % oproti východiskovej hodnote v porovnaní s 2,0 % v skupine s placebom (p = 0,018). V žiadnom období neboli významné rozdiely v zmenách BMD v oblasti lumbálnej chrbtice. V podštúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia kalciom a vitamínom D. Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov) podštúdie sledujúcej hodnoty lipidov (n = 347) nepreukázali v žiadnom období významný rozdiel medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom. V hlavnej štúdii bol výskyt kardiovaskulárnych ischemických udalostí pri letrozole v porovnaní s placebom až do prechodu na letrozol 11,1 % verzus 8,6 %.

Liečba prvej línie

Vykonala sa jedna veľká dobre kontrolovaná dvojito zaslepená štúdia, v ktorej sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg denne ako liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s miestne pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka. V tejto štúdii s 907 ženami bol letrozol nadradený tamoxifénu v čase do progresie (primárny koncový bod) a v celkovej objektívnej odpovedi, čase do zlyhania liečby a klinickom prínose (CR+PR+NC ≥ 24 týždňov).

Liečba prvej línie pokročilého karcinómu prsníka letrozolom je výhodnejšia z hľadiska skorého prežívania v porovnaní s tamoxifénom. Významne väčší počet pacientok liečených letrozolom prežil prvých 24 mesiacov štúdie v porovnaní s tamoxifénom. Keďže dizajn štúdie dovoľoval pacientkam po určitej dobe prechod do druhej skupiny, dlhodobé prežívanie nemohlo byť vyhodnotené.

Predoperačná liečba:

Dvojito zaslepená štúdia sa vykonala u 337 postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka, ktorým bol náhodne pridelený buď letrozol 2,5 mg na 4 mesiace alebo tamoxifén na 4 mesiace. Na začiatku mali všetky pacientky tumory v štádiu T2-T4c, N0-2, M0, ER a/alebo PgR pozitívne, a žiadne z týchto pacientok by sa nekvalifikovali na operáciu so zachovaním prsníka. Na základe klinického hodnotenia bolo 55 % objektívnych odpovedí u pacientok liečených letrozolom verzus 36 % u pacientok liečených tamoxifénom (p<0,001). Tento nález bol zhodne potvrdený ultrazvukom (p=0,042) a mamografiou (p<0,001), čím sa získalo najkonzervatívnejšie hodnotenie odpovede. Táto odpoveď sa odrazila v štatisticky významne vyššom počte pacientok v skupine s letrozolom, ktoré sa stali vhodnými kandidátkami a podstúpili terapiu so zachovaním prsníka (45 % pacientok v skupine s letrozolom verzus 35 % pacientok v skupine s tamoxifénom, p=0,022). Počas 4‑mesačného obdobia predoperačnej liečby, 12 % pacientok liečených letrozolom a 17 % pacientok liečených tamoxifénom malo progresiu ochorenia pri klinickom hodnotení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje mieru absorpcie (medián t_max: 1 hodina nalačno verzus 2 hodiny po jedle, a priemerná C_max: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno verzus 98,7 ± 18,6 nmol/l po jedle), no rozsah absorpcie (AUC) sa nemení. Malý účinok na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto letrozol možno užívať bez ohľadu na čas jedla.

Distribúcia

Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 % plazmatickej koncentrácie. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C približne 82 % rádioaktivity v plazme zodpovedalo nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitov je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Metabolický klírens na farmakologicky neaktívny karbinolový metabolit je hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CL_m= 2,1 l/hod), no je relatívne pomalý v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit in vitro, ale ich individuálny príspevok ku klírensu letrozolu in vivo nebol preukázaný. V interakčnej štúdii súbežné podanie cimetidínu, o ktorom je známe, že inhibuje iba izoenzým 3A4, neviedlo k poklesu klírensu letrozolu, čo naznačuje že in vivo hrá izoenzým 2A6 významnú úlohu v celkovom klírense. V tejto štúdii sa pozoroval mierny pokles AUC a zvýšenie C_max.

Tvorba menších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripísalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 až 2-krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržiavajú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza ku kontinuálnemu hromadeniu letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné populácie

V štúdii zahrňujúcej dobrovoľníčky s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9-116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu alebo vylučovanie glukuronidu jeho karbinolového metabolitu močom po jednorazovej dávke 2,5 mg. C_max AUC a polčas metabolitu neboli zistené. V podobnej štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Letrozol preukázal nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom a psom po dobu až 12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať farmakologickému pôsobeniu tejto látky. Účinky na pečeň (zvýšená hmotnosť, hepatocelulárna hypertrofia, zmeny tukov) sa pozorovali najmä pri vysokých dávkach. Zvýšený výskyt vakuolácie pečene (obidve pohlavia, vysoká dávka) a nekróza (stredné a vyššie dávky u samíc) sa tiež pozorovali u potkanov liečených 104 týždňov v štúdii karcinogenicity. Tieto mohli byť spojené s endokrinnými účinkami letrozolu a jeho vlastnosťami indukujúcimi pečeňové enzýmy. Avšak priamy účinok lieku nie je možné vylúčiť.

V 104-týždňovej štúdii karcinogenicity u myší sa vyskytol kožný a systémový zápal, najmä pri najvyššej dávke 60 mg/kg, ktorý viedol k zvýšenej mortalite pri tejto dávke. Opäť nie je známe, či tieto nálezy boli nepriamym dôsledkom farmakologickej aktivity letrozolu (t.j. spojené s dlhodobým nedostatkom estrogénu) alebo priamym účinkom lieku.

Vyšetrenia in vitro aj in vivo zamerané na mutagénny potenciál letrozolu neodhalili žiadne známky akejkoľvek genotoxicity.

V štúdiách karcinogenicity sa u samcov zvierat nepozorovali tumory súvisiace s liečbou. U samíc zvierat boli s liečbou súvisiace zmeny tumorov v genitálnom trakte (znížený výskyt benígnych a malígnych tumorov mliečnej žľazy u potkanov, zvýšený výskyt benígnych ovariálnych strómových tumorov u myší) sekundárne až po farmakologickom účinku látky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Mikrokryštalická celulóza

Koloidný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal tablety

Žltý oxid železitý E 172

Červený oxid železitý E 172

Hypromelóza

Polydextróza

Polyetylénglykol

Hlinitý lak chinolínovej žltej

Triacetylglycerol

Oxid titaničitý E 171

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVdC/Al blistrové stripy v baleniach po 14, 28 a 30 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, EN6 1TL Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0336/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

26.05.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2011