Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2012/06459-Z1A

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Letrovena 2,5 mg filmom obalené tablety

(letrozol)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Letrovena a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letrovenu
3. Ako užívať Letrovenu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letrovenu
6. Ďalšie informácie

1. ČO JE LETROVENA A NA ČO SA POŽÍVA

Čo je Letrovena

Letrozol, účinná látka Letroveny, je jedným zo skupiny liekov nazývaných inhibítory aromatázy. Je to liek na hormonálnu (alebo „endokrinnú“) liečbu rakoviny prsníka.

Na čo sa používa Letrovena

Letrovena sa používa na predchádzanie návratu rakoviny prsníka.Môže sa použiťako prvá liečba u pacientok po operácii prsníka alebo po 5- ročnej liečbe tamoxifénom.

Letrovena sa používa aj na zabránenie šírenia nádoru prsníka do iných častí telau pacientok s pokročilým ochorením.

Letrovena sa môže používať iba

• na liečbu rakoviny prsníka s pozitívnym nálezom estrogénových receptorov a

• iba u žien po menopauze (prechode), t.j. u žien, ktoré už nemávajú menštruáciu.

Ako pôsobí Letrovena

Rast rakovinového nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné hormóny estrogény. Letrovena znižuje množstvo estrogénov blokovaním enzýmu (aromatázy), ktorý sa podieľa na tvorbe estrogénov. Dôsledkom je spomalenie alebo zastavenie rastu rakovinových buniek a/alebo šírenia ochorenia do iných častí tela.

Sledovanie Vašej liečby Letrovenou

Tento liek môžete užívaťiba pod prísnym dohľadom lekára. Aby Váš lekár zistil, či sa dostavil očakávanýefekt, bude Vás pravidelne sledovať. V súvislosti so znížením hladiny estrogénov vo Vašom tele Letrovena môže spôsobiť rednutie alebo ubúdanie kostnej hmoty (osteoporózu). Lekár sa preto môže rozhodnúť merať hustotu kostnej hmoty (spôsob sledovania osteoporózy) pred, počas a po ukončení liečby.

Ak máte akékoľvek otázky ako Letrovena pôsobí alebo prečo Vám bola predpísaná, spýtajte sa svojho lekára.

2. SKÔR AKO UŽIJETE LETROVENU

Starostlivo dodržiavajte všetky pokyny lekára. Môžu sa odlišovať od všeobecných informácií v tejto písomnej informácii pre používateľov.

Neužívajte Letrovenu:

• ak ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Letrovena. (tie sú uvedené v časti 6.)

• keď ešte stále mávate menštruáciu, t.j. neprešli ste menopauzou.

• keď ste tehotná.

• keď dojčíte.

Ak sa Vás týka ktorákoľvek z vyššie uvedených podmienok, tento liek neužívajte a obráťte sa na Vášho lekára.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní lieku Letrovena

• ak máte závažné ochorenie obličiek;

• ak máte závažné ochorenie pečene;

• ak máte anamnézu osteoporózy alebo zlomenín (pozri aj časť 1 „Sledovanie liečby liekom Letrovena“).

Ak sa Vás týka ktorákoľvek z vyššie uvedených podmienok, oznámte to svojmu lekárovi. Váš lekár to zohľadní počas liečby liekom Letrovena.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je

viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a mladiství (mladší ako 18 rokov)

Deti a mladistvínesmú užívať tento liek.

Starší ľudia (vo veku 65 a viac rokov)

Tento liek môžu užívaťaj pacientky vo veku 65 rokov a viac. Dávka pre staršie pacientky je taká istá ako pre iné dospelé pacientky.

Tehotenstvo a dojčenie

• Neužívajte Letrovenu, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože to môže poškodiť Vaše dieťa.

• Keďže Letrovena je určená len pre postmenopauzálne ženy, obmedzenia ako tehotenstvo a dojčenie sa Vás s najväčšou pravdepodobnosťou nebudú týkať.

• Ak ste však iba nedávno prešli menopauzou alebo ste v perimenopauze, Váš lekár Vám vysvetlí nutnosť tehotenského testu pred užívaním Letroveny a nutnosť antikoncepcie, keďže je u Vás ešte stále možnosť otehotnenia.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť, alebo ak sa celkovo necítite dobre, neveďte vozidlo, neobsluhujte žiadne stroje ani nepoužívajte nástroje, až kým sa necítite v poriadku.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letroveny

Letrovena obsahuje laktózu (mliečneho cukru). Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, opýtajte sa Vášho lekára pred užívaním tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ LETROVENU

Vždy užívajte Letrovenu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár.

Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko tabliet Letroveny užívať

Zvyčajná dávka Letroveny je jedna tableta jedenkrát denne. Užívanie Letroveny v ten istý čas Vám pomôže zapamätať si, kedy tabletu užiť.

Ako užívať Letrovenu

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Ako dlho užívať Letrovenu

Letrovenu užívajte denne tak dlho, ako Vám určil Váš lekár. Možno bude potrebné, aby ste ju užívali mesiace alebo dokonca roky. Ak máte otázky ohľadom dĺžky užívania Letroveny,opýtajte sa svojho lekára.

Ak užijete viac Letroveny, ako máte

Ak ste užili príliš veľa tabliet lieku Letrovena alebo ak niekto iný omylom užil Vaše tablety, okamžite kontaktujte svojho lekára alebo nemocnicu. Ukážte im balenie lieku. Môže byť potrebná lekárska starostlivosť.

Ak zabudnete užiť Letrovenu

• Ak už je čas takmer na ďalšiu dávku (t.j. 2 až 3 hodiny pred ďalšou dávkou), nenahradzujte vynechanú dávku a užite až ďalšiu dávku v správnom čase.

• V ostatných prípadoch užite vynechanú dávku čím skôr, a ďalšiu tabletu užite potom v obvyklom čase.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Letrovenu

Neprestaňte užívať Letrovenu, ak Vám to nepovie Váš lekár. Pozri tiež vyššie uvedenú časť „Ako dlho užívať Letrovenu“.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letrovena môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina vedľajších účinkov sú mierne až stredne závažné a spravidla vymiznú po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby.

Niektoré z týchto vedľajších účinkov ako. návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom tele.

Nemajte strach z tohto zoznamu možných vedľajších účinkov. Žiadny z nich sa u Vás nemusí objaviť.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné

Zriedkavé alebo menej časté(t.j. môžu sa prejaviť u 1 až 100 z 10 000 liečených pacientok):

• ak sa u Vás vyskytne slabosť, paralýza (ochrnutie), strata citlivosti v ramene, nohe alebo ktorejkoľvek časti tela, strata koordinácie, nevoľnosť alebo ťažkosti s rozprávaním alebo dýchaním (príznak poškodenia mozgu ako je napr. mozgová mŕtvica)

• ak pocítite náhlu ochromujúcu bolesť na hrudníku (príznak ochorenia srdca)

• ak sa u Vás vyskytnú ťažkosti pri dýchaní, bolesť na hrudníku, mdloby, zrýchlený srdcový tep, modravé sfarbenie kože, alebo náhla bolesť v hornej alebo dolnej končatine (príznaky vzniku krvnej zrazeniny)

• ak sa u Vás vyskytne opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktorá je mimoriadne citlivá až bolestivá na dotyk

• ak dostanete vysokú horúčku, zimnicu alebo vredy v ústach spôsobené infekciou (príznaky nízkeho počtu bielych krviniek)

• ak sa u Vás vyskytne závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.

U niektorých pacientov sa vyskytnú ďalšie vedľajšie účinky počas liečby Letrovenou:

• opuch najmä tváre a hrdla (príznaky alergickej reakcie)

• žltnutie kože a očí, nevoľnosť, strata chuti do jedla, tmavo zafarbený moč (príznaky hepatitídy)

• vyrážka, sčervenanie kože, pľuzgiere na perách, očiach alebo ústach, olupovanie kože, horúčka (príznaky kožného ochorenia).

Ak sa u Vás vyskytne niektorý z vyššie uvedených vedľajších účinkov, ihneď o tom informujte svojho lekára.

Niektoré vedľajšie účinky sú veľmi časté.Môžu postihovať viac ako 1 zo 10 pacientok.

• návaly tepla

• únava

• zvýšené potenie

• bolesť kostí a kĺbov (artralgia)

Ak Vás ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov postihuje závažne, oznámte to svojmu lekárovi.

Niektoré vedľajšie účinky sú časté.Môžu postihovať 1 až 10 zo 100 pacientok.

• kožná vyrážka

• bolesť hlavy

• závraty

• malátnosť (celkový pocit nepohody)

• gastrointestinálne poruchy ako nevoľnosť, vracanie, poruchy trávenia, zápcha, hnačka

• zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla

• bolesť svalov

• rednutie alebo ubúdanie kostnej hmoty (osteoporóza), čo vedie k zlomeninám (pozri aj časť 1 „Sledovanie liečby Letrovenou“),

• opuch ramien, rúk, chodidiel a členkov (edém)

• smutná nálada (depresia)

• zvýšenie telesnej hmotnosti

• vypadávanie vlasov

Ak Vás ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov závažne postihuje, oznámte to svojmu lekárovi.

Iné vedľajšie účinky sú menej časté.Môžu postihovať 1 až 10 z 1000 pacientok.

• nervové poruchy ako úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospalosť, problémy s pamäťou, spavosť, nespavosť

• porucha citlivosti, najmä hmatu

• poruchy zraku ako napr. rozmazané videnie, podráždenie očí

• búšenie srdca (palpitácie), rýchla srdcová činnosť, zvýšený tlak krvi (hypertenzia)

• choroby kože ako je svrbenie (žihľavka), suchosť kože

• poruchy pošvy ako je krvácanie z pošvy, výtok alebo suchosť pošvy

• bolesť brucha

• stuhnutosť kĺbov (artritída)

• bolesť prsníkov

• horúčka

• smäd, porucha chuti, sucho v ústach

• suchosť slizníc

• pokles telesnej hmotnosti

• infekcie močových ciest, časté močenie

• kašeľ

Ak Vás ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov závažne postihuje, oznámte to svojmu lekárovi.

Počas užívania Letroveny sa môžu vyskytnúť poruchy krvných testov, t.j. vysoká hladina cholesterolu (hypercholesterolémia) alebo vysoké hladiny pečeňových enzýmov.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ LETROVENU

• Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

• Neužívajte Letrovenu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po „EXP“.
  Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

• Uchovávajte pri teplote do 25°C.

• Nepoužívajte žiadne balenie, ktoré je poškodené alebo vykazuje známky použitia.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrovena obsahuje

Liečivo je letrozol. Jedna tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza,

koloidný oxid kremičitý, bezvodý

monohydrát laktózy,

kukuričný škrob,

sodná soľ karboxymetylškrobu,

magnéziumstearát

Obal tablety:

polyvinylalkohol,

oxid titaničitý (E-171),

mastenec,

makrogol,

hliníkový lak s chinolínovou žltou (E-104),

hliníkový lak s oranžovou žlťou (E-110),

hliníkový lak s indigokarmínom (E-132)

Ako vyzerá Letrovena a obsah balenia

Letrovena tablety sú zelené, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.

Letrovena je dostupná v krabičkách obsahujúcich 30 alebo 100 filmom obalených tabliet zabalených v 3 alebo 10 blistroch po 10 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Oncogenerika Sp. z o.o.

5/7 Krzywickiego

02-078 Varšava

Poľsko

Výrobca

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Portugalsko: Letrovena 2,5 mg comprimidos revestidos

Nemecko: Letrovena 2,5 mg Filmtabletten

Česká republika: Letrovena 2,5 mg potahované tablety

Maďarsko: Letrovena 2,5 mg filmtabletta

Slovinsko: Letrozol Oncogenerika 2,5 mg filmsko obložene tablete

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v

auguste 2012 .

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev.č: 2009/09054-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Letrovena 2, 5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: 4, 4'-[(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)-metylén] bis-benzonitril (letrozol).

Jedna tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Jedna tableta obsahuje 63,0 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Zelené, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s receptorovo pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu.

• Predĺžená adjuvantná liečba včasného hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré podstúpili predchádzajúcu 5‑ročnú štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.

• Liečba prvej línie pokročilého hormonálne dependentného pokročilého karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien.

• Pokročilý karcinóm prsníka u žien v prirodzenom alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave po recidíve alebo progresii ochorenia, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

U pacientok s receptorovo negatívnym karcinómom prsníka sa účinnosť nepreukázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Letrovena sa užíva perorálne vo forme tabliet v dávke 2,5 mg jedenkrát denne.

Odporúča sa adjuvantná liečba trvajúca 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde k recidíve ochorenia. K dispozícii sú klinické skúsenosti s adjuvantnou liečbou trvajúcou 2 roky (medián dĺžky liečby bol 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s predĺženou adjuvantnou liečbou trvajúcou 4 roky (medián dĺžky liečby).

U pacientok s metastázujúcim ochorením má liečba Letrovenou pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

U starších pacientok nie je potrebná úprava dávky.

Deti

Užívanie u detí sa neodporúča.

Pacientky s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu nad 30 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu pod 30 ml/min a u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

• Známa precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,

• Ženy pred menopauzou, gravídne a dojčiace (pozri časť 4.6 Gravidita a Laktácia a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá byť neistý, sa pred začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa stav menopauzy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu nižšieho ako <10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním Letroveny starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene

Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej‑Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2‑ až 3‑násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrovena sa preto má takýmto pacientkam podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi možným rizikom a prínosom liečby (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Vplyv na kosti

Letrovena má silný účinok na znižovanie hladín estrogénov, možno predpokladať zníženie minerálnej denzity kostného tkaniva.Medián dĺžky sledovania 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe resp. 49 mesiacov pri predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie rizika zlomenín spojeného s dlhodobým užívaním letrozolu.

U žien s osteoporózou alebo s rizikom osteoporózy sa má v priebehu adjuvantnej liečby s Letrovenou, formálne vyšetriť denzita kostných minerálov pomocou denzitometrického vyšetrenia napr: DEXA skenovanie, pri začatí liečby a sledovať rozvoj osteoporózy v priebehu a po liečbe letrozolom.

Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré ukazujú účinok terapie pri liečbe straty kostnej denzity spôsobenej letrozolom, liečba alebo prevencia osteoporózy sa má začať podľa potreby a pacientky liečené Letrovenou musia byť starostlivo sledované.

Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať Letrovenu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné užívanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným liekovým interakciám.
Okrem toho, po preskúmaní údajov z databázy klinických skúšaní sa nepreukázali klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými liekmi.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje in vitroizoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku

Pred začiatkom liečby letrozolom má lekár vysvetliť pacientke nevyhnutnosť vykonať tehotenský test a ženám vo fertilnom veku (t.j. ženám v perimenopauze alebo na začiatku postmenopauzy) má odporučiť vhodnú antikoncepciu, pokiaľ sa postmenopauzálny stav jednoznačne nepotvrdí (pozri časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používanía 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

Gravidita

Letrovena jekontraindikovaná počas gravidity (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia

Letrovena je kontraindikovaná počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje

Keďže počas liečby letrozolom sa pozorovala únava a závraty a menej často bola hlásená somnolencia, odporúča sa opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol bol vo všeobecnosti dobre znášaný vo všetkých štúdiách v rámci liečby pokročilého karcinómu prsníka prvej línie a druhej línie ako aj v adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka ako aj v liečve žien, ktoré predtým dostávali štandardnú terapiu tamofixénom. Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli metastázam, u približne 70 – 75 % pacientok pri adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj tamoxifén) a u približne 40 % pacientok pri dlhodobej adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj placebo). Vo všeobecnosti sú pozorované nežiaduce reakcie prevažne mierne až stredne závažné. Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Viaceré nežiaduce reakcie možno pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a vaginálne krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom bol na základe sledovania – s mediánom 28 mesiacov – zaznamenaný významne častejší výskyt nežiaducich udalostí v skupine s letrozolom oproti placebu, a to bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa pozorovala v priebehu prvého roku liečby. U pacientok liečených letrozolom v porovnaní so skupinou s placebom, bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí vyšší, ale nie významný (7,5 % oproti 6,3 % a 6,7 % oproti 5,9 %).

V aktualizovanej analýze dlhodobej adjuvantnej liečby s mediánom dĺžky liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo boli v skupine s letrozolom v porovnaní so skupinou s placebom hlásené významne častejšie nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla (60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %) a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola pozorovaná v priebehu prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich placebo, ktoré prešli do skupiny s letrozolom, sa pozorovala podobná schéma celkových nežiaducich reakcií. U pacientok, ktoré užívali letrozol, bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí, v ktoromkoľvek čase po randomizácii, vyšší oproti skupine s placebom (12,3 % oproti 7,4 % a 10,9 % oproti 7,2 %). U pacientok, ktoré prešli na liečbu letrozolom, bola v ktoromkoľvek čase po zmene liečby novodiagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6 % pacientok, zatiaľ čo fraktúra kostí bola hlásená u 5,1 % pacientok.

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení liečby vyskytli v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na kauzalitu: tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, p<0,001), angina pectoris (0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, p=0,006).

Nasledovné nežiaduce reakcie letrozolu, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené z klinických štúdií a postmarketingového sledovania.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu, v poradí klesajúcej závažnosti a s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (1/10); časté (1/100 až 1/10); menej časté (1/1 000 až <1/100); zriedkavé (1/10 000 až 1/1 000); veľmi zriedkavé (1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy
Menej časté:	infekcia močových ciest
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Menej časté:	nádorová bolesť (6)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté:	leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:	anorexia, zvýšenie chuti do jedla, hypercholesterolémia
Menej časté:	celkový edém
Psychické poruchy
Časté:	depresia
Menej časté:	úzkosť (1)
Poruchy nervového systému
Časté:	bolesť hlavy, závraty
Menej časté:	somnolencia, insomnia, zhoršenie pamäti, dyzestézia (2) , poruchy chuti, cerebrovaskulárna príhoda
Poruchy oka
Menej časté:	katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	palpitácie, tachykardia
Poruchy ciev
Menej časté:	tromboflebitída (3), hypertenzia, ischemické srdcové príhody
Zriedkavé:	pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny infarkt
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:	dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté:	nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka
Menej časté:	bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté:	zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov
Neznáme:	hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	zvýšené potenie
Časté:	alopécia, vyrážka (4)
Menej časté:	pruritus, suchá pokožka, urtikária
Neznáme:	anafylaktické reakcie, angioedém, toxická epidermálna nekrolýza, erythema multiforme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté:	artralgia
Časté:	myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, fraktúry kostí
Menej časté:	artritída
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:	časté močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, suchosť vagíny, bolesť prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	návaly tepla, únava (5)
Časté:	nevoľnosť, periférny edém
Menej časté:	pyrexia, suchosť slizníc, smäd
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	nárast telesnej hmotnosti
Menej časté:	úbytok telesnej hmotnosti

*Vrátane:

(1) vrátane nervozity, podráždenosť

(2) vrátane parestézie a hypestézie

(3) vrátane povrchovej a hlbokej žilovej tromboflebitídy

(4) vrátane erytematózneho, makulopapulárneho, psoriatiformného a vezikulárneho exantému

(5) vrátane asténie

(6) iba v metastázickom ochorení

4.9 Predávkovanie

Boli zaznamenané ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum na Letrovenu. Vo všeobecnosti platí, že je vhodná podporná liečba, symptomatická liečba a časté monitorovanie vitálnych funkcií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmov. Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka.

ATC kód: L02BG04

Odstránenie estrogénom sprostredkovaných stimulačných účinkov na rast je predpokladom odpovede nádoru na liečbu v prípade, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien sú estrogény tvorené hlavne pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým androsténdión a testosterón – na estrón(E1) a estradiol(E2). Supresia biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje aromatázu kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, kde sa nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75 – 78 % a estradiolu o 78 % oproti východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa dosiahne za 48 – 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia dávky 0,1 – 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu u všetkých liečených pacientok o 75 – 95 % oproti východiskovým hodnotám. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detekcie, čo naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala u všetkých takýchto pacientok počas celej liečby.

Letrozol je v inhibícii činnosti aromatázy veľmi špecifický. Porucha tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami letrozolu 0,1 – 5 mg sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny v hodnotách plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu alebo plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov nevedie ku kumulácii androgénnych prekurzorov. Plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej žľazy - stanovená testom na vychytávanie TSH, T4 a T3 - nie sú letrozolom u pacientok ovplyvnené.

Adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo randomizovaných viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jedného z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:
A: 5-ročná liečba tamoxifénom
B: 5-ročná liečba letrozolom
C: 2-ročná liečba tamoxifénom s následnou 3-ročnou liečbou letrozolom
D: 2-ročná liečba letrozolom s následnou 3-ročnou liečbou tamoxifénom

Variant 2:
A: 5-ročná liečba tamoxifénom
B: 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky monitorovania skupín v rámci každého náhodne prideleného variantu liečby a údaje získané do 30 dní po prechode na inú liečbu u dvoch skupín, kde došlo k zmene liečby. Analýza monoterapie v porovnaní so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76 % pacientok bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS), ktoré bolo definované ako čas od randomizácie do najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, vznik druhého primárneho nádoru mimo prsníka alebo smrť z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom.

Letrozol znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom o 19 % (hazard ratio/pomer rizík/HR 0,81; p = 0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0 % u pacientok liečených letrozolom a 81,4 % tamoxifénom. Zlepšenie DFS pri liečbe letrozolom sa pozoruje už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5 rokoch.

Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia (HR 0,72; p = 0,018), alebo nie (HR 0,84; p = 0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie, bolo hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne). Z pohľadu celkového prežívania nebol medzi oboma druhmi liečby významný rozdiel (HR 0,86; p = 0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialené metastázy), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo v celom súbore (HR 0,73; p = 0,001), aj vo vopred špecifikovaných stratifikovaných podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom letrozol významne znížil riziko systémového zlyhania o 17 % (HR 0,83; p = 0,02).

Letrozol síce znížil riziko výskytu kontralaterálneho karcinómu prsníka, rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (HR 0,61; p=0,09). Explanatórna analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol oproti tamoxifénu štatisticky významne účinnejší v znižovaní rizika recidívy u pacientok s pozitívnymi uzlinami (HR 0,71; 95 % interval spoľahlivosti/confidence interval/CI 0,59; 0,85; p = 0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol rozdiel medzi oboma druhmi liečby štatisticky významný (HR 0,98; 95 % CI 0,77; 1,25; p = 0,89). Tento znížený prínos liečby u pacientok s negatívnymi uzlinami bol potvrdený explanatórnou analýzou interakcií (p = 0,03).

U pacientok užívajúcich letrozol sa v porovnaní s tamoxifénom pozoroval nižší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Najmä výskyt karcinómu endomentria bol pri liečbe letrozolom oproti liečbe tamoxifénom nižší (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa netýkajú 2 sekvenčne liečených podskupín prvého variantu randomizácie, t.j. týkajú sa len podskupín liečených monoterapiou:

Tabuľka 2 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT populácia)

	letrozol n=4003	tamoxifén n=4007	Pomer rizika (95 % CI)	p1-hodnota
Prežívanie bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) - udalosti (definícia podľa protokolu, celkovo)	351	428	0,81 (0,70, 0,93)	0,0030
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (metastázy) (sekundárny cieľový ukazovateľ)	184	249	0,73 (0,60, 0.88)	0,0012
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ) - počet úmrtí (celkovo)	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	0,1546
Prežívanie bez systémových príznakov (sekundárny cieľový ukazovateľ)	323	383	0,83 (0,72, 0,97)	0,0172
Kontralaterálny karcinóm prsníka (invazívny) (sekundárny cieľový ukazovateľ)	19	31	0,61 (0,35, 1,08)	0,0910
CI = confidence interval, interval spoľahlivosti 1 log-rank test, stratifikovaný podľa zvoleného variantu randomizácie a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie

Tabuľka 3 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

	Pomer rizika, 95% CI pre pomer rizika	p1-hodnota
Prežívanie bez príznakov ochorenia
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny	0,71 (0,59, 0,85) 0,98 (0,77, 1,25)	0,0002 0,8875
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie	0,72 (0,55, 0,95) 0,84 (0,71, 1,00)	0,0178 0,0435
Celkové prežívanie
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny	0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30)	0,1127 0,5070
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie	0,76 (0,51, 1,14) 0,90 (0,71, 1,15)	0,1848 0,3951
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny	0,67 (0,54, 0,84) 0,90 (0,60, 1,34)	0,0005 0,5973
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie	0,69 (0,50, 0,95) 0,75 (0,60, 0,95)	0,0242 0,0184
CI = confidence interval, interval spoľahlivosti 1 Coxov model hladiny významnosti

Tabuľka 4 Hlavná primárna analýza - cieľové ukazovatele účinnosti v randomizovaných skupinách liečených monoterapiou (ITT populácia)

Cieľový ukazovateľ	Variant	Štatistické hľadisko	letrozol	tamoxifén
Prežívanie bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ, definícia podľa protokolu)	1	Events / n	100 / 1546	137 / 1548
		HR (95% CI), P	0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
	2	Udalosti / n	177 / 917	202 / 911
		HR (95% CI), P	0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
	Celkovo	Udalosti / n	277 / 2463	339 / 2459
		HR (95% CI), P	0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
Prežívanie bez príznakov ochorenia (okrem sekundárnych malignít)	1	Udalosti / n	80 / 1546	110 / 1548
		HR (95% CI), P	0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
	2	Udalosti / n	159 / 917	187 / 911
		HR (95% CI), P	0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
	Celkovo	Udalosti / n	239 / 2463	297 / 2459
		HR (95% CI), P	0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (sekundárny cieľový ukazovateľ)	1	Udalosti / n	57 / 1546	72 / 1548
		HR (95% CI), P	0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
	2	Udalosti / n	98 / 917	124 / 911
		HR (95% CI), P	0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
	Celkovo	Udalosti / n	155 / 2463	196 / 2459
		HR (95% CI), P	0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ)	1	Udalosti / n	41 / 1546	48 / 1548
		HR (95% CI), P	0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
	2	Udalosti / n	98 / 917	116 / 911
		HR (95% CI), P	0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
	Celkovo	Udalosti / n	139 / 2463	164 / 2459
		HR (95% CI), P	0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
Hodnota p vychádza z log rank testu stratifikovaného podľa adjuvantnej chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby a podľa náhodne priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov, 73 % pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22 % pacientok dlhšie ako 4 roky. Medián dĺžky sledovania bol u oboch – letrozolu aj tamoxifénu – 30 mesiacov.

Nežiaduce udalosti, pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom, sa zaznamenali u 78 % pacientok liečených letrozolom v porovnaní so 73 % pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce udalosti pri liečbe letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z týchto nežiaducich udalostí sa len artralgia vyskytovala významne častejšie pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 %). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom výskytu osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri tamoxiféne). Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod, bez ohľadu na kauzalitu, hlásený v ktoromkoľvek čase po randomizácii, bol u pacientok v oboch liečených skupinách podobný (10,8 % pri letrozole, 12,2 % pri tamoxiféne). Z toho boli tromboembolické príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri liečbe tamoxifénom (3,2 %) (p < 0,001), zatiaľ čo zlyhanie srdca bolo hlásené významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe tamoxifénom (0,4 %) (p = 0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového sérového cholesterolu nad 1,5 násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.

Rozšírená adjuvantná liečba tamoxifénom

V multicentrickej dvojito zaslepenej randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom receptorov, bola pacientkám bez príznakov ochorenia po ukončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5 až 6 ročnej) náhodne priradená buď liečba letrozolom alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná s mediánom dĺžky sledovania približne 28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že letrozol znížil riziko recidívy v porovnaní s placebom o 42 % (HR 0,58; p = 0,00003). Štatisticky významný prínos pre DFS v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na stav uzlín - negatívny stav uzlín: HR 0,48; p = 0,002; pozitívny stav uzlín: HR 0,61; p = 0,002.

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie (OS), bolo hlásených celkovo 113 úmrtí (51 pri liečbe letrozolom, 62 pri liečbe placebom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami celkovo významný (HR 0,82; p = 0,29).

Následne štúdia pokračovala nezaslepeným spôsobom a pacientky v placebo skupine mohli prejsť do skupiny s letrozolom, ak si to želali. Po odslepení štúdie sa viac ako 60 % pacientok v placebo skupine rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom (t.j. neskorá populácia v dlhodobej adjuvantnaj liečbe). Pacientky zo skupiny s placebom, ktoré prešli na liečbu letrozolom boli bez adjuvantej liečby tamoxifénom počas doby s mediánom 31 mesiacov (rozpätie 14 až 79 mesiacov).

Aktualizované analýzy podľa liečebného zámeru (intent-to-treat analyses) sa vykonali s mediánom dĺžky sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom bolo najmenej 30 % pacientok sledovaných 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky. Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (HR 0,68; 95 % CI 0,55; 0,83; p = 0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41 % v porovnaní s placebom (pomer šancí 0,59; 95 % CI 0,36; 0,96; p = 0,03). Rozdiel v prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej štúdie (zúčastnilo sa jej 226 pacientok) overujúcej denzitu kostných minerálov (bone mineral density, BMD) preukázali, že po 2 rokoch došlo u pacientok liečených letrozolom k väčšiemu poklesu BMD v celej bedrovej oblasti oproti východiskovej hodnote (medián poklesu 3,8 % BMD v bedrovej oblasti oproti mediánu poklesu 2,0 % v skupine s placebom p = 0,012; po úprave vzhľadom na použitie bisfosfonátov p = 0,018). U pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu, aj keď štatisticky nevýznamnému, poklesu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice.

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia kalciom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov) čiastkovej štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa jej 347 pacientok) nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom významný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej štúdie ukázala, že kardiovaskulárne nežiaduce príhody boli počas liečby hlásené u 11,1 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 8,6 % pacientok v skupine s placebom. Tieto príhody zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angínu pectoris vyžadujúcu chirurgickú intervenciu (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), novovzniknutú alebo zhoršujúcu sa angínu pectoris (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,2 %), tromboembolické príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulárne príhody (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely súvisiace s liečbou sa podľa hodnotení pacientkami pozorovali v prospech placeba najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite, sexuálnom fungovaní a vazomotorických funkciách. Aj keď boli tieto rozdiely štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Liečba prvej línie

Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito zaslepené klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5:

Tabuľka 5 Výsledky pri mediáne dĺžky sledovania 32 mesiacov

Ukazovateľ	Štatistické hľadisko	letrozol n=453	tamoxifén n=454
Čas do progresie ochorenia	medián	9,4 mesiacov	6,0 mesiacov
	(95% CI pre medián)	(8,9, 11,6 mesiacov)	(5,4, 6,3 mesiacov)
	Hazard ratio (HR)	0,72
	(95% CI pre HR)	(0,62, 0,83)
	P	<0,0001
Miera objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate, ORR)	CR+PR	145 (32%)	95 (21%)
	(95% CI pre mieru odpovede na liečbu)	(28, 36%)	(17, 25%)
	pomer šancí	1,78
	(95% CI pre pomer šancí )	(1,32, 2,40)
	P	0,0002
Celková miera klinického prínosu	CR+PR+NC24 týždňov	226 (50%)	173 (38%)
	pomer šancí	1,62
	(95% CI pre pomer šancí)	(1,24, 2,11)
	P	0,0004
Čas do zlyhania liečby	medián	9,1 mesiacov	5,7 mesiacov
	(95% pre medián)	(8,6, 9,7 mesiacov)	(3,7, 6,1 mesiacov)
	HR	0,73
	(95% CI pre HR)	(0,64, 0,84)
	P	<0,0001

U pacientok s neznámym ako aj s pozitívnym stavom receptorov bol pri liečbe letrozolom v porovnaní s tamoxifénom čas do progresie ochorenia významne dlhší a miera odpovede na liečbu významne vyššia. Podobne bol pri liečbe letrozolom čas do progresie ochorenia významne dlhší a miera odpovede na liečbu významne vyššia, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola predtým podaná adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol pri liečbe letrozolom významne dlhší, a to bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol pri liečbe letrozolom takmer dvojnásobne dlhší u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca pre letrozol, 6,4 mesiaca pre tamoxifén) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca pre letrozol, 4,6 mesiaca pre tamoxifén). Miera odpovede na liečbu bola v prípade letrozolu významne vyššia u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pre letrozol oproti 34 % pre tamoxifén) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 % pre letrozol oproti 17 % pre tamoxifén).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok prešlo doskupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Medián času do zmeny liečbybol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu ako liečby prvej línie pokročilého karcinómu prsníka sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri podávaní tamoxifénu (logrank test, p = 0,53, štatisticky nevýznamné). Liečba letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera prežívania po 24 mesiacoch bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti 58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Absenciu výhody liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie („cross over“) umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % CI 15 až 18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % CI 8 až 12 mesiacov) (logrank test, p = 0,0047).

Liečba druhej línie:
Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne nelíšil (p = 0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej objektívnej odpovedi nádoru (24 % oproti 16 %, p = 0,04) a v čase do zlyhania liečby (p = 0,04). Celkové prežívanie sa v oboch skupinách významne nelíšilo (p = 0,2).

V druhej klinickej štúdii sa miera odpovede u letrozolu 2,5 mg a aminoglutetimidu významne nelíšila (p = 0,06). Letrozol v dávke 2,5 mg bol štatisticky účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie (p = 0,008), čase do zlyhania liečby (p = 0,003) a v celkovom prežívaní (p = 0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9%). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (medián t_max: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná C_max: 129 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 18,6 nmol/l po jedle), ale miera absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia

Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 % koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87 0,47 l/kg.

Metabolizmus a vylučovanie

Hlavnou cestou eliminácie letrozolu je jeho premena na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (metabolický klírens CL_m = 2,1 l/h). Rýchlosť tejto premeny je relatívne nízka v porovnaní s rýchlosťou hepatálnej perfúzie (asi 90 l/h). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit.

Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú v celkovej eliminácii letrozolu iba menší význam. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ±7,6 % dávky stanovilo v moči a 3,8 0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po podávaní 2,5 mg denne sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 až 2-krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcej kumulácii letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientok

V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9 - 116 ml/min) sa po jednorazovej dávke 2,5 mg letrozolu nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku. V podobnej štúdii, ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníčok (n = 8), sa zvýšilo AUC o 95 % a t_1/2o 187 %.
Preto sa má týmto pacientkam podávať letrozol s opatrnosťou a po dôkladnom zhodnotení potenciálnych rizík oproti prínosu liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12 mesiacov možno najdôležitejšie nálezy pripísať farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg/kg.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu in vitroa in vivoneodhalili žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezaznamenali žiadne nádory, ktoré by súviseli s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených dávkach letrozolu zistila znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok samotného letrozolu (pozri odporúčania v častiach 4.3 Kontraindikácie a 4.6 Gravidita a Laktácia).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza,

koloidný oxid kremičitý, bezvodý

monohydrát laktózy,

kukuričný škrob,

sodná soľ karboxymetylškrobu,

magnéziumstearát

Obal tablety:
polyvinylalkohol,

oxid titaničitý (E-171),

mastenec,

makrogol,

hliníkový lak s chinolínovou žltou (E-104),

hliníkový lak s oranžovou žlťou (E-110),

hliníkový lak s indigokarmínom (E-132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kartónový obalobsahuje 30 alebo 100 filmom obalených tabliet balených v 3 alebo 10 blistroch po 10 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnýmipožiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Oncogenerika Sp. z o.o.

5/7 Krzywickiego.

02-078 Varšava

Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0300/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU