Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2009/06258

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Letrozol Mylan 2,5 mg

Filmom obalené tablety

Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Letrozol Mylan a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Letrozol Mylan

3. Ako užívať Letrozol Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Letrozol Mylan

6. Ďalšie informácie

1. Čo je Letrozol Mylan a na čo sa používa

Letrozol Mylan patrí do skupiny liekov nazývaných nesteroidné inhibítory aromatázy. Letrozol Mylan blokuje produkciu estrogénov.

Letrozol Mylan sa používa na prevenciu opätovného výskytu rakoviny prsníka ako prvá liečba po operácii prsníka alebo po piatich rokoch liečby tamoxifénom.

Letrozol Mylan sa tiež používa na prevenciu rozšírenia tumoru prsníka do iných častí tela u pacientok s pokročilým ochorením.

Letrozol Mylan sa má používať len pri rakovine prsníka s pozitívnym receptorom estrogénu u žien po menopauze, t.j. po zastavení menštruácie.

Môže sa tiež používať na liečbu lokalizovanej rakoviny prsníka u postmenopauzálnych žien pred operáciou prsníka. Počas tejto liečby ešte pred operáciou Vám lekár dohodne pravidelné kontroly, pretože existuje riziko, že ochorenie môže pokročiť aj vtedy, keď užívate tento liek.

2. Skôr ako užijete Letrozol Mylan

Neužívajte Letrozol Mylan

• keď ste alergický (precitlivený) na letrozol alebo ktorúkoľvek z ďalších zložiek Letrozolu Mylan,

• ak stále máte menštruácie, t.j. ak ste ešte neprešli menopauzou,

• ak ste tehotná,

• ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Letrozolu Mylan

• ak máte závažné ochorenie obličiek,

• ak máte závažné ochorenie pečene,

• ak máte osteoporózu (rednutie alebo ubúdanie kostí) alebo zlomeniny kostí v anamnéze (chorobopise).

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a mladiství (vo veku do 18 rokov)

Letrozol nie je určený na užívanie u detí a mladistvých.

Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)

Osoby vo veku nad 65 rokov môžu užívať Letrozol Mylan v rovnakej dávke ako u iných dospelých.

Užívanie Letrozolu Mylan s jedlom a nápojmi

Príjem jedla a nápojov nemá vplyv na Vašu liečbu tabletami Letrozol Mylan.

Tehotenstvo a dojčenie

Letrozol Mylan sa neodporúča užívať počas tehotenstva a dojčenia.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, ak cítite závrat, ospalosť alebo slabosť. Skontrolujte, či ste v stave viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letrozolu Mylan

Každá tableta obsahuje 61,5 mg laktózy. Ak Vás lekár informoval, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára skôr, ako začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Letrozol Mylan

Vždy užívajte Letrozol Mylan presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

• Zvyčajná dávka lieku Letrozol Mylan je jedna tableta raz denne.

Ak užijete viac Letrozolu Mylan, ako máte

Ak náhodne užijete viac tabliet Letrozol Mylan, ako Vám bolo nariadené, alebo ak niekto iný náhodne užije Váš liek, okamžite sa poraďte so svojím lekárom alebo choďte do nemocnice. Liek si zoberte so sebou.

Ak zabudnete užiť Letrozol Mylan

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku, a užite ju hneď, ako si spomeniete. Ďalšiu dávku užite ako zvyčajne.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Letrozol Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina vedľajších účinkov je mierna až stredne závažná a zvyčajne zmiznú po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré z nich, ako napríklad návaly horúčavy, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy, môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénu vo Vašom tele.

V štúdiách na ľuďoch liečených tabletami letrozolu boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

Menej časté vedľajšie účinky (≥ 1/1000 až ≤ 1/100)

Zriedkavé vedľajšie účinky (≥ 1/10000 až ≤ 1/1000)

trombóza (zrazeniny v cievach, napr. v nohách)

pľúcna embólia (krvná zrazenina v pľúcach)

mozgovocievny infarkt

Kedy máte okamžite vyhľadať lekársku pomoc

Niektoré menej časté a zriedkavé vedľajšie účinky lieku Letrozol Mylan (vyskytujúce sa u 1 až 100 ľudí na každých 10 000) si vyžadujú okamžité lekárske ošetrenie. Medzi ne patrí angína, infarkt myokardu, trombóza, pľúcna embólia a cievna mozgová príhoda . Príznaky, ktoré môžu naznačiť, že sa u vás vyvíja takýto problém, sú uvedené nižšie.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. Ako uchovávať Letrozol Mylan

• Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nepoužívajte Letrozol Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

• Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Ďalšie informácie

Čo Letrozol Mylan obsahuje:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hypromelóza typu 2910, sodná soľ karboxymetylškrobu typu A, mikrokryštalická celulóza, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát.

Obal tablety: hypromelóza 6 cp E 464, oxid titaničitý E 171, žltý oxid železitý E 172, makrogol 400 a mastenec E 553b.

Ako vyzerá Letrozol Mylan a obsah balenia:

Letrozol Mylan 2,5 mg sú žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety, hladké na oboch stranách.Letrozol Mylan sú balené v blistroch po 28 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Generics [UK]Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobca

Accord Healthcare Limited

319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex HA1 4HF,Veľká Británia

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Letrozol Mylan 2,5 mg

Maďarsko: Letrozole Mylan 2,5 mg

Poľsko: Mastogen

Rumunsko: Letrozole Mylan 2,5 mg

Slovenská republika: Letrozol Mylan 2,5 mg

Veľká Británia: Letrozole 2,5 mg film-coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 11/2009.

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2009/02308

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Letrozol Mylan 2,5 mg

Filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Každá tableta obsahuje 61,50 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety, hladké na oboch stranách.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Adjuvantná liečba včasného štádia invazívneho karcinómu prsníka s pozitívnymi hormonálnymi receptormi u postmenopauzálnych žien.

• Dlhodobá adjuvantná liečba karcinómu prsníka závislého na hormónoch vo včasnom štádiu u postmenopauzálnych žien po predchádzajúcej štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom trvajúcej päť rokov.

• Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka.

• Pokročilý karcinóm prsníka u žien s prirodzeným alebo umelo vyvolaným postmenopauzálnym stavom po recidíve alebo progresii ochorenia, po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi.

• Predoperačná liečba u postmenopauzálnych žien s lokalizovaným karcinómom prsníka s pozitívnymi hormonálnymi receptormi, aby sa umožnila operácia so zachovaním prsníka u žien, ktoré sa pôvodne nepovažovali za kandidátky na operáciu so zachovaním prsníka. Následná liečba po operácii má byť v súlade so štandardnou starostlivosťou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg raz denne. U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

V prípade adjuvantnej liečby sa odporúča liečba po dobu 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde k recidíve tumoru. V prípade adjuvantnej liečby sú klinické skúsenosti dostupné pre dva roky liečby (priemerná dĺžka liečby bola 25 mesiacov).

V prípade dlhodobej adjuvantnej liečby sú klinické skúsenosti dostupné pre 3 roky liečby (priemerná dĺžka liečby).

Deti

Neodporúča sa na používanie u detí.

Pacienti s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientov s renálnou insuficienciou s klírensom kreatinínu vyšším než 30 ml/min sa úprava dávky nevyžaduje.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje v prípade renálnej insuficiencie s klírensom kreatinínu nižším než 30 ml/min alebo u pacientov s ťažkou hepatickou insuficienciou (pozri časť 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Premenopauzálny endokrinný stav, gravidita, laktácia (pozri časť 4.6 a 5.3).

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá nejasný, sa ešte pred začiatkom liečby musia zhodnotiť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa jasne stanovil postmenopauzálny stav.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol nebol skúmaný u dostatočného počtu pacientov s klírensom kreatinínu nižším než 10 ml/min. Pred podávaním letrozolu je potrebné starostlivo zvážiť potenciálne riziká/výhody liečby pre týchto pacientov.

Porucha funkcie pečene

Letrozol bol skúmaný u obmedzeného počtu nemetastatických pacientov s rôznymi stupňami funkcie pečene: miernou až strednou a ťažkou hepatickou insuficienciou. U nekanceróznych mužských dobrovoľníkov s ťažkou poruchou funkcie pečene (cirhózou pečene a Child-Pughovým skóre C) sa systémová expozícia a koncový polčas zvýšili 2-3 násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Preto sa má letrozol u týchto pacientov podávať s opatrnosťou a po starostlivomzvážení potenciálnych rizík/výhod (pozri časť 5.2).

Účinky na kosti

Letrozol je silná látka na zníženie estrogénu. V prípade adjuvantnej a dlhodobej adjuvantnej liečby je priemerné kontrolné sledovanie 30 a 39 mesiacov, v tomto poradí, nedostatočné na celkové zhodnotenie rizika fraktúr spájaného s dlhodobým používaním letrozolu. Počas adjuvantnej liečby letrozolom si ženy s osteoporózou a/alebo fraktúrami alebo s rizikom osteoporózy majú dať oficiálne zhodnotiť kostnú minerálnu denzitu pomocou kostnej denzitometrie, napr. snímkou DEXA na začiatku liečby. Hoci dostatočné údaje preukazujúce účinky terapie pri liečbe straty kostnej minerálnej denzity, spôsobenej letrozolom, nie sú k dispozícii, liečba osteoporózy sa má začať tak, ako je vhodné, a pacienti liečení letrozolom majú byť pozorne sledovaní (pozri časť 4.8).

Laktóza: Tento produkt obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické interakčné štúdie s cimetidínom a warfarínom naznačili, že súbežné podávanie letrozolu s týmito liekmi nespôsobuje klinicky významné liekové interakcie, hoci cimetidín je známy inhibítor jedného z izoenzýmov cytochrómu P450, schopného metabolizovať letrozol in vitro (pozri časť 5.2).

Neexistujú žiadne dôkazy iných klinicky relevantných interakcií u pacientov užívajúcich iné bežne predpisované lieky (napr. benzodiazepíny; barbituráty; nesteroidové protizápalové lieky ako napríklad diklofenak sodný, ibuprofén; paracetamol; furosemid; omeprazol).

V súčasnosti neexistujú žiadne klinické skúsenosti s používaním letrozolu v kombinácii s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje in vitroizoenzýmy cytrochrómu P450 2A6 a mierne aj 2C19, avšak CYP 2A6 a CYP 3A4 nezohráva veľkú rolu v metabolizme lieku. Preto je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liekov, ktorých eliminácia závisí najmä od týchto izoenýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Letrozol je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3 a 5.3).

Laktácia

Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Ženy počas menopauzálneho obdobia alebo plodné ženy

Lekár musí prediskutovať potrebu tehotenského testu pred začiatkom liečby letrozolom a adekvátnej antikoncepcie u žien, ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien počas menopauzálneho obdobia alebo ktoré len nedávno prešli menopauzou, kým ich postmenopauzálny stav nie je plne stanovený (pozri časť 4.4 a 5.3).

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití letrozolu u gravidných žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže pri používaní letrozolu bola pozorovaná únava a závraty a menej často bola hlásená spavosť, pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa odporúča opatrnosť.

Letrozol bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých štúdiách ako liečba prvej aj druhej línie pri pokročilom karcinóme prsníka, ako adjuvantná terapia v ranom štádiu karcinómu prsníka, ako aj pri liečbe žien, ktoré predtým dostávali štandardnú terapiu tamoxifénom. U približne jednej tretiny pacientov liečených letrozolom pri metastatickej a neoadjuvantnej liečbe, približne 70-75 % pacientov pri adjuvantnej liečbe (skupiny s letrozolom aj tamoxifénom), a približne 40 % pacientov liečených po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom (skupiny s letrozolom aj placebom) sa vyskytli nežiaduce reakcie. Pozorované nežiaduce reakcie boli všeobecne najmä miernej alebo stredne závažnej povahy, a najsilnejšie nežiaduce reakcie možno pripísať normálnym farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu.

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly horúčavy, artralgia, nevoľnosť a únava. Mnohé nežiaduce účinky možno pripísať normálnym farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy, alopécia a krvácanie z vagíny).

Pri dlhodobej adjuvantnej liečbe boli nasledujúce nežiaduce udalosti, nezávisle od ich príčiny, hlásené signifikantne oveľa častejšie pri letrozole než pri placebe – návaly horúčavy (50,7 % verzus 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 % verzus 23,2 %) a myalgia (10,2 % verzus 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola pozorovaná počas prvého roku liečby. Výskyt osteoporózy a fraktúr kostí hlásených pacientmi bol vyšší u pacientov, ktorí dostávali letrozol, než u pacientov, ktorí dostávali placebo (7,5 % verzus 6,3 % a 6,7 % verzus 5,9 %, v uvedenom poradí).

Pri adjuvantnej liečbe, nezávisle od príčiny, nasledujúce nežiaduce udalosti sa vyskytli kedykoľvek po randomizácii v skupine s letrozolom a tamoxifénom, v uvedenom poradí: tromboembolické udalosti (1,5 % verzus 3,2 %, P<0,001), angina pectoris (0,8 % verzus 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % verzus 0,4 %) a srdcové zlyhanie (0,9 % verzus 0,4 %, P=0,006).

Nasledujúce nežiaduce reakcie na lieky, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené z klinických štúdií a postmarketingových skúseností s letrozolom.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa frekvencie výskytu, najčastejšie ako prvé, s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až ≤ 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000 až ≤ 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10,000), neznáme (z dostupných údajov).

*vrátane:

(1) vrátane nervozity, podráždenosti

(2) vrátane parestézie, hypoestézie

(3) vrátane povrchovej aj hlbokej tromboflebitídy

(4) vrátane erytematóznej, makulopapulárnej, psoriatiformnej a vezikulárnej vyrážky

(5) len pri metastatickej/neoadjuvantnej liečbe

(6) pri adjuvantnej liečbe, nezávisle od príčiny, nasledujúce nežiaduce udalosti sa vyskytli v skupiny s letrozolom, respektíve tamoxifénom: tromboembolické udalosti (1,2 % verzus 3,0 %), angína pektoris (0,8 % verzus 0,8 %), infarkt myokardu (0,5 % verzus 0,4 %)m srdcové zlyhanie (0,8 % verzus 0,3 %).

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené izolované prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa žiadna špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory enzýmov.

ATC kód: L02B G04

Farmakodynamické účinky

Eliminácia estrogénom sprostredkovaných stimulačných účinkov je predpokladom pre reakciu tumoru v prípadoch, kde rast tumorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien estrogény vznikajú najmä pôsobením enzýmu aromatázy, ktorý premieňa nadobličkové androgény – primárne androstenedión a testosterón – na estrón (E1) a estradiol (E2). Potlačenie biosyntézy estrogénu v periférnych tkanivách a samotnom rakovinovom tkanive teda možno špecificky dosiahnuť inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidový inhibítor aromatázy. Enzým aromatázu inhibuje tým, že sa úplne viaže na hém enzýmovej podjednotky cytochrómu P450, čo spôsobuje redukciu biosyntézy estrogénu vo všetkých tkanivách, kde sa nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien jednorazová dávka 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu zníži estrón a estradiol v sére o 75 – 78 %, respektíve 78 % oproti základnej hodnote. Maximálne zníženie sa dosiahne o 48-78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka denné dávky 0,1 až 5 mg znižujú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrón sulfátu v plazme o 75 – 95 % oproti základnej hodnote u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú mnohé hodnoty estrónu a estrón sulfátu pod hranicou detekcie v testoch, čo indikuje, že pri týchto dávkach je dosiahnuté väčšie zníženie estrogénov. Potlačenie estrogénov u všetkých týchto pacientok pretrvávalo počas celej liečby.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Zníženie tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. Nezistili sa žiadne klinické závažné zmeny v koncentráciách kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH v plazme alebo v aktivite plazmatického renínu medzi postmenopauzálnymi pacientkami liečenými dennou dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg. ACTH-stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Preto suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny v koncentrácii androgénov (androstenediónu a testosterónu) v plazme u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazovej dávke 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu alebo v koncentrácii androstenediónu v plazme medzi postmenopauzálnymi pacientkami liečenými dennými dávkami od 0,1 do 5 mg, čo indikuje, že blokáda biosyntézy estrogénu nevedie k nahromadeniu androgenických prekurzorov. Hladiny LH a FSH v plazme nie sú ovplyvnené letrozolom u pacientov, ako ani funkcia štítnej žľazy podľa hodnotenia testom absorpcie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo randomizovaných vyše 8000 postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka vo včasnom štádiu s pozitívnym receptorom po resekcii, do jednej z nasledujúcich možností:

Možnosť 1:

1. tamoxifén na 5 rokov

2. letrozol na 5 rokov

3. tamoxifén na 2 roky a potom letrozol na 3 roky

4. letrozol na 2 roky a potom tamoxifén na 3 roky

Možnosť 2:

1. tamoxifén na 5 rokov

2. letrozol na 5 rokov

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky na základe údajov zo skupín s monoterapiou v každej možnosti randomizácie a údaje z dvoch skupín s prechodom na iný liek do 30 dní po prechode. Analýzy monoterapie oproti postupným endokrinným liečbam sa vykonajú, keď sa dosiahne potrebný počet udalostí.

Pacienti boli sledovaní v priemere 26 mesiacov, 76 % viac než 2 roky, a 16 % (1252 pacientov) 5 rokov a dlhšie.

Primárny koncový bod skúšania bolo prežitie bez známok ochorenia (DFS), ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do najskoršej udalosti, ktorou bola loko-regionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, objavenie sa druhého primárneho tumoru mimo prsníka alebo smrť z akýchkoľvek príčin. Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizika 0,81; P=0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0 % pre letrozol a 81,4 % pre tamoxifén. Zlepšenie DFS s letrozolom možno vidieť už po 12 mesiacoch a pretrváva aj po 5 rokoch. Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už bola predtým podávaná adjuvantná chemoterapia (pomer rizika 0,72; P=0,018) alebo nie (pomer rizika 0,84; P=0,044).

Pri sekundárnom koncovom bode celkového prežívania bolo hlásených 358 úmrtí (166 s letrozolom a 192 s tamoxifénom). Čo sa týka celkového prežívania, medzi liečbami nebol významný rozdiel (pomer rizika 0,86; P=0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialené metastázy), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo v celom súbore (pomer rizika 0,73; P=0,001) a vo vopred špecifikovaných podsústavách vrstiev. Letrozol významne znížil riziko systémového zlyhania o 17 % v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizika 0,83; P=0,02).

Avšak v prospech letrozolu sa zaznamenal len bezvýznamný rozdiel v kontralaterálnom karcinóme prsníka (pomer rizika 0,61; P=0,09). Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol významne nadradený tamoxifénu pri znižovaní rizika recidívy u pacientov s ochorením s pozitívnou uzlinou (pomer rizika 0,71; 95 % interval spoľahlivosti 0,59, 0,85; P=0,0002), zatiaľ čo žiadny významný rozdiel nebol zjavný medzi liečbami u pacientov s ochorením s negatívnou uzlinou (pomer rizika 0,98; 95 % interval spoľahlivosti 0,77, 1,25; P=0,89). Toto zníženie výhody u pacientov s negatívnou uzlinou bolo potvrdené exploračnou interakčnou analýzou (p=0,03).

Pacienti, ktorí dostávali letrozol, mali v porovnaní s tamoxifénom menej druhých malignít (1,9 % verzus 2,4 %). Výskyt endometriálneho karcinómu bol osobitne nižší s letrozolom v porovnaní s tamoxifénom (0,2 % verzus 0,4 %).

Pozrite si tabuľky 2 a 3 so súhrnnými výsledkami. V analýzach zhrnutých v tabuľke 4 sú vynechané 2 postupné skupiny z možnosti 1 randomizácie, t.j. berú do úvahy len skupiny s monoterapiou:

Tabuľka 2. Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie (populácia ITT)

	Letrozol n=4003	Tamoxifén n=4007	pomer rizika (95 % CI)	P -hodnota1
Prežitie bez známok ochorenia (primárne) - udalosť (definovaná podľa protokolu)	351	428	0,81 (0,70, 0,93)	0,0030
Systémové prežívanie bez známok ochorenia (sekundárne)	323	383	0,83 (0,72, 0,97)	0,0172
Vzdialené prežívanie bez známok ochorenia (metastázy) (sekundárne)	184	249	0,73 (0,60, 0,88)	0,0012
Kontralaterálny karcinóm prsníka (invazívny) (sekundárny)	19	31	0,61 (0,35, 1,08)	0,0910
Celkové prežívanie (sekundárne) počet smrtí (celkovo)	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	0,1546
CI – interval spoľahlivosti 1 log-rank test, stratifikovaný podľa možnosti randomizácie a adjuvantnej chemoterapie

Tabuľka 3. Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (populácia ITT)

	Pomer rizika, 95 % CI pre pomer nebezpečenstva	P -hodnota1
Prežívanie bez známok ochorenia
Stav uzlín - pozitívny - negatívny	0,71 (0,59, 0,85) 0,98 (0,77, 1,25)	0,0002 0,8875
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - áno - nie	0,72 (0,55, 0,95) 0,84 (0,71, 1,00)	0,0178 0,0435
Celkové prežívanie
Stav uzlín - pozitívny - negatívny	0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30)	0,1127 0,5070
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - áno - nie	0,76 (0,51, 1,14) 0,90 (0,71, 1,15)	0,1848 0,3951
Vzdialené prežívanie bez známok ochorenia
Stav uzlín - pozitívny - negatívny	0,67 (0,54, 0,84) 0,90 (0,60, 1,34)	0,0005 0,5973
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - áno - nie	0,69 (0,50, 0,95) 0,75 (0,60, 0,95)	0,0242 0,0184
CI = interval spoľahlivosti 1 Coxov model úrovne významu

Tabuľka 4. Hlavnáprimárna analýza: Koncové body účinnosti podľa možnosti randomizácie so skupinami s monoterapiou (populácia ITT)

Koncový bod	Možnosť	Štatistika	Letrozol	Tamoxifén
DFS (primárne, definované podľa protokolu)	1	udalosti / n	100 / 1546	137 / 1548
		HR (95 % CI), P	0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
	2	udalosti / n	177 / 917	202 / 911
		HR (95 % CI), P	0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
	Celkove	udalosti / n	277 / 2463	339 / 2459
		HR (95 % CI), P	0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
DFS (bez druhých malignít)	1	udalosti / n	80 / 1546	110 / 1548
		HR (95 % CI), P	0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
	2	udalosti / n	159 / 917	187 / 911
		HR (95 % CI), P	0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
	Celkove	udalosti / n	239 / 2463	297 / 2459
		HR (95 % CI), P	0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
Vzdialené DFS (sekundárne)	1	udalosti / n	57 / 1546	72 / 1548
		HR (95 % CI), P	0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
	2	udalosti / n	98 / 917	124 / 911
		HR (95 % CI), P	0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
	Celkove	udalosti / n	155 / 2463	196 / 2459
		HR (95 % CI), P	0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Celkové prežívanie (sekundárne)	1	udalosti / n	41 / 1546	48 / 1548
		HR (95 % CI), P	0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
	2	udalosti / n	98 / 917	116 / 911
		HR (95 % CI), P	0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
	Celkove	udalosti / n	139 / 2463	164 / 2459
		HR (95 % CI), P	0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
Uvedená hodnota P je založená na log-rank teste, stratifikovanom podľa adjuvantnej chemoterapie pre každú možnosť randomizácie, a podľa možnosti randomizácie a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu

Priemerné trvanie liečby (u populácie na analýzu bezpečnosti) bolo 25 mesiacov, 73 % pacientov sa liečilo viac než 2 roky a 22 % pacientov sa liečilo dlhšie než 4 roky. Priemerné trvanie kontrolného sledovania bolo 30 mesiacov pre letrozol aj tamoxifén.

Nežiaduce udalosti, pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom, boli hlásené u 78 % pacientov liečených letrozolom v porovnaní so 73 % pacientov liečených tamoxifénom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa s letrozolom boli návaly horúčavy, nočné potenie, artralgia, zvýšenie hmotnosti a nevoľnosť. Z nich len artralgia sa vyskytovala významne častejšie s letrozolom než s tamoxifénom (20 % verzus 13 % pre tamoxifén). Liečba letrozolom bola spájaná s vyšším rizikom osteoporózy (2,2 % verzus 1,2 % s tamoxifénom). Nezávisle na príčinách boli kardiovaskulárne/mozgovocievne udalosti kedykoľvek po randomizácii celkove hlásené v podobných pomeroch u pacientov v oboch liečebných skupinách (10,8 % pre letrozol, 12,2 % pre tamoxifén). Medzi nimi boli tromboembolické udalosti hlásené významne menej často s letrozolom (1,5 %) než s tamoxifénom (3,2 %) (P<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie bolo hlásené významne častejšie s letrozolom (0,9 %) než s tamoxifénom (0,4 %) (P=0,006). Medzi pacientmi, ktorí mali základné hodnoty celkového cholesterolu v sére v rámci normálneho rozsahu, sa pozorovalo zvýšenie celkového cholesterolu v sére viac než 1,5 krát najvyššia normálna hranica u 5,4 % pacientov v skupine s letrozolom v porovnaní s 1,1 % v skupine s tamoxifénom.

Dlhodobá adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii, vykonanej u vyše 5100 postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka s receptorovo pozitívnym alebo neznámym stavom primárneho karcinómu prsníka, bol pacientkam, ktoré boli bez známok ochorenia po ukončení adjuvantnej liečby s tamoxifénom (4,5 až 6 rokov) náhodne pridelený letrozol alebo placebo.

Aktualizovaná analýza, vykonaná pre priemerné kontrolné sledovanie okolo 39 mesiacov (70 % pacientov bolo sledovaných najmenej 3 roky) preukázala, že letrozol znížil riziko recidívy o 44 % v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,56; P=0,00001). Štatisticky významná výhoda v DFS v prospech letrozolu sa pozorovala nezávisle na stave uzlín – negatívne uzliny: pomer rizika 0,49; P=0,0004; pozitívne uzliny: pomer rizika 0,58; P=0,00007.

Pri sekundárnom koncovom bode celkového prežívania bolo hlásených 224 úmrtí (109 s letrozolom, 100 s placebom a 15, ktorí prešli z placeba na letrozol). Čo sa týka celkového prežívania, medzi liečbami nebol významný rozdiel (pomer rizika 0,80; P=0,10).

Pri tejto aktualizácii výsledky (priemerné trvanie kontrolného sledovania bolo 3 roky) z podštúdie kostnej minerálnej denzity (BMD) (zaradených 222 pacientov) preukázali, že v porovnaní so základnými hodnotami boli pacienti dostávajúci letrozol po 3 rokoch spájaní s väčším celkovým znížením BMD v bedrách (priemerné zníženie o 4 % BMD v bedrách v porovnaní s priemerným znížením 1,7 % v skupine s placebom (P=0,131, po úprave na užívanie bisfosfonátu,P=0,645). Pacienti dostávajúci letrozol boli spájaní s väčším znížením BMD v lumbálnej chrbtici, hoci rozdiel nebol významný.

Súbežná suplementácia vápnika a vitamínu D bola v podštúdii BMD povinné.

Pri tej istej aktualizácii výsledky (priemerné trvanie kontrolného sledovania bolo 47 mesiacov) z podštúdie Lipid (zaradených 310 pacientov) nepreukázali žiadne významné rozdiely medzi skupinami s letrozolom a placebom v celkovom cholesterole alebo akejkoľvek lipidovej frakcii. V aktualizovanej analýze 7,7 % pacientov v skupine s letrozolom hlásilo nežiaduce kardiovaskulárne udalosti počas liečby v porovnaní s 6,1 % v skupine s placebom. Medzi tieto udalosti patril infarkt myokardu (letrozol 0,8 %, placebo 0,6 %); angína vyžadujúca chirurgický zásah (0,6 % v každej liečebnej skupine), nová alebo zhoršujúca sa angína (letrozol 1,3 % verzus placebo 1,0 %), tromboembolické udalosti (letrozol 0,6 %, placebo 0,3 %) a mozgovocievna príhoda (letrozol 1,0 % verzus placebo 0,7 %).

Žiadne významné rozdiely sa nepozorovali pri globálnych fyzických a mentálnych súhrnných parametroch, čo naznačuje, že letrozol celkove nezhoršil kvalitu života v porovnaní s placebom. Rozdiely v liečbe v prospech placeba sa pozorovali pri hodnotení pacientov s konkrétnymi meraniami fyzických funkcií, telesnej bolesti, vitality, sexuálnych a vazomotorickýchparametrov. Hoci tieto rozdiely boli štatisticky významné, neboli považované za klinicky významné.

Liečba prvej línie

Vykonala sa jedna kontrolovaná dvojito zaslepená štúdia, v ktorej sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg denne ako liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilýmkarcinómom prsníka. V tejto štúdii s 907 ženami bol letrozol nadradený tamoxifénu v čase do progresie (primárnemu koncovému bodu) a v celkovej objektívnej odpovedi, čase do zlyhania liečby a klinických výhodách.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:

Tabuľka 5. Výsledky pri priemernom kontrolnom sledovaní 32 mesiacov

Premenná	Štatistika	Letrozol n=453	Tamoxifén n=454
Čas do progresie	medián	9,4 mesiaca	6,0 mesiaca
	(95 % CI pre medián)	(8,9, 11,6 mesiaca)	(5,4, 6,3 mesiaca)
	pomer rizika (HR)	0,72
	(95 % CI pre HR)	(0,62, 0,83)
	P	<0,0001
Miera objektívnej odpovede (ORR)	CR+PR	145 (32 %)	95 (21 %)
	(95 % CI pre podiel)	(28, 36 %)	(17, 25 %)
	pomer pravdepodobnosti	1.78
	(95 % CI pre pomer pravdepodobnosti)	(1,32, 2,40)
	P	0,0002
Celková miera klinických výhod	CR+PR+NC24 týždňov	226 (50 %)	173 (38 %)
	pomer pravdepodobnosti	1,62
	(95 % CI pre pomer pravdepodobnosti)	(1,24, 2,11)
	P	0,0004
Čas do zlyhania liečby	medián	9,1 mesiaca	5,7 mesiaca
	(95 % pre medián)	(8,6, 9,7 mesiaca)	(3,7, 6,1 mesiaca)
	pomer rizika (HR)	0,73
	(95 % CI pre HR)	(0,64, 0,84)
	P	<0,0001

Čas do progresie bol významne dlhší a miera odpovede bola významne vyššia pre letrozol než pre tamoxifén u pacientov s tumormi s neznámym stavom receptora ako aj s pozitívnym stavom receptora. Podobne, čas do progresie bol dlhší a miera odpovede významne vyššia pre letrozol nezávisle na tom, či bola podávaná adjuvantná antiestrogénová terapia alebo nie. Čas do progresie bol významne dlhší pre letrozol nezávisle od dominantného miesta ochorenia. Priemerný čas do progresie bol takmer dvakrát tak dlhý pre letrozol u pacientov s ochorením len mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca pre letrozol, 6,4 mesiaca pre tamoxifén), a u pacientov s orgánovými metastázami (medián 8,3 mesiaca pre letrozol, 4,6 mesiaca pre tamoxifén). Miera odpovede bola významne vyššia pre letrozol u pacientov s ochorením len mäkkého tkaniva (50 % pre letrozol, respektíve 34 % pre tamoxifén), a u pacientov s orgánovými metastázami (28 % letrozol verzus 17 % tamoxifén).

Návrh štúdie umožnil pacientom prejsťpri progresii na inú terapiu alebo ukončiť štúdiu. Približne 50 % pacientov prešlodo opačnej liečebnej skupiny a tento prechod bol viac menej ukončený do 36 mesiacov. Priemerný čas prechodubol 17 mesiacov (letrozol na tamoxifén) a 13 mesiacov (tamoxifén na letrozol).

Liečba letrozolom ako terapia prvej línie pri pokročilom karcinóme prsníka mala za následok priemerné celkové prežitie 34 mesiacov v porovnaní s 30 mesiacmi pre tamoxifén (log-rank test P=0,53, bezvýznamné). Lepšie prežitie bolo spájané s letrozolom až po najmenej 24 mesiacov. Miera prežitia po 24 mesiacoch bola 64 % pre liečebnú skupinu s letrozolom verzus 58 % pre liečebnú skupinu s tamoxifénom. Absenciu výhody letrozolu pri celkovom prežívaní možno vysvetliť návrhom štúdie, ktorý umožňoval prechod.

Celkové trvanie endokrinnej terapie („čas k chemoterapii“) bolo významne dlhšie pre letrozol (medián 16,3 mesiaca, 95 % interval spoľahlivosti 15 až 18 mesiacov) než pre tamoxifén (medián 9,3 mesiaca, 95 % interval spoľahlivosti 8 až 12 mesiacov) (log-rank P=0,0047).

Predoperačná liečba:

Dvojito zaslepená štúdia sa vykonala u 337 postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka, ktorým bol náhodne pridelený letrozol 2,5 mg na 4 mesiace alebo tamoxifén na 4 mesiace. Na začiatku mali všetky pacientky tumory v štádiu T2-T4c, N0-2, M0, ER a/alebo PgR pozitívne, a žiadne z týchto pacientok by sa nekvalifikovali na operáciu so zachovaním prsníka. Na základe klinického hodnotenia bolo 55 % objektívnych odpovedí u pacientok liečených letrozolom verzus 36 % u pacientok liečených tamoxifénom (p<0,001). Tento nález bol zhodne potvrdený ultrazvukom (p=0,042) a mamogramom (p<0,001), čím sa získalo najkonzervatívnejšie hodnotenie odpovede. Táto odpoveď sa odrazila v štatisticky významne vyššom počte pacientok v skupine s letrozolom, ktoré sa stali vhodnými kandidátkami a podstúpili terapiu so zachovaním prsníka (45 % pacientok v skupine s letrozolom verzus 35 % pacientok v skupine s tamoxifénom, p=0,022). Počas 4‑mesačného obdobia predoperačnej liečby, 12 % pacientok liečených s letrozolom a 17 % pacientok liečených s tamoxifénom malo progresiu ochorenia pri klinickom hodnotení.

Liečba druhej línie

Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické štúdie, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol acetátom, respektíve amínoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa významne nelíšil medzi letrozolom 2,5 mg a megestrol acetátom (P=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrol acetátom v celkovej miere objektívnej odpovede tumoru (24 % verzus 16 %, P=0,04), a v čase do zlyhania liečby (P=0.04). Celkové prežívanie sa významne nelíšilo medzi týmito 2 skupinami (P=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede významne nelíšila medzi letrozolom 2,5 mg a amínoglutetimidom (P=0,06). Letrozol 2,5 mg bol štatisticky nadradený amínoglutetimidu pre čas do progresie (P=0,008), čas do zlyhania liečby (P=0,003) a celkové prežívanie (P=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje mieru absorpcie (medián t_max: 1 hodina nalačno verzus 2 hodiny po jedle, a medián C_max: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno verzus 98,7 ± 18,6 nmol/l po jedle), no rozsah absorpcie (AUC) sa nemení. Malý účinok na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto letrozol možno užívať bez ohľadu na čas jedla.

Distribúcia

Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 % v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C približne 82 % rádioaktivity v plazme zodpovedalo nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitov je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Metabolický klírens na farmakologicky neaktívny karbinolový metabolit je hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CL_m= 2,1 l/hod), no je relatívne pomalý v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit.

Tvorba menších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 až 2-krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržiavajú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu hromadeniu letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné populácie

V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9-116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie.V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužských subjektov s cirhózou pečene a závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pughov stupeň C) a u zdravých dobrovoľníkov (N=8), sa AUC zvýšilo o 95 % a t_1/2 o 187 %. Preto u týchto pacientov sa má letrozol podávať s opatrnosťou a po zvážení potenciálnych rizík/výhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Letrozol preukázal nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať farmakologickému pôsobeniu tejto látky. Účinky na pečeň (zvýšená hmotnosť, hepatocelulárna hypertrofia, zmeny tukov) sa pozorovali najmä pri vysokých dávkach. Zvýšený výskyt vakuolácie pečene (obidve pohlavia, vysoká dávka) a nekróza (stredné a vyššie dávky u samíc) sa tiež pozorovala u potkanov liečených 104 týždňov v štúdii karcinogenicity. Tieto mohli byť spojené s vlastnosťami letrozolu, indukujúcimi endokrinné účinky a pečeňové enzýmy. Avšak priamy účinok lieku nie je možné vylúčiť.

V 104-týždňovej štúdii karcinogenicity u myší sa vyskytol kožný a systémový zápal, najmä pri najvyššej dávke 60 mg/kg, ktorý viedol k zvýšenej mortalite pri tejto dávke. Opäť nie je známe, či tieto nálezy boli nepriamym dôsledkom farmakologickej aktivity letrozolu (t.j. spojené s dlhodobým nedostatkom estrogénu) alebo priamym účinkom lieku.

Vyšetrenia in vitroaj in vivo, zamerané na mutagénny potenciál letrozolu neodhalili žiadne známky akejkoľvek genotoxicity.

V štúdiách karcinogenicity sa u samcov zvierat nepozorovali tumory súvisiace s liečbou. U samíc zvierat boli s liečbou súvisiace zmeny tumorov v genitálnom trakte (znížený výskyt benígnych a malígnych tumorov mliečnej žlazy u potkanov, zvýšený výskyt benígnych ovariálnych strómových tumorov u myší) sekundárne až po farmakologickom účinku látky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Hypromelóza typu 2910

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal tablety (Opadry 03B82927 žltá):

Hypromelóza 6 cp E464

Oxid titaničitý E171

Žltý oxid železitý E172

Makrogol 400

Mastenec E553b

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister zložený z priehľadného 250µ filmu polyvinylchloridu (PVC) obaleného 90 gsm polyvinylidénchloridu (PVdC) a obyčajnej 25µ hliníkovej fólie.

Veľkosť balenia: 28 tabliet

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0578/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

03.02.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2009