Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2012/06905-Z1B, 2011/01845-Z1B

Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2012/06906-Z1B

Príloha č.3 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2012/03250-Z1A

Písomná informácia pre používateľa

Letrozol ratiopharm 2,5 mg

filmom obalené tablety

Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek,pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Letrozol ratiopharm 2,5 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Letrozol ratiopharm 2,5 mg

3. Ako užívať Letrozol ratiopharm 2,5 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Letrozol ratiopharm 2,5 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Letrozol ratiopharm 2,5 mg a na čo sa používa

Čo je Letrozol ratiopharm 2,5 mg a ako účinkuje

Letrozol ratiopharm 2,5 mg obsahuje liečivo nazývané letrozol. Patrí do skupiny liekov označovaných ako inhibítory aromatázy. Je určený na hormonálnu (alebo „endokrinnú“) liečbu rakoviny prsníka. Rast karcinómu (zhubného nádoru) prsníka je často stimulovaný (podnecovaný) estrogénmi, čo sú ženské pohlavné hormóny. Letrozol ratiopharm 2,5 mg znižuje množstvo estrogénov tým, že potláča aktivitu enzýmu (aromatázy), ktorý sa podieľa na tvorbe estrogénov, a preto môže blokovať rast karcinómu prsníka, ktorý pre svoj rast potrebuje estrogény. Následkom toho sa spomalí alebo zastaví rast nádorových buniek a/alebo ich šírenie do iných častí tela.

Na čo sa Letrozol ratiopharm 2,5 mg používa

Letrozol ratiopharm 2,5 mg sa používa na liečbu rakoviny prsníka u žien, ktoré už prešli menopauzou (prechodom), t.j. už nemávajú menštruáciu.

Používa sa na zabránenie návratu rakoviny. Môže sa použiť ako prvá liečba pred operáciou karcinómu prsníka v prípade, keď okamžitá operácia nie je vhodná, alebo sa môže použiť ako prvá liečba po operácii karcinómu prsníka, alebo po piatich rokoch liečby tamoxifenom. Letrozol ratiopharm 2,5 mg sa používa aj na zabránenie šírenia nádorových buniek do iných častí tela u pacientok s karcinómom prsníka v pokročilom štádiu.

Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako Letrozol ratiopharm 2,5 mg účinkuje, alebo prečo vám bol tento liek predpísaný, obráťte sa na svojho lekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Letrozol ratiopharm 2,5 mg

Starostlivo dodržiavajte všetky pokyny lekára. Môžu sa líšiť od všeobecných informácií uvedených v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Neužívajte Letrozol ratiopharm 2,5 mg

- ak ste alergická na letrozol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

- ak ešte mávate menštruáciu, t.j. ak ste zatiaľ neprešli menopauzou,

- ak ste tehotná,

- ak dojčíte.

Ak sa vás ktorékoľvek z uvedeného týka, neužívajte tento liek a poraďte sa so svojím lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Letrozol ratiopharm 2,5 mg:

- ak máte závažné ochorenie obličiek,

- ak máte závažné ochorenie pečene,

- ak ste v minulosti mali osteoporózu (rednutie alebo oslabenie kostí) alebo zlomeniny kostí (pozri aj „Sledovanie počas liečby Letrozolom ratiopharm 2,5 mg“ v časti 3).

Ak sa vás ktorékoľvek z uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi. Váš lekár to počas vašej liečby Letrozolom ratiopharm 2,5 mg vezme do úvahy.

Deti a dospievajúci (mladší ako 18 rokov)

Deti a dospievajúci nemajú užívať tento liek.

Staršie ženy (vo veku 65 a viac rokov)

Ženy vo veku 65 a viac rokov môžu tento liek užívať v rovnakej dávke ako iné dospelé ženy.

Iné lieky a Letrozol ratiopharm 2,5 mg

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

- Letrozol ratiopharm 2,5 mg užívajte len v prípade, že ste už prešli menopauzou. Je však nutné, aby sa váš lekár s vami porozprával o používaní účinnej antikoncepcie, pretože je stále možné, že by ste počas liečby Letrozolom ratiopharm 2,5 mg mohli otehotnieť.

- Ak ste tehotná alebo dojčíte, nesmiete užívať Letrozol ratiopharm 2,5 mg, pretože by mohol uškodiť vášmu dieťaťu.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť alebo sa celkovo necítite dobre, neveďte vozidlo, nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje, pokým sa znovu nebudete cítiť zdravotne v poriadku.

Letrozol ratiopharm 2,5 mg obsahuje laktózu

Letrozol ratiopharm 2,5 mg obsahuje mliečny cukor laktózu. Ak viete o vašej neznášanlivosti k niektorým druhom cukrov, poraďte sa s vaším lekárom ešte pred začiatkom liečby.

3. Ako užívať Letrozol ratiopharm 2,5 mg

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je jedna tableta Letrozolu ratiopharm 2,5 mg užívaná jedenkrát denne. Užívanie Letrozolu ratiopharm 2,5 mg každý deň v rovnakom čase vám pomôže zapamätať si, kedy máte tabletu užiť.

Tableta sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Ako dlho užívať Letrozol ratiopharm 2,5 mg

Pokračujte v užívaní Letrozolu ratiopharm 2,5 mg každý deň tak dlho, ako vám povedal váš lekár. Možno bude potrebné, aby ste ho užívali niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov. Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako dlho pokračovať v užívaní Letrozolu ratiopharm 2,5 mg, obráťte sa na svojho lekára.

Sledovanie počas liečby Letrozolom ratiopharm 2,5 mg

Tento liek môžete užívať len pod prísnym dohľadom lekára. Váš lekár bude pravidelne kontrolovať váš zdravotný stav, aby overil, či liečba má správny účinok.

Letrozol ratiopharm 2,5 mg môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporózu) v dôsledku zníženia množstva estrogénov v tele. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že vám zmerá hustotu kostí (čo je spôsob, ako zistiť osteoporózu) pred začiatkom liečby, počas nej a po jej skončení.

Ak užijete viac Letrozolu ratiopharm 2,5 mg,ako máte

Ak ste užili priveľké množstvo Letrozolu ratiopharm 2,5 mg, alebo ak niekto iný omylom užil vaše tablety, okamžite vyhľadajte radu lekára alebo choďte do nemocnice. Ukážte im obal vašich tabliet. Môže byť nutné lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Letrozol ratiopharm 2,5 mg

- Ak sa blíži čas užitia vašej ďalšej dávky (napr. do jej užitia zostávajú 2 alebo 3 hodiny), zabudnutú dávku vynechajte a vašu ďalšiu dávku užite v pôvodne naplánovanom čase.

- Inak užite dávku hneď, ako si na to spomeniete, a potom užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

- Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Letrozol ratiopharm 2,5 mg

Neprestaňte užívať Letrozol ratiopharm 2,5 mg, pokiaľ vám to nenariadi váš lekár. Pozrite si aj odsek uvedený vyššie „Ako dlho užívať Letrozol ratiopharm 2,5 mg“.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sú väčšinou mierne až stredne závažné a zvyčajne vymiznú po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby.

Niektoré z týchto vedľajších účinkov, napríklad návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy, môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov v tele.

Neznepokojujte sa nasledujúcim zoznamom vedľajších účinkov. Nemusí sa u vás vyskytnúť žiaden z nich.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné:

Zriedkavé alebo menej časté vedľajšie účinky (t.j. môžu postihovať 1 až 100 z 10 000 pacientok):

- Slabosť, ochrnutie alebo strata citu v niektorej časti tela (najmä v ruke alebo nohe), strata koordinácie, napínanie na vracanie alebo ťažkosti s rozprávaním alebo dýchaním (príznaky poruchy mozgu, napr. mŕtvice).

- Náhla zvieravá bolesť v hrudníku (príznak srdcovej poruchy).

- Ťažkosti s dýchaním, bolesť v hrudníku, mdloby, zrýchlený srdcový rytmus, modravé zafarbenie kože alebo náhla bolesť v rukách, nohách alebo v chodidlách (príznaky možnej tvorby krvnej zrazeniny).

- Opuch a sčervenenie pozdĺž žíl, ktoré je mimoriadne citlivé a pri dotyku pravdepodobne bolestivé.

- Silná horúčka, triaška alebo vredy v ústach v dôsledku infekcie (nedostatok bielych krviniek).

- Pretrvávajúce závažné rozmazané videnie.

Ak sa u vás vyskytne ktorékoľvek z uvedeného, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.

Svojho lekára musíte informovať aj vtedy, ak sa u vás počas liečby Letrozolom ratiopharm 2,5 mg vyskytne ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov:

- Opuch, ktorý postihuje najmä tvár a hrdlo (príznaky alergickej reakcie).

- Zožltnutie kože a očí, napínanie na vracanie, strata chuti do jedla, tmavé sfarbenie moču (príznaky zápalu pečene).

- Vyrážka, začervenanie kože, tvorba pľuzgierikov na perách, na sliznici očí alebo úst, olupovanie kože, horúčka (príznaky poruchy kože).

Niektoré vedľajšie účinky sú veľmi časté. Tieto vedľajšie účinky môžu postihovať viac ako 10 zo 100 pacientok.

- Návaly tepla

- Zvýšená hladina cholesterolu (hypercholesterolémia)

- Únava

- Nadmerné potenie

- Bolesť kostí a kĺbov (artralgia)

Ak vám ktorékoľvek z uvedeného spôsobuje vážne ťažkosti, povedzte to svojmu lekárovi.

Niektoré vedľajšie účinky sú časté. Tieto vedľajšie účinky môžu postihovať 1 až 10 zo 100 pacientok.

- Kožná vyrážka

- Bolesť hlavy

- Závraty

- Malátnosť (celkový pocit choroby)

- Poruchy žalúdočno‑črevného traktu, napríklad napínanie na vracanie, vracanie, tráviace ťažkosti, zápcha, hnačka

- Zvýšená chuť do jedla alebo strata chuti do jedla

- Bolesť svalov

- Rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporóza), ktoré v niektorých prípadoch vedie k zlomeninám kostí (pozri aj „Sledovanie počas liečby Letrozolom ratiopharm 2,5 mg“ v časti 3)

- Opuch ramien, rúk, chodidiel, členkov (edém)

- Depresia

- Zvýšenie telesnej hmotnosti

- Vypadávanie vlasov

- Zvýšený krvný tlak (hypertenzia)

- Bolesť brucha

- Suchosť kože

- Krvácanie z pošvy

Ak vám ktorékoľvek z uvedeného spôsobuje vážne ťažkosti, povedzte to svojmu lekárovi.

Ďalšie vedľajšie účinky sú menej časté. Tieto vedľajšie účinky môžu postihovať 1 až 10 z 1 000 pacientok.

- Nervové poruchy, napríklad úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospalosť, problémy s pamäťou, chorobná spavosť, nespavosť

- Porucha zmyslového vnímania, najmä hmatu

- Poruchy očí, napríklad rozmazané videnie, podráždenie očí

- Búšenie srdca, zrýchlený srdcový rytmus

- Poruchy kože, napríklad svrbenie (žihľavka)

- Výtok z pošvy alebo suchosť pošvy

- Stuhnutosť kĺbov (artritída)

- Bolesť prsníkov

- Horúčka

- Smäd, porucha vnímania chuti, suchosť v ústach

- Suchosť slizníc

- Zníženie telesnej hmotnosti

- Infekcia močových ciest, častejšie močenie

- Kašeľ

- Zvýšená hladina enzýmov

Ak vám ktorékoľvek z uvedeného spôsobuje vážne ťažkosti, povedzte to svojmu lekárovi.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Letrozol ratiopharm 2,5 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Letrozol ratiopharm 2,5 mgobsahuje

- Liečivo je letrozol. Každá tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), hypromelóza, hydroxypropylcelulóza, magnéziumstearát, mastenec, bavlníkový olej, žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Letrozol ratiopharm 2,5 mga obsah balenia

Letrozol ratiopharm 2,5 mg sú okrúhle a žlté filmom obalené tablety, z oboch strán vypuklé. Tablety sa dodávajú v blistrových baleniach po 10, 28, 30, 98 a 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm

Nemecká spolková republika

Výrobca:

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3

891 43 Blaubeuren

Nemecká spolková republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Letrozol-ratiopharm 2,5 mg

Belgicko Letrozol ratiopharm 2,5 mg filmirani tabletki

Estónsko: Letrozol-ratiopharm 2,5 mg ohukese polumeerkilega kaetud tabletid

Fínsko Letrozol ratiopharm 2,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Francúzsko LETROZOL RATIOPHARM 2,5 mg, comprimé pelliculé

Holandsko Letrozol ratiopharm 2,5 mg filmomhulde tabletten

Dánsko Letrozol ratiopharm

Litva: Letrozol-ratiopharm 2,5 mg plevele dengtos tabletes

Lotyšsko Letrozole-ratiopharm 2,5 mg apvalkotás tabletes

Maďarsko: Letrozol-ratiopharm 2,5 mg filmtabletta

Nemecko: Letrozol-ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten

Nórsko Letrozol ratiopharm

Poľsko: Letrozone

Rakúsko Letrobene 2,5 mg Filmtabletten

Slovenská republika: Letrozol ratiopharm 2,5 mg

Slovinsko: Kattozet 2,5 mg

Švédsko Letrozol ratiopharm

Taliansko Letrocet 2,5 mg compresse rivestite con film

Veľká Británia Letrozole 2,5 mg film-coated tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v apríli 2013.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2012/06906-Z1B

Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2012/03250-Z1A,

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Letrozol ratiopharm 2,5 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá filmom obalená tableta obsahuje 62,0 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Žltá, okrúhla, bikonvexná.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien so včasným invazívnym karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov.

• Predĺžená adjuvantná liečba invazívneho hormón‑dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré podstúpili predchádzajúcu 5‑ročnú štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifenom.

• Prvá línia liečby pokročilého hormón‑dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien.

• Pokročilý karcinóm prsníka po recidíve alebo progresii ochorenia u žien v prirodzenom alebo umelo vyvolanom postmenopauzálnom endokrinnom stave, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

• Neoadjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s HER‑2 negatívnym karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov v prípade, keď nie je vhodná chemoterapia a nie je indikovaný okamžitý chirurgický zákrok.

U pacientok s karcinómom prsníka s negativitou hormonálnych receptorov sa účinnosť nepreukázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok nie je potrebná úprava dávky.

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka má liečba letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Adjuvantná a predĺžená adjuvantná liečba letrozolom má pokračovať 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde k recidíve ochorenia, podľa toho, čo nastane skôr.

Pri adjuvantnej liečbe sa môže zvážiť aj sekvenčná liečebná schéma (2‑ročná liečba letrozolom a následná 3‑ročná liečba tamoxifenom) (pozri časti 4.4 a 5.1).

Neoadjuvantná liečba letrozolom môže pokračovať 4 až 8 mesiacov, aby sa dosiahlo optimálne zmenšenie nádoru. Ak odpoveď na liečbu nie je dostatočná, liečba letrozolom sa má ukončiť a má sa naplánovať termín chirurgického zákroku a/alebo prediskutovať s pacientkou ďalšie možnosti liečby.

Deti a dospievajúci

Letrozolratiopharm 2,5 mg sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich. Bezpečnosť a účinnosť letrozolu u detí a dospievajúcich vo veku do 17 rokov neboli stanovené. K dispozícii sú obmedzené údaje a nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie.

Porucha funkcie obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu ≥ 10 ml/min, nie je potrebná úprava dávky letrozolu. U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu pod 10 ml/min, nie sú k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientok s miernou až stredne závažnou hepatálnou insuficienciou (stupeň A alebo B Childovej‑Pughovej klasifikácie) nie je potrebná úprava dávky letrozolu. U pacientok so závažnou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii dostatočné údaje. Pacientky so závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C Childovej‑Pughovej klasifikácie) musia byť pod prísnym lekárskym dohľadom (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podania

Filmom obalené tablety Letrozol ratiopharm 2,5 mg sa majú užívať perorálne a môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

 Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

 Premenopauzálny endokrinný stav.

 Gravidita (pozri časť 4.6).

 Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Menopauzálny stav

U pacientok, ktorých menopauzálny stav je neistý, sa pred začiatkom liečby letrozolom majú stanoviť hladiny luteinizačného hormónu (LH), folikulostimulačného hormónu (FSH) a/alebo hladiny estradiolu. Letrozol môžu užívať iba ženy v postmenopauzálnom endokrinnom stave.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním letrozolu starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene

U pacientok so závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C Childovej‑Pughovej klasifikácie) boli hodnoty systémovej expozície a konečného polčasu približne dvojnásobné v porovnaní so zdravými dobrovoľníčkami. Takéto pacientky preto musia byť pod prísnym lekárskym dohľadom (pozri časť 5.2).

Vplyv na kosti

Letrozol je látka so silným účinkom na znižovanie hladín estrogénov. U žien s osteoporózou a/alebo zlomeninami v anamnéze alebo vystavených zvýšenému riziku vzniku osteoporózy sa má pred začiatkom adjuvantnej a predĺženej adjuvantnej liečby formálne vyšetriť denzita kostných minerálov, ktorá sa má sledovať aj počas liečby letrozolom a po jej ukončení. V prípade potreby sa má začať liečba alebo profylaxia osteoporózy spojená s dôkladným monitorovaním. Pri adjuvantnej liečbe sa v závislosti od bezpečnostného profilu liečby u pacientky môže zvážiť aj sekvenčná liečebná schéma (2‑ročná liečba letrozolom a následná 3‑ročná liečba tamoxifenom) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).

Ďalšie upozornenia

Súbežnému podávaniu letrozolu s tamoxifenom, inými antiestrogénmi alebo s liekmi obsahujúcimi estrogény sa treba vyhnúť, pretože tieto látky môžu znížiť farmakologický účinok letrozolu (pozri časť 4.5).

Keďže tablety obsahujú laktózu, Letrozol ratiopharm 2,5 mg sa neodporúča používať u pacientok so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus letrozolu je čiastočne sprostredkovaný CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidín, slabý nešpecifický inhibítor enzýmov CYP450, neovplyvnil plazmatické koncentrácie letrozolu. Vplyv silných inhibítorov CYP450 nie je známy.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s estrogénmi alebo inými protinádorovými liekmi, s výnimkou tamoxifenu. Tamoxifen, iné antiestrogény alebo lieky obsahujúce estrogény môžu znížiť farmakologický účinok letrozolu. Okrem toho sa preukázalo, že pri súbežnom podávaní tamoxifenu s letrozolom dochádza k podstatnému zníženiu plazmatických koncentrácií letrozolu. Súbežnému podávaniu letrozolu s tamoxifenom, inými antiestrogénmi alebo estrogénmi sa treba vyhnúť.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450, ale klinický význam tohoto nie je známy. Preto sa vyžaduje opatrnosť, keď sa letrozol podáva súbežne s liekmi, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index (napr. fenytoín, klopidogrel).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo v reprodukčnom veku

Letrozol sa môže používať iba u žien s jasne potvrdeným postmenopauzálnym stavom (pozri časť 4.4). Keďže boli hlásené prípady žien, u ktorých počas liečby letrozolom došlo k obnoveniu funkcie vaječníkov napriek jasnému postmenopauzálnemu stavu na začiatku liečby, v prípade potreby má lekár s pacientkou prediskutovať používanie vhodnej antikoncepcie.

Gravidita

Na základe skúseností u ľudí, u ktorých sa vyskytli ojedinelé prípady vrodených chýb (fúzia pyskov, obojaké genitálie), letrozol môže spôsobiť vrodené malformácie, keď je podávaný počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Letrozol ratiopharm 2,5 mg je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa letrozol a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Letrozol ratiopharm 2,5 mg je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

Farmakologickým účinkom letrozolu je zníženie tvorby estrogénov inhibíciou aromatázy. U premenopauzálnych žien vedie inhibícia syntézy estrogénov k reaktívnemu zvýšeniu hladín gonadotropínov (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH následne stimulujú rast folikulov a môžu vyvolať ovuláciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Letrozolratiopharm 2,5 mg má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže pri používaní letrozolu sa pozorovala únava a závraty a menej často sa hlásila somnolencia, pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií na letrozol vychádzajú hlavne z údajov získaných v klinických skúšaniach.

Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok s metastázujúcim ochorením liečených letrozolom a približne u 80 % pacientok podstupujúcich adjuvantnú liečbu, ako aj predĺženú adjuvantnú liečbu. Väčšina nežiaducich reakcií sa vyskytla v priebehu niekoľkých prvých týždňov liečby.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly tepla, hypercholesterolémia, artralgia, únava, zvýšené potenie a nauzea.

Ďalšie významné nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť pri podávaní letrozolu, sú: nežiaduce udalosti súvisiace so skeletom, akými sú osteoporóza a/alebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulárne príhody (vrátne cerebrovaskulárnych a tromboembolických príhod). Kategórie frekvencie výskytu týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií na letrozol vychádzajú hlavne z údajov získaných v klinických skúšaniach.

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené v klinických štúdiách s letrozolom a v období po jeho uvedení na trh:

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa kategórií frekvencie, najčastejšie ako prvé, s použitím nasledujúceho pravidla: veľmi časté ≥ 10 %, časté ≥ 1 % až < 10 %, menej časté ≥ 0,1 % až < 1 %, zriedkavé ≥ 0,01 % až < 0,1 %, veľmi zriedkavé < 0,01 %, neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy
Menej časté:	Infekcia močových ciest
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Menej časté:	Nádorová bolesť1
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté:	Leukopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme:	Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Hypercholesterolémia
Časté:	Anorexia, zvýšená chuť do jedla
Psychické poruchy
Časté:	Depresia
Menej časté:	Úzkosť (vrátane nervozity), podráždenosť
Poruchy nervového systému
Časté:	Bolesť hlavy, závraty
Menej časté:	Somnolencia, insomnia, zhoršená pamäť, dyzestézia (vrátane parestézie, hypoestézie), porucha vnímania chuti, cerebrovaskulárna príhoda
Poruchy oka
Menej časté:	Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Palpitácie1, tachykardia, ischemické srdcové príhody (vrátane novovzniknutej alebo zhoršujúcej sa angíny pectoris, angíny pectoris vyžadujúcej chirurgický zákrok, infarktu myokardu a ischémie myokardu)
Poruchy ciev
Veľmi časté:	Návaly tepla
Časté:	Hypertenzia
Menej časté:	Tromboflebitída (vrátane povrchovej a hlbokej žilovej tromboflebitídy)
Zriedkavé:	Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny infarkt
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:	Dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté:	Nauzea, dyspepsia1, zápcha, bolesť brucha, hnačka, vracanie
Menej časté:	Suchosť v ústach, stomatitída1
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté:	Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
Neznáme:	Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Zvýšené potenie
Časté:	Alopécia, vyrážka (vrátane erytematóznej, makulopapulóznej, psoriatiformnej a vezikulárnej vyrážky), suchosť kože
Menej časté:	Pruritus, urtikária
Neznáme:	Angioedém, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté:	Artralgia
Časté:	Myalgia, bolesť kostí1, osteoporóza, zlomeniny kostí
Menej časté:	Artritída
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:	Zvýšená frekvencia močenia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté:	Pošvové krvácanie
Menej časté:	Výtok z pošvy, suchosť pošvy, bolesť prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava (vrátane asténie, malátnosti)
Časté:	Periférny edém
Menej časté:	Generalizovaný edém, suchosť slizníc, smäd, pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	Zvýšenie telesnej hmotnosti
Menej časté:	Úbytok telesnej hmotnosti

¹Nežiaduce reakcie na liek hlásené len pri liečbe metastázujúceho ochorenia.

Pri adjuvantnej liečbe boli niektoré nežiaduce reakcie hlásené s výrazne rozdielnymi frekvenciami výskytu. Nasledujúce tabuľky poskytujú údaje o významných rozdieloch pri letrozole v monoterapii oproti tamoxifenu v monoterapii a pri sekvenčnej liečbe letrozolom‑tamoxifénom:

Tabuľka 2 Letrozol v adjuvantnej monoterapii oproti tamoxifenu v monoterapii ‑ nežiaduce udalosti s významnými rozdielmi

	Miera výskytu pri letrozole	Miera výskytu pri tamoxifene
Zlomenina kosti	10,1 % (13,8 %)	7,1 % (10,5 %)
Osteoporóza	5,1 % (5,1 %)	2,7 % (2,7 %)
Tromboembolické príhody	2,1 % (2,9 %)	3,6 % (4,5 %)
Infarkt myokardu	1,0 % (1,5 %)	0,5 % (1,0 %)
Hyperplázia endometria/ karcinóm endometria	0,2 % (0,4 %)	2,3 % (2,9 %)
Poznámka: Medián trvania liečby bol 60 mesiacov. Obdobie hlásenia zahŕňa obdobie liečby a 30 dní po ukončení liečby. Percentá v zátvorkách ukazujú frekvenciu výskytu udalostí kedykoľvek po náhodnom priradení liečby, vrátane obdobia liečby po ukončení štúdie. Medián trvania sledovania bol 73 mesiacov.

Tabuľka 3 Sekvenčná liečba oproti letrozolu v monoterapii ‑ nežiaduce udalosti s významnými rozdielmi

	Letrozol v monoterapii	Letrozol  tamoxifen	Tamoxifen  letrozol
Zlomeniny kosti	9,9 %	7,6 %*	9,6 %
Proliferatívne poruchy endometria	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Hypercholesterolémia	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Návaly tepla	37,7 %	41,7 %**	43,9 %**
Pošvové krvácanie	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**
* Významne menej ako pri letrozole v monoterapii. ** Významne viac ako pri letrozole v monoterapii. Poznámka: Obdobie hlásenia zahŕňa obdobie liečby alebo 30 dní po ukončení liečby.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace so srdcom

Pri adjuvantnej liečbe boli, navyše k údajom uvedeným v tabuľke 2, pri letrozole oproti tamoxifenu hlásené nasledujúce nežiaduce udalosti (pri mediáne trvania liečby 60 mesiacov a 30 dní po ukončení liečby): angína pectoris vyžadujúca chirurgický zákrok (1,0 % oproti 1,0 %), srdcové zlyhanie (1,1 % oproti 0,6 %), hypertenzia (5,6 % oproti 5,7 %); cerebrovaskulárna príhoda/tranzitórny ischemický atak (2,1 % oproti 1,9 %).

Pri predĺženej adjuvantnej liečbe boli pri letrozole (medián trvania liečby 5 rokov) oproti placebu (medián trvania liečby 3 roky) hlásené: angína pectoris vyžadujúca chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); novovzniknutá alebo zhoršujúca sa angína pectoris (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %); tromboembolická príhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); náhla cievna mozgová príhoda/tranzitórny ischemický atak* (1,5 % oproti 0,8 %).

Nežiaduce udalosti označené * sa v dvoch liečebných skupinách vyskytovali so štatisticky významným rozdielom.

Nežiaduce reakcie súvisiace so skeletom

Údaje o bezpečnosti adjuvantnej liečby z hľadiska skeletu si pozrite, prosím, v tabuľke 2.

Pri predĺženej adjuvantnej liečbe sa u významne vyššieho počtu pacientok liečených letrozolom vyskytli zlomeniny kostí alebo osteoporóza (10,4 % výskyt zlomenín a 12,2 % výskyt osteoporózy) ako u pacientok v skupine s placebom (5,8 % výskyt zlomenín a 6,4 % výskyt osteoporózy). Medián trvania liečby bol 5 rokov pri letrozole v porovnaní s 3 rokmi pri placebe.

4.9 Predávkovanie

Hlásené boli jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinná liečba. Antagonisty hormónov a príbuzné liečivá: inhibítor aromatázy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinky

Odstránenie stimulačných účinkov na rast sprostredkovaných estrogénmi je predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény hlavne pôsobením aromatázy, enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové androgény ‑ predovšetkým androsténdión a testosterón ‑ na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive preto možno dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Enzým aromatázu inhibuje kompetitívnou väzbou na hém aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých sú prítomné.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu a estradiolu o 75 %, 78 % a 78 %, v uvedenom poradí, oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48 ‑ 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížili denné dávky 0,1 mg až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu o 75 ‑ 95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších boli viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detegovateľnosti testu, čo svedčí o tom, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia tvorby estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých takýchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Porucha steroidogenézy v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych pacientok liečených dennou dávkou 0,1 až 5 mg letrozolu sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu, 11‑deoxykortizolu, 17‑hydroxyprogesterónu a ACTH, ani aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nepreukázal zníženie tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidmi a mineralokortikoidmi preto nie je potrebná.

Nezistili sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu ani plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 mg až 5 mg, čo svedčí o tom, že blokáda biosyntézy estrogénov nevedie ku kumulácii prekurzorov androgénov. U pacientok nie sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej žľazy, ktorá sa stanovila testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba

Štúdia BIG 1‑98

BIG 1‑98 bola multicentrická, dvojito zaslepená štúdia, v ktorej bolo viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov náhodne priradených k jednému z nasledujúcich variantov liečby: A. 5‑ročná liečba tamoxifenom; B. 5‑ročná liečba letrozolom; C. 2‑ročná liečba tamoxifenom a následná 3‑ročná liečba letrozolom; D. 2‑ročná liečba letrozolom a následná 3‑ročná liečba tamoxifenom.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov ochorenia („disease‑free survival“, DFS); sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli čas do vzniku vzdialenej metastázy („time to distant metastasis”, TDM), prežívanie bez vzdialených metastáz ochorenia („distant disease-free survival”, DDFS), celkové prežívanie („overall survival“, OS), prežívanie bez príznakov systémového ochorenia („systemic disease-free survival”, SDFS), invazívny karcinóm v kontralaterálnom prsníku a čas do recidívy karcinómu prsníka.

Výsledky účinnosti pri mediáne trvania sledovania 26 a 60 mesiacov

Údaje v tabuľke 4 zobrazujú výsledky hlavnej primárnej analýzy („Primary Core Analysis“, PCA) vychádzajúce z údajov získaných v skupinách liečených monoterapiou (A a B) a v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby (C a D) pri mediáne trvania liečby 24 mesiacov a mediáne trvania sledovania 26 mesiacov a pri mediáne trvania liečby 32 mesiacov a mediáne trvania sledovania 60 mesiacov.

Miera 5‑ročného DFS bola 84,0 % pri liečbe letrozolom a 81,4 % pri liečbe tamoxifenom.

Tabuľka 4 Hlavná primárna analýza: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie, pri mediáne trvania sledovania 26 mesiacov a pri mediáne trvania sledovania 60 mesiacov (ITT populácia)

Hlavná primárna analýza
	Medián trvania sledovania 26 mesiacov			Medián trvania sledovania 60 mesiacov
	Letrozol N = 4 003	Tamoxifen N = 4 007	HR1 (95 % IS) p‑hodnota	Letrozol N = 4 003	Tamoxifen N = 4 007	HR1 (95 % IS) p‑hodnota
Prežívanie bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) -udalosti (definované protokolom2)	351	428	0,81 (0,70; 0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77; 0,96) 0,008
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ) Počet úmrtí	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	330	374	0,87 (0,75; 1,01)

HR = Hazard ratio; IS = Interval spoľahlivosti

¹ Log rank test, stratifikovaný podľa náhodne priradenej varianty liečby a použitia chemoterapie (áno/nie).

² Udalosti súvisiace s DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza, invazívny karcinóm v kontralaterálnom prsníku, ďalšia primárna malignita (iná ako karcinóm prsníka), úmrtie z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom.

Výsledky pri mediáne trvania sledovania 73 mesiacov (len skupiny liečené monoterapiou)

V tabuľke 5 je uvedená dlhodobá aktualizácia údajov o účinnosti letrozolu v monoterapii v porovnaní s tamoxifenom v monoterapii (priemerné trvanie adjuvantnej liečby: 5 rokov) vykonaná v rámci analýzy skupín liečených monoterapiou („Monotherapy Arms Analysis“, MAA).

Tabuľka 5 Analýza skupín liečených monoterapiou: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie pri mediáne trvania sledovania 73 mesiacov (ITT populácia)

	Letrozol	Tamoxifen N = 2 459	Hazard ratio1 (95 % IS)	p‑hodnota
Udalosti súvisiace s prežívaním bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ)2	509	565	0,88 (0,78; 0,99)	0,03
Čas do vzniku vzdialenej metastázy (sekundárny cieľový ukazovateľ)	257	298	0,85 (0,72; 1,00)	0,045
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ) ‑ úmrtia	303	343	0,87 (0,75; 1,02)	0,08
Analýza cenzurovaných údajov o DFS3	509	543	0,85 (0,75; 0,96)
Analýza cenzurovaných údajov o OS3	303	338	0,82 (0,70; 0,96)

¹ Log rank test, stratifikovaný podľa náhodne priradenej varianty liečby a použitia chemoterapie (áno/nie).

² Udalosti súvisiace s DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza, invazívny karcinóm v kontralaterálnom prsníku, ďalšia primárna malignita (iná ako karcinóm prsníka), úmrtie z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom.

3 Pozorovanie v skupine s tamoxifenom bolo cenzurované k dátumu selektívneho prechodu na liečbu letrozolom.

Analýza sekvenčnej liečby

Analýza sekvenčnej liečby („Sequential Treatment Analysis“, STA) sa zaoberá druhou primárnou otázkou štúdie BIG 1-98, konkrétne tým, či je sekvenčná liečba letrozolom a tamoxifenom účinnejšia ako monoterapia. Po zmene liečby sa v porovnaní s monoterapiou nezistili významné rozdiely v DFS, OS, SDFS či DDFS (tabuľka 6).

Tabuľka 6 Analýza sekvenčnej liečby zameraná na prežívanie bez príznakov ochorenia pri podávaní letrozolu ako prvého endokrinného liečiva (STA zahŕňala pacientky, u ktorých došlo k zmene liečby)

	N	Počet udalostí1	Hazard ratio2	(97,5 % interval spoľahlivosti)	p‑hodnota podľa Coxovho modelu
[Letrozol ] tamoxifen	1 460	160	0,92	(0,72; 1,17)	0,42
Letrozol	1 463	178

¹ Definované protokolom, vrátane ďalších primárnych malignít iných ako karcinóm prsníka, po zmene liečby/po dvoch rokoch

² Upravené podľa použitia chemoterapie

Pri žiadnom z párových porovnaní vykonaných v rámci analýzy sekvenčnej liečby od náhodného priradenia liečby („Sequential Treatment Analysis from randomisation“, STA‑R) sa nezistili žiadne významné rozdiely v DFS, OS, SDFS či DDFS (tabuľka 7).

Tabuľka 7 Analýza sekvenčnej liečby od náhodného priradenia liečby (STA‑R) zameraná na prežívanie bez príznakov ochorenia (STA‑R zahŕňala ITT populáciu)

	Letrozol  tamoxifen	Letrozol
Počet pacientok	1 540	1 546
Počet pacientok s udalosťami súvisiacimi s DFS (definovanými protokolom)	236	248
Hazard ratio1 (99 % IS)	0,96 (0,76; 1,21)
	Letrozol  tamoxifen	Tamoxifen2
Počet pacientok	1 540	1 548
Počet pacientok s udalosťami súvisiacimi s DFS (definovanými protokolom)	236	269
Hazard ratio1 (99 % IS)	0,87 (0,69; 1,09)

¹ Upravené podľa použitia chemoterapie (áno/nie)

² 624 (40 %) pacientok selektívne prešlo na liečbu letrozolom po odslepení liečby v skupine s tamoxifenom v roku 2005

Štúdia D2407

Štúdia D2407 je otvorená, randomizovaná, multicentrická, postregistračná štúdia bezpečnosti usporiadaná s cieľom porovnať účinky adjuvantnej liečby letrozolom a tamoxifenom na denzitu kostných minerálov („bone mineral density“, BMD) a profily sérových lipidov. Celkovo 262 pacientkám bola náhodne priradená buď 5‑ročná liečba letrozolom, alebo 2‑ročná liečba tamoxifenom a následná 3‑ročná liečba letrozolom.

Po 24 mesiacoch sa zistil štatisticky významný rozdiel v primárnom cieľovom ukazovateli; v BMD v oblasti lumbálnej chrbtice (L2‑L4) sa preukázal priemerný pokles o 4,1 % pri liečbe letrozolom v porovnaní s priemerným nárastom o 0,3 % pri liečbe tamoxifenom.

U žiadnej pacientky s východiskovou hodnotou BMD v referenčnom rozpätí sa počas 2 rokov liečby nevyvinula osteoporóza a len u 1 pacientky s osteopéniou (T skóre ‑1,9) pri zaradení do štúdie sa vyvinula osteoporóza počas obdobia liečby (stanovená pri centrálnom posúdení).

Výsledky týkajúce sa BMD celej bedrovej oblasti boli podobné ako výsledky týkajúce sa BMD v oblasti lumbálnej chrbtice, ale menej výrazné.

Medzi liečbami sa nezistil významný rozdiel vo výskyte zlomenín - 15 % v skupine s letrozolom, 17 % v skupine s tamoxifenom.

V skupine s tamoxifenom klesla priemerná hladina celkového cholesterolu o 16 % po 6 mesiacoch liečby v porovnaní s východiskovou hladinou a tento pokles pretrvával aj pri následných návštevách až do 24. mesiaca. V skupine s letrozolom bola hladina celkového cholesterolu v priebehu času relatívne stabilná, pričom v každom hodnotenom časovom období sa dosiahol štatisticky významný rozdiel v prospech tamoxifenu.

Predĺžená adjuvantná liečba (MA‑17)

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii (MA‑17) bola viac ako 5 100 postmenopauzálnym ženám s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom receptorov, ktoré dokončili adjuvantnú liečbu tamoxifenom (4,5‑ až 6‑ročnú), náhodne priradená buď 5‑ročná liečba letrozolom, alebo placebom.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov ochorenia, definované ako interval medzi náhodným priradením liečby a úplne prvým výskytom lokoregionálnej recidívy, vzdialenej metastázy alebo karcinómu v kontralaterálnom prsníku.

Prvá plánovaná predbežná analýza vykonaná pri mediáne trvania sledovania približne 28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že letrozol významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 42 % v porovnaní s placebom (HR 0,58; 95% IS 0,45; 0,76; p=0,00003). Prínos v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na stav uzlín. V celkovom prežívaní nebol žiaden významný rozdiel: 51 úmrtí pri liečbe letrozolom; 62 úmrtí pri liečbe placebom; HR 0,82; 95 % IS 0,56; 1,19.

Po prvej predbežnej analýze bola štúdia následne odslepená a pokračovala ako otvorená a pacientkám v skupine s placebom sa umožnil prechod na liečbu letrozolom trvajúcu až 5 rokov. Viac ako 60 % vhodných pacientok (bez príznakov ochorenia v čase odslepenia štúdie) sa rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom. Záverečná analýza zahŕňala 1 551 žien, ktoré prešli z placeba na letrozol pri mediáne 31 mesiacov (rozmedzie 12 až 106 mesiacov) po dokončení adjuvantnej liečby tamoxifenom. Po prechode na letrozol bol medián trvania liečby 40 mesiacov.

Záverečná analýza vykonaná pri mediáne trvania sledovania 62 mesiacov potvrdila významné zníženie rizika recidívy karcinómu prsníka pri liečbe letrozolom.

Tabuľka 8 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (upravená ITT populácia)

	Medián trvania sledovania 28 mesiacov			Medián trvania sledovania 62 mesiacov
	Letrozol N = 2 582	Placebo N = 2 586	HR (95 % IS)2 p‑hodnota		Letrozol N = 2 582	Placebo N = 2 586	HR (95 % IS)2 p‑hodnota
Prežívanie bez príznakov ochorenia3
Udalosti	92 (3,6 %)	155 (6,0 %)	0,58 (0,45; 0,76) 0,00003		209 (8,1 %)	286 (11,1 %)	0,75 (0,63; 0,89)
4‑ročná miera DFS	94,4 %	89,8 %			94,4 %	91,4 %
Prežívanie bez príznakov ochorenia3, vrátane úmrtia z akejkoľvek príčiny
Udalosti	122 (4,7 %)	193 (7,5 %)	0,62 (0,49; 0,78)		344 (13,3 %)	402 (15,5 %)	0,89 (0,77; 1,03)
5‑ročná miera DFS	90,5 %	80,8 %			88,8 %	86,7 %
Vzdialené metastázy
Udalosti	57 (2,2 %)	93 (3,6 %)	0,61 (0,44; 0,84)		142 (5,5 %)	169 (6,5 %)	0,88 (0,70; 1,10)
Celkové prežívanie
Úmrtia	51 (2,0 %)	62 (2,4 %)	0,82 (0,56; 1,19)		236 (9,1 %)	232 (9,0 %)	1,13 (0,95; 1,36)
Úmrtia4	--	--	--		2365 (9,1 %)	1706 (6,6 %)	0,78 (0,64; 0,96)

HR = Hazard ratio; IS = Interval spoľahlivosti

¹ Po odslepení štúdie v roku 2003, 1 551 pacientok, ktoré boli pôvodne náhodne priradené do skupiny s placebom (60 % z nich bolo vhodných pre zmenu liečby, t.j. boli bez príznakov ochorenia), prešlo na liečbu letrozolom pri mediáne 31 mesiacov po náhodnom priradení liečby. Tu uvedené analýzy nezohľadňujú selektívnu zmenu liečby.

² Stratifikované podľa stavu receptorov, stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie.

³ Udalosti súvisiace s prežívaním bez príznakov ochorenia definované protokolom: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza alebo karcinóm v kontralaterálnom prsníku.

⁴ Exploračná analýza, cenzurujúca v skupine s placebom obdobia sledovania k dátumu zmeny liečby (ak k nej došlo).

⁵ Medián trvania sledovania 62 mesiacov.

⁶ Medián trvania sledovania až do zmeny liečby (ak k nej došlo) 37 mesiacov.

V čiastkovej štúdii MA‑17 overujúcej denzitu kostných minerálov, v ktorej sa súbežne podávali vápnik a vitamín D, došlo pri letrozole v porovnaní s placebom k väčšiemu poklesu BMD oproti východiskovej hodnote. Jediný štatisticky významný rozdiel sa vyskytol po 2 rokoch a týkal sa BMD v bedrovej oblasti (medián poklesu 3,8 % pri letrozole oproti mediánu poklesu 2,0 % pri placebe).

V čiastkovej štúdii MA‑17 overujúcej hodnoty lipidov sa medzi liečbou letrozolom a liečbou placebom nezistil významný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej frakcie.

V aktualizovanej čiastkovej štúdii overujúcej kvalitu života sa medzi liečbami nezistil významný rozdiel v skóre súhrnu zložiek fyzického zdravia alebo v skóre súhrnu zložiek duševného zdravia alebo v skóre niektorej oblasti dotazníka SF‑36 (skrátená forma dotazníka). V dotazníku MENQOL („Menopause-Specific Quality of Life“, kvalita života súvisiaca s menopauzou) uviedol významne vyšší počet žien v skupine s letrozolom ako v skupine s placebom, že ich najviac obťažovali (zvyčajne v prvom roku liečby) príznaky, ktoré boli spôsobené nedostatkom estrogénov ‑ návaly tepla a suchosť pošvy. Príznakom, ktorý obťažoval väčšinu pacientok v oboch liečebných skupinách, bola bolesť svalov, so štatisticky významným rozdielom v prospech placeba.

Neoadjuvantná liečba

Vykonala sa dvojito zaslepená štúdia (P024) s 337 postmenopauzálnymi pacientkami s karcinómom prsníka, ktorým bola náhodne priradená buď liečba 2,5 mg letrozolom počas 4 mesiacov, alebo liečba tamoxifenom počas 4 mesiacov. Pri zaradení do štúdie mali všetky pacientky nádory v štádiu T2‑T4c, N0-2 (0 - 2 postihnuté lymfatické uzliny), M0 (žiadna vzdialená metastáza), pozitivitu ER a/alebo PgR a žiadna pacientka nebola vhodnou kandidátkou na operáciu zachovávajúcu prsník. Na základe klinického hodnotenia sa objektívna odpoveď na liečbu dosiahla u 55 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 36 % pacientok v skupine s tamoxifenom (p<0,001). Toto zistenie sa rovnako potvrdilo aj pri ultrazvukovom (35 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 25 % pacientok v skupine s tamoxifenom, p=0,04) a mamografickom vyšetrení (34 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 16 % pacientok v skupine s tamoxifenom, p<0,001). Celkovo 45 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 35 % pacientok v skupine s tamoxifenom (p=0,02) podstúpilo liečbu zachovávajúcu prsník. Na základe klinického hodnotenia sa zistilo, že počas 4‑mesačnej predoperačnej liečby došlo k progresii ochorenia u 12 % pacientok liečených letrozolom a u 17 % pacientok liečených tamoxifenom.

Prvá línia liečby

Vykonala sa jedna kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca účinok 2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifenu v prvej línii liečby postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifen vzhľadom na čas do progresie ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď na liečbu, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 9:

Tabuľka 9 Výsledky pri mediáne trvania sledovania 32 mesiacov

Ukazovateľ	Štatistické hľadisko	Letrozol N = 453	Tamoxifen N = 454
Čas do progresie	Medián	9,4 mesiaca	6,0 mesiacov
	(95 % IS pre medián)	(8,9; 11,6 mesiaca)	(5,4; 6,3 mesiaca)
	Hazard ratio (HR)	0,72
	(95 % IS pre HR)	(0,62; 0,83)
	p‑hodnota	<0,0001
Výskyt objektívnej odpovede na liečbu (ORR)	CR (úplná odpoveď) + PR (čiastočná odpoveď)	145 (32 %)	95 (21 %)
	(95 % IS pre mieru odpovede na liečbu)	(28; 36 %)	(17; 25 %)
	Pomer šancí	1,78
	(95 % IS pre pomer šancí)	(1,32; 2,40)
	p‑hodnota	0,0002

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a výskyt odpovede na liečbu bol významne vyšší pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom a 6,4 mesiaca pri liečbe tamoxifenom u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva a 8,3 mesiaca pri liečbe letrozolom a 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifenom u pacientok s viscerálnymi metastázami.

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifen) a 13 mesiacov (z tamoxifenu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri podávaní tamoxifenu (log‑rank test, p=0,53, nevýznamné). Neprítomnosť výhody liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie umožňujúcim zmenu liečby.

Druhá línia liečby

Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické štúdie porovnávajúce dve dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi.

Čas do progresie ochorenia sa pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri liečbe megestrolacetátom významne nelíšil (p=0,07). Štatisticky významné rozdiely v prospech 2,5 mg letrozolu oproti megestrolacetátu sa pozorovali v celkovom výskyte objektívnej odpovede nádoru na liečbu (24 % oproti 16 %, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (p=0,04). Celkové prežívanie sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšilo (p=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri liečbe aminoglutetimidom významne nelíšila (p=0,06). Letrozol v dávke 2,5 mg bol oproti aminoglutetimidu štatisticky účinnejší v čase do progresie ochorenia (p=0,008), v čase do zlyhania liečby (p=0,003) a v celkovom prežívaní (p=0,002).

Karcinóm prsníka u mužov

Použitie letrozolu u mužov s karcinómom prsníka sa nesledovalo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (medián t_max: 1 hodina po podaní nalačno oproti 2 hodinám po podaní s jedlom; a medián C_max: 129 ± 20,3 nmol/liter po podaní nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/liter po podaní s jedlom), ale rozsah absorpcie (AUC) sa nemení. Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto sa letrozol môže užívať bez ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia

Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 % a viaže sa najmä na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje približne 80 % hodnoty koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg ¹⁴C‑značeného letrozolu zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitmi je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a v rozsiahlej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformácia

Hlavná cesta eliminácie letrozolu spočíva v metabolickom klírense po jeho premene na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (CL_m = 2,1 l/h), ale v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/h) je relatívne pomalý. Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba malý význam pre celkovú elimináciu letrozolu. Do 2 týždňov po podaní 2,5 mg ¹⁴C-značeného letrozolu zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % rádioaktivity zistilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Minimálne 75 % rádioaktivity zistenej v moči do 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidovanému karbinolu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po dennom podávaní 2,5 mg dávky sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7‑násobne vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej 2,5 mg dávke a zároveň sú 1,5‑ až 2‑násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty odhadnuté z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo poukazuje na miernu nelinearitu farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg dennej dávky. Keďže rovnovážny stav sa udržiava dlhodobo, je možné konštatovať, že nedochádza k pretrvávajúcej kumulácii letrozolu.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie pacientky

Vek nemá vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Porucha funkcie obličiek

V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníčok s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (24‑hodinový klírens kreatinínu v rozmedzí 9‑116 ml/min) sa po podaní jednorazovej 2,5 mg dávky nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Porucha funkcie pečene

V podobnej štúdii zahŕňajúcej osoby s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej‑Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále bola v rozpätí hodnôt pozorovaných u osôb bez poruchy funkcie pečene. V štúdii, ktorá porovnávala farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C Childovej‑Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníkov (N=8), sa hodnota AUC zvýšila o 95 % a hodnota t_½ o 187 %. Letrozol sa preto má pacientkám so závažnou poruchou funkcie pečene podávať opatrne a po zvážení pomeru medzi možnými rizikami a prínosmi liečby u jednotlivej pacientky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti vykonaných na štandardných živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová toxicita ani toxicita na cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky strednej závažnej toxicity pri dávke 100 mg/kg.

V štúdiách na potkanoch a psoch overujúcich toxicitu po opakovaných dávkach podávaných až 12 mesiacov sa hlavné nálezy pripisujú farmakologickému účinku látky. U oboch druhov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri dávke 0,3 mg/kg.

Štúdie in vitro aj in vivo overujúce mutagénny potenciál letrozolu nepreukázali žiadne genotoxické účinky.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov potkanov nezistili nádory súvisiace s liečbou. U samíc potkanov sa pri všetkých hodnotených dávkach letrozolu zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy.

Po perorálnom podávaní klinicky významných dávok bol letrozol embryotoxický a fetotoxický pre gravidné potkany a králiky. U potkaních samíc, ktoré mali živé plody, sa zvýšil výskyt malformácií plodov vrátane vyklenutia lebky a fúzie (zrastenia) tiel krčných stavcov. U králikov sa nezistil zvýšený výskyt malformácií plodov. Nie je známe, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok lieku (pozri časti 4.3 a 4.6).

V predklinických štúdiách sa pozorovali iba nálezy súvisiace so známym farmakologickým účinkom letrozolu a z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí predstavujú jediné významné zistenia pochádzajúce zo štúdií na zvieratách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)

Hypromelóza

Hydroxypropylcelulóza

Magnéziumstearát

Mastenec

Bavlníkový olej

Žltý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkový blister

Veľkosti balenia:

10 filmom obalených tabliet

28 filmom obalených tabliet

30 filmom obalených tabliet

98 filmom obalených tabliet

100 filmom obalených tabliet (10 x 10) filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0350/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

24.7.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2013