Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č. 2012/05491

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKY

Letrozol Sandoz 2,5 mg filmom obalené tablety

letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľky.

V tejto písomnej informácii pre používateľky sa dozviete:

1. Čo je Letrozol Sandoz 2,5 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Letrozol Sandoz 2,5 mg

3. Ako užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Letrozol Sandoz 2,5 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Letrozol Sandoz 2,5 mg a na čo sa používa

Čo je Letrozol Sandoz 2,5 mg a ako pôsobí

Letrozol Sandoz 2,5 mg obsahuje účinnú látku letrozol. Patrí do skupiny liečiv nazývaných inhibítory aromatáz. Je určený na hormonálnu (alebo endokrinnú) liečbu rakoviny prsníka. Rast nádoru prsníka je často stimulovaný estrogénmi – ženskými pohlavnými hormónmi. Letrozol Sandoz 2,5 mg znižuje množstvo estrogénov tým, že zabraňuje enzýmu (aromatáze) zúčastniť sa na tvorbe estrogénov a preto môže blokovať rast nádoru prsníka, ktorý pre svoj rast potrebuje estrogény. Následkom toho sa spomalí alebo zastaví rast nádorových buniek a/alebo ich šírenie do iných častí tela.

Na čo sa Letrozol Sandoz 2,5 mg používa

Letrozol Sandoz 2,5 mg sa používa na liečbu rakoviny prsníka u žien po menopauze t.j. po skončení menštruácie.

Používa sa tiež na zabránenie návratu rakoviny. Môže sa užívať ako prvá liečba pred operáciou rakoviny prsníka v prípade, kedy nie je vhodná okamžitá operácia alebo sa môže užívať hneď po operácii rakoviny prsníka alebo po 5-ročnej liečbe tamoxifénom. Letrozol Sandoz 2,5 mgsa používa aj na zabránenie šírenia nádorových buniek do iných častí tela u pacientok v pokročilom štádiu rakoviny prsníka.

Ak máte akékoľvek otázky, ako Letrozol Sandoz 2,5 mg pôsobí, alebo prečo vám bol tento liek predpísaný, spýtajte sa svojho lekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Letrozol Sandoz 2,5 mg

Dôkladne dodržiavajte všetky pokyny lekára. Môžu sa líšiť od všeobecných informácií uvedených v tejto písomnej informácii.

Neužívajte Letrozol Sandoz 2,5 mg

- ak ste alergická na letrozol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)

- ak ešte mávate menštruáciu, t.j. ak ste zatiaľ neprešli menopauzou

- ak ste tehotná

- ak dojčíte.

Ak sa vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov, neužívajte tento liek a povedzte to svojmu lekárovi.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg.

- ak máte závažné ochorenie obličiek

- ak máte závažné ochorenie pečene

- ak ste mali v minulosti osteoporózu alebo zlomeniny kostí (pozrite tiež „Sledovanie počas liečby Letrozolom Sandoz 2,5 mg v časti 3).

Ak sa vás týka niektorá z vyššie uvedených podmienok, povedzte to svojmu lekárovi. Váš lekár to v priebehu liečby Letrozolom Sandoz 2,5 mg zoberie do úvahy.

Deti a dospievajúci

Deti a dospievajúci nesmú užívať tento liek.

Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac)

Ženy vo veku 65 rokov a viac môžu užívať rovnakú dávku tohto lieku ako iné dospelé pacientky.

Iné lieky a Letrozol Sandoz 2,5 mg

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

• Letrozol Sandoz 2,5 mg môžete užívať iba ak ste po menopauze. Avšak i tak sa poraďte so svojím lekárom o užívaní vhodnej antikoncepcie, pretože ešte stále by ste počas liečby Letrozolom Sandoz 2,5 mg mohla otehotniet.

• Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť nesmiete užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg, pretože môže mať škodlivý účinok na vaše dieťa. Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ak máte závraty, cítite sa unavená, ospalá alebo celkovo chorá, neveďte vozidlo ani neobsluhujte žiadne zariadenie alebo stroj, pokiaľ sa opäť nebudete cítiť dobre.

Letrozol Sandoz 2,5 mg obsahuje laktózu

Letrozol Sandoz 2,5 mg obsahuje laktózu (mliečny cukor). Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, ako je laktóza, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je jedna tableta Letrozolu Sandoz 2,5 mg raz denne. Užívajte Letrozol Sandoz 2,5 mg každý deň v rovnaký čas, pomôže vám to spomenúť si, kedy máte užiť tabletu.

Tableta sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Ako dlho užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg

Užívajte Letrozol Sandoz 2,5 mg každý deň tak dlho ako vám odporučil lekár. Je možné, že ho budete užívať mesiace alebo dokonca roky. Ak máte nejaké otázky ako dlho máte užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg, spýtajte sa svojho lekára.

Sledovanie počas liečby Letrozolom Sandoz 2,5 mg

Tento liek máte užívať iba pod prísnym lekárskym dohľadom. Váš lekár bude pravidelne sledovať váš zdravotný stav, aby zistil, či liečba správne účinkuje.

Letrozol Sandoz 2,5 mg môže spôsobiť zrednutie alebo oslabenie kostí (osteoporózu) znížením hladín estrogénov v tele. Váš lekár sa pred liečbou, počas nej a po nej môže rozhodnúť pre meranie hustoty vašich kostí (spôsob sledovania osteoporózy).

Ak užijete viac Letrozolu Sandoz 2,5 mg, ako máte

Ak ste užili príliš veľa Letrozolu Sandoz 2,5 mg alebo ak niekto iný náhodne užil vaše tablety, ihneď sa poraďte so svojím lekárom alebo choďte do najbližšej nemocnice. Ukážte im balenie tabliet. Môže byť nutné lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Letrozol Sandoz 2,5 mg

• Ak už nastal takmer čas na užitie ďalšej dávky (napr. za 2 alebo 3 hodiny), vynechanú dávku preskočte a ďalšiu dávku užite tak, ako máte.

• Inak dávku užite, akonáhle si spomeniete a potom ďalšiu tabletu vo zvyčajnom čase.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg

Neprestaňte užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg, pokým vám to nepovie váš lekár. Pozrite si tiež časť vyššie „Ako dlho užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg“.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina vedľajších účinkov je mierna až stredne závažná a obvykle vymiznú niekoľko dní až týždňov po ukončení liečby.

Niektoré vedľajšie účinky, ako sú návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo vašom tele.

Neznepokojujte sa nasledujúcim zoznamom možných vedľajších účinkov. Nemusí vás postihnúť žiadny z nich.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné.

Zriedkavé alebo menej časté vedľajšie účinky,môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb:

• slabosť, ochrnutie alebo strata citlivosti niektorej časti tela (hlavne v rukách alebo nohách), strata koordinácie, nutkanie na vracanie alebo ťažkosti pri hovorení alebo dýchaní (príznaky poškodenia mozgu, napr. porážka)

• náhla dusivá bolesť na hrudi (príznak srdcovej poruchy)

• sťažené dýchanie, bolesť na hrudi, mdloby, zrýchlený tlkot srdca, modravé sfarbenie kože alebo náhla bolesť v rukách alebo nohách (chodidlách) (príznaky vzniku krvnej zrazeniny)

• opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktoré sú veľmi citlivé a prípadne bolestivé na dotyk

• vysoká horúčka, zimnica alebo vriedky v ústach spôsobené infekciou (nedostatok bielych krviniek)

• závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.

Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z vyššie uvedených stavov, okamžite vyhľadajte svojho lekára.

Okamžite informujte svojho lekára, ak sa u vás počas liečby Letrozolom Sandoz 2,5 mgobjaví niektorý z nasledujúcich príznakov:

• opuch hlavne na tvári a krku (príznaky alergickej reakcie)

• žltá farba kože a očí, nutkanie na vracanie, strata chuti do jedla, tmavo sfarbený moč (príznaky zápalu pečene)

• vyrážka, sčervenanie kože, pľuzgiere na perách, na očných viečkach alebo ústach, olupovanie kože, horúčka (príznaky ochorenia kože)

Niektoré vedľajšie účinky sú veľmi časté,môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb:

• návaly tepla

• zvýšená hladina cholesterolu (hypercholesterolémia)

• únava

• zvýšené potenie

• bolesť kostí a kĺbov (artralgia)

Ak je niektorý z týchto vedľajších účinkov závažný, povedzte to svojmu lekárovi.

Niektoré vedľajšie účinky sú časté, môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb

• kožná vyrážka

• bolesť hlavy

• závraty

• malátnosť (celkový pocit choroby)

• popruchy tráviaceho traktu ako sú nutkanie na vracanie, vracanie, poruchy trávenia, zápcha, hnačka

• zvýšenie alebo strata chuti do jedla

• bolesť svalov

• rednutie alebo oslabenie vašich kostí (osteoporóza), vedúca v niektorých prípadoch ku zlomeninám kostí (pozri tiež časť 3 „Sledovanie počas liečby Letrozolom Sandoz 2,5 mg“)

• opuch ramien, rúk, chodidiel, členkov (edém)

• smutná nálada (depresia)

• zvýšenie telesnej hmotnosti

• vypadávanie vlasov

• zvýšený krvný tlak (hypertenzia)

• bolesť brucha

• suchá koža

• krvácanie z pošvy

Ak je niektorý z týchto vedľajších účinkov závažný, povedzte to svojmu lekárovi.

Ďalšie vedľajšie účinky sú menej časté,môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb

• nervové poruchy ako sú úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospanlivosť, poruchy pamäti, somnolencia (chorobná spavosť), nespavosť

• poruchy zmyslov najmä hmatu

• poruchy oka ako sú rozmazané videnie, podráždenie očí

• búšenie srdca, zrýchlený tlkot srdca

• poruchy kože ako sú svrbenie (žihľavka)

• výtok z pošvy alebo suchosť pošvy

• stuhnutosť kĺbov (artritída)

• bolesť prsníkov

• horúčka

• smäd, poruchy chuti, sucho v ústach

• suchosť slizníc

• úbytok telesnej hmotnosti

• infekcie močových ciest, časté močenie

• kašeľ

• zvýšené hladiny enzýmov

Ak je niektorý z týchto vedľajších účinkov závažný, povedzte to svojmu lekárovi.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľky.

5. Ako uchovávať Letrozol Sandoz 2,5 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a škatuľke po EXP. Prvé dve číslice označujú mesiac a posledné štyri číslice označujú rok. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Letrozol Sandoz 2,5 mg obsahuje

- Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza (E460), hydrolyzát kukuričného škrobu, sodná soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát (E572), koloidný oxid kremičitý (E551).

Filmová vrstva obsahuje makrogol, mastenec (E553b), hypromelózu (E464), oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Letrozol Sandoz 2,5 mg a obsah balenia

Letrozol Sandoz 2,5 mg sú žlté, okrúhle, vypuklé, filmom obalené tablety s označením „L900“ na jednej strane a „2.5“ na druhej strane.

Letrozol Sandoz 2,5 mg je balený v blistroch po 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovensko

Výrobcovia

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holandsko

Synthon Hispania S.L.

Castelló 1

Polígono Las Salinas

08830 sant Boi de Llobregat

Španielsko

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder strasse 51-61

59320 Ennigerloh

Nemecko

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ľubľana

Slovinsko

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)pod nasledovnými názvami:

Bulharsko Letrozol Sandoz

Česká republika Dracenax 2,5 mg

Estónsko Letrozole Sandoz 2,5 mg

Maďarsko Letrozol Sandoz 2,5 mg filmtabletta

Lotyšsko Letrozole Sandoz 2,5 mg apvalkotas tablets

Holandsko Letrozol Sandoz 2,5 mg, filmomhulde tabletten

Poľsko Sukontix

Portugalsko Letrozol Sandoz

Rumunsko Zotrol 2,5 mg comprimate filmate

Slovenská republika Letrozol Sandoz 2,5 mg filmom obalené tablety

Slovinsko Letrozol Lek 2,5 mg filmsko obložene tablete

Španielsko Letrozol Sandoz 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Táto písomná informácia pre používateľky bola naposledy schválená v 10/2012.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii, ev.č. 2012/05491

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Letrozol Sandoz 2,5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocné látky so známym účinkom: každá tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „L900“ na jednej strane a „2.5“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Adjuvantná liečba invazívneho včasného štádia karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien s pozitívnymi hormonálnymi receptormi.

• Dlhodobá adjuvantná liečba invazívneho štádia hormonálne závislého karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré v predchádzajúcich 5 rokoch dostávali štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.

• Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým hormonálne závislým karcinómom prsníka.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka po recidíve alebo progresii ochorenia u žien v stave prirodzene alebo umelo navodenej endokrinnej menopauzy, ktorým boli predtým podávané antiestrogénmi.

• Neoadjuvantná liečba karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien s pozitívnymi hormonálnymi receptormi, negatívnymi na HER-2, kedy chemoterapia nie je vhodná a okamžitý chirurgický zákrok nie je indikovaný.

Účinnosť liečby nebola dokázaná pri liečbe karcinómu prsníka u pacientok s negatívnymi hormonálnymi receptormi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Letrozolu Sandoz je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok nie je potrebná úprava dávky.

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka má liečba Letrozolom Sandoz pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Pri adjuvantnej a dlhodobej adjuvantnej liečbe sa má Letrozol Sandoz podávať 5 rokov alebo do výskytu recidívy nádoru, podľa toho, čo nastane skôr.

Pri adjuvantnej liečbe je možné tiež zvážiť sekvenčnú liečebnú schému (letrozol 2 roky, nasledovaný tamoxifénom počas 3 rokov) (pozri časť 4.4 a 5.1).

Pri neoadjuvantnej liečbe možno Letrozol Sandoz podávať 4 až 8 mesiacov na stanovenie optimálnej redukcie nádoru. Ak odpoveď nie je dostatočná, má sa liečba Letrozolom Sandoz ukončiť a naplánovať chirurgický zákrok a/alebo prediskutovať s pacientkou ďalšie možnosti liečby.

Deti a dospievajúci

Letrozol Sandoz sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich. Bezpečnosť a účinnosť letrozolu u detí a dospievajúcich vo veku do 17 rokov neboli stanovené. K dispozícii sú obmedzené údaje a nie je možné dať odporúčanie ohľadom dávkovania.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, s klírensom kreatinínu viac ako 10 ml/min, nie je potrebná úprava dávkovania. V prípade renálnej insuficiencie s klírensom kreatinínu nižším ako 10 ml/min nie sú k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

U pacientok s miernou až strednou pečeňovou insuficienciou (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná úprava dávky. Pre pacientky so závažným poškodení pečene nie sú k dispozícii dostatočné údaje. Pacientky so závažným poškodení pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) si vyžadujú starostlivý dohľad (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podania

Letrozol Sandoz sa má užívať perorálne a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Predmenopauzálny endokrinný stav

• Gravidita (pozri časť 4.6)

• Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Menopauzálny stav

U pacientok s nejasným menopauzálnym stavom sa musia pred začiatkom liečby Letrozolom Sandoz stanoviť hladiny luteinizačného hormónu (LH), folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) a/alebo estradiolu. Letrozol Sandoz sa má podávať iba ženám v postmenopauzálnom endokrinnom stave.

Poškodenie funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu menej ako 10 ml/min. Pred podávaním Letrozolu Sandoz týmto pacientkam sa má dôsledne zvážiť potenciálne riziko/prínos.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientok so závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) boli systémová expozícia a terminálny polčas približne dvojnásobné v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Preto je nutné mať tieto pacientky pod starostlivým dohľadom (pozri časť 5.2).

Účinky na kosť

Letrozol je účinná látka znižujúca hladinu estrogénov. U žien s osteoporózou a/alebo fraktúrami v anamnéze alebo u ktorých je zvýšené riziko osteoporózy sa má zmerať minerálna hustota kostí pred začiatkom adjuvantnej a dlhodobo adjuvantnej liečby a má sa monitorovať počas liečby a následne po liečbe s letrozolom. Ak je to potrebné, má sa začať liečba alebo profylaxia osteoporózy a liečba alebo profylaxia má byť dôsledne monitorovaná. Pri adjuvantnej liečbe možno v závislosti od bezpečnostného profilu pacientky tiež zvážiť sekvenčnú schému liečby (letrozol 2 roky, nasledovaný tamoxifénom počas 3 rokov) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).

Ďalšie upozornenia

Súbežnému podávaniu Letrozolu Sandoz s tamoxifénom, ďalšími antiestrogénmi alebo estrogény zahŕňajúcim liečbam sa treba vyhnúť, keďže tieto látky môžu znížiť farmaceutický účinok letrozolu (pozri časť 4.5).

Keďže tablety obsahujú laktózu, Letrozol Sandoz sa neodporúča pre pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, závažného deficitu laktázy alebo s glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus letrozolu je sčasti sprostredkovaný pomocou CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidín, ktorý je slabý, nešpecifický inhibítor enzýmov CYP450 nemal vplyv na plazmatické koncentrácie letrozolu. Vplyv silných inhibítorov CYP450 nie je známy.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s estrogénmi alebo s inými protinádorovými látkami, s výnimkou tamoxifénu. Tamoxifén, ďalšie antiestrogény alebo estrogény zahŕňajúce liečby môžu znížiť farmaceutický účinok letrozolu. Navyše sa preukázalo, že súbežné podávanie tamoxifénu a letrozolu podstatne znižuje plazmatické koncentrácie letrozolu. Súbežnému podávaniu letrozolu s tamoxifénom, s inými antiestrogénmi alebo s estrogénmi sa treba vyhnúť.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450, ale klinický význam nie je známy. Preto je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní letrozolu s liekmi, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index (napr. fenytoín, klopidogrel).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku

Letrozol Sandoz sa má používať iba u žien s jasne stanoveným postmenopauzálnym stavom (pozri časť 4.4). Keďže existujú správy o ženách, u ktorých sa počas liečby letrozolom obnovili ovariálne funkcie napriek jasnému postmenopauzálnemu stavu na začiatku liečby, má lekár v prípade potreby prebrať s pacientkou primeranú antikoncepciu.

Gravidita

Na základe skúseností u ľudí, u ktorých sa vyskytli ojedinelé prípady vrodených porúch (zrast pyskov, nejednoznačné genitálie), môže letrozol spôsobiť vrodené malformácie, ak sa podáva počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Letrozol Sandoz je kontraindikovaný v gravidite (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa letrozol a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť.

Letrozol Sandoz je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

Farmakologický účinok letrozolu znižuje tvorbu estrogénu inhibíciou aromatázy. U žien pred menopauzou vedie inhibícia syntézy estrogénov k zvýšeniu hladín gonadotropínov (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH zase stimulujú folikulárny rast a môžu vyvolať ovuláciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Letrozol má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže sa počas liečby letrozolom pozorovala únava a závraty a menej často bola hlásená somnolencia, odporúča sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Častosť nežiaducich účinkov letrozolu je založená hlavne na údajoch získaných z klinických skúšaní.

Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli metastázam a u približne 80 % pacientok pri adjuvantnej liečbe ako aj pri dlhodobej adjuvantnej liečbe. Väčšina nežiaducich reakcií sa objavila počas prvých týždňov liečby.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli návaly tepla, hypercholesterolémia, artralgia, únava, zvýšené potenie a nauzea.

Významnými ďalšími nežiaducimi účinkami, ktoré sa môžu vyskytnúť pri letrozole sú: skeletové príhody ako sú osteoporóza a/alebo fraktúry kostí a kardiovaskulárne príhody (vrátane cerebrovaskulárnych a tromboembolických príhod). Kategórie častosti pre tieto nežiaduce účinky sú opísané v Tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Častosť nežiaducich účinkov letrozolu je založená hlavne na údajoch získaných z klinických skúšaní.

Nasledovné nežiaduce liekové reakcie, uvedené v Tabuľke 1, boli hlásené v klinických štúdiách s letrozolom a postmarketingovom sledovaní.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa častosti výskytu, najčastejšie sú uvedené prvé, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté ≥ 10 %, časté ≥ 1 % až < 10 %, menej časté ≥ 0,1 % až < 1 %, zriedkavé ≥ 0,01 % až < 0,1 %, veľmi zriedkavé < 0,01 %, neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Menej časté: infekcie močových ciest

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Menej časté: nádorová bolesť¹

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: leukopénia

Poruchy imunitného systému

Neznáme: anafylaktická reakcia

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: hypercholesterolémia

Časté: anorexia, zvýšenie chuti do jedla

Psychické poruchy

Časté: depresia

Menej časté: úzkosť (vrátane nervozity), podráždenosť

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy, závraty

Menej časté: somnolencia, insomnia, zhoršenie pamäti, dyzestézia (vrátane parestézie a hypestézie), poruchy chuti, cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy oka

Menej časté: katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: palpitácie¹, tachykardia, ischemické srdcové príhody (vrátane novej angíny alebo zhoršenie angíny, angíny vyžadujúce si chirurgický zákrok, infarkt myokardu a ischémia myokardu)

Poruchy ciev

Veľmi časté: návaly tepla

Časté: hypertenzia

Menej časté: tromboflebitída (vrátane povrchovej a hlbokej žilovej tromboflebitídy)

Zriedkavé: pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny infarkt

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dyspnoe, kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: nauzea, vracanie, dyspepsia¹, zápcha, bolesť brucha, diarea

Menej časté: sucho v ústach, stomatitída¹

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov

Neznáme: hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: zvýšené potenie

Časté: alopécia, vyrážka (vrátane erytematózneho, makulopapulárneho, psoriatiformného a vezikulárneho exantému), suchá koža

Menej časté: pruritus, urtikária

Neznáme: angioedém, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté: artralgia

Časté: myalgia, bolesť kostí¹, osteoporóza, fraktúry kostí

Menej časté: artritída

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: zvýšená frekvencia močenia

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: vaginálne krvácanie

Menej časté: vaginálny výtok, suchosť vagíny, bolesť prsníkov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: únava (vrátane asténie, nevoľnosť)

Časté: periférny edém

Menej časté: celkový edém, suchosť slizníc, smäd, pyrexia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: nárast telesnej hmotnosti

Menej časté: úbytok telesnej hmotnosti

¹Nežiaduce účinky hlásené iba pri liečbe metastáz

Niektoré nežiaduce účinky boli pri adjuvantnej liečbe hlásené s výrazne rozdielnymi častosťami. Nasledujúce tabuľky poskytujú informácie o významných rozdieloch medzi monoterapiou letrozolom a tamoxifénom a sekvenčnou liečbou letrozolom-tamoxifénom:

Tabuľka 2Adjuvantná monoterapia letrozolom v porovnaní s monoterapiou tamoxifénom – nežiaduce príhody s významnými rozdielmi

	Miera výskytu pri letrozole	Miera výskytu pri tamoxiféne
Fraktúra kostí	10,1 % (13,8 %)	7,1 % (10,5 %)
Osteoporóza	5,1 % (5,1 %)	2,7 % (2,7 %)
Tromboembolické príhody	2,1 % (2,9 %)	3,6 % (4,5 %)
Infarkt myokardu	1,0 % (1,5 %)	0,5 % (1,0 %)
Hyperplázia endometria / rakovina endometria	0,2 % (0,4 %)	2,3 % (2,9 %)
Poznámka: Medián trvania liečby 60 mesiacov. Obdobie hlásenia zahŕňa čas liečenia plus 30 dní po ukončení liečby. Percentá v zátvorkách udávajú častosť príhod kedykoľvek po randomizácii, vrátane času po ukončení liečby. Medián sledovania bol 73 mesiacov.

Tabuľka 3 Sekvenčná liečba v porovnaní s monoterapiou letrozolom – nežiaduce príhody s významnými rozdielmi

	Letrozol v monoterapii	Letrozol ->Tamoxifén	Tamoxifén->Letrozol
Fraktúry kostí	9,9 %	7,6 %*	9,6 %
Endometriálne proliferatívne poruchy	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Hypercholesterolémia	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Návaly tepla	37,7 %	41,7 %**	43,9 %**
Vaginálne krvácanie	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**
* Významne menej ako pri letrozole v monoterapii ** Významne viac ako pri letrozole v monoterapii Poznámka: Obdobie hlásenia je čas liečby alebo počas 30 dní po ukončení liečby

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Srdcové nežiaduce účinky

Pri adjuvantnej liečbe sa hlásili popri údajoch uvedených v Tabuľke 2 nasledujúce nežiaduce udalosti pre letrozol resp. pre tamoxifén (pri mediáne trvania liečby 60 mesiacov plus 30 dní): angína vyžadujúca si chirurgický zákrok (1,0 % oproti 1,0 %), srdcové zlyhanie (1,1 % oproti 0,6 %), hypertenzia (5,6 % oproti 5,7 %), cerebrovaskulárne príhody/prechodný ischemický atak (2,1 % oproti 1,9 %).

Pri dlhodobej adjuvantnej liečbe sa hlásili pre letrozol (medián trvania liečby 5 rokov) resp. pre placebo (medián trvania liečby 3 roky): angína vyžadujúca si chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %), nová alebo zhoršená angína (1,4 % oproti 1,0 %), infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %), tromboembolická príhoda* (0,9 % oproti 0,3 %), mŕtvica/prechodný ischemický atak* (1,5 % oproti 0,8 %).

Príhody označené * boli v oboch skupinách liečby štatisticky významne rozdielne.

Skeletové nežiaduce účinky

Ohľadom bezpečnostných údajov týkajúcich sa kostry pri adjuvantnej liečbe pozrite prosím Tabuľku 2.

Pri dlhodobej adjuvantnej liečbe sa fraktúry kostí alebo osteoporóza vyskytli u významne väčšieho počtu pacientok liečených letrozolom (fraktúry kostí 10,4 % a osteoporóza 12,2 %) ako v skupine pacientok s placebom (5,8 % resp. 6,4 %). Medián trvania liečby bol 5 rokov pri letrozole v porovnaní s 3 rokmi pre placebo.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenané boli ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa žiadna špecifická liečba predávkovania, liečba má byť symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinná liečba. Antagonisti hormónov a príbuzné látky: inhibítor aromatázy, ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky

Odstránenie estrogénom sprostredkovaných, stimulačných účinkov na rast je predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípade, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien sú estrogény tvorené hlavne pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Supresia biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu kompetitívnou väzbou na hem aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérový estrón o 75 %, 78 % a estradiol o 78 % oproti východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa dosiahne za 48 – 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížili dávky 0,1 ‑ 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu o 75 – 95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších boli viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detekcie, čo naznačuje, že s týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých takýchto pacientok.

Letrozol je veľmi špecifický v inhibícii činnosti aromatázy. Zníženie tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. U postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami letrozolu 0,1 – 5 mg sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny v hodnotách plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby s dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu, alebo plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov nevedie ku hromadeniu androgénnych prekurzorov. U pacientok nie sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani činnosť štítnej žľazy, ako sa zistilo testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba

Štúdia BIG 1-98

BIG 1-98 bola multicentrická, dvojito slepená klinická štúdia, v ktorej bolo randomizovaných viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka vo včasnom štádiu s pozitívnymi hormonálnymi receptormi do jednej z nasledujúcich variantov liečby:

A. tamoxifén počas 5 rokov

B. letrozol počas 5 rokov

C. tamoxifén počas 2 rokov, nasledovaných letrozolom počas 3 rokov

D. letrozol počas 2 rokov, nasledovaných tamoxifénom počas 3 rokov

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS  disease-free survival), sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli čas do vzniku vzdialenej metastázy (TDM  time to distant analysis), prežívanie bez vzdialených ochorení (metastáz) (DDFS  distant disease free survival), celkové prežívanie (OS  overall survival), prežívanie bez príznakov systémového ochorenia (SDFS  systemic disease-free survival), rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, čas do opätovného vzniku (recidívy) nádoru prsníka.

Výsledky účinnosti pri mediáne sledovania 26 a 60 mesiacov

Údaje v tabuľke 4 predstavujú výsledky primárnej jadrovej analýzy (Primary Core Analysis - PCA) založené na údajoch zo skupín liečených monoterapiou (A a B) a z dvoch skupín so zmenou liečby (C a D) pri mediáne trvania liečby 24 mesiacov a pri mediáne sledovania 26 mesiacov a pri mediáne trvania liečby 32 mesiacov a pri mediáne sledovania 60 mesiacov.

Podiel DFS po 5 rokoch bol 84 % pacientok liečených letrozolom a 81,4 % tamoxifénom.

Tabuľka 4 Primárna jadrová analýza: prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie pri mediáne sledovania 26 mesiacov a pri mediáne sledovania 60 mesiacov (ITT populácia - populácia so zámerom liečiť sa)

	Primárna jadrová analýza
	Medán sledovania 26 mesiacov			Medán sledovania 60 mesiacov
	Letrozol n=4003	Tamoxifén n=4007	HR1 (95 % CI)	Letrozol n=4003	Tamoxifén n=4007	HR1 (95 % CI)
			p			p
Prežívanie bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) - udalosti (definícia podľa protokolu2)	351	428	0,81 (0,70, 0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77, 0,96) 0,008
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ)	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	330	374	0,87 (0,75, 1,01)
Počet úmrtí

HR = pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti

¹ Log-rank test, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia chemoterapie (áno/nie)

² Príhody DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialené metastázy, invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka, druhý primárny nádor mimo prsníka, smrť z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom.

Výsledky pri mediáne sledovania 73 mesiacov (iba skupiny liečené monoterapiou)

Dlhodobá aktualizácia analýzy skupín liečených monoterapiou (Monotherapy Arms Analysis - MAA) účinnosti letrozolu v monoterapii v porovnaní s tamoxifénom v monoterapii (medián trvania adjuvantnej liečby: 5 rokov) je uvedená v Tabuľke 5.

Tabuľka 5 Analýza skupín liečených monoterapiou: prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie pri mediáne sledovania 73 mesiacov (ITT populácia)

	Letrozol	Tamoxifén n=2459	Pomer rizika1 (95 % CI)	Hodnota p
Príhody prežívanie bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ)2	509	565	0,88 (0,78, 0,99)	0,03
Čas do vzniku vzdialenej metastázy (sekundárny cieľový ukazovateľ)	257	298	0,85 (0,72, 1,00)	0,045
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ) - úmrtia	303	343	0,87 (0,75, 1,02)	0,08
Cenzurovaná analýza DFS3	509	543	0,85 (0,75, 0,96)
Cenzurovaná analýza OS3	303	338	0,82 (0,70, 0,96)

¹ Log-rank test, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia chemoterapie (áno/nie)

² Príhody DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialené metastázy, invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka, druhý primárny nádor mimo prsníka, smrť z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom.

³ Pozorovanie v skupine liečenej tamoxifénom cenzurované k dátumu selektívneho prechodu na letrozol

Analýza sekvenčnej liečby (STA)

Analýza sekvenčnej liečby (STA) hodnotila druhý primárny cieľový ukazovateľ štúdie BIG 1-98 a to, či fázovanie tamoxifénu a letrozolu môže byť účinnejšia ako monoterapia. Pokiaľ ide o monoterapiu, nezistili sa významné rozdiely v DFS, OS, SDFS alebo DDFS od prechodu (Tabuľka 6).

Tabuľka 6 Analýza sekvenčnej liečbyprežívania bez príznakov ochorenias letrozolom ako počiatočnou endokrinnou látkou (populáciaSTA s fázovanou liečbou)

	n	Počet príhod1	Pomer rizika2	(97,5 % interval spoľahlivosti)	Hodnota p Coxovho modelu
[Letrozol→]Tamoxifén	1460	160	0,92	(0,72, 1,17)	0,42
Letrozol	1463	178

1 Definícia podľa protokolu, vrátane druhých primárnych nádorov mimo prsníka, po zmene / po dvochrokoch

2 Upravené podľa použitej chemoterapie

V žiadnom párovom porovnaní STA od randomizácie sa nezistili významné rozdiely v DFS, OS, SDFS alebo DDFS (Tabuľka 7).

Tabuľka 7 Analýza sekvenčnej liečbyprežívania bez príznakov ochorenia od randomizácie (STA-R) (populácia ITT STA-R)

	Letrozol → Tamoxifén	Letrozol
Počet pacientok	1540	1546
Počet pacientok s príhodami DFS (definícia podľa protokolu)	236	248
Pomer rizika1 (99 % CI)	0,96 (0,76, 1,21)
	Letrozol → Tamoxifén	Tamoxifén2
Počet pacientok	1540	1548
Počet pacientok s príhodami DFS (definícia podľa protokolu)	236	269
Pomer rizika1 (99 % CI)	0,87 (0,69, 1,09)

¹ Upravené podľa použitej chemoterapie(áno/nie)

² 624 (40 %) pacientok po odslepení skupiny liečenej tamoxifénom v roku 2005 selektívne prešlo na letrozol

Štúdia D2407

Štúdia D2407 je otvorená, randomizovaná, multicentrická poregistračná štúdia bezpečnosti navrhnutá za účelom porovnať účinky adjuvantnej liečby letrozolom a tamoxifénom na denzitu kostných minerálov (BMD) a lipidových profilov v sére. Celkovo 262 pacientkam sa pridelil buď letrozol počas 5 rokov alebo tamoxifén počas 2 rokov nasledovaný letrozolom počas 3 rokov.

Po 24 mesiacoch bol štatisticky významný rozdiel v primárnych cieľových ukazovateľoch; BMD lumbálnych stavcov (L2-L4) v skupine liečenej letrozolom vykazovala medián znížený o 4,1 % oproti mediánu v skupine liečenej tamoxifénom zvýšený o 0,3 %.

U žiadnej pacientky s normálnou vstupnou hodnotou BMD sa neobjavila počas 2 rokov liečby osteoporóza a iba u 1 pacientky s osteopéniou pri vstupe do štúdie (T skóre -1,9) sa objavila osteoporóza počas liečby (hodnotené centrálne).

Výsledky BMD v celej bedrovej oblasti boli podobné výsledkom BMD v oblasti lumbálnej chrbtice, ale menej výrazné.

Medzi liečbami nebol významný rozdiel vo výskyte zlomenín – 15 % v skupine s letrozolom, 17 % v skupine s tamoxifénom.

V skupine s tamoxifénom klesol po 6 mesiacoch medián hladín celkového cholesterolu o 16 % oproti východiskovému stavu a toto zníženie sa udržalo pri následných návštevách počas až 24 mesiacov. V skupine liečenej letrozolom boli počas sledovania hladiny celkového cholesterolu relatívne ustálené a vykazovali vo všetkých časových bodoch štatisticky významný rozdiel v prospech tamoxifénu.

Dlhodobá adjuvantná liečba (MA-17)

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii (MA-17), ktorá sa vykonala u viac ako 5100 postmenopauzálnych žien s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi receptormi alebo neznámym stavom receptorov, ktoré dokončili adjuvantnú liečbu tamoxifénom (4,5‑ až 6‑ročnú) boli randomizované buď do skupiny s letrozolom alebo placebom počas 5 rokov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov ochorenia, definované ako interval medzi randomizáciou a najskorším výskytom lokoregionálnej recidívy, vzdialených metastáz alebo kontralaterálneho karcinómu prsníka.

Prvá plánovaná predbežná analýza pri mediáne dĺžky sledovania približne 28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že letrozol významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 42 % v porovnaní s placebom (HR 0,58; 95 % CI 0,45, 0,76; p=0,00003). Prínos v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na stav uzlín. Nebol významný rozdiel v celkovom prežívaní: letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95 % CI 0,56, 1,19.

V dôsledku toho bola štúdia po prvej predbežnej analýze odslepená a pokračovala ako otvorená a pacientkam v placebo skupine sa povolil prechod do skupiny s letrozolom až na 5 rokov. Viac ako 60 % vhodných pacientok (bez ochorenia pri odslepení) sa rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom. Záverečná analýza zahŕňala 1551 žien, ktoré prešli z placeba na letrozol pri mediáne 31 mesiacov (rozpätie 12 až 106 mesiacov) po dokončení adjuvantnej liečby tamoxifénom. Medián trvania liečby pri letrozole po zmene liečby bol 40 mesiacov.

Záverečná analýza vykonaná pri mediáne času sledovania 62 mesiacov potvrdila významné zníženie rizika recidívy karcinómu prsníka u letrozolu.

Tabuľka 8 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (Modifikovaná populácia ITT)

	Medián sledovania 28 mesiacov			Medián sledovania 62 mesiacov
	Letrozol n=2582	Placebo n=2586	HR (95 % CI)* Hodnota p	Letrozol n=2582	Placebo n=2586	HR (95 % CI)2 Hodnota p
Prežívanie bez príznakov ochorenia3
Príhody	92 (3,6 %)	155 (6,0 %)	0,58 (0,45, 0,76) 0,00003	209 (8,1 %)	286 (11,1 %)	0,75 (0,63, 0,89)
4-ročná miera DFS	94,4 %	89,8 %		94,4 %	91,4 %

Prežívanie bez príznakov ochorenia³, vrátane úmrtí z akejkoľvek príčiny

Príhody	122 (4,7 %)	193 (7,5 %)	0,62 (0,49, 0,78)	344 (13,3 %)	(15,5 %)	0,89 (0,77, 1,03)
5- ročná miera DFS	90,5 %	80,8 %		88,8 %	86,7 %
Vzdialené metastázy
Príhody	57 (2,2 %)	93 (3,6 %)	0,61 (0,44, 0,84)	142 (5,5 %)	169 (6,5 %)	0,88 (0,70, 1,10)
Celkové prežívanie
Úmrtia	51 (2,0 %)	62 (2,4 %)	0,82 (0,56, 1,19)	236 (9,1 %)	232 (9,0 %)	1.13 (0,95, 1,36)
Úmrtia4	--	--	--	23655 (9,1 %)	1706 (6,6 %)	0,78 (0,64, 0,96)

HR = Pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti

¹ Po odslepení štúdie v roku 2003 bolo 1551 pacientok randomizovaných v skupine s placebom (60 % tých, ktoré boli vhodné na zmenu liečby, t.j. ktoré boli bez ochorenia) prešlo na letrozol pri mediáne 31 mesiacov po randomizácii. Tu uvedené analýzy nepočítajú so selektívnym prechodom.

² Stratifikované podľa stavu receptorov, stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie.

³ Príhody prežívania bez príznakov ochorenia definované protokolom: lokoregionálna recidíva, vzdialené metastázy alebo kontralaterálny karcinóm prsníka.

⁴ Exploračná analýza, cenzurujúca v skupine s placebom doby sledovania pri dátume prechodu (ak sa udial).

⁵ Medián sledovania 62 mesiacov.

⁶ Medián sledovania do prechodu (ak sa udial) 37 mesiacov.

V čiastkovej štúdii overujúcej denzitu kostných minerálov MA-17, v ktorej sa súbežne podávali kalcium a vitamín D, došlo v porovnaní s placebom k väčšiemu poklesu BMD oproti východiskovej hodnote pri podaní letrozolu. Jediný štatisticky významný rozdiel sa vyskytol po 2 rokoch a týkal sa BMD v celej bedrovej oblasti (medián poklesu u letrozolu 3,8 % oproti mediánu poklesu 2,0 % u placeba).

V čiastkovej štúdii overujúcej hodnoty lipidov nebol medzi letrozolom a placebom významný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej frakcie.

V aktualizovanej čiastkovej štúdii kvality života neboli medzi liečbami významné rozdiely v skóre celkového fyzického stavu alebo v skóre celkového duševného stavu alebo v akejkoľvek oblasti stupnice skóre SF-36. Na stupnici MENQOL bolo výrazne viac žien v skupine s letrozolom ako v skupine s placebom (zvyčajne v prvom roku liečby) s príznakmi odvodenými od estrogénovej deprivácie – návaly tepla a suchá vagína. Príznakom, ktorý postihol väčšinu pacientok v oboch skupinách liečby boli bolesti svalov so štatisticky významným rozdielom v prospech placeba.

Neoadjuvantná liečba

U 337 postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka náhodne priradenými buď k liečbe letrozolom v dávke 2,5 mg počas 4 mesiacov alebo k liečbe tamoxifénom počas 4 mesiacov bolo vykonané dvojito zaslepené skúšanie (P024). Na začiatku mali všetky pacientky nádory v štádiu T2-T4c, N0-2, M0, ER a/alebo PgR pozitívny a žiadna pacientka nebola spôsobilá na operáciu zachovávajúcu prsník. Na základe klinického vyhodnotenia bolo 55 %objektívnych odpovedí v skupine s letrozolom oproti 36 % v skupine s tamoxifénom (p<0,001). Tento nález bol zhodne potvrdený ultrazvukom (letrozol 35 % oproti tamoxifénu 25 %, p=0,04) a mamografiou (letrozol 34 % oproti tamoxifénu 16 %, p<0,001). Liečbu zachovávajúcu prsník podstúpilo celkovo 45 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 35 % pacientok v skupine s tamoxifénom (p=0,02). Podľa klinického vyhodnotenia malo počas 4-mesačnej predoperačnej liečby progresiu ochorenia 12 % pacientok liečených letrozolom a 17 % pacientok liečených tamoxifénom.

Prvá línia liečby

Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito slepé klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba 1. línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie (primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9: Výsledky pri mediáne následného sledovania 32 mesiacov

Ukazovateľ	Štatistické hľadisko	letrozol n=453	tamoxifén n=454
Čas do progresie ochorenia	Medián (95% CI pre medián)	9,4 mesiaca (8,9; 11,6 mesiaca)	6,0 mesiacov (5,4; 6,3 mesiaca)
	pomer rizika (HR) (95% CI pre HR) p	0,72 (0,62; 0,83) <0,0001
Miera objektívnej odpovede na liečbu (ORR)	CR+PR (95% CI pre mieru odpovede na liečbu)	145 (32%) (28, 36%)	95 (21%) (17, 25%)
	pomer šancí (95% CI pre pomer šancí) p	1,78 (1,32; 2,40) 0,0002

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola podaná adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Priemerný čas do progresie ochorenia bol 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom a 6,4 mesiaca pri liečbe tamoxifénom u pacientok s ochorením iba mäkkého tkaniva a medián 8,3 mesiaca pri liečbe letrozolom a 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom u pacientok s viscerálnymi metastázami.

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Priemerný čas do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri podávaní tamoxifénu (log‑rank test, p=0,53, nevýznamné). Absenciu výhody liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie umožňujúcim zmenu liečby.

Liečba druhej línie

Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne nelíšil (p=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej objektívnej odpovedi nádoru (24 % oproti 16 %, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (p=0,04). Celková doba prežívania v oboch skupinách nebola významne odlišná (p=0,2).

V druhej klinickej štúdii sa podiel odpovede sa pri letrozole 2,5 mg a aminoglutetimide významne nelíšil (p=0,06). Letrozol 2,5 mg bol štatisticky účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie (p=0,008), čase do zlyhania liečby (p=0,003) a v celkovom prežívaní (p=0,002).

Karcinóm prsníka u mužov

Použitie letrozolu u mužov s karcinómom prsníka nebolo skúmané.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (medián t_max: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná C_max: 129  20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7  18,6 nmol/l po jedle), ale miera absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na príjem potravy.

Distribúcia

Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 % koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87  0,47 l/kg.

Biotransformácia

Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit je hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CL_m = 2,1 l/hod), je však pomerne pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2  7,6 % rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8  0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7  7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1 ‑ 2‑krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu hromadeniu letrozolu.

Osobitné skupiny pacientok

Staršie pacientky

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Poškodenie obličiek

V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9 ‑ 116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg.

Poškodenie pečene

V podobnej štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníčok (N=8), sa zvýšilo AUC o 95 % a t_½ o 187 %. Z tohto dôvodu sa musí letrozol podávať s opatrnosťou pacientkam so závažným poškodením pečene a majú sa dôkladne zhodnotiť riziká oproti prínosu z liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg/kg.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu in vitro a in vivo neodhalili žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc sa zistila znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov pri všetkých dávkach letrozolu.

Po perorálnom podávaní klinicky relevantných dávok bol letrozol embryotoxický a fetotoxický pre gravidné potkany a králiky. U gravidných potkaních samíc došlo ku zvýšeniu incidencie malformácií plodov vrátane vyklenutia lebky a fúzie centrálnych častí krčných stavcov. U králikov nebola zistená zvýšená incidencia malformácií plodov. Nie je známe, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok lieku (pozri časti 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Hydrolyzát kukuričného škrobu

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Magnéziumstearát (E572)

Koloidný oxid kremičitý (E551)

Filmová vrstva:

Makrogol (PEG 8000)

Mastenec (E553b)

Hypromelóza (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistre.

Veľkosti balenia: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet v papierovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0570/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2012