PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

filmom obalené tablety

letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovialebolekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Letrozole Pharmacenter 2,5 mg a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

3. Ako užívať Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mgA NAČO SA POUŽÍVA

Letrozol patrí do skupiny liekov, ktoré sa označujú ako inhibítory aromatázy. Je určený na hormonálnu (alebo endokrinnú) liečbu rakoviny prsníka. Rast nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné hormóny - estrogény. Letrozol znižuje množstvo estrogénov tým, že zabraňuje enzýmu (aromatáze) zúčastniť sa na ich tvorbe. Následkom toho sa spomalí alebo zastaví rast nádorových buniek a/alebo ich šírenie do iných častí tela.

Letrozol sa používa na predchádzanie návratu rakoviny prsníka. Môže sa použiť buď ako prvá liečba po operácii prsníka alebo ako pokračujúca liečba po 5-ročnej liečbe tamoxifénom.

Letrozol sa používa aj na zabránenie šírenia nádorových buniek do iných častí tela u pacientok v pokročilom štádiu ochorenia.

Letrozol sa má používať iba:

• na liečbu rakoviny prsníka u žien s pozitívnymi estrogénovými receptormi

• na liečbu žien po menopauze (t.j. po vymiznutí menštruácie po prechode).

2. SKÔR AKO UŽIJETE LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mg

Neužívajte Letrozole Pharmacenter2,5 mg

- keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiekLetrozolu Pharmacenter2,5 mg(pozri časť 6 „Čo Letrozole Pharmacenter2,5 mgobsahuje“).

- keď ešte stále mávate menštruáciu, t.j. ak ste zatiaľ neprešli menopauzou.

- keď ste tehotná.

- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg

- ak máte poruchu alebo ochorenie pečenealebo obličiek.

- ak ste mali v minulosti osteoporózu alebo zlomeniny kostí. Letrozol môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie Vašich kostí (osteoporóza) následkom zníženia hladiny estrogénov vo Vašom tele. Váš lekár sa preto môže rozhodnúť, že Vám zmeria hustotu kostí pred liečbou, počas liečby a po liečbe. Váš lekár Vám preto môže predpísať liek na zabránenie strate kostnej hmoty alebo na jej liečbu.

Ak sa Vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov, poraďte sa so svojím lekárom predtým ako začnete užívať tento liek.

Deti a dospievajúci (mladší ako 18 rokov)

Deti a dospievajúci nesmú užívať letrozol.

Staršie pacientky (vo veku 65 a viac rokov)

Pacientky vo veku 65 rokov a viac môžu užívať rovnakú dávku letrozolu ako dospelé pacientky.

Užívanie iných liekov

Letrozol môže ovplyvniť účinok iných liekov. Naopak, iné lieky môžu ovplyvniť účinok letrozolu.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím,svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg s jedlom a nápojmi

Jedlo a nápoje nemajú vplyv na účinok letrozolu.

Tehotenstvo a dojčenie

Letrozol sa nesmie užívať v tehotenstve a počas dojčenia, pretože môže poškodiť Vaše dieťa.

Ak si myslíte, že ste tehotná, vyhľadajte ihneď svojho lekára.

Letrozol sa používa na liečbu rakoviny prsníka len u žien po menopauze. Ak ste však len nedávno prešli menopauzou alebo ste v období okolo menopauzy, Váš lekár Vám vysvetlí, prečo je nutné vykonať tehotenský test pred začiatkom užívania letrozolu a odporučí Vám antikoncepciu, pretože ešte môžete otehotnieť.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvekliek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ak máte závraty, cítite sa unavená, ospalá alebo celkovo chorá, neveďte vozidlo ani neobsluhujte žiadne zariadenie alebo stroj, pokiaľ sa opäť nebudete cítiť dobre.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg

Tablety Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg obsahujú mliečny cukor laktózu.Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, ako je laktóza,kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mg

Vždy užívajte Letrozole Pharmacenter 2,5 mg presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Zvyčajná dávka je jedna tableta raz denne.

U starších pacientok alebo u pacientok s miernym poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Ak užijete viac Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg, ako máte

Ak ste užili príliš veľa letrozolu alebo ak niekto iný náhodne užil Vaše tablety, ihneď vyhľadajte svojho lekára, lekárnika alebo pohotovosť v najbližšej nemocnici.

Ak zabudnete užiť Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Vynechanú dávku preskočte a ďalšiu tabletu užite v zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

Neprestaňte užívať Letrozole Pharmacenter 2,5 mg bez toho, aby ste sa poradili so svojím lekárom, hoci sa cítite dobre. Váš lekár Vám povie, ako dlho máte tablety užívať. Možno bude potrebné, aby ste liek užívali mesiace alebo aj roky.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letrozole Pharmacenter 2,5 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sú väčšinou slabé až stredne silné a spravidla vymiznú po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré z nich, napr. návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom tele.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné.

Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé alebo menej časté (t.j. vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 000, ale menej ako 1 zo 100 liečených pacientok):

• slabosť, ochrnutie (paralýza) alebo strata citlivosti v rukách alebo v nohách alebo v inej časti tela, strata koordinácie (schopnosti zosúladiť pohyby), nevoľnosť alebo ťažkosti pri hovorení alebo dýchaní (príznaky poškodenia mozgu, napr. mŕtvica).

• náhla zvieravá bolesť v hrudníku (príznak ochorenia srdca).

• ťažkosti pri dýchaní, bolesť na hrudi, mdloby, zrýchlený tep srdca, modravé sfarbenie kože alebo náhla bolesť v rukách alebo v nohách (chodidlách) (príznaky vzniku krvnej zrazeniny).

• opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktorá je veľmi citlivá a prípadne bolestivá na dotyk.

• vysoká horúčka, zimnica alebo vredy v ústach spôsobené infekciou (nedostatok bielych krviniek).

• pretrvávajúce závažné rozmazané videnie.

Ak sa u Vás vyskytne ktorýkoľvek z vyššie uvedených vedľajších účinkov, ihneď informujte svojho lekára.

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť:

Veľmi časté (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 liečených pacientok)

• zvýšené potenie

• bolesť kostí a kĺbov (artralgia)

• návaly tepla, únava, vrátane slabosti alebo straty sily

Časté (vyskytujúce sa u viac ako 1 zo 100, ale menej ako 1 z 10 liečených pacientok)

• zvýšenie alebo strata chuti do jedla, vysoké hladiny cholesterolu

• smutná nálada (depresia)

• bolesť hlavy, závrat

• nevoľnosť, vracanie, poruchy trávenia, zápcha, hnačka

• vypadávanie vlasov a kožná vyrážka

• bolesť svalov, bolesť kostí, rednutie alebo oslabenie Vašich kostí (osteoporóza) vedúce v niektorých prípadoch ku zlomeninám kostí (pozri tiež časť 2 „Skôr ako užijete Letrozole Pharmacenter 2,5 mg“)

• zvýšenie telesnej hmotnosti

• celkový pocit choroby (malátnosť), opuch ramien, rúk, chodidiel, členkov (periférny edém)

Menej časté (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 1 000, ale menej ako 1 zo 100 liečených pacientok)

• infekcia močových ciest

• nádorová bolesť

• pokles počtu bielych krviniek

• opuch častí tela (generalizovaný edém)

• úzkosť, nervozita, podráždenosť

• ospalosť, nespavosť, poruchy pamäti, poruchy citlivosti (najmä hmatu), poruchy chuti, mŕtvica (cerebrovaskulárna príhoda)

• sivý zákal (katarakta), podráždenie oka, rozmazané videnie

• búšenie srdca (palpitácie), zrýchlený tep srdca

• zápal žíl, zvýšený krvný tlak, problémy so srdcom (ischemická srdcová príhoda)

• dýchavičnosť, kašeľ

• bolesť brucha, zápal sliznice úst, suchosť v ústach

• zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov

• svrbenie, suchá pokožka, žihľavka

• stuhnutosť kĺbov

• časté močenie

• krvácanie z pošvy, výtok z pošvy alebo suchosť pošvy, bolesť prsníkov

• horúčka, suchosť slizníc, smäd

• úbytok telesnej hmotnosti

Zriedkavé (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 000, ale menej ako 1 z 1 000 liečených pacientok)

• krvná zrazenina v tepne pľúc (pľúcna embólia), krvná zrazenina v tepne (arteriálna trombóza), cievna mozgová príhoda (cerebrovaskulárny infarkt)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Letrozole Pharmacenter 2,5 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a škatuli po „EXP“. Prvé dve číslice označujú mesiac a posledné štyri číslice označujú rok. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrozole Pharmacenter 2,5 mg obsahuje

• Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

• Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza (E 460), predželatínový kukuričný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát (E 572), koloidný oxid kremičitý (E 551).

Zložky obalu tablety sú makrogol, mastenec (E 553b), hypromelóza (E 464) a oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Letrozole Pharmacenter 2,5 mg a obsah balenia

Letrozole Pharmacenter 2,5 mgje žltá, okrúhla, filmom obalená tableta, s označením „L9OO“ na jednej a „2,5“ na druhej strane.

Letrozole Pharmacenter 2,5 mgje dostupný v blistroch po 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 alebo 100 tabliet v balení.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Pharmacenter Slovakia s.r.o.

Kremická 26, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

Výrobcovia

Synthon BV

Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Holandsko

Synthon Hispania, S.L.

Castelló, 1, Polígono Las Salinas, 08830 Sant Boi de Llobregat, Barcelona, Španielsko

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51-61, 59320 Ennigerloh, Nemecko

Cemelog Kft.

Vasút u 13, 2040 Budaörs, Maďarsko

Cemelog-BRS Ltd.

Vasút u 13, 2040 Budaörs, Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko: Letrozol Pharmacenter 2,5 mg

Maďarsko: Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

Česká republika: Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

Slovenská republika: Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júli 2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látka: každá tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „L9OO“ na jednej strane a „2.5“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Adjuvantná liečba včasného štádia karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien s pozitívnymi hormonálnymi receptormi.

• Dlhodobá adjuvantná liečba včasného štádia hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré v predchádzajúcich 5 rokoch podstúpili štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.

• Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým hormonálne dependentným karcinómom prsníka.

• Liečba pokročilého štádia karcinómu prsníka u žien v stave prirodzenej alebo umelo navodenej menopauzy, u ktorých došlo po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi k recidíve alebo progresii ochorenia.

Účinnosť liečby nebola dokázaná pri liečbe karcinómu prsníka u pacientok s negatívnymi hormonálnymi receptormi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok nie je potrebná úprava dávky.

Pri adjuvantnej liečbe sa odporúča liečiť pacientku 5 rokov alebo do výskytu recidívy nádoru. Dostupné sú klinické skúsenosti s adjuvantnou liečbu trvajúcou 2 roky (medián dĺžky liečby bol 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s dlhodobou adjuvantnou liečbou trvajúcou 4 roky (medián dĺžky liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti

Neaplikovateľné.

Pacientky s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, s klírensom kreatinínu viac ako 30 ml/min, nie je potrebná úprava dávkovania.

V prípade renálnej insuficiencie s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min alebo u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Letrozol je kontraindikovaný:

• u pacientok so známou precitlivenosťou na letrozol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,

• v predmenopauzálnom endokrinnom stave, v gravidite, počas laktácie (pozri časti 4.6 a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok s nejasným postmenopauzálnym stavom sa musia pred začiatkom liečby stanoviť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa jednoznačne potvrdil stav menopauzy.

Poškodenie funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu nižším ako 10 ml/min. Pred podávaním letrozolu týmto pacientkam sa má dôsledne zvážiť pomer medzi potenciálnym rizikom a prínosom liečby.

Poškodenie funkcie pečene

Letrozol sa skúmal len u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná hepatálna insuficiencia. U mužských dobrovoľníkov bez onkologického ochorenia so závažným poškodením funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) boli systémová expozícia a terminálny polčas zvýšené 2 až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa má preto u týchto pacientok podávať s opatrnosťou a po dôkladnom zvážení pomeru medzi potenciálnym rizikom a prínosom liečby (pozri časť 5.2).

Účinky na kosť

Letrozol je účinná látka znižujúca hladinu estrogénov. Dĺžka sledovania s mediánom 30 mesiacov pri adjuvantnej a 49 mesiacov pri dlhodobej adjuvantnej liečbe nie je dostatočná na komplexné zhodnotenie rizika fraktúr spojených s dlhodobou liečbou letrozolom. U žien s osteoporózou a/alebo fraktúrami v anamnéze alebo u ktorých je zvýšené riziko osteoporózy sa má denzitometricky zmerať minerálna hustota kostí pred začiatkom adjuvantnej a dlhodobo adjuvantnej liečby a má sa monitorovať kvôli riziku rozvoja osteoporózy počas liečby a následne po liečbe s letrozolom.

Ak je to potrebné, má sa začať liečba alebo profylaxia osteoporózy, ktorá má byť dôsledne monitorovaná (pozri časť 4.8).

Tablety letrozolu obsahujú laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné užívanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným liekovým interakciám.

Okrem toho, po preskúmaní údajov z databázy klinických skúšaní sa nepreukázali klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými liekmi.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450. CYP2A6 a CYP3A4 nezohrávajú významnú úlohu v metabolizme liečiv. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku

Pred začiatkom liečby letrozolom má lekár vysvetliť pacientke nevyhnutnosť vykonať tehotenský test a ženám vo fertilnom veku (t.j. ženám v perimenopauze alebo na začiatku postmenopauzy) má odporučiť vhodnú kontraceptívnu metódu, pokiaľ sa postmenopauzálny stav jednoznačne nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita

Letrozol je kontraindikovaný v gravidite (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia

Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje

Počas liečby letrozolom sa pozorovala únava a závraty a menej často bola hlásená somnolencia. Preto sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol bol vo všeobecnosti dobre znášaný vo všetkých štúdiách v rámci liečby pokročilého karcinómu prsníka prvej línie a druhej línie ako aj v adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka. Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli metastázam, u približne 70 – 75 % pacientok pri adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj tamoxifén) a u približne 40 % pacientok pri dlhodobej adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj placebo). Vo všeobecnosti sú pozorované nežiaduce reakcie prevažne mierne až stredne závažné. Väčšinu nežiaducich reakcií môžno pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Viaceré nežiaduce reakcie možno pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a vaginálne krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom bol na základe sledovania – s mediánom 28 mesiacov – zaznamenaný významne častejší výskyt nežiaducich udalostí v skupine s letrozolom oproti placebu , a to bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa pozorovala v priebehu prvého roku liečby. U pacientok liečených letrozolom v porovaní so skupinou s placebom, bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí vyšší, ale nie významný (7,5 % oproti 6,3 % a 6,7 % oproti 5,9 %).

V aktualizovanej analýze dlhodobej adjuvantnej liečby, s mediánom dĺžky liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo, boli v skupine s letrozolom v porovnaní so skupinou s placebom hlásené významne častejšie nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla (60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %) a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola pozorovaná v priebehu prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich placebo, ktoré prešli do skupiny s letrozolom sa pozorovala podobná schéma celkových nežiaducich reakcií. U pacientok, ktoré užívali letrozol, bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí, v ktoromkoľvek čase po randomizácii, vyšší oproti skupine s placebom (12,3 % oproti 7,4 % a 10,9 % oproti 7,2 %). U pacientok, ktoré prešli na liečbu letrozolom, bola – v ktoromkoľvek čase po zmene liečby - novodiagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6 % pacientok, zatiaľ čo fraktúra kostí bola hlásená u 5,1 % pacientok.

Pri adjuvantnej liečbe – v ktoromkoľvek čase po randomizácii – sa v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom vyskytli nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na kauzalitu: tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, p  0,001), angina pectoris (0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a zlyhanie srdca (0,9 % oproti 0,4 %, p = 0,006).

Nasledovné nežiaduce reakcie letrozolu, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené z klinických štúdií a postmarketingového sledovania.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvenie výskytu, v poradí klesajúcej závažnosti a s použitím nasledujúcej konvencie:

veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane ojedinelých hlásení.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy

Menej časté: infekcia močových ciest

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Menej časté: nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej a dlhodobej adjuvantnej liečbe)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: leukopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: anorexia, zvýšenie chuti do jedla, hypercholesterolémia

Menej časté: celkový edém

Psychické poruchy

Časté: depresia

Menej časté: úzkosť (vrátane nervozity), podráždenosť

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy, závrat

Menej časté: somnolencia, insomnia, zhoršenie pamäti, dyzestézia (vrátane parestézie a hypestézie), poruchy chuti, cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy oka

Menej časté: katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: palpitácie, tachykardia

Poruchy ciev

Menej časté: tromboflebitída (vrátane povrchovej a hlbokej žilovej tromboflebitídy), hypertenzia, ischemické srdcové príhody

Zriedkavé: pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny infarkt

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dyspnoe, kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: nauzea, vracanie, dyspepsia, obstipácia, hnačka

Menej časté: bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: zvýšené potenie

Časté: alopécia, vyrážka (vrátane erytematózneho, makulopapulárneho, psoriatiformného a vezikulárneho exantému)

Menej časté: pruritus, suchosť pokožky, urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté: artralgia

Časté: myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, fraktúry kostí

Menej časté: artritída

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: časté močenie

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, suchosť vagíny, bolesť prsníkov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: návaly tepla, únava vrátane asténie

Časté: nevoľnosť, periférny edém

Menej časté: pyrexia, suchosť slizníc, smäd

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: nárast telesnej hmotnosti

Menej časté: úbytok telesnej hmotnosti

4.9 Predávkovanie

Boli zaznamenané ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.

Špecifická liečba v prípade predávkovania nie je známa. Liečba má byť symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmov.

ATC kód: L02B G04

Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka.

Farmakodynamické účinky

Odstránenie estrogénom sprostredkovaných stimulačných účinkov na rast je predpokladom odpovede nádoru na liečbu v prípade, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien sú estrogény tvorené hlavne pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Supresia biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje aromatázu kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P 450 aromatázy, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, kde sa nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75 – 78 % a estradiolu o 78 % oproti východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa dosiahne za 48 – 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia dávky 0,1 ‑ 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu u všetkých liečených pacientok o 75 – 95 % oproti východiskovým hodnotám. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detekcie, čo naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala u všetkých takýchto pacientok počas celej liečby.

Letrozol je v inhibícii činnosti aromatázy veľmi špecifický. Porucha tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami letrozolu 0,1 – 5 mg sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny v hodnotách plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu alebo plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov nevedie ku kumulácii androgénnych prekurzorov. Plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej žľazy (stanovená testom na vychytávanie TSH, T₄a T₃), nie sú letrozolom u pacientok ovplyvnené.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo randomizovaných viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jedného z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:

A: 5-ročná liečba tamoxifénom

B: 5-ročná liečba letrozolom

C: 2-ročná liečba tamoxifénoms následnou 3-ročnou liečbou letrozolom

D: 2-ročná liečba letrozolom s následnou 3-ročnou liečbou tamoxifénom

Variant 2:

A: 5-ročná liečba tamoxifénom

B: 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky monitorovania skupín v rámci každého náhodne prideleného variantu liečby a údaje získané do 30 dní po prechode na inú liečbu u dvoch skupín, kde došlo k zmene liečby. Analýza monoterapie v porovnaní so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76 % pacientok bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS), ktoré bolo definované ako čas od randomizácie do najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, vznik druhého primárneho nádoru mimo prsníka alebo smrť z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom. Letrozol znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom o 19 % (hazard ratio/pomer rizík/HR 0,81; p = 0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0 % u pacientok liečených letrozolom a 81,4 % tamoxifénom. Zlepšenie DFS pri liečbe letrozolom sa pozoruje už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5 rokoch. Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia (HR 0,72; p = 0,018), alebo nie (HR 0,84; p = 0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie, bolo hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne). Z pohľadu celkového prežívania nebol medzi oboma druhmi liečby významný rozdiel (HR 0,86; p = 0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialené metastázy), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo v celom súbore (HR 0,73; p = 0,001), aj vo vopred špecifikovaných stratifikovaných podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom letrozol významne znížil riziko systémového zlyhania o 17 % (HR 0,83; p = 0,02).

Letrozol síce znížil riziko výskytu kontralaterálneho karcinómu prsníka, rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (HR 0,61; p=0,09). Explanatórna analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol oproti tamoxifénu štatisticky významne účinnejší v znižovaní rizika recidívy u pacientok s pozitívnymi uzlinami (HR 0,71; 95 % interval spoľahlivosti/confidence interval/CI 0,59; 0,85; p = 0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol rozdiel medzi oboma druhmi liečby štatisticky významný (HR 0,98; 95 % CI 0,77; 1,25; p = 0,89). Tento znížený prínos liečby u pacientok s negatívnymi uzlinami bol potvrdený explanatórnou analýzou interakcií (p = 0,03).

U pacientok užívajúcich letrozol sa v porovnaní s tamoxifénom pozoroval nižší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Najmä výskyt karcinómu endomentria bol pri liečbe letrozolom oproti liečbe tamoxifénom nižší (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa netýkajú dvoch sekvenčne liečených podskupín prvého variantu randomizácie, t.j. týkajú sa len podskupín liečených monoterapiou.

Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (ITT populácia)

	letrozol n = 4003	tamoxifén n = 4007	Hazard ratio (95 % CI)1	p2
Prežívanie bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) - udalosti (definícia podľa protokolu, celkovo)	351	428	0,81 (0,70; 0,93)	0,0030
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (metastázy) (sekundárny cieľový ukazovateľ)	184	249	0,73 (0,60; 0,88)	0,0012
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ) - počet úmrtí (celkovo)	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	0,1546
Prežívanie bez systémových príznakov (sekundárny cieľový ukazovateľ)	323	383	0,83 (0,72; 0,97)	0,0172
Kontralaterálny karcinóm prsníka (invazívny) (sekundárny cieľový ukazovateľ)	19	31	0,61 (0,35; 1,08)	0,0910
1 CI = confidence interval, interval spoľahlivosti 2 log-rank test, stratifikovaný podľa zvoleného variantu randomizácie a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie

Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) a celkové prežívanie podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

		Pomer rizika (95 % CI)1		p2
Prežívanie bez príznakov ochorenia:
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny		0,71 (0,59; 0,85) 0,98 (0,77; 1,25)		0,0002 0,8875
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie		0,72 (0,55; 0,95) 0,84 (0,71; 1,00)		0,0178 0,0435
Celkové prežívanie:
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny		0,81 (0,63; 1,05) 0,88 (0,59; 1,30)		0,1127 0,5070
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie		0,76 (0,51; 1,14) 0,90 (0,71; 1,15)		0,1848 0,3951
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia:
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny		0,67 (0,54; 0,84) 0,90 (0,60; 1,34)		0,0005 0,5973
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie		0,69 (0,50; 0,95) 0,75 (0,60; 0,95)		0,0242 0,0184
1 CI = confidence interval, interval spoľahlivosti 2 Coxov model hladiny významnosti

Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza - cieľové ukazovatele účinnosti v randomizovaných skupinách liečených monoterapiou (ITT populácia)

Cieľový ukazovateľ	Variant	Štatistické hľadisko	letrozol	tamoxifén
Prežívanie bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ, definícia podľa protokolu)	1	Udalosti / n	100 / 1546	137 / 1548
		HR1 (95 % CI2), p3	0,73 (0,56; 0,94), 0,0159
	2	Udalosti / n	177 / 917	202 / 911
		HR (95 % CI), p	0,85 (0,69; 1,04), 0,1128
	Celkovo	Udalosti / n	277 / 2463	339 / 2459
		HR (95 % CI), p	0,80 (0,68; 0,94), 0,0061
Prežívanie bez príznakov ochorenia (okrem sekundárnych malignít	1	Udalosti / n	80 / 1546	110 / 1548
		HR (95 % CI), p	0,73 (0,54; 0,97), 0,0285
	2	Udalosti / n	159 / 917	187 / 911
		HR (95 % CI), p	0,82 (0,67; 1,02), 0,0753
	Celkovo	Udalosti / n	239 / 2463	297 / 2459
		HR (95 % CI), p	0,79 (0,66; 0,93), 0,0063
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (sekundárny cieľový ukazovateľ)	1	Udalosti / n	57 / 1546	72 / 1548
		HR (95 % CI), p	0,79 (0,56; 1,12), 0,1913
	2	Udalosti / n	98 / 917	124 / 911
		HR (95 % CI), p	0,77 (0,59; 1,00), 0,0532
	Celkovo	Udalosti / n	155 / 2463	196 / 2459
		HR (95 % CI), p	0,78 (0,63; 0,96), 0,0195
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ)	1	Udalosti / n	41 / 1546	48 / 1548
		HR (95 % CI), p	0,86 (0,56; 1,30), 0,4617
	2	Udalosti / n	98 / 917	116 / 911
		HR (95 % CI), p	0,84 (0,64; 1,10), 0,1907
	Celkovo	Udalosti / n	139 / 2463	164 / 2459
		HR (95 % CI), p	0,84 (0,67; 1,06), 0,1340

¹HR = hazard ratio, pomer rizík

² CI = confidence interval, interval spoľahlivosti

³ hodnota pvychádza z log‑rank testu stratifikovaného podľa adjuvantnej chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby a podľa náhodne priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov, 73 % pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22 % pacientok dlhšie ako 4 roky. Medián dĺžky sledovania bol u oboch – letrozolu aj tamoxifénu – 30 mesiacov.

Nežiaduce udalosti, pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom, sa zaznamenali u 78 % pacientok liečených letrozolom v porovnaní so 73 % pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce udalosti pri liečbe letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z týchto nežiaducich udalostí sa len artralgia vyskytovala významne častejšie pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 %). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom výskytu osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri tamoxiféne). Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod, bez ohľadu na kauzalitu, hlásený v ktoromkoľvek čase po randomizácii, bol u pacientok v oboch liečených skupinách podobný (10,8 % pri letrozole, 12,2 % pri tamoxiféne). Z toho boli tromboembolické príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri liečbe tamoxifénom (3,2 %) (p < 0,001), zatiaľ čo zlyhanie srdca bolo hlásené významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe tamoxifénom (0,4 %) (p = 0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového sérového cholesterolu nad 1,5‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.

Dlhodobá adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom receptorov, bola pacientkám bez príznakov ochorenia po ukončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5‑ až 6‑ročnej) náhodne priradená buď liečba letrozolom alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná s mediánom dĺžky sledovania približne 28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že letrozol znížil riziko recidívy v porovnaní s placebom o 42 % (HR 0,58; p = 0,00003). Štatisticky významný prínos pre DFS v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na stav uzlín ‑ negatívny stav uzlín: HR 0,48; p = 0,002; pozitívny stav uzlín: HR 0,61; p = 0,002.

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie, bolo hlásených celkovo 113 úmrtí (51 pri liečbe letrozolom, 62 pri liečbe placebom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami celkovo významný (HR 0,82; p = 0,29).

Následne štúdia pokračovala nezaslepeným spôsobom a pacientky v placebo skupine mohli prejsť do skupiny s letrozolom, ak si to želali. Po odslepení štúdie sa viac ako 60 % pacientok v placebo skupine rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom (t.j. neskorá populácia v dlhodobej adjuvantnaj liečbe). Pacientky zo skupiny s placebom, ktoré prešli na liečbu letrozolom boli bez adjuvantej liečby tamoxifénom počas doby s mediánom 31 mesiacov (rozpätie 14 až 79 mesiacov).

Aktualizované analýzy podľa liečebného zámeru (intent-to-treat analyses) sa vykonali s mediánom dĺžky sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom bolo najmenej 30 % pacientok sledovaných 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky. Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (HR 0,68; 95 % CI 0,55; 0,83; p = 0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41 % v porovnaní s placebom (pomer šancí 0,59; 95 % CI 0,36; 0,96; p = 0,03). Rozdiel v prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej štúdie (zúčastnilo sa jej 226 pacientok) overujúcej denzitu kostných minerálov (bone mineral density, BMD) preukázali, že po 2 rokoch došlo u pacientok liečených letrozolom k väčšiemu poklesu BMD v celej bedrovej oblasti oproti východiskovej hodnote (medián poklesu 3,8 % BMD v bedrovej oblasti oproti mediánu poklesu 2,0 % v skupine s placebom (p = 0,012; po úprave vzhľadom na použitie bisfosfonátov p = 0,018). U pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu, aj keď štatisticky nevýznamnému, poklesu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice.

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia kalciom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov) čiastkovej štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa jej 347 pacientok) nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom významný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej štúdie ukázala, že kardiovaskulárne nežiaduce príhody boli počas liečby hlásené u 11,1 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 8,6 % pacientok v skupine s placebom. Tieto príhody zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angínu pectoris vyžadujúcu chirurgickú intervenciu (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), novovzniknutú alebo zhoršujúcu sa anginu pectoris (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,2 %), tromboembolické príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulárne príhody (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života.

Rozdiely súvisiace s liečbou sa podľa hodnotení pacientkami pozorovali v prospech placeba najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite, sexuálnom fungovaní a vazomotorických funkciách. Aj keď boli tieto rozdiely štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Liečba prvej línie

Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito zaslepené klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne dĺžky sledovania 32 mesiacov

Ukazovateľ	Štatistické hľadisko	letrozol n = 453	Tamoxifén n = 454
Čas do progresie ochorenia	medián	9,4 mesiaca	6,0 mesiacov
	(95 % CI pre medián)	(8,9; 11,6 mesiaca)	(5,4; 6,3 mesiaca)
	HR	0,72
	(95 % CI pre HR)	(0,62; 0,83)
	P	< 0,0001
Miera objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate, ORR)	CR + PR	145 (32 %)	95 (21 %)
	(95 % CI pre mieru odpovede na liečbu)	(28; 36 %)	(17; 25%)
	pomer šancí	1,78
	(95 % CI pre pomer šancí)	(1,32; 2,40)
	P	0,0002
Celková miera klinického prínosu	CR + PR + NC > 24 týždňov	226 (50 %)	173 (38 %)
	pomer šancí	1,62
	(95 % CI pre pomer šancí)	(1,24; 2,11)
	P	0,0004
Čas do zlyhania liečby	medián	9,1 mesiaca	5,7 mesiaca
	(95 % CI pre medián)	(8,6; 9,7 mesiaca)	(3,7; 6,1 mesiaca)
	HR	0,73
	(95 % CI pre HR)	(0,64; 0,84)
	P	< 0,0001

HR= hazard ratio, pomer rizík

CI= confidence interval, interval spoľahlivosti

CR= complete resolution, kompletná remisia

PR= partial resolution, čiastočná remisia

NC =no change, bez zmeny

U pacientok s neznámym ako aj s pozitívnym stavom receptorov bol pri liečbe letrozolom v porovnaní s tamoxifénom čas do progresie ochorenia významne dlhší a miera odpovede na liečbu významne vyššia. Podobne bol pri liečbe letrozolom čas do progresie ochorenia významne dlhší a miera odpovede na liečbu významne vyššia, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola predtým podaná adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol pri liečbe letrozolom významne dlhší, a to bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol pri liečbe letrozolom takmer dvojnásobne dlhší u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca pre letrozol, 6,4 mesiaca pre tamoxifén) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca pre letrozol, 4,6 mesiaca pre tamoxifén). Miera odpovede na liečbu bola v prípade letrozolu významne vyššia u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pre letrozol oproti 34 % pre tamoxifén) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 % pre letrozol oproti 17 % pre tamoxifén).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu ako liečby prvej línie pokročilého karcinómu prsníka sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri podávaní tamoxifénu (log‑rank test, p = 0,53, štatisticky nevýznamné). Liečba letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera prežívania po 24 mesiacoch bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti 58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Absenciu výhody liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie („cross over“) umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % CI 15 až 18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % CI 8 až 12 mesiacov) (log‑rank test, p = 0,0047).

Liečba druhej línie

Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne nelíšil (p = 0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej objektívnej odpovedi nádoru (24 % oproti 16 %, p = 0,04) a v čase do zlyhania liečby (p = 0,04). Celkové prežívanie sa v oboch skupinách významne nelíšilo (p = 0,2).

V druhej klinickej štúdii sa miera odpovede u letrozolu 2,5 mg a aminoglutetimidu významne nelíšila (p = 0,06). Letrozol v dávke 2,5 mg bol štatisticky účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie (p = 0,008), čase do zlyhania liečby (p = 0,003) a v celkovom prežívaní (p = 0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna

biologická dostupnosť: 99,9%). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (medián t_max: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná C_max: 129 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 18,6 nmol/l po jedle), ale miera absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia

Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 % koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87  0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Hlavnou cestou eliminácie letrozolu je jeho premena na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (metabolický klírens Cl_m = 2,1 l/h). Rýchlosť tejto premeny je nízka v porovnaní s rýchlosťou hepatálnej perfúzie (asi 90 l/h). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú v celkovej eliminácii letrozolu iba menší význam. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 7,6 % rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8  0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7  7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po podávaní 2,5 mg denne sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 ‑ 2‑krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcej kumulácii letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientok

V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9 ‑ 116 ml/min) sa po jednorazovej dávke 2,5 mg letrozolu nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku. V podobnej štúdii, ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníčok (n = 8), sa zvýšilo AUC o 95 % a t_1/2o 187 %. Preto sa má týmto pacientkám podávať letrozol s opatrnosťou a po dôkladnom zhodnotení potenciálnych rizík oproti prínosu liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12 mesiacov možno najdôležitejšie nálezy pripísať farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg/kg.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu in vitro a in vivo neodhalili žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezaznamenali žiadne nádory, ktoré by súviseli s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených dávkach letrozolu zistila znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok samotného letrozolu (pozri odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza (E 460)

Predželatínový kukuričný škrob

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Magnéziumstearát (E 572)

Koloidný oxid kremičitý (E 551)

Filmová vrstva:

Makrogol (PEG 8 000)

Mastenec (E 553b)

Hypromelóza (E 464)

Oxid titaničitý (E 171)

Žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistre.

Veľkosti balenia: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet v balení.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmacenter Slovakia s.r.o., Kremnická 26, 851 01, Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0264/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prrvej registrácie: 05.05.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2014