Písomná informácia pre používateľa

Leukeran

2 mg filmom obalené tablety

chlorambucil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochoreniaako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Leukeran a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Leukeran

3. Ako užívať Leukeran

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Leukeran

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čoje Leukerana na čo sa používa

Leukeran obsahuje liečivo nazývané chlorambucil. Leukeran patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká. Leukeran sa používa na liečbu niektorých druhov rakoviny a niektorých ochorení krvi. Účinkuje tak, že znižuje počet abnormálnych buniek (odlišných od normálnych), ktoré sa tvoria v tele.

Leukeran sa používa pri:

- Hodgkinovej chorobe a non-Hodgkinových lymfómoch, ktoré spolu tvoria skupinu ochorení nazývaných lymfómy. Lymfómy sú zhubné nádory vytvorené z buniek lymfatického systému.

- chronickej lymfocytovej leukémii. Je to ochorenie, pri ktorom sa v kostnej dreni tvorí veľký počet abnormálnych bielych krviniek.

- Waldenströmovej makroglobulinémii. Je to zriedkavé ochorenie krvi, pri ktorom sa do krvi vylučujú abnormálne bielkoviny.

- pokročilom adenokarcinóme ovária. Je to rakovinové ochorenie vaječníkov.

- karcinóme (rakovine) prsníka.

Ak sa o týchto ochoreniach chcete dozvedieť viac, obráťte sa na svojho lekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Leukeran

Neužívajte Leukeran

- ak ste alergický na liečivo alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Leukeran, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, ak:

• ste v súčasnosti alebo v nedávnej minulosti podstúpili liečbu ožarovaním alebo chemoterapiu.

• máte problémy s pečeňou alebo obličkami.

• máte nefrotický syndróm (problémy s obličkami) alebo ak ste niekedy mali epileptický záchvat alebo kŕče. Pri užívaní Leukeranu vám môže hroziť vyššie riziko epileptických záchvatov.

Ak si nie ste istý, či sa vás niektoré z vyššie uvedeného týka, poraďte sa so svojím lekárom, zdravotnou sestrou alebo lekárnikom predtým, ako užijete Leukeran.

Iné lieky a Leukeran

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte tosvojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Týka sa to aj liekov rastlinného pôvodu.

Vášho lekára alebo lekárnika informujte najmä vtedy, ak užívate niektoré z nasledujúcich liečiv:

- očkovacie látky, ktoré obsahujú živé mikroorganizmy. Leukeran môže znížiť schopnosť organizmu prekonávať infekcie.

- fenylbutazón (liečivo, ktoré sa používa na zmiernenie horúčky, bolesti a zápalu v organizme). Môžete potrebovať nižšiu dávku Leukeranu.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Leukeran neužívajte, ak plánujete počať dieťa. Týka sa to tak mužov, ako aj žien. Leukeran môže poškodiť mužské spermie alebo ženské vajíčka. Ak užívate tieto tablety alebo tieto tablety užíva váš partner/partnerka, musíte používať spoľahlivú metódu antikoncepcie, aby nedošlo k otehotneniu. Poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Počas užívania Leukeranu nedojčite. Poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Leukeran obsahuje laktózu (mliečny cukor).

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Leukeran

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Leukeran vám môže predpísať iba špecializovaný lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou rakoviny.

Je dôležité, aby ste tento liek užívali v správnom čase. Na škatuľke je uvedené, koľko tabliet sa má užívať a ako často sa majú užívať. Ak to na škatuľke nie je uvedené alebo ak si nie ste istý, overte si to u svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

- Tablety užívajte minimálne jednu hodinu pred jedlom alebo 3 hodiny po jedle. Tablety prehltnite vcelku a zapite pohárom vody.

- Tablety nelámte, nedrvte ani nežuvajte.

Dávka Leukeranu závisí od druhu ochorenia krvi alebo rakoviny, ktorú máte (pozri časť 1).

- V prípade potreby vám môže lekár zmeniť dávku aj počas liečby. Dávku môže zmeniť aj v prípade, že ste staršia osoba alebo ak máte problémy s obličkami alebo pečeňou.

- Počas liečby Leukeranom vám bude lekár pravidelne robiť vyšetrenia krvi. Pomocou nich vám skontroluje počet buniek v krvi. Na základe výsledkov vyšetrenia vám môže lekár niekedy zmeniť dávku.

Hodgkinova choroba

- Zvyčajná dávka pre dospelých a deti je 0,2 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne.

Non-Hodgkinov lymfóm

- Zvyčajná dávka pre dospelých a deti je 0,1 až 0,2 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne.

Chronická lymfocytová leukémia

- Zvyčajná začiatočná dávka je 0,15 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne.

Waldenströmova makroglobulinémia

- Zvyčajná začiatočná dávka je 6 až 12 mg denne. Niektorí ľudia musia užívať Leukeran dlhodobo. Ak ho musíte užívať dlhodobo, zvyčajná dávka je 2 mg až 8 mg denne. Starostlivo dodržiavajte pokyny lekára.

Ak užijete viac Leukeranu, ako máte

Ak užijete viac Leukeranu, ako máte, ihneď to oznámte svojmu lekárovi alebo okamžite choďte do nemocnice. Vezmite si so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Leukeran

Oznámte to svojmu lekárovi. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov, ihneď sa poraďte so špecializovaným lekárom alebo choďte do nemocnice.

- akékoľvek prejavy horúčky alebo infekcie (bolesť hrdla, boľavé ústa alebo problémy s močením),

- akákoľvek neočakávaná tvorba modrín alebo krvácanie (môže to znamenať, že sa tvorí príliš málo krviniek určitého druhu),

- ak sa náhle nebudete cítiť dobre (dokonca aj pri normálnej telesnej teplote),

- ak začnete pociťovať silnú únavu,

- ak zaznamenáte necitlivosť alebo slabosť svalov,

- ak sa u vás objavia kožné vyrážky, pľuzgiere na koži, boľavé ústa alebo oči a ak máte vysokú telesnú teplotu.

Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, ktoré sa takisto môžu objaviť pri užívaní tohto lieku, porozprávajte sa so svojím lekárom:

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 osôb)

- pokles počtu krviniek a krvných doštičiek.

Časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 osôb)

- nevoľnosť (nauzea), vracanie, hnačka alebo vredy v ústach,

- niektoré druhy rakoviny krvi v dôsledku užívania lieku (sekundárne akútne zhubné nádory krvi),

- epileptické záchvaty u detí, ktoré majú ochorenie obličiek nazývané nefrotický syndróm.

Menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 zo 100 osôb)

- vyrážka.

Zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 1 000 osôb)

- zožltnutie očných bielok alebo kože (žltačka),

- príznaky alergie, napríklad hrčky na koži, žihľavka alebo opuch tkaniva (edém),

- horúčka,

- epileptický záchvat alebo kŕče. Pacientom hrozí vyššie riziko epileptického záchvatu alebo kŕčov, ak majú epilepsiu a/alebo ak majú predpísané vysoké dávky tohto lieku.

Veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 osôb)

- nezvyčajný a opakovaný chvejivý pohyb tela alebo zášklby, bez epileptických záchvatov alebo kŕčov,

- zápal močového mechúra nazývaný cystitída,

- nezvratné zlyhanie kostnej drene − v tele sa môžu prestať tvoriť krvinky,

- zjazvenie a zhrubnutie tkaniva pľúc spojené s namáhavým dýchaním,

- ochorenie pľúc.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Leukeran

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obalepo EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte na suchom mieste pri teplote 2 − 8 °C.

Ak vám lekár povie, aby ste tablety prestali užívať, je dôležité, aby ste všetky zvyšné tablety vrátili do lekárne, aby sa zlikvidovali v súlade s platnými predpismi pre zaobchádzanie s nebezpečnými látkami. Tablety si nechajte iba na odporúčanie vášho lekára.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Leukeran obsahuje

- Liečivo je chlorambucil. Jedna tableta obsahuje 2 mg chlorambucilu.

- Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, laktóza, bezvodý koloidný oxid kremičitý, kyselina steárová, filmotvorná sústava Opadry YS-1-16655-A hnedá.

Ako vyzerá Leukeran a obsah balenia

Leukeran sa dodáva vo forme filmom obalených tabliet, ktoré sú balené v hnedých sklenených fľašiach obsahujúcich 25 alebo 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive, Citywest Business Campus

Dublin 24

Írsko

Výrobca

EXCELLA GmbH

Nürnberger Strasse 12

90537 Feucht

Nemecko

a

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.

ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznaň

Poľsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v decembri 2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Leukeran

2 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2 mg chlorambucilu.

Pomocná látka so známym účinkom: laktóza.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Leukeran sa používa na liečbu:

• Hodgkinovej choroby,

• niektorých foriem non-Hodgkinových lymfómov,

• chronickej lymfocytovej leukémie,

• Waldenströmovej makroglobulinémie,

• pokročilého adenokarcinómu ovária.

Leukeran má výrazný terapeutický účinok aj u niektorých pacientok s karcinómom prsníka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Podrobné informácie o používaných liečebných režimoch je potrebné si preštudovať v príslušnej literatúre.

Dávkovanie

Hodgkinova choroba

Dospelí

Používa sa samostatne v paliatívnej liečbe ochorenia v pokročilom štádiu v typickej dávke 0,2 mg/kg/deň počas štyroch až ôsmich týždňov.

Leukeran je zvyčajne súčasťou kombinovanej liečby, pre ktorú existuje množstvo liečebných režimov. Leukeran sa používa ako alternatíva dusíkatého yperitu s nižším toxickým účinkom, ale s podobnými terapeutickými účinkami.

Deti

Leukeran sa môže používať na liečbu Hodgkinovej choroby u detí. Dávkovacie schémy sú podobné ako u dospelých.

Non-Hodgkinove lymfómy

Dospelí

Používa sa samostatne vo zvyčajnej dávke 0,1 až 0,2 mg/kg/deň počas štyroch až ôsmich týždňov na začiatku; udržiavacia liečba sa potom podáva buď formou znížených denných dávok, alebo intermitentných liečebných kúr.

Leukeran sa môže používať na liečbu pacientov s pokročilým difúznym lymfocytovým lymfómom a u pacientov s relapsom po rádioterapii.

Neexistuje žiadny signifikantný rozdiel v celkovej odpovedi na chlorambucil podávaný samostatne alebo v kombinovanej chemoterapii u pacientov s pokročilým non-Hodgkinovým lymfocytovým lymfómom.

Deti

Leukeran sa môže používať na liečbu non-Hodgkinových lymfómov u detí. Dávkovacie schémy sú podobné ako u dospelých.

Chronická lymfocytová leukémia

Dospelí

Liečba Leukeranom sa zvyčajne začína vtedy, ak sa u pacienta objavia príznaky alebo ak sa zistí porucha funkcie kostnej drene (ale nie zlyhanie kostnej drene) na základe výsledkov periférneho krvného obrazu.

Na začiatku sa Leukeran podáva v dávke 0,15 mg/kg/deň dovtedy, kým sa celkový počet leukocytov nezníži na 10 000/l. Liečba sa môže znovu začať po 4 týždňoch po skončení prvého cyklu a môže sa pokračovať dávkou 0,1 mg/kg/deň.

U určitého počtu pacientov sa zvyčajne po dvoch rokoch liečby zníži počet leukocytov na normálne hodnoty, zväčšená slezina a lymfatické uzliny sa stanú nehmatateľnými a počet lymfocytov v kostnej dreni sa zníži na menej ako 20 %.

Pacienti s prejavmi zlyhania kostnej drene sa majú najskôr liečiť prednizolónom a liečba Leukeranom sa má začať až po dokázanej regenerácii kostnej drene.

Nepozoroval sa žiadny signifikantný rozdiel v terapeutickej odpovedi alebo rozdiel vo frekvencii nežiaducich účinkov medzi intermitentnou liečbou vysokými dávkami v porovnaní s liečbou Leukeranom podávaným denne.

Waldenströmova makroglobulinémia

Dospelí

Leukeran je liekom voľby pri tejto indikácii.

Odporúčajú sa počiatočné dávky 6 až 12 mg denne dovtedy, kým sa neobjaví leukopénia, potom sa pokračuje dávkou 2 až 8 mg denne počas neobmedzeného časového obdobia.

Karcinóm ovárií

Samostatne sa užíva vo zvyčajnej dávke 0,2 mg/kg/deň počas 4 – 6 týždňov.

Dávka 0,3 mg/kg/deň sa podáva až do vzniku leukopénie.

Udržiavacia dávka 0,2 mg/kg/deň sa podávala s cieľom udržať celkový počet leukocytov pod 4 × 10⁹/l.

Na základe skúseností trvá udržiavací cyklus asi 2 – 4 týždne s intervalom 2 – 4 týždne medzi cyklami.

Pokročilý karcinóm prsníka

Samostatne sa užíva vo zvyčajnej dávke 0,2 mg/kg/deň počas 6 týždňov.

Leukeran sa môže podávať v kombinácii s prednizolónom v dávke od 14 do 20 mg denne, bez ohľadu na telesnú hmotnosť počas 4 – 6 týždňov za predpokladu, že nie je prítomný závažný útlm hematopoézy.

Leukeran sa môže podávať v kombinácii s metotrexátom, 5-fluóruracilom a prednizolónom v dávke 5 – 7,5 mg/m²/deň.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úprava dávky nepovažuje za potrebnú.

Porucha funkcie pečene

Pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebné pozorne sledovať kvôli prejavom a príznakom toxických účinkov. Keďže chlorambucil sa metabolizuje predovšetkým v pečeni, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má zvážiť zníženie dávky. K dispozícii však nie sú dostatočné údaje týkajúce sa pacientov s poruchou funkcie pečene, ktoré by umožnili uviesť špecifické odporúčanie na dávkovanie.

Spôsob podávania

Leukeran sa podáva perorálne a má sa užívať denne na lačno (aspoň jednu hodinu pred jedlom alebo tri hodiny po jedle).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Z hľadiska závažnosti indikácie neexistujú žiadne absolútne kontraindikácie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Leukeran je účinný cytotoxický liek, ktorý sa môže užívať iba pod dohľadom lekára so skúsenosťami s podávaním cytostatík.

Imunizácia pomocou živej vakcíny môže u ľudí s oslabeným imunitným systémom spôsobiť infekciu. Imunizácia živými vakcínami sa preto neodporúča.

Bezpečné zaobchádzanie s Leukeranom, pozri časť 6.6.

Sledovanie

Keďže Leukeran môže spôsobiť ireverzibilný útlm kostnej drene, u pacientov sa musí počas liečby pozorne sledovať krvný obraz.

Leukeran v terapeutickej dávke spôsobuje útlm lymfocytov; slabší účinok má na neutrofily, trombocyty a na hladinu hemoglobínu.

Liečbu Leukeranom nie je nutné prerušiť hneď pri prvých prejavoch poklesu neutrofilov, ale je potrebné mať na pamäti, že pokles môže pokračovať desať aj viac dní po poslednej dávke.

Leukeran sa nemá podávať pacientom, ktorí v nedávnej minulosti podstúpili rádioterapiu alebo dostávali iné cytotoxické látky.

Ak je prítomná lymfocytárna infiltrácia kostnej drene alebo ak je kostná dreň hypoplastická, denná dávka nemá prekročiť 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti.

Deti s nefrotickým syndrómom, pacienti s režimom s vysokými pulznými dávkami a pacienti, ktorí majú v anamnéze ochorenie sprevádzané záchvatmi/kŕčmi, musia byť počas užívania Leukeranu dôsledne sledovaní, pretože im hrozí zvýšené riziko vzniku epileptického záchvatu.

Mutagenita a karcinogenita

Preukázalo sa, že chlorambucil spôsobuje u človeka chromatidové alebo chromozomálne poškodenie.

Hlásili sa akútne sekundárne hematologické malignity (zahŕňajúce leukémiu a myelodysplastický syndróm), najmä po dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8).

Pri porovnaní pacientok s karcinómom ovárií, ktoré dostali alkylačné látky, s pacientkami, ktoré ich nedostali, sa ukázalo, že (po)užívanie alkylačných látok vrátane chlorambucilu signifikantne zvyšuje výskyt akútnej leukémie.

U malej časti pacientov, ktorí dlhodobo užívali chlorambucil ako adjuvantnú liečbu rakoviny prsníka, sa hlásila akútna myelogénna leukémia.

Pri užívaní chlorambucilu sa musí zvážiť riziko leukémie s možným terapeutickým významom (pozri časť 5.3).

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Očkovanie živými vakcínami sa neodporúča u jedincov s oslabeným imunitným systémom (pozri časť 4.4).

Analógy purínových nukleozidov (ako napríklad fludarabín, pentostatín a kladribín) zvyšujú cytotoxicitu chlorambucilu in vitro; klinický význam tohto zistenia však nie je známy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vždy, keď je to možné, je potrebné vyhnúť sa užívaniu Leukeranu počas gravidity, najmä v prvom trimestri. V individuálnych prípadoch sa musí zvážiť pomer medzi možným ohrozením plodu a očakávaným prínosom pre matku.

Tak ako pri liečbe všetkými cytostatikami, aj v prípade, že jeden z partnerov užíva Leukeran, je potrebné odporučiť príslušnú antikoncepciu.

Teratogenita

Podobne ako iné cytotoxické látky, aj Leukeran je potencionálne teratogénny (pozri časť 5.3).

Laktácia

Matky užívajúce Leukeran nesmú dojčiť.

Fertilita

Chlorambucil môže spôsobiť supresiu funkcie ovárií; po liečbe chlorambucilom bola popísaná amenorea.

V dôsledku liečby chlorambucilom sa pozorovala azoospermia, aj keď sa predpokladá, že k tomuto účinku je potrebná celková dávka minimálne 400 mg.

U pacientov s lymfómom boli po liečbe chlorambucilom v celkovej dávke 410 až 2 600 mg hlásené rôzne stupne obnovenia spermatogenézy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne údaje.

4.8 Nežiaduce účinky

Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, na základe ktorej by sa dala určiť frekvencia nežiaducich účinkov. Výskyt nežiaducich účinkov sa môže líšiť v závislosti od užitej dávky a tiež od toho, či sa Leukeran podal v kombinácii s inými liekmi.

Na klasifikáciu frekvencie nežiaducich účinkov sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Časté: akútne sekundárne hematologické malignity (najmä leukémia a myelodysplastický syndróm), predovšetkým po dlhodobej liečbe.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, pancytopénia alebo útlm kostnej drene.

Časté: anémia.

Veľmi zriedkavé: ireverzibilné zlyhanie kostnej drene.

Aj keď sa myelosupresia vyskytuje často, zvyčajne je reverzibilná, ak sa chlorambucil včas vysadí.

Poruchy imunitného systému

Menej časté: vyrážka.

Zriedkavé: alergické reakcie, ako sú urtikária a angioedém, po podaní počiatočných alebo nasledujúcich dávok. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri „Poruchy kože a podkožného tkaniva“).

V zriedkavých prípadoch sa hlásila progresia kožnej výražky do závažných stavov vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy nervového systému

Časté: epileptické záchvaty u detí s nefrotickým syndrómom.

Zriedkavé: epileptické záchvaty*, fokálne a/alebo generalizované, u detí a dospelých, ktorí užívali denné terapeutické dávky alebo sa liečili režimom s vysokými pulznými dávkami chlorambucilu.

Veľmi zriedkavé: poruchy hybnosti zahŕňajúce tremor, zášklby a myoklóniu bez kŕčov, periférna neuropatia.

*Pacienti s epileptickými záchvatmi v anamnéze môžu byť obzvlášť citliví.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé: intersticiálna fibróza pľúc, intersticiálna pneumónia.

U pacientov s chronickou lymfatickou leukémiou, ktorí dlhodobo užívali chlorambucil, sa zriedkavo hlásila závažná intersticiálna fibróza pľúc. Fibróza pľúc môže byť po vysadení chlorambucilu reverzibilná.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: gastrointestinálne poruchy, ako sú nauzea, vracanie, hnačka a ulcerácie v ústnej dutine.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: hepatotoxicita, žltačka.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: vyrážka.

Zriedkavé: alergické reakcie, ako sú urtikária a angioedém, po podaní počiatočných alebo nasledujúcich dávok. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri „Poruchy imunitného systému“).

V zriedkavých prípadoch sa hlásila progresia kožnej výražky do závažných stavov vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi zriedkavé: sterilná cystitída.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavé: lieková horúčka.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Prejavy a príznaky

Hlavným nálezom po neúmyselnom predávkovaní chlorambucilom bola reverzibilná pancytopénia.

Vyskytla sa aj neurologická toxicita, od agitovaného správania a ataxie až po opakované záchvaty typu grand mal.

Liečba

Keďže nie je známe žiadne antidotum, musí sa pozorne sledovať krvný obraz a zaviesť všeobecné podporné opatrenia s primeranou transfúziou krvi v prípade potreby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, ATC kód: L01AA02.

Mechanizmus účinku

Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu, ktorý účinkuje ako dvojfunkčná alkylačná látka. Okrem interferencie s replikáciou DNA chlorambucil indukuje apoptózu buniek prostredníctvom akumulácie cytosólového génu p53 a následnej aktivácie promótora apoptózy (génu Bax).

Farmakodynamické účinky

Cytotoxický účinok chlorambucilu sa pripisuje chlorambucilu a jeho hlavnému metabolitu, dusíkatému yperitu viazanému na kyselinu fenyloctovú (pozri časť 5.2).

Mechanizmus rezistencie

Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu a zistilo sa, že rezistencia na dusíkaté yperity je sekundárnym dôsledkom:

• zmien v transporte týchto látok a ich metabolitov sprostredkovaných rôznymi proteínmi vyvolávajúcimi rezistenciu na viaceré liečivá,

• zmien v kinetike priečnych väzieb v DNA tvorených týmito látkami a

• zmien v apoptóze a zmenenej reparačnej aktivity DNA.

Chlorambucil nie je substrátom proteínu 1 vyvolávajúceho rezistenciu na viaceré liečivá (multi-resistant protein 1 - MRP1 alebo ABCC1), ale jeho glutatiónové konjugáty sú substrátmi MRP1 (ABCC1) a MRP2 (ABCC2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Chlorambucil sa dobre absorbuje pasívnou difúziou z gastrointestinálneho traktu a dosahuje merateľné koncentrácie do 15 − 30 minút od podania. Biologická dostupnosť perorálne podaného chlorambucilu je približne 70 − 100 % po podaní 10 − 200 mg jednorazových dávok.

V štúdii s 12 pacientmi, ktorým sa chlorambucil podával perorálne v dávke približne 0,2 mg/kg, sa priemerné maximálne plazmatické koncentrácie prispôsobené dávke (492 ± 160 ng/ml) objavili 0,25 − 2 h po podaní.

V súlade s rýchlou predvídateľnou absorpciou chlorambucilu sa preukázalo, že interindividuálna variabilita plazmatickej farmakokinetiky chlorambucilu je po perorálnych dávkach v rozmedzí 15 − 70 mg relatívne malá (2‑násobná intraindividuálna variabilita a 2‑ až 4‑násobná interindividuálna variabilita v hodnote AUC).

Keď sa chlorambucil užíva po jedle, absorpcia sa znižuje. V štúdii s desiatimi pacientmi sa v dôsledku príjmu jedla zvýšil medián času do dosiahnutia c_max o viac ako 100 %, znížila maximálna plazmatická koncentrácia o viac ako 50 % a znížila priemerná hodnota AUC_(0-) približne o 27 % (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Distribučný objem chlorambucilu je približne 0,14 − 0,24 l/kg. Chlorambucil sa kovalentne viaže na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumín (98 %) a kovalentne sa viaže na erytrocyty.

Biotransformácia

Chlorambucil sa intenzívne metabolizuje v pečeni prostredníctvom monodichlóretylácie a β‑oxidácie na dusíkatý yperit viazaný na kyselinu fenyloctovú (phenylacetic acid mustard, PAAM) ako hlavný metabolit, ktorý má alkylačný účinok na zvieratá. Chlorambucil a PAAM sa in vivo degradujú na monohydroxyderiváty a dihydroxyderiváty. Navyše dochádza k reakcii medzi chlorambucilom a glutatiónom, čím vznikajú monoglutatiónové a diglutatiónové konjugáty chlorambucilu. Po perorálnom podaní chlorambucilu v dávke približne 0,2 mg/kg sa u niektorých pacientov PAAM zistila v plazme už do 15 minút a priemerná plazmatická koncentrácia prispôsobená dávke (c_max) s hodnotou 306 ± 73 nanogramov/ml sa dosiahla do 1 až 3 hodín.

Eliminácia

Konečný polčas eliminácie sa v prípade chlorambucilu pohybuje v rozmedzí 1,3 − 1,5 hodiny, v prípade PAAM je približne 1,8 hodiny. Rozsah renálnej exkrécie nezmeneného chlorambucilu alebo PAAM je veľmi nízky; pri každom z nich sa počas 24 hodín močom vylúči menej ako 1 % podanej dávky, pričom zvyšok dávky sa vylúči hlavne vo forme monohydroxyderivátov a dihydroxyderivátov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita, mutagenita

Tak ako iné cytotoxické látky, aj chlorambucil je mutagénny v testoch genotoxicity in vitro a in vivo a karcinogénny u zvierat a ľudí (pozri časť 4.4).

Reprodukčná toxikológia

Dokázalo sa, že chlorambucil vyvolal u potkanov poškodenie spermatogenézy a atrofiu semenníkov.

Teratogenita

Dokázalo sa, že chlorambucil spôsobil u embryí myší a potkanov po jednorazovom podaní v dávke 4 − 20 mg/kg vývojové poruchy, ako sú krátky alebo pokrútený chvost, mikrocefália a exencefália, poruchy vývoja prstov vrátane ektro-, brachy-, syn- a polydaktýlie a poruchy vývoja dlhých kostí, ako sú nedostatočná dĺžka kostí, chýbanie jednej alebo viacerých zložiek, celková absencia osifikačných miest. U potkaních mláďat spôsobila jednorazová intraperitoneálna injekcia chlorambucilu v dávke 3 − 6 mg/kg aj poruchy obličiek.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza

laktóza

bezvodý koloidný oxid kremičitý

kyselina steárová

Filmový obal:

filmotvorná sústava Opadry YS-1-16655-A hnedá

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte na suchom mieste pri teplote 2 − 8 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedá sklenená fľaša s plastovým uzáverom.

Veľkosti balenia: 25 a 100 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálneopatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Bezpečné zaobchádzanie s liekom

S Leukeranom sa má zaobchádzať podľa smerníc týkajúcich sa zaobchádzania s cytotoxickými liekmi s ohľadom na bežné lokálne odporúčania a predpisy. Tablety Leukeranu sa nesmú deliť. Pri zaobchádzaní s Leukeranom nevzniká žiadne nebezpečenstvo za predpokladu, že sa neporuší vonkajší obal tablety.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive, Citywest Business Campus

Dublin 24

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0227/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. júla 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. novembra 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2014