Písomná informácia pre používateľa

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg filmom obalené tablety

levetiracetam

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj

vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Levetiracetam Bristol Lab a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Levetiracetam Bristol Lab

3. Ako užívať Levetiracetam Bristol Lab

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Levetiracetam Bristol Lab

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Levetiracetam Bristol Lab a na čo sa používa

Levetiracetam je liek proti epilepsii (liek používaný na liečbu epileptických záchvatov).

Levetiracetam sa používa:

• samostatne u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov s novodiagnostikovanou epilepsiou, na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou, alebo bez nej

• ako prídavná liečba k iným antiepileptikám na liečbu:

mesiaca

12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Levetiracetam Bristol Lab

Neužívajte Levetiracetam Bristol Lab

• ak ste alergický na levetiracetam alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať Levetiracetam Bristol Lab

• ak máte problémy s obličkami, postupujte podľa pokynov lekára. Lekár rozhodne, či sa má vaša dávka upraviť.

• ak spozorujete akékoľvek spomalenie rastu, alebo neočakávaný rozvoj puberty u vášho

dieťaťa, kontaktujte prosím svojho lekára.

• ak spozorujete, že záchvaty sú závažnejšie (napr. zvýšený počet), kontaktujte prosím svojho lekára

• u malého počtu osôb liečených antiepileptikami, ako je levetiracetam, boli zaznamenané myšlienky na seba poškodzovanie alebo samovraždu. Ak u seba spozorujete akékoľvek príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok, kontaktujte prosím svojho lekára.

Iné lieky a Levetiracetam Bristol Lab

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Levetiracetam Bristol Lab a jedlo, nápoje a alkohol

Levetiracetam Bristol Lab môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Z bezpečnostných dôvodov neužívajte Levetiracetam Bristol Lab s alkoholom.

Tehotenstvo a dojčenie

Predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Levetiracetam Bristol Lab sa má užívať počas tehotenstva iba v nevyhnutných prípadoch. Riziko vrodených chýb pre vaše nenarodené dieťa nie je možné úplne vylúčiť. V štúdiách na zvieratách Levetiracetam Bristol Lab preukázal nežiaduce účinky na rozmnožovanie pri vyšších hladinách dávok, ako sú potrebné na liečbu vašich záchvatov.

Dojčenie sa neodporúča počas liečby.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Levetiracetam Bristol Lab môže narušiť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať akékoľvek nástroje alebo stroje, pretože levetiracetam môže spôsobovať ospalosť. Pravdepodobnosť je vyššia na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky. Nemáte viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nepotvrdí, že vaša schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg obsahuje hlinitý lak žlti oranžovej (E110). Tieto tablety obsahujú farbivo hlinitý lak žlti oranžovej (E110), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

3. Ako užívať Levetiracetam Bristol Lab

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára.

Levetiracetam Bristol Lab sa musí užívať dvakrát denne, jedenkrát ráno a jedenkrát večer, každý deň približne v rovnakom čase.

250 mg a 750 mg tablety: deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

500 mg a 1000 mg tablety: tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Užívajte toľko tabliet, koľko vám predpísal váš lekár.

Monoterapia

Dávka u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 16 rokov)

Zvyčajná dávka: medzi 1 000 mg a 3 000 mg každý deň.

Ak začínate užívať levetiracetam po prvýkrát, váš lekár vám predpíše nižšiu dávku počas 2 týždňov pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.

Príklad: ak je vaša denná dávka 1 000 mg, musíte užívať jednu 500 mg tabletu ráno a druhú 500 mg tabletu večer.

Prídavná liečba

Dávka u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou:

Zvyčajná dávka: medzi 1 000 mg a 3 000 mg každý deň.

Príklad: ak je vaša denná dávka 1 000 mg, musíte užívať jednu 500 mg tabletu ráno a druhú 500 mg tabletu večer.

Dávka u dojčiat (6 až 23 mesiacov), detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg:

Váš lekár vám predpíše najvhodnejšiu liekovú formu levetiracetamu podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky.

Pre dojčatá a deti vo veku do 6 rokov je vhodnejšou formou perorálny roztok.

Zvyčajná dávka: medzi 20 mg na kg telesnej hmotnosti a 60 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň.

Príklad: pri zvyčajnej dávke 20 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň, musíte podať svojmu dieťaťu s hmotnosťou 25 kg jednu 250 mg tabletu ráno a jednu 250 mg tabletu večer.

Dávka u dojčiat (1 až 6 mesiacov):

Pre dojčatá je vhodnejšou formou perorálny roztok.

Spôsob podávania:

Prehltnite tablety Levetiracetamu Bristol Lab s dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).

Dĺžka liečby:

Levetiracetam Bristol Lab sa používa na dlhodobú liečbu. V liečbe Levetiracetamom Bristol Lab musíte pokračovať tak dlho, ako vám povedal váš lekár.

• Neukončujte liečbu bez dohody s lekárom, pretože to môže zvýšiť výskyt vašich záchvatov.

Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť vašu liečbu levetiracetamom, poučí vás, ako postupne vysadzovať levetiracetam.

Ak užijete viac Levetiracetamu Bristol Lab, ako máte

Možné vedľajšie účinky predávkovania Levetiracetamom Bristol Lab sú ospalosť, nepokoj, agresivita, zníženie ostražitosti, útlm dýchania a kóma.

Pokiaľ ste užili viac tabliet, ako ste mali, vyhľadajte svojho lekára. Váš lekár určí najlepšiu možnú liečbu predávkovania.

Ak zabudnete užiť Levetiracetam Bristol Lab

Ak ste vynechali jednu alebo viac dávok, kontaktujte svojho lekára.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Levetiracetam Bristol Lab

Pri ukončovaní liečby, podobne ako pri iných antiepileptických liekoch, je potrebné Levetiracetam Bristol Lab vysadzovať postupne, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu záchvatov.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Niektoré vedľajšie účinky ako je ospalosť, únava a závrat sa môžu vyskytovať častejšie na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. Tieto účinky sa však majú časom znižovať.

Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 používateľa z 10

• somnolencia (ospalosť); bolesť hlavy

• nazofaryngytída (zápal nosohltana).

Časté: môžu postihovať 1 až 10 používateľov zo 100

• anorexia (strata chuti do jedla);

• depresia, nepriateľstvo alebo agresivita, úzkosť, nespavosť, nervozita alebo podráždenosť;

• kŕče, porucha rovnováhy, závrat (problémy s rovnováhou), závrat (pocit straty rovnováhy), letargia (otupenosť), trasenie (mimovoľné chvenie);

• vertigo (pocit krútenia hlavy);

• kašeľ;

• bolesť brucha, hnačka, dyspepsia (tráviace ťažkosti), vracanie, nevoľnosť;

• vyrážka;

• asténia/únava (vyčerpanosť).

Menej časté: môžu postihovať 1 až 10 používateľov z 1000

• znížený počet krvných doštičiek, znížený počet bielych krviniek;

• zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti;

• pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky, duševná porucha, nezvyčajné správanie, halucinácia, hnev, zmätenosť, citová nestabilita/kolísanie nálady, agitácia;

• amnézia (strata pamäti), porucha pamäti (zábudlivosť), abnormálna koordinácia/ataxia (porušené zosúladenie pohybov), parestézia (mravčenie), narušená pozornosť (strata koncentrácie);

• diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie;

• abnormálne funkčné pečeňové testy;

• vypadávanie vlasov, ekzém, svrbenie;

• svalová slabosť, myalgia (bolesť svalov);

• úrazy.

Zriedkavé: môžu postihovať 1 až 10 používateľov z 10 000

• infekcia;

• znížený počet všetkých typov krviniek;

• závažné reakcie z precitlivenosti (DRESS);

• samovražda, poruchy osobnosti (problémy so správaním), nezvyčajné myslenie (pomalé myslenie, neschopnosť sústrediť sa);

• nekontrolovateľné svalové kŕče postihujúce hlavu, trup a končatiny, ťažkosti s kontrolovaním pohybov, hyperkinéza (nadmerná činnosť);

• pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy);

• zlyhanie pečene, hepatitída (zápal pečene);

• kožné vyrážky, ktoré sa môžu formovať do pľuzgierov (centrálne tmavé bodky obklopené svetlejšou plochou s tmavým kruhom okolo rohov) (multiformný erytém), mnohopočetné vyrážky s pľuzgiermi a olupovaním kože, najmä v oblasti úst, nosa, očí a pohlavných orgánov (Stevensov-Johnsonov syndróm), a závažnejšia forma, spôsobujúca olupovanie na viac ako 30 % povrchu tela (toxická epidermálna nekrolýza);

• znížená koncentrácia sodíka v krvi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Levetiracetam Bristol Lab

• Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na kartónovej škatuli a blistri po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Levetiracetam Bristol Lab obsahuje

Liečivo je levetiracetam.

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 250 mg levetiracetamu.

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 750 mg levetiracetamu.

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

kukuričný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, povidón (kolidón 30), koloidný oxid kremičitý bezvodý, mastenec a magnéziumstearát

Obal tablety:

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg filmom obalené tablety:

mastenec, polyvinylalkohol, indigokarmínový hlinitý lak (E 132), makrogol (3350) a oxid titaničitý (E171).

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg filmom obalené tablety:

mastenec, polyvinylalkohol, žltý oxid železitý (E172), makrogol (3350) a oxid titaničitý (E171).

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety:

mastenec, polyvinylalkohol, hlinitý lak žlti oranžovej (E110), makrogol (3350) a oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172).

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg filmom obalené tablety:

mastenec, polyvinylalkohol, makrogol (3350) a oxid titaničitý (E171).

Filmom obalené tablety Levetiracetamu Bristol Lab sú zabalené do blistrov v kartónových škatuliach.

Ako vyzerá Levetiracetam Bristol Lab a obsah balenia

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg filmom obalené tablety sú modré, podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s vyrazeným „H“ na jednej strane a „87“ na druhej strane.

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg filmom obalené tablety sú žlté, podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s vyrazeným „H“ na jednej strane a „88“ na druhej strane.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety sú oranžové, podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s vyrazeným „H“ na jednej strane a „90“ na druhej strane.

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg filmom obalené tablety sú biele, podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s vyrazeným „H“ na jednej strane a „91“ na druhej strane.

Levetiracetam Bristol Lab je dostupný v kartónových škatuliach, ktoré obsahujú 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedenévšetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Bristol Laboratories Ltd

Bristol House, Unit 3, Canalside, Northbridge Road,

Berkhamsted, Hertfordshire, HP4 1EG, Veľká Británia

Výrobca

Bristol Laboratories Ltd

Bristol House, Unit 3, Canalside, Northbridge Road,

Berkhamsted, Hertfordshire, HP4 1EG, Veľká Británia

Bristol Laboratories Limited

Laporte Way, Luton, Bedfordshire, LU4 8WL, Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Levetiracetam Bristol Lab 250 mg, 500 mg, 750 mg and 1 000 mg potahované tablety.

Nemecko Levetiracetam axcount 250mg, 500mg, 750mg and 1000mg filmtabletten

Španielsko Levetiracetam Brill Pharma 250mg, 500mg, 750mg and 1000mg comprimidos recubiertos con película EFG

Island Levetiracetam Bristol Lab 250mg, 500mg, 750mg and 1000mg filmuhúðaðar töflur

Švédsko Levetiracetam Bristol Lab 250mg, 500mg, 750mg and 1000mg filmdragerade tabletter

Slovenská republika Levetiracetam Bristol Lab 250 mg, 500 mg, 750mg and 1000 mg filmom obalené tablety

Veľká Británia Levetiracetam Bristol Lab 250mg, 500mg, 750mg and 1000mg Film- coated tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 10/2014.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 250 mg levetiracetamu.

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 750 mg levetiracetamu.

Pomocná látka: 0,168 mg farbiva E110 (hlinitý lak žlti oranžovej)

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená (tableta)

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg filmom obalené tablety:

Modré, podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s vyrazeným „H“ na jednej strane a „87“ na druhej strane. Rozmery tablety sú 14,2 mm x 6,2 mm.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg filmom obalené tablety:

Žlté, podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s vyrazeným „H“ na jednej strane a „88“ na druhej strane. Rozmery tablety sú 18,5 mm x 7,5 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety:

Oranžové, podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s vyrazeným „H“ na jednej strane a „90“ na druhej strane. Rozmery tablety sú 18,9 mm x 9,6 mm.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg filmom obalené tablety:

Biele, podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, s vyrazeným „H“ na jednej strane a „91“ na druhej strane. Rozmery tablety sú 21,4 mm x 10,2 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levetiracetam je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou

generalizáciou alebo bez nej u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Levetiracetam je indikovaný ako prídavná terapia

• pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých,

dospievajucich, detí a dojčiat starších ako 1 mesiac s epilepsiou.

• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a

dospievajúcich starších ako 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov

Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na

začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg

dvakrát denne každé dva týždne v závislosti od klinickej odpovede. Maximálna dávka je 1500 mg

dvakrát denne.

Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg

alebo vyššou

Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. Podávanie tejto dávky možno zahájiť v prvý deň liečby.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až do 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (65 rokov a starší)

U starších pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča úprava dávkovania (pozri nižšie „Porucha funkcie obličiek“).

Porucha funkcie obličiek

Denná dávka sa musí byť upravená individuálne podľa funkcie obličiek.

Pri dospelých pacientoch vychádzajte z nasledujúcej tabuľky a v súlade s ňou upravte dávku. Na použitie tabuľky uvádzajúcej dávkovanie je potrebné u pacienta stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) v ml/min.

U dospelých a dospievajúcich pacientov s hmotnosťou 50 kg a viac je CLcr v ml/min možné vypočítať z nameraného kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledujúceho vzorca:

[140-vek (v rokoch)] x hmotnosť (kg)

CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)

72 x kreatinín v sére (mg/dl)

CLcr je následne prepočítaný na povrch tela (BSA- body surface area) pomocou nasledujúceho vzorca:

Clcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73

BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 50 kg

s poruchou funkcie obličiek:

Skupina Klírens kreatinínu Dávkovanie a frekvencia (ml/min/1,73 m2) Normálna > 80 500 až 1500 mg dvakrát denne Mierna 50 – 79 500 až 1000 mg dvakrát denne Stredne závažná 30 – 49 250 až 750 mg dvakrát denne Závažná < 30 250 až 500 mg dvakrát denne Dialyzovaní pacienti v terminálnom - 500 až 1000 mg jedenkrát denne (2) štádiu zlyhania obličiek (1)

(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 750 mg.

(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávkovanie levetiracetamu podľa funkcie obličiek, vzhľadom na to, že klírens levetiracetamu priamo súvisí s funkciou obličiek. Toto odporúčanie vychádza zo štúdie zahŕňajúcej dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek.

CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých

dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------------

kreatinín v sére (mg/dl)

ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku menej ako 1 rok; ks = 0,55 pre deti vo veku menej ako 13 rokov

a pre dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov.

Úprava dávkovania u dojčiat, detí a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako

50 kg s poruchou funkcie obličiek

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m2)	Dávkovanie a frekvencia (1)
		Dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov	Dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou nižšou ako 50 kg
Normálna	> 80	7 až 21 mg/kg dvakrát denne	10 až 30 mg/kg dvakrát denne
Mierna	50-79	7 až 14 mg/kg dvakrát denne	10 až 20 mg/kg dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	3,5 až 10,5 mg/kg dvakrát denne	5 až 15 mg/kg dvakrát denne
Závažná	< 30	3,5 až 7 mg/kg dvakrát denne	5 až 10 mg/kg dvakrát denne
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek	--	7 až 14 mg/kg raz denne (2) (4)	10 až 20 mg/kg raz denne (3) (5)

(1) Perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety.

(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg.

(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg.

(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg.

(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava

dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať

insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu <60 ml/min/1,73 m²odporúča znížiť dennú

udržiavaciu dávku o 50 %.

Pediatrická populácia

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu, v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a dávky.

Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre použitie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov. Perorálny roztok je preferovanou liekovou formou pre používanie u tejto skupiny pacientov. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má podávať perorálny roztok.

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu v monoterapii u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov nebola stanovovaná. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Prídavná liečba u dojčiat vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

Perorálny roztok predstavuje preferovanú liekovú formu u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov.

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne.

Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne.

Má sa použiť najnižšia účinná dávka.

Dávkovanie u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaké ako u dospelých.

Odporúčané dávkovanie u dojčiat vo veku viac ako 6 mesiacov, u detí a dospievajúcich:

Telesná hmotnosť	Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne	Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne
6 kg (1)	60 mg dvakrát denne	180 mg dvakrát denne
10 kg (1)	100 mg dvakrát denne	300 mg dvakrát denne
15 kg (1)	150 mg dvakrát denne	450 mg dvakrát denne
20 kg (1)	200 mg dvakrát denne	600 mg dvakrát denne
25 kg	250 mg dvakrát denne	750 mg dvakrát denne
od 50 kg (2)	500 mg dvakrát denne	1 500 mg dvakrát denne

⁽¹⁾Deti s telesnou hmotnosťou 25 kg alebo menej majú prednostne začať liečbu perorálnym roztokom.

⁽²⁾Dávkovanie u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých.

Prídavná liečba u dojčiat vo veku 1 až 6 mesiacov

U dojčiat sa má používať lieková forma perorálny roztok.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a

možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových

dávkach.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na levetiracetam alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukončenie liečby

Ak je potrebné liečbu levetiracetamom ukončiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ho postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat vo veku viac ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg: zníženie dávky nemá prekročiť 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (vo veku menej ako 6 mesiacov): zníženie dávky nemá prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insuficiencia

Podávanie levetiracetamu pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred voľbou dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda

U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy,

pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných,

placebom kontrolovaných klinických skúšaní s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a

správania a má sa uvažovať o vhodnej liečbe. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť,

aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných úmyslov alebo správania,

okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Pediatrická populácia

Tabletová forma nie je prispôsobená na použitie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov.

Dostupné údaje u detí nepoukazujú na vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky na schopnosť detí učiť sa, na ich inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu nebola dôkladne hodnotená u dojčiat s epilepsiou vo veku menej ako 1 rok. Predmetom klinických skúšaní bolo iba 35 dojčiat s parciálnymi záchvatmi vo veku menej ako 1 rok, z ktorých iba 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety obsahujú farbivo hlinitý lak žlti oranžovej (E110), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká

Údaje z klinických štúdií pred uvedením likeu na trh realizovaných u dospelých ukazujú, že levetiracetam nemal vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidón), a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku levetiracetamu.

Rovnako ako u dospelých, ani u detí a dospievajúcich pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.

Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až

17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové

koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje

naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich antiepileptiká indukujúce enzýmy.

Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probenecid

Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje

renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu

však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by

tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid nebol predmetom štúdie a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.

Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie

Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív

(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa

nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu

a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi

kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacída

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.

Laxatíva

Zaznamenali sa izolované prípady zníženej účinnosti levetiracetamu pri podávaní osmotického laxatíva makrogolu súbežne s perorálnym levetiracetamom. Preto sa makrogol nemá užívať perorálne počas jednej hodiny pred užitím levetiracetamu a počas jednej hodiny po jeho užití.

Jedlo a alkohol

Rozsah vstrebávania levetiracetamu nebol ovplyvnený jedlom, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Postmarketingové údaje z niekoľkých prospektívnych registrov gravidít zdokumentovali výsledky u viac ako 1000 žien liečených levetiracetamom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika väčších kongenitálnych malformácií, hoci teratogénne riziko nie je možné úplne vylúčiť. Liečba viacerými antiepileptikami je spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia a preto je potrebné zvážiť monoterapiu.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Levetiracetam sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné.

Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu

levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.

Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred

graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátna klinická

starostlivosť. Ukončenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže

poškodiť matku a plod.

Laktácia

Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, je potrebné zvážiť pomer prínosu/rizika liečby vzhľadom k významu dojčenia.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne

klinické údaje, potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť môžu niektorí pacienti, najmä na začiatku liečby

alebo po zvýšení dávky, pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým

systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri

vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá, ani obsluhovať

stroje, kým nie je potvrdené, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich udalostí uvedený nižšie vychádza z analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3 416 pacientov liečených levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o používanie levetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách.

Tabuľka prehľadu nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané v kliniclých štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat > 1 mesiac) a na základe skúseností po uvedení lieku na trh. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

TOS MedDRA	Kategória frekvencie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy	nazofaryngitída			infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			trombocytopénia, leukopénia	pancytopénia, neutropénia agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy		anorexia	zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti	hyponatriémia
Poruchy imunitného systému				Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)
Psychické poruchy		depresia, hostilita/ agresivita, úzkosť, insomnia, nervozita/podráždenosť	pokus o samovraždu, myšlienky na samovraždu, psychotická porucha, abnormálne správanie, halucinácia, hnev, stav zmätenosti, citová labilita/kolísanie nálady, agitácia	dokonaná samovražda, porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie
Poruchy nervového systému	somnolencia, bolesť hlavy	záchvat, porucha rovnováhy, závrat, letargia, tremor	amnézia, porucha pamäti, nezvyčajná koordinácia/ataxia, parestézia, porucha pozornosti	choreoatetóza, dyskinéza, hyperkinéza
Poruchy oka			diplopia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu		bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, vracanie, nauzea		pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			abnormálne testy pečeňových funkcií	zlyhanie pečene, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka	alopécia, ekzém, pruritus	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			svalová slabosť, myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia/únava
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu			úraz

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.

V niekoľkých prípadoch alopécie bolo zaznamenané zotavenie pacientov po vysadení levetiracetamu.

V niekoľkých prípadoch pancytopénie bola identifikovaná supresia kostnej drene.

Pediatrická populácia

U pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií, z ktorých šesťdesiat (60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4 - 16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.

Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov bolo vracanie (veľmi časté, 11,2 %), agitácia (časté, 3,4 %), kolísanie nálady (časté, 2,1 %), afektová labilita (časté, 1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormálne správanie (časté, 5,6 %) a letargia (časté, 3,9 %) hlásené častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti. U dojčiat a detí vo veku 1 mesiaca až menej ako 4 roky bola podráždenosť (veľmi časté, 11,7 %) a porucha rovnováhy (časté, 3,3 %) hlásená častejšie ako u iných vekových skupín alebo v celkovom profile bezpečnosti.

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom

hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Záverom sa konštatovalo, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od placeba, pri hodnotení zmeny voči východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, v zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie zodpovedajúcej protokolu štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie agresívneho správania, meraného štandardizovaným a systematickým spôsobom použitím validovaného nástroja (CBCL –Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť ukazovatele agresívneho správania neboli horšie pri porovnaní s východiskovým stavom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická

a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho

metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.

Účinnou látkou levetiracetamu je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), chemicky nesúvisí so súčasnými antiepilepticky účinnými látkami.

Spôsob účinku

Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od

účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že

levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových

vzruchov.

In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca²⁺v neurónoch čiastočnou inhibíciou

kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca²⁺z intraneuronálnych zásob.

Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov

spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam podľa v in vitro štúdiách viaže na špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý sa podieľa na procese fúzií vezikúl a exocytóze neurotransmiterov. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický

vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom brániť vzniku záchvatov u audiogénnych

modelov epilepsie u myší. Na základe uvedených nálezov je možné predpokladať, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi u veľkého počtu zvieracích modelov parciálnych a

primárne generalizovaných záchvatov bez prokonvulzívnych účinkov. Primárny

metabolit je inaktívny.

Účinok levetiracetamu pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj/fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka, potvrdil široké spektrum jeho stanoveného farmakologického profilu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prídavná terapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou:

U dospelých bola účinnosť levetiracetamu preukázaná v 3 dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách pri podávaní 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň lieku v 2 samostatných dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze percento pacientov, ktorí dosiahli zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň o 50 % alebo viac v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), bolo 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu v príslušnom poradí a 12,6 % u pacientov s placebom.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a liečba trvala 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).

44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň o 50 % alebo viac v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty po dobu minimálne

6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

U pediatrických pacientov (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na 40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až menej ako 6 mesiacov a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na 50 mg/kg/deň pre dojčatá a deti vo veku 6 mesiacov až menej ako 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 %

poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola

zaslepene hodnotená centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového videozánamu EEG.

Analýza účinnosti vychádzala z hodnotenia 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín videozáznamu EEG vo východiskovom aj testovacom období. Za respondentov bolo považovaných 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov liečených placebom. Výsledky sú zhodné vo všetkých vekových skupinách. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

Monoterapia v liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov starších ako 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnosť podávania levetiracetamu ako monoterapie bola preukázaná v dvojito zaslepenej, paralelnej skupine, porovnanie „noninferiority“ bolo stanovované s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom 1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.

Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov bolo dosiahnuté u 73,0 % pacientov liečených

levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia

medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty

12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).

V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na

prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú

liečbu.

Prídavná terapia pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov

s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii

s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov prezentovala juvenilnú myoklonickú epilepsiu.

V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 samostatných dávkach.

58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom preukázalo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 %

pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické

záchvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia pri liečbe primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých

a dospievajúcich starších ako 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej

štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, s idiopatickou

generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi

s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia

epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka

levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 samostatných dávkach.

72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo

významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe

47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je dobre rozpustná látka s vysokou permeabilitou. Farmakokinetický profil je

lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens.

Neexistujú dôkazy o akejkoľvek významnej cirkadiálnej variabilite alebo o variabilite vo vzťahu k pohlaviu a etnickej príslušnosti. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny po perorálnej dávke

levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je

potrebné monitorovať.

Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí

(pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 u perorálnej tablety

a 4 hodiny po podaní dávky formou perorálneho roztoku).

Dospelí a dospievajúci

Absorpcia

Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po

perorálnom užití sa blíži ku 100 %.

Maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.

Maximálne koncentrácie (C_max) sú zvyčajne 31 μg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 μg/ml po

opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.

Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený jedlom.

Distribúcia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.

Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme

(< 10 %).

Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu vody v organizme.

Biotransformácia

Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je

enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú

vznik primárneho metabolitu ucb L057. Vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek bola meraná hydrolýza acetamidovej skupiny. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Boli tiež identifikované dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky).

Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.

In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame, ani pri jeho primárnom

metabolite.

In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú aktivitu hlavných izoforiem ľudského pečeňového cytochrómu P450(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam tiež neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.

V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,

SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro

a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in

vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia levetiracetamu s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.

Eliminácia

Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodín a nelíšil sa ani v závislosti od dávky, spôsobu podania alebo opakovaného podávania. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %

dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.

Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v

prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.

Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo indikuje, že

levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny

metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

Starší pacienti

U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením

funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom

kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku levetiracetamu podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov v terminálnom štádiu zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami

približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.

Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej

zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens

levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Deti (4 až 12 rokov)

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6 – 12 rokov) bol polčas

levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s

epilepsiou.

Po opakovanom podaní perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)

sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až

1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávke úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických

koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens

bol 1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa

pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú na kratší eliminačný polčas (5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov

telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením

telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek.

Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo

4. roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboch populačných farmakokinetických analýzach bolo zaznamenané približne 20 % zvýšenie zdanlivého klírensu levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity,

karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

K nežiaducim účinkom absentujúcim v klinických štúdiách, ale zaznamenaným u potkanov a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, patrili pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, tuková infiltrácia a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov v plazme.

U potkanov neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť

samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky

odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (štúdie EFV) u potkanov s dávkami 400, 1200 a

3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií bolo zaznamenané nepatrné zníženie fetálnej hmotnosti, spojené s hraničným nárastom počtu kostných

zmien/menších anomálií. Táto skutočnosť nemala žiadny vplyv na mortalitu embryí, ani na zvýšenie výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a

1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc-matiek a k zníženiu

fetálnej hmotnosti, spolu so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými

anomáliami. NOAEL bola <200 mg/kg/deň pre samice-matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca

sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela).

Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu

70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie,

rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí

prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri

štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až

17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m²plochy povrchu tela).

Hodnotenie enviromentálneho rizika (ERA)

Nie je pravdepodobné, že by používanie filmom obalených tabliet Levetiracetamu Bristol Lab v súlade so Súhrnom charakteristických vlastností lieku viedlo k nežiaducemu enviromentálnemu dopadu (pozri časť 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadro tablety:

Kukuričný škrob

Sodná soľ kroskarmelózy

Povidón (kolidón 30)

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Mastenec

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg filmom obalené tablety

Polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastenec, indigokarmínový hlinitý lak (E 132).

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg filmom obalené tablety

Polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastenec a žltý oxid železitý (E 172).

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety

Polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastenec, hlinitý lak žlti oranžovej (E 110) a červený oxid železitý (E 172).

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg filmom obalené tablety

Polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350 a mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg filmom obalené tablety:

PVC-Al a PVC/PVDC-Al blistre obsahujúce 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 filmom obalených tabliet.

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg filmom obalené tablety:

PVC-Al a PVC/PVDC-Al blistre obsahujúce 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 filmom obalených tabliet.

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety:

PVC-Al a PVC/PVDC-Al blistre obsahujúce 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 filmom obalených tabliet.

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg filmom obalené tablety:

PVC-Al a PVC/PVDC-Al blistre obsahujúce 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 filmom obalených tabliet.

Na trh menusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a ine zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol Laboratories Ltd

Bristol House, Unit 3, Canalside, Northbridge Road,

Berkhamsted, Hertfordshire, HP4 1EG, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Levetiracetam Bristol Lab 250 mg filmom obalené tablety: 21/0431/12-S

Levetiracetam Bristol Lab 500 mg filmom obalené tablety: 21/0432/12-S

Levetiracetam Bristol Lab 750 mg filmom obalené tablety: 21/0433/12-S

Levetiracetam Bristol Lab 1000 mg filmom obalené tablety: 21/0434/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. september 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2014