Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.:2014/04323-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

Levetiracetam Krka 250 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam Krka 500 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam Krka 750 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam Krka 1000 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Levetiracetam Krka a na čo sa používa

Levetiracetam Krka jeliekprotiepilepsii(liekpoužívanýnaliečbuepileptických záchvatov).

Levetiracetam Krkasapoužíva:

• samostatneu dospelých adospievajúcich vo veku od 16 rokovs novodiagnostikovanou

epilepsiou naliečbu parciálnych záchvatovso sekundárnou generalizáciou alebo beznej.

• ako prídavnáliečbakinýmantiepileptikámnaliečbu:

• parciálnych záchvatov s generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a

dojčiatvo veku od jednéhomesiaca,

• myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou,

• primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Levetiracetam Krka

Neužívajte Levetiracetam Krka

• Ak ste alergický (precitlivený) na levetiracetam alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Levetiracetam Krka, obráťte sa na svojho lekára.

• Ak máte ťažkosti s obličkami, dbajte na pokyny vášho lekára. Lekár rozhodne, či sa má vaša dávka upraviť.

• Ak spozorujete akékoľvek spomalenie rastu alebo neočakávaný rozvoj puberty u vášho dieťaťa, kontaktujte, prosím svojho lekára.

• Ak spozorujete zvýšenú závažnosť záchvatov (napr. zvýšený výskyt), povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

• U niekoľkých osôb liečených antiepileptikami, ako je Levetiracetam Krka, sa vyskytli myšlienky na sebapoškodzovanie alebo samovraždu. Pokiaľ sa u vás objaví akýkoľvek príznak depresie a/alebo samovražedných myšlienok, obráťte sa, prosím, na svojho lekára.

Iné lieky a Levetiracetam Krka

Akteraz užívatealebo stevposlednomčaseužívali, či práve budete užívať ďalšielieky, vrátane liekov bez lekárskeho predpisu, povedzte tosvojmu lekárovialebolekárnikovi.

Levetiracetam Krkaa jedlo, nápoje a alkohol

Levetiracetam Krka môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Z bezpečnostných dôvodov neužívajte Levetiracetam Krka s alkoholom.

Tehotenstvo a dojčenie

Predtým ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak ste tehotná alebo, ak si myslíte, že ste tehotná informujte prosím svojho lekára.

Levetiracetam Krka sa nemá používať počas tehotenstva pokiaľ to nie je nevyhnutné. Riziko vrodených chýb pre vaše nenarodené dieťa nie je možné úplne vylúčiť. V štúdiách na zvieratách Levetiracetam Krka preukázal neželané účinky na rozmnožovanie pri vyšších hladinách dávok než sú potrebné na kontrolu vašich záchvatov.

Počas liečby sa neodporúča dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Levetiracetam Krka môže narušiť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať akékoľvek nástroje alebo stroje, pretože Levetiracetam Krka môže spôsobovať ospalosť. Pravdepodobnosťjevyššianazačiatku liečbyalebo po zvýšenídávky. Nemáteviesť vozidláaniobsluhovať stroje, kýmsanestanoví, ževašaschopnosť vykonávať takéto činnostiniejeovplyvnená.

3. Ako užívať Levetiracetam Krka

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Levetiracetam Krka sa musí užívať dvakrát denne, jedenkrát ráno a jedenkrát večer, každý deň približne v rovnakom čase.

Užívajte toľko tabliet, koľko vám predpísal váš lekár.

Monoterapia

Dávka u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 16 rokov):

Zvyčajná dávka: medzi 1 000 mg a 3 000 mg každý deň.

Ak začínate užívať Levetiracetam Krka po prvýkrát, váš lekár vám predpíše nižšiu dávkupočas 2 týždňov pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.

Príklad: ak je vaša denná dávka 1 000 mg, musíte užívať 2 tablety 250 mg ráno a 2 tablety 250 mg večer.

Prídavná liečba

Dávka u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou:

Zvyčajná dávka: medzi 1 000 mg a 3 000 mg každý deň.

Príklad: ak je vaša denná dávka 1 000 mg, musíte užívať 2 tablety 250 mg ráno a 2 tablety 250 mg večer.

Dávka u dojčiat (6 až 23 mesiacov), detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg:

Váš lekár vám predpíše najvhodnejšiu liekovú formu levetiracetamu podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky.

Pre dojčatá a deti vo veku do 6 rokov je vhodnejšou formou perorálny roztok.

Zvyčajná dávka: medzi 20 mg na kg telesnej hmotnosti a 60 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň.

Deťom s hmotnosťou pod 25 kg sa má dávka podať vo forme perorálneho roztoku.

Príklad: pri zvyčajnej dávke 20 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň, musíte podať svojmu dieťaťu s hmotnosťou 25 kg 1 tabletu 250 mg ráno a 1 tabletu 250 mg večer.

Dávka u dojčiat (1 mesiac až menej ako 6 mesiacov):

Pre dojčatá je vhodnejšou formou perorálny roztok.

Spôsob podávania:

Prehltnite tablety Levetiracetam Krka s dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).

Dĺžka liečby:

• Levetiracetam Krka sa používa na dlhodobú liečbu. V liečbe Levetiracetamom Krka máte pokračovať tak dlho, ako vám povedal váš lekár.

• Svoju liečbu neukončujte bez dohody so svojím lekárom, pretože to môže zosilniť vaše záchvaty. Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť vašu liečbu Levetiracetamom Krka, on/ona vás poučí, ako postupne vysadzovať Levetiracetam Krka.

Ak užijete viac Levetiracetamu Krka, ako máte

Možné vedľajšie účinky predávkovania Levetiracetamom Krka sú ospalosť, motorický nepokoj, agresivita, zníženie ostražitosti, útlm dýchania a kóma.

Pokiaľ ste užili viac tabliet, ako ste mali, vyhľadajte svojho lekára. Váš lekár určí najlepšiu možnú liečbu predávkovania.

Ak zabudnete užiť Levetiracetam Krka

Pokiaľ ste zabudli užiť jednu alebo viac dávok, vyhľadajte svojho lekára.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Levetiracetam Krka

Priukončovaníliečby, podobneako priiných antiepileptických liekoch, samá Levetiracetam Krka vysadzovať postupne, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu záchvatov.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Niektoré vedľajšie účinky ako je ospalosť, únava a závrat sa môžu vyskytovať častejšie na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. Tieto účinky sa však majú časom znižovať.

Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 používateľa z 10

• Nazofaryngitída (zápal nosohltana);

• somnolencia (ospalosť), bolesť hlavy.

Časté:môžu postihovať 1 až 10 používateľov zo 100

• anorexia (strata chuti do jedla);

• depresia, nepriateľstvo alebo agresivita, úzkosť, nespavosť, nervozita alebo podráždenosť;

• kŕče, porucha rovnováhy, závrat (pocit nestability), letargia, tremor (svojvoľné trasenie);

• vertigo (pocit točenia);

• kašeľ;

• bolesť brucha, hnačka, dyspepsia (porucha trávenia), vracanie, nevoľnosť;

• vyrážka;

• asénia/únava (vyčerpanosť).

Menej časté:môžu postihovať 1 až 10 používateľov z 1 000

• znížený počet krvných doštičiek, znížený počet bielych krviniek;

• zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti;

• pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky, duševná porucha, nezvyčajné správanie, halucinácia, hnev, zmätenosť, záchvat paniky, citová nestabilita/kolísanie nálady, agitácia;

• amnézia (strata pamäti), porucha pamäti (zábudlivosť), abnormálna koordinácia/ataxia (porušené zosúladenie pohybov), parestézia (mravčenie), narušená pozornosť (strata koncentrácie);

• diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie;

• nezvyčajné testy pečeňovej funkcie;

• vypadávanie vlasov, ekzém, svrbenie;

• svalová slabosť, myalgia (bolesť svalov);

• úraz.

Zriedkavé: môžu postihovať 1 až 10 používateľov z 10 000

• infekcia;

• znížený počet všetkých typov krviniek;

• závažné reakcie z precitlivenosti (DRESS);

• znížená koncentrácia sodíka v krvi;

• samovražda, poruchy osobnosti (problémy so správaním), nezvyčajné myslenie (pomalé myslenie, neschopnosť sústrediť sa);

• nekontrolovateľné svalové kŕče postihujúce hlavu, trup a končatiny, ťažkosti s kontrolovaním pohybov, hyperkinéza (nadmerná činnosť);

• pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy);

• zlyhanie pečene, hepatitída (žltačka);

• kožná vyrážka, ktorá môže tvoriť pľuzgiere a vyzerá ako malé terčíky (v strede tmavé bodky obklopené bledšou oblasťou, s tmavým prstencom okolo) (multiformný erytém), rozsiahla vyrážka s pľuzgierikmi a olupovaním kože, hlavne okolo úst, nosa, očí a pohlavných orgánov (Stevensov–Johnsonov syndróm) a závažnejšia forma spôsobujúca olupovanie kože na viac ako 30 % povrchu tela (toxická epidermálna nekrolýza).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Levetiracetam Krka

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Levetiracetam Krkaobsahuje

Liečivo je levetiracetam.

Každá filmom obalená tableta Levetiracetamu Krka 250 mgobsahuje 250 mg levetiracetamu.

Každá filmom obalená tableta Levetiracetamu Krka 500 mgobsahuje 500 mg levetiracetamu.

Každá filmom obalená tableta Levetiracetamu Krka 750 mgobsahuje 750 mg levetiracetamu.

Každá filmom obalená tableta Levetiracetamu Krka 1000 mgobsahuje 1000 mg levetiracetamu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: kukuričný škrob, koloidnýbezvodýoxid kremičitý, kopovidón, krospovidón, magnéziumstearát.

Obaľovacia vrstva: hypromelóza, mastenec, oxid titaničitý (E 171), makrogol, farbivá*

Farbivá sú:

250 mg filmom obalená tableta: indigotín (E 132)

500 mg filmom obalená tableta: žltý oxid železitý (E 172)

750 mg filmom obalená tableta: červený oxid železitý (E 172)

1000 mg filmom obalená tableta: (žiadne prídavné farbivo).

Ako vyzerá Levetiracetam Krkaa obsah balenia

Levetiracetam Krka 250 mg filmom obalené tablety sú svetlo modré, podlhovasté, 13,2 x 6,1 x 5,3 mm.

Levetiracetam Krka 500 mg filmom obalené tablety sú svetlo žlté, podlhovasté, s deliacou ryhou na oboch stranách, 17,2 x 8,2 x 6,4 mm. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Levetiracetam Krka 750 mg filmom obalené tablety sú svetlo červené, podlhovasté, 19,2 x 8,9 x 7,3 mm.

Levetiracetam Krka 1000 mg filmom obalené tablety sú biele, podlhovasté, s deliacou ryhou na každej strane 22,3 x 10,5 x 7,0 mm. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Škatuľky obsahujú 10, 30, 50, 60, 100, 200 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Výrobca

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Nemecko

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká Republika	Levetiracetam Krka 250/500/750/1000 mg
Dánsko	Levetiracetam Krka 250/500 mg filmovertrukne tabletter
Francúzko	Levetiracetam Krka 250/500/750/1000 mg, comprimé pelliculé
Poľsko	Levetiracetam Krka
Rakúsko	Levetiracetam Krka 250/500/750/1000 mg Filmtabletten
Slovensko	Levetiracetam Krka 250/500/750/1000 mg filmom obalené tablety
Španielsko	Levetiracetam Krka 250/500/750/1000 mg, comprimidos recubiertos con película
Švédsko	Levetiracetam Krka 250/500/750/1000 mg filmdragerade tabletter
Taliansko	Levetiracetam Krka 250/500/750/1000 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 10/2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04323-ZIB

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Levetiracetam Krka 750 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tablet obsahuje 750 mg levetiracetamu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetločervené, podlhovasté, 19,2 x 8,9 x 7,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levetiracetam Krka je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Levetiracetam Krka je indikovaný ako prídavná terapia

• pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.

• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa hmotnosti a dávky. Perorálny roztok sa má použiť pre podávanie dávok nižších ako 250 mg a u pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety.

Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov

Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1 500 mg dvakrát denne.

Prídavná liečba u dospelých (≥18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou

Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (65 rokov a starší)

U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa odporúča úprava dávky (pozri “Porucha funkcie obličiek” nižšie).

Porucha funkcie obličiek

Denná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.

Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné odhadnúť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min odhadnúť z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice:

[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)

CLcr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 u žien)

72 x kreatinín v sére (mg/dl)

CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area, BSA):

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------- x 1,73

BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m2)	Dávka a frekvencia
Normálna Mierna Stredne závažná Závažná Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek (1)	> 80 50-79 30-49 < 30 -	500 až 1 500 mg dvakrát denne 500 až 1 000 mg dvakrát denne 250 až 750 mg dvakrát denne 250 až 500 mg dvakrát denne 500 až 1 000 mg jedenkrát denne (2)

⁽¹⁾V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.

⁽²⁾Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek, pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.

CLcr v ml/min/1,73 m²je možné odhadnúť zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------------

Sérový kreatinín (mg/dl)

ks= 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks= 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks= 0,7 pre dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m2)	Dávka a frekvencia (1)
		Dojčatá od 1 do 6 mesiacov	Dojčatá od 6 do 23 mesiacov, deti s hmotnosťou do 50 kg
Normálna	> 80	7 až 21 mg/kg dvakrát denne	10 až 30 mg/kg dvakrát denne
Mierna	50-79	7 až 14 mg/kg dvakrát denne	10 to 20 mg/kg dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	3,5 až 10,5 mg/kg dvakrát denne	5 to 15 mg/kg dvakrát denne
Závažná	<30	3,5 až 7 mg/kg dvakrát denne	5 to 10 mg/kg dvakrát denne
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek	--	7 až 14 mg/kg jedenkrát denne(2) (4)	10 to 20 mg/kg jedenkrát denne (3) (5)

⁽¹⁾Perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety.

⁽²⁾V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg.

⁽³⁾V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg.

⁽⁴⁾Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg.

⁽⁵⁾Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m²odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku dávku o 50 %.

Pediatrická populácia

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.

Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov. Perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u tejto populácie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť perorálny roztok.

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť Levetiracetamu Krka u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až

17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg

Perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.

Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich

Hmotnosť	Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne	Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne
6 kg(1)	60 mg dvakrát denne	180 mg dvakrát denne
10 kg(1)	100 mg dvakrát denne	300 mg dvakrát denne
15 kg(1)	150 mg dvakrát denne	450 mg dvakrát denne
20 kg(1)	200 mg dvakrát denne	600 mg dvakrát denne
25 kg	250 mg dvakrát denne	750 mg dvakrát denne
od 50 kg(2)	500 mg dvakrát denne	1 500 mg dvakrát denne

1. Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu perorálnym roztokom.

2. Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov

Pre používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových dávkach.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocnýh látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie

Ak sa musí Levetiracetam Krka vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ho postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insuficiencia

Podávanie levetiracetamu pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda

U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z toho dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Pediatrická populácia

Lieková forma tablety nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.

Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako 1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká

Predmarketingovéúdajezklinických štúdiívykonaných nadospelých ukazujú, želevetiracetam nemalvplyvnasérovékoncentrácieužpodávaných antiepileptík(fenytoín, karbamazepín, kyselina

valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentínaprimidon)ažetieto antiepileptikáneovplyvnili farmakokinetiku levetiracetamu.

Rovnako ako u dospelých, aniu detských a dospievajúcichpacientovužívajúcichaždo 60 mg/kg/deň

levetiracetamu nieježiadnydôkazklinicky významných liekových interakcií.

Retrospektívnehodnoteniefarmakokinetických interakciíudetía dospievajúcich sepilepsiou(4 až

17 rokov)potvrdilo, žeprídavnáliečbasperorálnepodávanýmlevetiracetamomneovplyvnilasérové

koncentrácievrovnovážnomstavesúbežnepodávaného karbamazepínu avalproátu. Avšakúdaje naznačujúo 20 %vyššíklírenslevetiracetamu u detíužívajúcich enzýmyindukujúceantiepileptiká. Úpravadávkysanevyžaduje.

Probenecid

Zistilo sa, žeprobenecid (500 mgštyrikrátdenne), blokátorrenálnejtubulárnejsekrécie,inhibuje renálnyklírensprimárnehometabolitu, nievšaklevetiracetamu. Koncentráciauvedeného metabolitu však zostávanízka. Možno očakávať, žeostatnéliekyvylučovanéaktívnou tubulárnou sekréciou by tiežmohliznižovať renálnyklírensmetabolitu. Účinoklevetiracetamu naprobenecid sanezisťovala účinoklevetiracetamu naďalšieaktívnevylučovanélieky, napr. NSAID, sulfónamidyametotrexátnie jeznámy.

Perorálne kontraceptíva ainé farmakokinetické interakcie

Levetiracetamvdávke1 000 mgdennenemalvplyvnafarmakokinetiku perorálnych kontraceptív

(etinylestradiolalevonorgestrel);endokrinnéparametre(luteinizačnýhormón aprogesterón)sa nezmenili. Levetiracetamv dávke2 000 mgdennenemalvplyvnafarmakokinetiku digoxínu

awarfarínu;protrombínovéčasysanezmenili. Súbežnépodávanies digoxínom, perorálnymi

kontraceptívamiawarfarínomneovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacída

_{Niesú kdispozíciížiadneúdajeo vplyveantacíd navstrebávanielevetiracetamu.}

Laxatíva

Zaznamenalisaizolovanéprípadyzníženejúčinnostilevetiracetamu pripodávaníosmotického

laxatívamakrogolu súbežnes perorálnymlevetiracetamom. Preto samakrogolnemáužívať perorálne počasjednejhodinypred užitímlevetiracetamu apočasjednejhodinypojehoužití.

Jedloa alkohol

Jedloneovplyvnilo rozsahvstrebávanialevetiracetamu, alerýchlosť vstrebávaniasamierneznížila.

Niesú kdispozíciížiadneúdajeo interakciilevetiracetamu salkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Postmarketingovéúdajezniekoľkých prospektívnych registrovgravidítzdokumentovalivýsledky u viacako 1 000 žienliečených levetiracetamomv monoterapiipočasprvého trimestragravidity. Celkovo tietoúdajenenaznačujúpodstatnézvýšenierizikaväčšíchkongenitálnych malformácií,hoci teratogénneriziko niejemožnéúplnevylúčiť. Liečbaviacerýmiantiepileptikamijespojenás vyšším rizikomkongenitálnych malformáciíako monoterapiaapretojepotrebnézvážiť monoterapiu. Štúdie nazvieratách preukázalireprodukčnútoxicitu (pozričasť 5.3).

Levetiracetam Krkasaneodporúčaužívaťpočasgravidityau žienvo fertilnomveku,ktorénepoužívajú

antikoncepciu, pokiaľto nie jeklinickynevyhnutné.

Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologickézmenypočasgraviditymôžu ovplyvniťkoncentráciu levetiracetamu. Počasgraviditybolpozorovanýpoklesplazmatickejkoncentrácielevetiracetamu.

Tento poklesjevýraznejšípočastretiehotrimestra(do60 %východiskovejhodnotykoncentráciepred graviditou). Pregravidnú ženu liečenúlevetiracetamomsamázabezpečiťadekvátnyklinický

manažment. Vysadenieantiepileptickejliečbymôževiesť kexacerbáciiochorenia, ktorémôže

_{poškodiť matku aplod.}

Laktácia

Levetiracetamsavylučujedo materského mlieka. Dojčeniesapreto neodporúča.Avšak,vprípade, že

jeliečbalevetiracetamompotrebnápočasdojčenia,pomerprínosu/rizikaliečbysamázvážiť vzhľadomk významu dojčenia.

Fertilita

Vštúdiáchu zvieratsanezistilžiadnyvplyvnafertilitu(pozričasť 5.3). Niesú kdispozíciižiadne klinickéúdaje,niejeznámepotenciálneriziko u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnilisažiadneštúdieo účinkochnaschopnosť viesť vozidláa obsluhovať stroje.

Vzhľadomna možnú rozdielnuindividuálnu citlivosťniektorípacientimôžu najmänazačiatku liečby alebopo zvýšenídávkypociťovať ospalosť aleboinésymptómy vsúvislostiscentrálnymnervovým systémom. Preto sau týchto pacientovodporúčaopatrnosť privykonávanínáročných aktivít, napr. pri vedenívozidielalebo priobsluhestrojov. Pacientomsaneodporúčaviesť vozidláaniobsluhovať stroje, kýmsanestanoví, žeich schopnosť vykonávať takéto činnostiniejeovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Profilnežiaducich udalostíuvedenýnižšievychádzazanalýzy združených placebomkontrolovaných klinických skúšaníso všetkýmiskúmanýmiindikáciamiscelkovýmpočtom3 416 pacientovliečených levetiracetamom. Tieto údajesúdoplnenéo používanielevetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenompredĺženíštúdiírovnako ako zo sledovaniapouvedenílieku natrh.Najčastejšiehlásené nežiaducereakciebolinazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únavaazávrat. Profilbezpečnosti levetiracetamu jecelkovo podobnývo všetkých vekových skupinách(dospelí a pediatrickí pacienti)avo všetkých schválených epileptických indikáciách.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Nežiaducereakciehlásenév klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich,detíadojčiat

>1 mesiac)azpostmarketingových skúsenostísú uvedenévnasledujúcejtabuľkepodľatried

orgánových systémovapodľafrekvencie. Frekvenciajedefinovaná nasledovne:veľmičasté(≥1/10); časté(≥1/100až<1/10);menejčasté(≥1/1 000 až<1/100);zriedkavé(≥1/10 000 až<1/1 000)a veľmizriedkavé(<1/10 000)

TOS MedDRA	Kategória frekvencie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy	Nazofaryngitída			Infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			Thrombocytopénia, leukopénia	Pancytopénia, neutropénia, agranulocytóza
Poruchy imunitného systému				Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia	Zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti	Hyponatriémia
Psychické poruchy		Depresia, hostilita, agresivita, úzkosť, insomnia, nervozita/podráždenosť	Pokus o samovraždu, myšlienky na samovraždu, psychotická porucha, abnormálne správanie, halucinácia, hnev, stav zmätenosti, panický záchvat, citová labilita/kolísanie nálady, agitácia	Dokonaná samovražda, porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie
Poruchy nervového systému	Somnolencia, bolesť hlavy	Kŕč, porucha rovnováhy, závrat, letargia, tremor	Amnézia, porucha pamäti, nezvyčajná koordinácia/ataxia, parestézia, porucha pozornosti	Choreoatetóza, dyskinéza, hyperkinéza
Poruchy oka			Diplopia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, vracanie, nauzea		Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Abnormálne testy pečeňovej funkcie	Zlyhanie pečene, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka	Alopécia, ekzém, pruritus	Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Svalová slabosť, myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia, únava
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu			Úraz

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Riziko anorexiejevyššie, keďsatopiramátpodávasúbežnes levetiracetamom.

Vniekoľkých prípadochalopéciesapo vysadenílevetiracetamu pozorovalaúpravastavu.

Vniektorých prípadochpancytopéniebolaidentifikovanásupresiakostnejdrene.

_{Pediatrická populácia}

Upacientovvo veku 1 mesiacažmenejako 4 rokybolo celkovo 190 pacientovliečených levetiracetamomvplacebomkontrolovaných anezaslepených predĺženiachštúdií. Šesťdesiat (60) z týchtopacientovbolo liečených levetiracetamomvplacebomkontrolovaných štúdiách. Upacientovvo veku 4-16 rokovbolo celkovo 645 pacientovliečených levetiracetamomvplacebomkontrolovaných štúdiáchanezaslepenompredĺženíštúdií.233 z týchto pacientovbolo liečenýchlevetiracetamomv placebomkontrolovaných štúdiách. Uobochtýchto pediatrických vekových rozmedzíbolitieto údaje doplnenéoskúsenostispoužívanímlevetiracetamu po uvedenílieku natrh.

Profilnežiaducich udalostílevetiracetamu jecelkovo podobnývo vekových skupinách

avschválených epileptických indikáciách.Výsledkybezpečnostiupediatrických pacientovvplacebomkontrolovaných klinických štúdiách sazhodovalisprofilombezpečnosti

levetiracetamu u dospelýchsvýnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducichreakcií, ktoré

boličastejšieu detíako u dospelých. Udetía dospievajúcich vo veku 4 až16 rokovbolo vracanie

(veľmičasté, 11,2 %), agitácia(časté, 3,4 %), kolísanienálady(časté, 2,1 %), afektoválabilita(časté,

1,7 %), agresivita(časté, 8,2 %),abnormálnesprávanie(časté, 5,6 %)aletargia(časté, 3,9 %)hlásené

častejšieako u iných vekových rozmedzíalebo vcelkovomprofilebezpečnosti.U dojčiat a detí vo veku 1 mesiacažmenejako 4 roky bola podráždenosť (veľmi časté, 11,7 %) a nezvyčajná koordinácia (časté, 3,3 %)hlásená častejšieako u iných vekových skupínalebo vcelkovomprofilebezpečnosti.

Dvojito zaslepená, placebomkontrolovanápediatrickáštúdiabezpečnostisnon-inferiórnymdizajnom hodnotilakognitívneaneuropsychologickéúčinkylevetiracetamuu detívo veku 4 až16 rokovs parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, želevetiracetamsaneodlišoval(nebolinferiórny)od placeba, pokiaľideo zmenu od východiskového stavu vskóreLeiter-Rnapozornosť apamäť, zloženomskórek

hodnoteniu pamäti(Leiter-RAttention andMemory, MemoryScreen Compositescore)upopulácie

splňujúcejprotokolštúdie.Výsledkytýkajúcesabehaviorálneho aemočného fungovanianaznačovali u pacientovliečenýchlevetiracetamomzhoršenie, pokiaľideoagresívnesprávanie, čo bolo merané štandardizovanýmasystematickýmspôsobomspoužitímovereného nástroja(CBCL-Achenbach Child BehaviorChecklist;Achenbachovkontrolnýzoznamsprávaniadetí).Avšak, u jedincov, ktorí užívalilevetiracetamvdlhodobejnezaslepenejnáslednejštúdii,nedošlo vpriemerekzhoršeniu behaviorálneho aemočného fungovania;obzvlášť mieryagresívneho správanianebolihoršieoproti východiskovému stavu.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcieporegistráciiliekujedôležité. Umožňujepriebežné

monitorovaniepomeru prínosu arizikalieku. Od zdravotníckych pracovníkovsavyžaduje, abyhlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Po predávkovaniachlevetiracetamom sapozorovalasomnolencia, nepokoj, agresia, zníženýstupeň vedomia, depresiadýchaniaakóma.

Liečba predávkovania

Po akútnompredávkovanímožno vyprázdniť žalúdokvýplachomžalúdkaalebo vyvolanímvracania. Neexistuje žiadnešpecifickéantidotumlevetiracetamu. Liečbapredávkovaniamábyť symptomatická amôžezahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovanialevetiracetamu dialýzouje60 %aprimárneho metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.

Liečivo levetiracetamjepyrolidónovýderivát(S-enantioméralfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), chemickynesúvisiacisliečivamivsúčasných antiepileptikách.

Mechanizmus účinku

Mechanizmusúčinku levetiracetamu neboldoposiaľcelkomobjasnený, zdásavšak, žejeodlišnýod účinkovostatných vsúčasnostipoužívaných antiepileptík. Pokusyin vitroainvivo napovedajú, že levetiracetamneovplyvňujeanizákladnécharakteristikybuniekaninormálnyprenosnervových vzruchov.

In vitro štúdieukazujú, želevetiracetamovplyvňujehladinu Ca²⁺vneurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálovtypu NazníženímuvoľňovaniaCa²⁺intracelulárnych zásobvneurónoch.

NaviacčiastočneantagonizujezníženieaktivityGABA-aglycínových kanálov spôsobenézinkomaß-karbolínmi. Okremtoho salevetiracetampodľainvitroštúdiíviažena špecifickéväzbovémiestov mozgovomtkanivehlodavcov. Špecifickýmväzbovýmmiestomje synaptickývezikulárnyproteín 2A, ktorýjepovažovanýzasúčasť procesovfúzieaexocytózyvezikúl sneurotransmitermi. Levetiracetamajeho analógy majú rôznu afinitu kväzbenasynaptický

vezikulárnyproteín 2A, ktorá korelujesich potenciálomk zábranevzniku záchvatovvaudiogénnych modeloch u myší. Uvedený náleznapovedátomu, žeinterakciamedzilevetiracetamomasynaptickým

vezikulárnymproteínom2Aby mohlaprispievať kantiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamickéúčinky

Levetiracetamposkytujeochranupredzáchvatmivo veľkompočtezvieracích modelovparciálnych a primárnegeneralizovaných záchvatovbeztoho, žebymalpro-konvulzívnyúčinok. Primárny metabolitjeneaktívny.

Účinokpriparciálnejigeneralizovanejepilepsii(epileptiformný výboj/fotoparoxyzmálnaodpoveď)u človekapotvrdilširokéspektrumstanoveného farmakologického profilulevetiracetamu.

_{Klinická účinnosť a bezpečnosť}

Prídavná terapia naliečbuparciálnychzáchvatovsosekundárnou generalizácioualebobezneju dospelých, dospievajúcich,detía dojčiatvo veku od1 mesiaca sepilepsiou.

Udospelých saúčinnosť levetiracetamu dokázalav3 dvojito zaslepených placebomkontrolovaných štúdiáchpri1 000 mg, 2 000 mgalebo 3 000 mg/deň podávaných v2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečbydo 18 týždňov. Vsumárnejanalýzebolo percento pacientov, ktorídosiahli50 %alebo významnejšiezníženiefrekvencieparciálnych záchvatovnatýždeň vporovnanísvýchodiskovým stavompristabilnejdávke(12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 %a41,3 %u pacientovs1 000, 2 000 alebo

3 000 mglevetiracetamu a12,6 %upacientovsplacebom.

Pediatrická populácia

Upediatrických pacientov(vek4 až16 rokov)saúčinnosť levetiracetamu stanovila vdvojito-zaslepenejplacebomkontrolovanejštúdii, doktorejbolo zaradených 198 pacientova malo dĺžku liečby14 týždňov. Vtejto štúdiipacientidostávalilevetiracetamvo fixnejdávke60 mg/kg/deň (s dávkovanímdvakrátdenne). 44,6 %pacientovliečenýchlevetiracetamoma19,6 %pacientovsplacebommalo 50 %alebo významnejšiezníženiefrekvencieparciálnych záchvatovzatýždeň vporovnanísvýchodiskovým stavom. Pridlhodobompokračovanívliečbe11,4 %pacientovnemalo záchvaty minimálne 6 mesiacova 7,2 %nemalozáchvatminimálne1 rok.

Upediatrických pacientov(vo veku 1 mesiacaž4 roky)bolastanovenáúčinnosť levetiracetamu vdvojito zaslepenej, placebomkontrolovanejštúdii, ktorázahŕňala116 pacientovaliečbatrvala5 dní.Vtejto štúdii dostávalipacientidennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kgalebo 50 mg/kgperorálneho roztoku nazákladetitračnéhorozpisu podľaveku. Vtejtoštúdiibolapoužitádávka20 mg/kg/deň titrovanána 40 mg/kg/deň predojčatávo veku jeden mesiacaž6 mesiacov, adávka25 mg/kg/deň titrovanána 50 mg/kg/deň predetivo veku 6 mesiacovaž4 roky.Celkovádennádávkabolapodávanádvakrát denne. Primárnymukazovateľomúčinnostibolamieraodpovedenaliečbu(percentopacientovs≥50 % poklesompriemernejdennejfrekvencieparciálnych záchvatovod východiskového stavu), ktorábola hodnotenázaslepenecentrálnymhodnotiteľomspoužitím48-hodinového video EEGzáznamu. Analýzaúčinnostipozostávalazo 109 pacientov, ktorímalinajmenej24 hodín video EEGzáznamu

vobidvoch obdobiach, východiskovomajtestovacom.43,6 %pacientovliečených levetiracetamoma

19,6 %pacientovliečenýchplacebombolipovažovanízarespondentov. Výsledkysazhodujúnaprieč vekovýmiskupinami. Pridlhodobompokračovanívliečbe8,6 %pacientovnemalo záchvaty minimálne6 mesiacova7,8 %bolo bezzáchvatov minimálne1 rok.

Monoterapiana liečbu parciálnychzáchvatovso sekundárnougeneralizáciou alebo beznej u pacientovvoveku od 16 rokovsnovo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnosťlevetiracetamu v monoterapiibolapreukázaná vdvojito-zaslepenejparalelnejskupine„non- inferiority“vporovnanískarbamazepínoms riadenýmuvoľňovaním(CR)u 576 pacientovvo veku

16 rokovalebo staršíchs novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. Upacientovsamohli

vyskytovať len nevyprovokovanéparciálnezáchvatyalebo generalizovanétonicko-klonickézáchvaty. Pacientibolirandomizovanínaliečbu karbamazepínomCR400 – 1 200 mg/deň alebolevetiracetamom

1 000 –3 000 mg/deň, dĺžkaliečbybolado 121 týždňov vzávislostiodreakcie.

Šesťmesačnéobdobiebezvýskytu záchvatovsadosiahlo u 73,0 %pacientovliečených levetiracetamoma72,8 %pacientovliečených karbamazepínomCR;upravenáabsolútnadiferencia medziliečbamibola0,2 %(95 %CI:-7,8 8,2). Viacako polovicajedincovnemalazáchvaty 12 mesiacov(56,6 %jedincovs levetiracetamoma58,5 %s karbamazepínomCR).

Vštúdiiodrážajúcejklinickú praxbolomožnéu obmedzeného počtu pacientov, ktoríreagovalina prídavnú liečbulevetiracetamom(36 dospelých pacientovzo 69), vysadiť súbežnúantiepileptickú liečbu.

Prídavná terapia naliečbumyoklonickýchzáchvatovudospelých a dospievajúcich vo veku od

12 rokovsjuvenilnou myoklonickouepilepsiou.

Účinnosťlevetiracetamu bolapreukázanávdvojito-zaslepenejplacebomkontrolovanejštúdii strvaním16 týždňovu pacientovvo veku 12 rokova starších, ktorítrpelinaidiopatickú generalizovanú epilepsiusmyoklonickýmizáchvatmis rôznymisyndrómami. Väčšinapacientovmala výskytjuvenilnejmyoklonickejepilepsie.

Vtejto štúdiiboladávkalevetiracetamu 3 000 mg/deňpodávanáv2 rozdelených dávkach.

58,3 %pacientovliečenýchlevetiracetamoma23,3 %pacientovsplacebommalo minimálne50 %

zníženiedenných myoklonických záchvatovnatýždeň. Pridlhodobompokračovanívliečbe28,6 %

pacientovnemalo myoklonickézáchvaty minimálne6 mesiacova21,0 %nemalomyoklonické záchvaty minimálne1 rok.

Prídavná terapia naliečbuprimárnych generalizovaných tonicko-klonickýchzáchvatovu dospelých a dospievajúcichvo veku od 12 rokovsidiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnosťlevetiracetamu bolapreukázanáv24-týždňovejdvojito-zaslepenejplacebomkontrolovanej štúdii,do ktorejbolizaradenídospelí, dospievajúcia obmedzenýpočetdetí, ktorítrpelinaidiopatickú generalizovanú epilepsiusprimárnymigeneralizovanýmitonicko-klonickými(PGTC)záchvatmi srôznymisyndrómami(juvenilnámyoklonickáepilepsia,juvenilnáabsenciaepilepsie,absencia epilepsievdetstvealeboepilepsiasGrandMalzáchvatmipriprebudení). Vtejto štúdiiboladávka levetiracetamu 3 000 mg/deň predospelých a dospievajúcichalebo 60 mg/kg/deň predetipodávanáv2 rozdelených dávkach.

72,2 %pacientovliečenýchlevetiracetamoma45,2 %pacientovsplacebommalo 50 %alebo významnejšiezníženiefrekvenciePGTCzáchvatovnatýždeň. Pridlhodobompokračovanívliečbe 47,4 %pacientovnemalo tonicko-klonickézáchvatyminimálne6 mesiacova31,5 %nemalo tonicko- klonickézáchvaty minimálne1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetamjevysoko rozpustnálátkasvysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetickýprofilje lineárnyprinízkejintra-iinterindividuálnejvariabilite. Priopakovanompodávanísanemeníklírens. Niesú žiadnedôkazyo akejkoľvekpríslušnejvariabilitemedzipohlaviami, rasamialebo cirkadiálnej variabilite.Farmakokinetickýprofilzdravých dobrovoľníkovapacientovsepilepsioujeporovnateľný.

Vzhľadomnaúplnéalineárnevstrebávaniemožno predvídať plazmatickéhladinyzperorálnejdávky levetiracetamu, vyjadrenejv mg/kgtelesnejhmotnosti.Plazmatickéhladinylevetiracetamu tedanieje potrebnémonitorovať.

Bolapreukázanávýznamnákoreláciamedzikoncentráciamivslinách avplazmeu dospelých adetí

(pomerkoncentráciívslinách/vplazmesapohybujevrozmedzíod 1 do 1,7 preperorálnu tabletu a4 hodinypo dávkepreperorálnyroztok).

_{Dospelía dospievajúci}

Absorpcia

Levetiracetamsapo perorálnompodanírýchloabsorbuje. Absolútnabiologickádostupnosť po perorálnomužitísablížiku 100 %.

Maximálneplazmatickékoncentrácie(C_max)sadosiahnu 1,3 hodinypo podanídávky. Rovnovážny stavsadosiahnepo dvochdňoch pridávkovacomrežimedvakrátdenne.

Maximálnekoncentrácie(C_max)sú zvyčajne31 µg/mlpojednorazovejdávke1 000 mga43 µg/mlpo opakovanejdávke1 000 mg dvakrátdenne.

Rozsah vstrebávanianezávisíoddávkyaniejeovplyvnenýpodanímjedla.

Distribúcia

Niesú dostupnéžiadneúdajeo distribúciivtkaniváchľudí.

Levetiracetamaanijeho primárny metabolitsavo významnejmiereneviažu nabielkoviny vplazme (<10 %).

Distribučnýobjemlevetiracetamujepribližne0,5 až0,7 l/kg, čojehodnotablízkacelkovému objemu

vody vorganizme.

Biotransformácia

Levetiracetamsau ľudíextenzívnenemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou(24 %dávky)je enzýmováhydrolýzaacetamidovejskupiny. Izoenzýmypečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznikprimárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýzaacetamidovejskupinybolamerateľnávo veľkom počtetkanívvrátanekrviniek. Metabolitucb L057jefarmakologickyneúčinný.

Stanovilisatieždvamenejvýznamnémetabolity.Jeden sazískalhydroxyláciou pyrolidónového

kruhu (1,6 %dávky)adruhýotvorenímpyrolidónového kruhu (0,9 %dávky). Ďalšieneidentifikované

zložkypredstavovaliiba0,6 %dávky.

In vivo sanezistilažiadnaenantiomerováinterkonverziaprilevetiracetameaniprijeho primárnom metabolite.

In vitro sazistilo, želevetiracetamajeho primárnymetabolitneinhibujú hlavnéizoformyľudského pečeňovéhocytochrómu P₄₅₀(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a1A2),aktivitu glukuronylových transferáz(UGT1A1 aUGT1A6)aepoxidovejhydroxylázy. Okremtoho levetiracetamneovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyselinyvalproovej.

Vkultúrach ľudských hepatocytov mallevetiracetamminimálnyalebo žiadnyúčinoknaCYP1A2, SULT1E1alebo UGT1A1.Levetiracetamspôsobovalmiernu indukciu CYP2B6 aCYP3A4. In vitro ain vivoúdajeointerakciis perorálnymikontraceptívami, digoxínoma warfarínomukazujú, žein vivosaneočakávažiadnavýznamnáindukciaenzýmov. Pretojeinterakcialevetiracetamusinýmiliečivami alebonaopak nepravdepodobná.

Eliminácia

Plazmatickýpolčasu dospelých bol7±1 hodinaanelíšilsaanipodľadávky, spôsobu podaniaanipri opakovanompodávaní. Priemernýcelkovýsystémový klírensbol0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovaniabolmoč, ktorýmsavylučovalo priemerne95 %dávky(približne93 % dávkysavylúčilodo 48 hodín).Stolicou sa vylúčilo len 0,3 %dávky.

Kumulatívne vylučovanielevetiracetamu močompočasprvých 48 hodín dosiahlo66 % dávky, v prípadejehoprimárneho metabolitu 24 %dávky.

Renálnyklírenslevetiracetamu je0,6 ml/min/kgapreucb L057je4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že levetiracetamsavylučujeglomerulárnoufiltráciousnáslednou tubulárnou reabsorpciouažeprimárny metabolitsaokremglomerulárnejfiltrácievylučujeajaktívnou tubulárnou sekréciou.

Vylučovanielevetiracetamu korelujesklírensomkreatinínu.

Starší pacienti

Ustarších pacientovjepolčaspredĺženýpribližneo 40 %(10 až11 hodín).Súvisíto so znížením funkcieobličieku tejtopopulácie(pozričasť 4.2).

_{Poruchafunkcie obličiek}

Zdanlivýsystémový klírenslevetiracetamu ajeho primárneho metabolitu korelujesklírensom kreatinínu.Preto saodporúčaupraviť udržiavaciu dennú dávku Levetiracetamu Krkapodľaklírensukreatinínu u pacientovsostrednezávažnou azávažnou poruchou funkcieobličiek(pozričasť4.2).

Uanurických dospelýchjedincovsterminálnymštádiomzlyhaniaobličiekbolpolčasmedzidialýzami približne25 hodín apočasdialýzypribližne3,1 hodiny.

Frakčnévylučovanielevetiracetamu počastypickej4-hodinovejdialýzytvorilo 51 %.

Porucha funkcie pečene

Uosôb smiernou astrednezávažnou poruchou funkciepečenenedochádzalo kžiadnejvýznamnej zmeneklírensu levetiracetamu. Uväčšinyosôb so závažnou poruchou funkciepečenebolklírens levetiracetamu zníženýovyše50 %vdôsledku sprievodnejporuchyfunkcieobličiek(pozričasť 4.2).

Pediatrická populácia

Deti (4 až 12 rokov)

Po podaníjednorazovejperorálnejdávky(20 mg/kg)deťoms epilepsiou (6-12 rokov)bolpolčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivýsystémový klírensbolpribližneo 30 %vyššínežu dospelých s epilepsiou.

Po podaníopakovaných perorálnych dávok(20 až60 mg/kg/deň)deťoms epilepsiou(4 až12 rokov)

salevetiracetamrýchlo absorboval.Maximálnaplazmatickákoncentráciasapozorovala0,5až

1 hodinu po podaní. Pozorovalo salineárnea dávkovo úmernézvýšeniemaximálnych plazmatických koncentráciíaplochypod krivkou. Eliminačnýpolčasbolpribližne5 hodín. Zdanlivýtelesnýklírens

bol1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti(1 mesiacaž4 roky)

Pojednorazovompodanídávky(20 mg/kg)100 mg/mlperorálneho roztoku deťoms epilepsiou (1 mesiacaž4 roky)salevetiracetamrýchlo absorbovalamaximálneplazmatickékoncentráciesa pozorovalipribližne1 hodinu po podaní. Farmakokinetickévýsledkyukazujú kratšíeliminačnýpolčas (5,3 hodiny)ako u dospelých (7,2 hodiny)a rýchlejšízdanlivýtelesnýklírens(1,5 ml/min/kg)ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).

Vpopulačnejfarmakokinetickejanalýzeuskutočneneju pacientovvo veku od 1 mesiacado 16 rokov telesnáhmotnosť významnekorelovalaso zdanlivýmklírensom(klírenssazvyšovalso zvýšením telesnejhmotnosti)aso zdanlivýmdistribučnýmobjemom. Naobidvaparametremalvplyvajvek. Tentoefektbolzvýraznený u mladšíchdojčiataustupovalso zvyšujúcimsavekom, pričomokolo 4. roku veku sastalzanedbateľným.

Voboch farmakokinetických analýzach populáciedošlo kasi20 %zvýšeniu zdanlivého klírensu

levetiracetamu, keďbollevetiracetampodávanýspolu santiepileptikami, ktoréindukujúenzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinickéúdaje získanénazákladeobvyklých farmakologických štúdiíbezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicityneodhaliližiadneosobitnériziko preľudí.

Nežiaduceúčinkynepozorovanév klinických štúdiách,alezistenéu potkanov, avmenšomrozsahu u myší, priexpozíciihladinám,ktorébolipodobnéexpozičnýmhladinámu človekaas potenciálnym významomprepoužitievklinickejpraxi, bolipečeňovézmenynaznačujúceadaptívnu odpoveď, ako jezvýšenáhmotnosť a centrilobulárnahypertrofia, infiltráciatuku azvýšenépečeňovéenzýmy v plazme.

Upotkanovsanepozorovaližiadnenežiaduceúčinkynafertilitualeboreprodukčnú výkonnosť samcovalebo samičiekpridávkach aždo 1 800 mg/kg/deň (6-násobokmaximálnejdennejdávky odporúčanejpreľudíprepočítanejnamg/m²aleboexpozíciu)u rodičovagenerácieF1.

Boliuskutočnenédveštúdieembryo-fetálneho vývoja(EFVštúdie)u potkanovsdávkami400, 1 200 a 3 600 mg/kg/deň. Pridávke3 600 mg/kg/deň došlolenvjednejztýchto dvoch EFVštúdií knepatrnému zníženiu fetálnejhmotnosti,spojenému shraničnýmnárastompočtukostných zmien/menších anomálií.Nedošlo kžiadnemu ovplyvneniu mortalityembryíanikzvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladinabezpozorovaných nežiaducich účinkov)bola3 600 mg/kg/deň pre _{gravidnésamicepotkanov(12-násobok maximálnejdennejdávkyodporúčanejpreľudíprepočítanej} namg/m²plochypovrchutela)a1 200 mg/kg/deň preplody.

Boliuskutočnenéštyrištúdieembryo-fetálneho vývojau králikovsdávkami200, 600, 800, 1 200 a 1 800 mg/kg/deň. Dávka1 800 mg/kg/deň viedlakznačnejtoxiciteusamíc-matiekakzníženiu fetálnej hmotnosti,spojenému so zvýšenýmvýskytomplodovskardiovaskulárnymi/kostrovýmianomáliami. _{NOAEL bola<200 mg/kg/deň presamice-matkya200 mg/kg/deň preplody(rovnajúcasa} maximálnejdennejdávkeodporúčanejpreľudíprepočítanejnamg/m²plochypovrchu tela).

Štúdiaperinatálneho apostnatálneho vývojabolarealizovanáu potkanovsdávkamilevetiracetamu 70, 350 a1 800 mg/kg/deň. NOAEL bola≥1 800 mg/kg/deň presamiceF0,rovnako ako preprežitie, rasta vývojmláďatF1 aždo odstavenia(6-násobokmaximálnejdennejdávkyodporúčanejpreľudí prepočítanejnamg/m²plochypovrchu tela).

Štúdiesnovorodencamia mláďatamizvieratupotkanovapsovnepreukázaližiadnenežiaduceúčinky prištandardných koncových ukazovateľoch vývojaa dozrievaniavdávkach aždo 1 800 mg/kg/deň (6 až17 násobokmaximálnejdennejdávkyodporúčanejpreľudíprepočítanejnamg/m²plochypovrchu tela).

Hodnotenieenvironmentálneho rizika (ERA)

Levetiracetam Krkapravdepodobnenemánepriaznivývplyvnaživotnéprostredie (pozričasť6.6), aksapoužíva podľainformácieo lieku.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Kukuričný škrob

Koloidnýbezvodýoxid kremičitý

Kopovidón

Krospovidón

Magnéziumstearát

Obaľovacia vrstva:

Hypromelóza

Mastenec

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol

Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Levetiracetam Krka 750 mg filmom obalené tablety sú zabalené v PVC/PVDC-aluminíových blistroch vložené do papierovej škatuľky, ktorá obsahuje 10, 30, 50, 60, 100, 200 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA d.d., Novo Mesto, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0212/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.6.2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2014