+ ipil.sk

Levetiracetam neuraxpharm 100 mg/ml perorálny roztok



Príbalový leták

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2010/05953-REG

Písomná informácia pre používateľov

Levetiracetam neuraxpharm 100 mg/mlperorálny roztok



Levetiracetam



Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Levetiracetam neuraxpharm a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Levetiracetam neuraxpharm

3. Ako užívať Levetiracetam neuraxpharm

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Levetiracetam neuraxpharm

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE LEVETIRACETAM NEURAXPHARM A NA ČO SA POUŽÍVA

Levetiracetam neuraxpharm je liek proti epilepsii (liek používaný na liečbu epileptických záchvatov).

Levetiracetam neuraxpharm sa používa:

samostatne u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej

ako prídavná liečba k iným antiepileptikám na liečbu:

- parciálnych záchvatov s generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od jedného mesiaca

- myoklonických záchvatov u pacientov vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou

- primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u pacientov vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou

2. SKÔR AKO UŽIJETE LEVETIRACETAM NEURAXPHARM

Levetiracetam neuraxpharm neužívajte:

Keď ste alergický (precitlivený) na levetiracetam alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Levetiracetam neuraxpharm.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Levetiracetamu neuraxpharm:

Keď máte ťažkosti s obličkami, dbajte na pokyny lekára. Lekár rozhodne, či sa má Vaša dávka upraviť.

Keď spozorujete akékoľvek spomalenie rastu alebo neočakávaný rozvoj puberty u Vášho dieťaťa, kontaktujte, prosím, svojho lekára.

Ak spozorujete zvýšenú závažnosť záchvatov (napr. zvýšený výskyt), povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

U niekoľkých osôb liečených antiepileptikami, ako je Levetiracetam neuraxpharm, sa vyskytli myšlienky na sebapoškodzovanie alebo samovraždu. Pokiaľ sa u Vás objaví akýkoľvek príznak depresie a/alebo samovražedných myšlienok, obráťte sa, prosím, na svojho lekára.

Užívanie iných liekov:

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Levetiracetamu neuraxpharm s jedlom a nápojmi:

Levetiracetam neuraxpharm môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Z bezpečnostných dôvodov neužívajte Levetiracetam neuraxpharm s alkoholom.

Tehotenstvo a dojčenie:

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že by ste mohla byť tehotná, prosím, informujte o tom svojho lekára.

Levetiracetam neuraxpharm má byť užívaný počas tehotenstva iba v nevyhnutných prípadoch. Možné riziko pre Vaše nenarodené dieťa nie je známe. V štúdiách na zvieratách Levetiracetam neuraxpharm ukázal neželané účinky na rozmnožovanie pri vyšších hladinách dávok než sú potrebné na kontrolu Vašich záchvatov.

Počas liečby sa neodporúča dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:

Levetiracetam neuraxpharm môže narušiť Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať akékoľvek nástroje alebo stroje, pretože Levetiracetam neuraxpharm môže spôsobovať ospalosť. Pravdepodobnosť je vyššia na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky. Nemáte viesť vozidlo ani obsluhovať stroje, kým nezistíte, či Vaša schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Levetiracetamu neuraxpharm 100 mg/ml perorálny roztok:

Levetiracetam neuraxpharm perorálny roztok obsahuje metyl-4+hydroxybenzoát (E 218) a propyl+4-hydroxybenzoát (E 216), ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie (prípadne oneskorené).

Levetiracetam neuraxpharm perorálny roztok obsahuje tiež maltitol. Ak Vám Váš lekár oznámil, že máte intoleranciu na niektoré cukry, kontaktujte ho ešte pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ LEVETIRACETAM NEURAXPHARM

Vždy užívajte Levetiracetam neuraxpharm presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára.

Levetiracetam neuraxpharm sa musí užívať dvakrát denne, jedenkrát ráno a jedenkrát večer, každý deň približne v rovnakom čase.

Perorálny roztok užívajte podľa pokynov Vášho lekára.

Monoterapia:

Dávka u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 16 rokov):

Zvyčajná dávka: medzi 10 ml (1000 mg) a 30 ml (3000 mg) každý deň, rozdelená do 2 dávok denne.

Ak začínate užívať Levetiracetam neuraxpharm po prvýkrát, Váš lekár Vám predpíše nižšiu dávku po dobu 2 týždňov pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.

Prídavná liečba:

Dávka u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou:

Zvyčajná dávka: medzi 10 ml (1000 mg) a 30 ml (3000 mg) každý deň, rozdelená do 2 dávok denne.

Dávka u dojčiat (6 až 23 mesiacov), detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg:

Zvyčajná dávka: je medzi 0,2 ml (20 mg) a 0,6 ml (60 mg) na kg telesnej hmotnosti každý deň, rozdelená do 2 dávok denne.

Presné množstvo perorálneho roztoku sa má podávať buď 3 ml perorálnou injekčnou striekačkou s dielikmi po 0,1 ml, alebo 10 ml perorálnou injekčnou striekačkou s dielikmi po 0,25 ml, v závislosti od dávky.





Hmotnosť

Úvodná dávka: 0,1 ml/kg dvakrát denne

Maximálna dávka: 0,3 ml/kg dvakrát denne

6 kg

0,6 ml dvakrát denne

1,8 ml dvakrát denne

8 kg

0,8 ml dvakrát denne

2,4 ml dvakrát denne

10 kg

1 ml dvakrát denne

3 ml dvakrát denne

15 kg

1,5 ml dvakrát denne

4,5 ml dvakrát denne

20 kg

2 ml dvakrát denne

6 ml dvakrát denne

25 kg

2,5 ml dvakrát denne

7,5 ml dvakrát denne

Od 50 kg

5 ml dvakrát denne

15 ml dvakrát denne

Dávka u dojčiat (1 až 6 mesiacov):

Zvyčajná dávka: je medzi 0,14 ml (14 mg) a 0,42 ml (42 mg) na kg telesnej hmotnosti každý deň, rozdelená do 2 dávok denne. Presné množstvo perorálneho roztoku sa má podať 1 ml perorálnou injekčnou striekačkou s dielikmi po 0,05 ml.

Hmotnosť

Úvodná dávka: 0,07 ml/kg dvakrát denne

Maximálna dávka: 0,21 ml/kg dvakrát denne

4 kg

0,3 ml dvakrát denne

0,85 ml dvakrát denne

5 kg

0,35 ml dvakrát denne

1,05 ml dvakrát denne

6 kg

0,45 ml dvakrát denne

1,25 ml dvakrát denne

7 kg

0,5 ml dvakrát denne

1,5 ml dvakrát denne

Spôsob podania:

Levetiracetam neuraxpharm perorálny roztok sa môže riediť v pohári vody.

Pokyny na použitie:

Otvorenie fľaše: zatlačte viečko a otočte ho proti smeru hodinových ručičiek (obrázok 1)

Zasuňte adaptér perorálnej injekčnej striekačky do hrdla fľaše (obrázok 2). Dbajte, aby bol spoľahlivo upevnený.

Vyberte perorálnu injekčnú striekačku a vložte ju do otvoru na adaptéri (obrázok 2).

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" align="bottom" width="262" height="307" border="0">

Fľašu otočte hore dnom (obrázok 3)

Naplňte perorálnu injekčnú striekačku malým množstvom roztoku vyťahovaním piestu nadol (obrázok 4A), potom stlačte piest smerom hore, aby ste odstránili všetky vzduchové bubliny (obrázok 4B). Vytiahnite piest dole až ku kalibračnej značke zodpovedajúcej množstvu v mililitroch (ml) predpísanému Vaším lekárom (obrázok 4C).

moRGjjpT9GzfAU9sjdGTxm8otSxE6DuGuhxuvEQoT4TmPDSF0SiG+aeO1d6ITj8rfuuSsk32QuOnUktI4IY1Gb/uTvL3znhY05WtPj145ba5/47oXc8oQalXv6h1JF34U2xVL4tRG70OcJnIsdI1oNCl9ZUAGxh567hF0AeO024HESSfnXDYq01Dh7S2FrgSLEJpOX8Rjcf/G8ZRcHZCf7RppJDAWbaW9MSu09eHEYtIXNYEU/mlTEgZqPH2aW770gotOXqot+soy5Mm+vSwn3XX0fkDAXapF9pZdD3T+5u2R8Ksx0GwuEqKTZ/VDaAwpHf2lSUDxkYjy08806KJziDN9lBDdQw60rQEfFvRlOuL7BCxAaU7ZCsoEfOxqWvv/ItRBZ7NeIT86nsUAocWk9E+w42lMjQGXogelykhcdHbd531kAFHaslfQfjscQ2fTXaV6lm/bVM68oDai5UR9sXske2EjZNpTPBm1OcCbhqiIQL84dNFFTK0A879fLjQXnf863du8x+qohNahQoaIBsTcBv3tx5zjIWmvB8PZAtBX0AEAFlah5FSQysdThraDxAvhqLm0tjz5dA0XnQ7Trg4o9k1IIhIDmx6KwVLg79ub47zeHHtJ9aC6pcsCs2SKxOXx1A4taCK4aIOj/PaJDffTEsUHlYvOmd4nelIHUX5mr4MF8VZ0AhSt8/XFuNybtRFvvjQWJ+TFFfQVKKMOlxkNGT9EhPxa8hQVz3jgrX5SuE/j5y/YAz7Jlpx0DnACGvLn3zISYsLghdUvSELRB36+GLgl4ylTP1d4/VOUhT0UG96gJ+v0D0cvcfp2x5vZbIaUPgUJnFXdOcHHLOukc4+3eaRl9X1Uts9Ov4Te36GPAr+thsqRw0oj1cPj9L0X6AV/Ic7Kij54CPfAW9KV2EuHjjoJXHMG9UCdFd5ftIOTTo7KBq8h54MyR4U847doxhLsa5/izArD9fu+QGfGBc9+nvbbT2v8HF7sh4g7o+WkvY2nEHzKTbS5y/RXmquMxknnv0reJ06d/0pdhuTmwBbrdt3zyi9TleqdhvDmi5T7L5N7b+n4MsHvXR9nhYp/v93k9XdUfk8Kj23oXHdUx2UE79cTLvucCeCgU23xPlDcT5447IbO9FNfl8nq0frA9NPHbM54yz5HyDf+85Cd6Hm6HZuh+wT467wxp0mFa0jpoJZ4+uDHYkQ9RE80Vuj3PmgDJz+/7X0gu5ikP1t/1cTrUhNI95f0dvmNT84RbOBesqCrLl13FjoNp1r0B/wFP5c9CwAWrUPTR6KJi+rk95DeltziimgcdPZwdpZvSaTj8tjzDb9rPJRMGaXz089VxKnl1oDOY19uiaHPrmyY9JMvnZnQCn3pVDjuq7lJpFg3sT52yg2nz5qM9ASRCucnbeCgs8iZX5ZS7lzd8PVf/LCr+eaWifp48qGz+G+cslY6pY07hE5pxbv+iAzTly+dPHnuNmanAe+CvvFXG6ETLLy6PDjofDju/Z3vgJQ18VMSIXf+scNYLnz67TpO49ZJpD+LGuthnzeq0XjAl05OuBG+nWC6h4JUMBRV6hittFB5SnPQydEBgFb6WTQOvinFkPGwDz95Rzd0gUILMY+iVEPKyEbqu/PhiZi3gEatDgyORXS44Q88mKyIx0EnR/QAa0oHAhsG/ZhiDBaf+baD0//fkdSmL2kBAXSXbdDny8/rE54iZSRRbjpX31EgIySjIFfEY6ezyJH6drXi3pN/3QDrZh/SpFviy0/ekTsPkafGvZ9GcPpBFo0yYmv86FQ5lpNSEp81so2lPKSoDB+UQmV3Xgc/Of7X3ck9Fw8OsMFO99txvdRHlc7ZO5RGktQhyRJ6k3Vf0wLvtxBjTr7AQmIYjcqk2SBLI3146mmhy4KdTl6U7Rq5Ax2taASmzFigyvxUORnYqJhKR3c2Bna4AjLWL18bI0+6LUgY3Ue62DealzW7kysistPJC42lbbuzCbMgIIzukPTSynTyPE4LE8ivW2XydZAec3XG2R3GwSJlocBZ0TtkZeVcMsDakDvCGAE+7vYOfnofxevJfsqCa5Pwx5rLjeLK/Zan6cidxg7zHgR9xc9M9zU1WRERXyP4onYuOMsnXegzf6AyIjudjd6vqUAOaQr2yYTYDxyrzM8cR8+uZ9zqg1NcOs43i/0cSnn5Av9MsNkG63QCcX7ydLdYC/UZZuj+bKKqzM9NnClB1+cOAyesA5N9BhV/KN2iVWJ0WkqVAPtszvShaHg0I47Fz8ry0JOSt2yn1rg8pEm1+D3MedIBU70PGMe5PkTIRltv9TlTx0ZnHydHKATPUShm6JSBh4zSytMk5p2IZfT0PG2cZSkuVGwb4ZyGZ0m8L4EZyPJxuLMyJhudPIP8Xv0zQdZLxJQgK3v+qJy1AOsL5WCT+jjeapqP/I7Q7uFMQ4YfyAek6w0bP31SWNjo5AX7672+SMiqDDEtrZWP5OKdaljS9d+0Y8yVjMYpis8kyc2vZbjLUX62WfxUfVTeNjoXSd6vd+lYFkO/NRw+cOV0hQMcKR7r2o/8DopolfZDSkb2y478MOeHjJN0d2j5+zT0Q/f57AhsdPI02noqb6UJ1ixdM6HuruzxXYh7y0ynI5muU8YS8KOJfvYV3kh/S//8M2TmMfi55ERhuwM311xS/y5DacW66DF0ReXQK95WyuhsA7sJ7uzKaH+8/i2/GC7eYmEEk+2x8bNnXYcwnUUO5/XlkygyGM51q+yyRyrbV7xHNFv8VDKENN+ktfSNVb/wy3/zK06Z4V71EixLGj9Veempwv3Wc9AhgPGWLgIfdJYifL467/wzK85DljhhQVFvXB6ycGn9duYzVw35JbPgnU35kvWdzs/2i99r3peqjMnGT07jDR830JvncQZudz34F9KSqISS56xu7EgVhSJijpq9qdi/qCyCpALI3iJT+txOWaPxcwDFMjyrtx1s/OR8awgEoGSCvM2gT0VHy2srdpI/c8qMQ7wG3yTqvE0woQ01ort9Azd5OlmDn6+Y/OxCdU1+mWZt/OR8a8yMIP7l2fqpNqLjNZfrssDlp/6JqRzffz1gXZoaLZGWyptjHtj5uRrmW1m6dNR4X5tsZX5uX6wjz8B8+yikZVz1jxnSW9FBgedEsl8/b3L/MoLlZ2Xl/qlXTpYpzsqzpC5dO8DMA0vHZ5GKHM2zuvdAR/PxcrXo5LHBkFdgm0FnkPyWR647G/pSpbPkMK/QFPzzpPfGnNQ3A50OeHDwxDBm9MBrEM5RkDZPiTHVyUDlV1Y5X80a3Q8LJyAv4zT8dGN9u6PZPJA5ZU36VnOwn4p+XeSnKfRLhrdy44Y4ZUAnQ0VFtWel3OreVMPf4M/iNzkPW2DRyUvoAXt2ibBlT91Nlm45/0QtLcl7nGcrQWmjofJqJp3zChc88a6+4Qqenwd2G0yApvzsI4Xmy67QGl7yWtDtUJmfcMaYDEjo5UryzpynN2pbjfUBG4cNn2c6Pov5J2PTDVG5smFc4ZRtl/VVnY7Pm6Tcp83sQ9X0W1p3H/tBSt5+nPqVMc/3SRWRegDEIdbXB+lsJHWhM4wvnguGhzBRUNOz7YJ+nbMM55WHui+dvYAIZyDlePqLSb08QMgUA6BT2631k55tBXSh8cKCJz6EFYp10dcgMqRw5N+ML6rpt8DPxfRzkG6xf0IWfEc22i0FaxyIvKzfDs4i+Xx2vLn+vxEMD2FThsbP3SwP96n2tlaAinTiz+vLqpIkcieZKRtfBD1bd+divd8qG8m8uaus2g+VqVAeQBxiJO0lyk2STfFSRb8FcS8PjcL9ZPAam5EgKD8hbRxjwvvtZEvGpkUIfqzUEmLOt/0b7drMKvgJ0yybh9QkaVWwtfIEPeMb9pFMLlX6cU+fLTNdgKQTGmCQtthQvIbggp2fVdAJaltQmYCeuvMdW7R30HkI9ALAhPw3HoVzD2TziweC4dF3xEBSgWmbbV2jsk65Ip3wtkAsxQ8kIQNu0vwiKD8X6O14PgYJ9/V9NsBb5WqUA5DMmOJxYj2ImLYXXsV8C28LZGkVtcL+c7f5RdDxCf5G0G9ziPKz36ZeejwYHl1ShFcGzs7Dko2fVcxDwE8IZR+CTaxikwwDzrdY67d50kcZq5a6LFcCnsKgMqo4YdqN+T0xOFnaNg+Z/OQ6EvnykySxoly+mJAbbOPT4KfqjCop2zhYU26hE5n65VcInm7rbIHzOzI6f9E+dfX0h7R9mQkGP9dyZcnK6yf9Pzi0ZeoTT7MZMml+YYzPobskT6VyjXtFjh07fbidqJLN5TDwIb2sJz2667jjZDpVD0hefqpp7ua4Ip07CUy1102e/kGGkKvwfvOLAR19SSxbKaPzlg8uPlzOX0P2tNnWlSUi1T2oLnzyyKn9dLxvIhw5IcUdqBXpBAVffsPbL5+AZYIzNmMlLKwAA4J0girxz1c83tvfSzd4821na1aeJDnQRX9Zva2/tx+Gdo/EkRP4yWsr0gkC0PbZy9vJXtqyPxEr0FTR0RcC8HMhjEU6Z+OMrd8a774kggYABAs8+g9E1wHYxqdBZzo4P2H6yN0PDisyoLfm2w36pyA/mZ5nzen0sp9uF+fa5iGjcYpExGB7AhyI4On9MB1aqAy9kZoKzk9Yp7IjM3Rig/0naIh06NXRF8XoHJLpZSHoh9WNRF3+WMb8xnj3A7IIHqLFxZRgOQd9loOfhpo9BD/hbee+JmkC/UZiNc+Q6AX5yV7LbeAykW/CynzOoCp8XwQP0fqt5uexBsanxc+BpH4TfHyqbHxmiGY2WG4bn4YqWnB8MnMQU/ereYL3wFyiQ1z/rKwRtgFYEjUpZQdRnrXx0xRdQsy3rUYbSROZud82Pg2deE6MTrYrYdaZ/XvIVyRLvi0a1ZFo9kNImK0x8R2S/7FNvjVN48HXz1KT0cZShmxsI5Z8a6ASXD/Zu2IWbdxGhrZYm07TaTYldIgnrQ+ChcFP/LpNHhowboLzs5gkOp1KK2y1k2bzDIoF+QniLWYmhsF+ovZ3mXJCt6QjRIJp4JkYX2D1IROMjZ9m2qoQ/ISqLPAP/LbetZQcpr+JID/Zu9LE6zwpvrDC/OJZ40Y0Vpv9ssbPd9i+zPzG2H6qwfnJ8Gn8lEHDbILpgdAtRieE+GDWbwfpKLVNkkYPLiHTH7EyaHSy+jvYvsxEZXIxOD8ZEkan2gScMI1bph+G4LrCOgIjRNlIFGWK2TiDs8OWy2tlsPHzAwc/i6YEGYKfcGFzCPhJ7dEsXgDrE/qNYL+Fxmm5Pof66Y3ZODONRIcwnfB7mt/cK+CLbsqLg6Z6qDEwP9lUrfFTJuqV5H7jC1OrI8ZPNnlo/ZYi+mCeuQSY+T/Tzkz65WFgMTH4uZfuV6whYO38g8tDTOOqjc8kIU9ZI/RMA7ug3Me8ObT18yq6tJizT9F49SkkeEQGk5TN8TlgrSsrzIYEl29fBnys3+JWkNgMhUTRNAsK8jMOV21CzBNFnzzwkJV59n2EBHKGU3hPJoaD0mtggteGgNqJN0vGI8H5yVrG+DlMiDk61S2rzawlYuNTc6ph2IZg/byWla7/61IzdmwrQssFEOn+hkx+AX6WJLb04b890fI585Hg8xCT7jRNchwMEMwg/8HSlS8mjSfE5FuNn6wTqFsI7mSrCX4cfc8ydiHkDQzngTYrMnyvmfOtOiW2ySIu8LqiObpmM4QdXUv3ZWyEPbNo7LGy8YhYv93L2sWw7b/GWD+Vfeg4s0VKGrVxq7pB611sidoBr56NT2V5XYuJCgfnJ6vA0g2pMpzPy9D0z/jntZLxhFi/ZSY3jZ95hZAtdNXs3da/fOoUq0UpwQPIGZ2aF+d20oulAsG4t+nHbeMsx5XA/NScB0AXBvPtlo10+6Ksnj6vtfsw8xEx+VZbR9ieVX1Tfb2vizZu4p2S3REwLZJhgOgbQqzbP/Pn0n6rPobWO5Kgo6D8LMThqiwmzF62+jkyl2zrOOhvds+OkhAbtMmfNSXfjLcmNxH1VjQiY8+B4neMmgHaSQxsCOwgPc/CEJgSGyPbE74F5qempO2By/Bicsk0slH90cRYO1GtY0CGhPj5V3bV7J/LyD88letXfpo6YrJdmb5IkE5N36v7Jyg3SDnlye7D2yTykIWKjU+PM1QlfjJ3/XycMIV1XxvubX7iL5c1kT7Lg6UgxE9tzmc+R8w/4dnx6L+T9I+SZX/ICtKpdSWdn3RbVzj+WJaabm3SfCTNQi/dFSvNtxJcmUSpXgTy7cLXz1wNRZb3kNh8q4l0bPaiA6CvbwCh2VBStBTCguNT9zf6L7hsZ/YVxHRi9kQBMD69/awSP2W4svCC/TIYlNLoICYSWV7OQvOt7vTFVpPBjUTNbIJEP8QRlS84PvWNL+PnO0weQnUMVcFS8QM/c55tQYUfeEdiH6xGEviZ0oVtywgtJt9qzlBs1qHjU2nOxepPl6HI0sZ3iOmHdH6yDgXrp5QbN4JhshlkUyxPTNxVswKdOyUTNQzrZtwxsZkVWfwU6rd2fuabydDqFefrA9Ma6IL8LMTZx1/gQt/2Psngo031zfjp8far8AOaUo91leJFoL99SNd9WPzU+q2PK7Pe2VhTVCrf9pn2T8vULjg+S1oDmDVxN6wFRghXyRrqjZCNZX7cVbMCnZoyWjsBke4/l5h2XiuKLidEp/Zu2asf2kj65prxZRadgvzcm2Efm+GyBj6NfZk2Z2qogJ/bAvBTn1bjRPNB3m/qqe38BPzOFNQeKMS1jwS9KLOIKpsJfi06BcenPq2yXcsOKw5A2yDrAPuytCd5rT8/YbIoXQTj8xz9C8vYrs3fPrxgQZW69nB7G1Gmm/aywPzU3zATML4Oy7phiFUtYz3oTbxxThV+QJcTQWiGJcbyQ95r3mn7Mh9v/pw2VxTou+rL9hPct9X4JvD41ONZgIyeBTDkDVUTtoIYYL71xr2UpxPr6qB3aa9YkQTjlKEfsvotm2+xz6SrP87Czta8QmxvOzA/9ZrAz423gJxg0AmKVw2Y3X6Fp2b5Hxj+vPb5FN1dTEmAPsHQKFhexjo/pcqN09swtn1o45ltRJ3+rPG8RecKsfGpP1WQVi390meBXkNEtjn6sPHpceouT6dxPMp2Ir2dpVLtflM/ZK2fbHyq4yrrmA3t4B2DaNSCWWTW10x+WnKCGD+xrkTK4RSqX0Dw42a/tTn6sPkWL3ZVLf8Dxuy/t5RqGLeYtH/btK+41s/infGKrTM0liNbUGxGXl03x9inY4tOsfFphA0U5jWiUV8nPVMsOpPmQzAPZaWEq2p5Oo2go+1U7J7RRLY+RXuwXmI+w/rt8BT3YuUEI+z7jg7UsKYVXzvd5KdlIG8R6rcl3Z0+d9kiNGIB2ftLc12x8xPkhD53FytPZ4dedXvxnNgUmTxkpeZ2yX05XoCsBYrhtzTy+PNOab+KrGwzxmdpsfmQ2P5znz6r4rnHX6z8hJDrTf2tbSsL89DO7y52VS1Pp2Fo2zv0le/3ZQjeY9pXrBWG9dtC5dOwsfFqb6HSxq48UeYbjbMLpdCMTuIDhiJ/+EbMepXlx/iYhapxJG9fXJZOM8p6e2+G+Y3nsT7fYuvI2ZwAnYXF+s3tbzArC+434tBt6XtAD4Z9owuMZRG/+SbTa1rrysvWQzAP5cX3nyVDnbRX0dxeOokeQqFaR94zfuZ86DS6Aawiw3RdUQ29kO2AB8jKgtfJlfBQMLKKqS8QJq0oBj/V31sPAT9xY8ZVtTydRu46cMTAGYgv0wPH8knzIY2fn6tI5zvGDcjL+V7wM9YLbNHZ0IzSiadXwkPMKGq6hSVa/KeByp7wK6AerFvWb8CrT22FyVFfP3tk8yEmCuWkis4iZpYNEIWUp0hR1uchbAvqgGYU+RpJC8xoNAwbux0gqunygd1PNqAdyezxoKhmMZNY1gpMa5k+3xZIRZueGWsOZIF9xRhmJRtZaRiffjYzS8+SIWw27DPGpz06uzGY/vYlSb/5AC6L4eXpYVAvZsyHtPEpVYoSw0YqMNZv1d0EF/VB1WkjaxF4Dfvx08yDw2LJNoJ5S9uvYPtRLgH5aXYq2NtCHpK8ng+jb4Fs/TKT+ypmEbLOcmSBAMuIImlSNl6adDajMM7HG9fsncwKCrtDXR4atidYDmYXVE3dDQx1Jtrq68qAZcoQ0VNbGX+BTmWQvpZrJfYLMdnWONoMPMqn35r6e9YhtjN9HytyJKsPxk9sKkeYlJeBeVPjZ2PcekpAr2l1Kei39IUV+7XTxhxrOdBZavDpt6a9vwDaoN2gLdH8E7rsXlYBx6fpZQ67alWmyx5h6fHVVNx6SMD+uc/UUMHvDz5KpPmaJvdlezIMNt+O8qHT9CPT+YmLmry39B77gejB+Fkw07HCOCj2k36ZDcP8U2cnracE+q0pDDODlDKXrGxni96q2GTbU4yfPvOtYr4GRt0OsucMCQztSsex9gRWwcandSLYj+CSJM1XYZBrS6McZ5v702kZKeD38xvJFRITRneiVttTIPcVfZwZrdxvjJ+7yOBmtn5iJw3B5IQHJOMOBmpJJks7md1+o2PyF9BTm6n6QJdGZ45Sbx/j52MOUVuEnyWzo7NZdg/p62XzbW+jI0t0MPvni7JxB6um0k8621m/LTTaHQn8+cnC07RnQTbL0/WTTU1PXOpYRGBfhg+vTGd30rhj/Xa37p+Qb1/pyOQRjJ8XSMYdOK2pMijBZxEy+5Lxsu0p/3moaO5J2JZfpXsBvIqQzciZjpmtnyMq02lKLho/2TpAe/CqulmOxwKNTzOnEsEZoq2fLKAu/QXHY/7zkBXbwEw9+2Eh3guJ7p1RQ6zfHl05vZqVjk7zvoALpXgGWux4LJDfuOltTgjEjGvq7iaiIqfI4t9vrQwmzO4Aex61R8JZ9KbjsRaQbxsqp5c6x7xj/Pyz1m/70p9zPhao39o2ADC/qjKId1vI2rornY/50mk5DrCtxSDlp1Qkq9A/uBpHp1qloaLcV7IWSSYw7ACWDkv/UZd0PhfIr8am0I4TzX9oLs4PjmtIOB4b8rPb2xJ7FAAR3Zcp5Fm6bz3a+Rw0A6PKdFqLJHMQhP2iVFTSdvGRBI0vs0wLhKmrZRifTdvcfd+336pWSl2mJRkCfg5KLW63YibfNlY8F8pmymXz7R5YpYYJGp1xPhdI7tNzOxI9UBjsjrNJ5jq3t6Hv+lm0hDvWb1W638GbXng55Woco/OXzjHrgm5LC8qyEeyGJaB0WeN413OB+GmbqsHBUMsP9tRbDS4vPF9+DsrmLfhkk/yjYGy/tN5dTUCvaUvfxDZOmr7vRE9fDyTf2o7VSRItDmA9SY9yO+H5+idYa55uz2Z3XgFPQB9vWZe1JWU/04Mhzx4/CD/t+XKgeZpppRE1uZ7z7bc2ExMzOe9/iqh4AHny9gn499kWV+ZpyPiZQ//tQRWATiVu3ctE67f9trzNBvj221esW9a40psEq12jPecr+PMTuzNyU/5+IBUOTrofDOIfbxMTGNB+i4dJ2pOOZ8DHfb94hqsgnyeD0ibv+uE/Pgfcv0SXhPm8RA5B1s+1rr8hjq4N25zodPCTE0qfdxUMLyGybPmym+DPz9xkV8EOoj4ncQ6MCTI+W9wF/TDH/cXznJ98W3LHvlN+FtTCZZ4H/fm5Ke4qYOunzR5oQIDxid35HnGSqLPIDzwP+o3P7lZXgfom7m/a6W1c1lew2u1+YDvp65EK7pkxmJzgTgs0LJPWjZwMYn799hF3wf5Z5GeYk8U47Wf/xMe4S2i/deRPMFGJ87PgEcAoP4eJe/X077e3SK4CdSVpn8w5ssm335Y8c9dekn8uwZuHxOn0uKWUWsm0ZtM/wVZemU7s+cn9ezDp55xk7DsPlTw+EMzvjROnH2CfXXL3ehBA3rHiy0zwW1c8qRlxnpSaOane037jcyjjLoE4OonDzwD77G53Ach9vVZ8mQmCcVcWgMH4ice85aJ+4zbYDfYV3lAPnlfAhGIr2D8D91vLe8kseYf+5/LTpwXeVH6QuojHzxD5E0zAGdgkyJ5ysTgAG+xvo3Lus95y0XgHG1xlxZc5oBp+woB9zpbHxSwPSueKPaSvlZM13nd8egBOaeiJmp/PxmFOcS/6MD7jQdpG8JpryNYbOUzoCMxP0M5v4p3SETzO1VZXIspPsVdOCMpPBb1FhnnrZ/B+uy8GSlMOP6vpt9mLCHnUHomug2Acuglq7FG6Qtitz0bjAtMJ+cG6JG/XUFJaBIQLhOjsH0cFpOnYmwn4P5BbUK8I+YuRQtQ5hnOwDQLTuR50EpiTkO1p/UhcF4jQqa5rTEL8ymLPFy2ieQ80KKEzryG43ea8ZUBgOrOxf3XlBzMxcQ1JQvxELbB+Es98uw+hQB2XvhbwJuJNkgHpVMaBslfloKJ08vYEIj8wOHrKXCp/YI+IOYhQnSzeuPVPn/+nNqwu48xDQdeVZ3a2bZ++uPurXpEjy085IUDn4Ov3dp/zTO87U73SagqNCNC+k0eTnj39u7/PkeNF4+h0KKHRJN1y9W+/0cj5ivvKBOjs/mxiLzrvipY73ZoL0ACKpQNggNEIefCa0vc+zznuI6B8m6PTAmUcGuelqRCaztSIJozQw4gzt7b4uTbZQUFjIO/HnybzFr1gdBbQZFrl8Ino/3pQhednto6o6Li6iS7TLAV8LnIruioAbrmADD5Fbp5WvZyw6HzarAuWfO8mb9fAfC8HgR84uJXgn3973qa1XrfMATjJXRQ6LmIKb9zX42lc0HkIHBJ6+knxBVvqVQNC5O9jUKDdVflHutX4nXd8FgTTIzGA6WewjRA5zL7MCWDa3kG3PgWvPKSGyPfGAM7ZUaloqzZ7Dy4pcc4DLwvrEvSFUURzOXJfsH6rgm/w3ungyutFlY7zqvj/wN5rKK29Esn3effZQ68GaB30J+DnNjNOx9a4QHTugxXyfdp1f3qT98uhBK+KP52QEEO9kQpZ6+d5v/Ru1coCc/+h47N3FufoONE8ERqwsz4/aCWl+Zypm59r2Z/OB2Ta3X5H8EaFcwIE71CIMsDcigfzZGg+p98G238yBJSf6+dxtrLc80IE6AQHPZUi7V3JYZ4k3rhhoFNZRobbvVFuAccnM9DsbSfFmzn85J0jI/IDJ8KFdtmb+zgn4HpVnWWhC5ZflVaYw5UTvGXl4WG47EgSVeWMTz740snykOK34ZCZ1wI0hfNLLG6Zrp9aqryAzXAAe3gnRXWz30GM4j9QBCf/4dW0y62Ug7TFA+zEb4Uuept5/BTNOwmg3gEI9sqkpAonsvelk7lZklkSwUXewUfiwOzR6h46pjnjs/24AJiGmMSzYzp59ma/gxhN8KVzX4Je8AaK95VZPo9WBMxEinwbubydM9/iTABUOSbx7CN43TyO3McHXzpbwKlHHSb9V84L0hYPFBgTiv24Z86A99u+971lZSHNBO3ei3ofv0k437MvndpO9jKybtnmp3werQhaVI66H69PcPRDXgtFBUizDeJ77cUf8+QEPvjSyaJVFJUsW5+v6K7lB9pJ2PlWskoJegqGG1LQJNBWrf5pZONTOQquJbquzJ0jhW+aPt2SokJlRY58GwR0P/kP2sz4FQHwo3Odtum8gc5y66vpt1jzmBq8huChnVIViGjP0DZeQxmi3hSZnJCNw1X9X8rZ9kzoptl3cGqr8OLOhx6Nzg/oUhfd+rkwDldlLx1aQ8vCt40MaP4Fgw+R4tw/SVUgIuTiBPvY3xbh+jl0G/vAcwiZ2cuRb4VBG55grl2X4Og1g4Ae+bNLIul5UfFTz/uirieFOzYGPkTEBvouf2g36bpwq1QFItPRrzuDW27+mWgtHzpzmtunsoqQ7yrtFR+tDI0J9qG2k3WThTsbFxQ9CJJuZTt4ehM++NCZXcw+1NlEeXTlRRUfrQh4jdag/bvBbi+FR2Qli9gxmeCfRbVf0VNJ47clUuzjHWsoCGZsGO0Te6rjZ05Xl+/tJyUlKvm2RWYfVB4i+Y1V7FeMWGy2/9TiXMOCceZ9H10/SxHx0zjdF9MlRVWrGJ8GnaBP6OXI8QFgTVz73C6R9sjmWz2+QV1HRba3q+Bnlx6vAvHZkzlyvDhgwxV9fzvtt9eLVqtMZ9FIATuX5JslsVS8XDDCr/bm8TN54UHFg5KhedjVrBzxs4j4aeQlKP6RbF72Pu+kYjHAhmck7ievSx43yUCojAa/l3md68fIh8p0atIt22cv79wih2wabdx39JvBazDGm6TQiOjoNqyTgxRtKSJ+/kZHo7TSG7XiqfYVocOIMmG67qrWlUZZv9kxCVwFRatVpBMbcSYYQt2r6LdZgwl5COqtah4yzx+BOFf1Z6KoKtJpZiBhMVNbBsO1jBgaHaIpy3E1/MSm8rc7Q/+KZv0sGAlaFDgXeXBxqJYBLEnoN8VdBI5lCI2IqGYs7PZZ9K9oxqeRj4vpNUkm9L5swGxcHmSNavhpWTfp/pMUoxmfZk4AdbZEqQ49Pgtx404BWaMaOd7KubYLsAgfRFqJTmyGroF9hdjOLwsIO01TOsQtk2rkPmOloyIWRRWNfKvcZtypEAS6Xg7VMmKlAtTj+KvQJ5QsOwzkC1Ij2a8MXGLcKTfTy57QdgercYPQ96vQ3+ascM8dT0U136bNcB28XtJyAoQD6zcU4CfHjiQKOSveG/J5DUeiT0ibYSzqE4QTjCIK2OLnEPCTY0cSBStrE9n5ZlT8fDFu3Ck/pRf13vKPVoRrrUPoVeBnFfrbGbJ5+4EM66doxQp0DlrOQSpEuC71+tWIQYeVLEHZTS/h9beKLVnC3ncimocKtijqOURf48OAzWlsEGwX4flpGwFkR4LSHQU/s5bfYvEtiZA+T9iyGCjnJc17FtN0nRQOEZVpbZkCe/oj4ufmpHmrwvkV78rBGwYwYNvPDUKyh/Byn92dENbPKOahgq2PKGwlDSn3WVICy29Sxfqp2KMOdtBhpO4VRVWeztxICwcGV9LuAM5CdjASBgPkYXHixAsKgoOfsK2IwC7YZfNjVSFMYePsEC2jMDFj3UMMDBZe3N3wtD1PXw9FW6pejsdv/8H6Q3meaEmIQsCA3dw/SJmghpVvlVTC9teO/kjWT9UeyYAh2HJLAKdFG7TY3eoV0Js8J5V51A/sKRLJ3tP5oaRlqpaj05HLUYX18/1w++zr7eEkcH4Z4cRdCYHicAJ8LwPzrSiqsnSus7MBs6UzlDw0mLL/pcK6cm0YPKCMc+SmgXy1atX2z74lsu0vsH+Sd0PJQ+lv2v8aqmZf5jxf4b3WKPg5eJT9LxVUfUOhNiwpRxSUUsU+W3XGsu3NR7Ev63L0EfwqxTfPm2PDH9SUI7pncD9FFlI/VHQGV+yYTAdS1evnpY7mqf9BVLI7jP52812OP/ED0zb0hrOv4I5THX9n31t/6UC1/bYEXvEWKKmpS5esvoT7aGVwZVUZbGxEDZeLNs4JrljwNEJoVLVyfM6Z2UoFnOeHmW+dw5P2PYQO+1KoBQo7pAQWAIm+NEV0LJWj0+nfDM1LHf9UJnjjXHGwD6AT7zz32n8JjIdiGnSFYN4Z+8f/vufZrwm2iU+neqbTNlb6+aHrLnvt7OAT0VRnv+iecs4rNz6zCL1S5vEKgNPXOP7MntP3ak/31Q3lnncBn87+42T7n8qZU4utz/1j6tPBG+fstgOQxLg3GzDrAoMicoa3pQ6eTsj8tGh8OJ/OTSMcf+JbV2VUvAeN4D1bGb0zeC8bm9dOlEXIkzTJH1yrJ7l+ApbJc4sc2Z8rNYRL5wrnLKmiV+ZK/Vu5AfsVQWl01vjtiOnqlheuTgUfAHhotOz4++Ff36fm35x5wTNi9bl0qj1O1+mhL6xua735wWMnLA7YuA13O//u2/P0+Teuv6sp+A50aIzz3Shk9rVL77zp3p+5U3yVAR6d+NXDZEfB/crFPQOdV/ICTypCD3K5kEmlM1e+ce0PM5xIHR/Y6UrhOEBKv5radPscv8MNDeDys8UVmZ/Hy484+M4HW0vcENLyMFQnOf5WM/m3z//yuKNDWB5WuNLc7iVPHbd0XOw3yrFi9bl0Nn7T+fcrZN/j7112qPRkIljj3j3b2TgloRy/cuoNK1/gZOapDPM7XJla92Jy73dOb5P61vAruIFDJ97zsLN55LW+3qv+7uRmtfNRz8MVAA+e4MJDNjThcz930fxdnwsoWuWz7l8eWEZ6X65r6lk5UQwDh05la8bdvATZ+t7Z8uYHj/Y8XAnOdS8fpdkZ8v75N5Ktgcdno9snVr2UkMsPzeTXviWGgENnT73kKnluI9nzu9+TH/xhd6DGtbgj3/NvJdSv3Dt98E+uweYLauzvXSW5p+TBtp9Man8qPD+fetDdir80kad/2EzwvwWah7rHS66S4QTp3zj3JCmwRv6BpLtku0S69+D/IuQt94/wwUsn7vAgvQN0Q91fs6c2F4BFcU9RP8mdRjpOI7lg4xN7EgzDm9qehBOzBDezXjq3evMsvESGb8uU4iTYutLoyStRSpJsM35MIgHlBNUrxWYh0FJdKIVfP3vqPA9Rfn6VrBpL8HTPV+Wh2OJJianIZP+VcMhuQI1C0XW0AWH83NFOfkXIl8RQeOkseJJ/UjqLr0hD071peytBcqoHD4mTPe3khcDj8wHvPo5ieJOdkxeWn8UWr5D9DkuivRj6nTCoLd6dBE5C4HqpP2C/7fEOT3C8BVQ2f7/K4KFz13kZz0N3s4Pa8kbUjhBg3s5wrG5bDMZPXhaVQc1nXyYh5T7MS3/3Njj1ki2cvLhlAe8xHWVtsFoGxX6r6sn/WxG+x3v8i6slcHub+w7nOw646VQGeF7wzWCXGspvlITbNujNQU1h/+yfwG/MXCWMh0IHN9HO3i0T4Owal3KsLLjpvIx3hh5+bQa9vrT0c5zvyjVuDG8v3cM0Q3d3BFmfcPogiVOcPpIuW6WbOUOXCy46S9y8FGrDIlq8hv9i+ZBtyHBKc3WwE9rQUvlAXxdM5Kpr3juZCi2l47+bFEPiorM7Fuc99RDw873HPYJvWVCm8s9WnAr+CQ9xVpzysOV/uCogNQP9drroSHfSqQz+I/ep74N//BpxfTx+5J/KfAP8DGSPUmNltNpwZkGp3M94wEnn0KfKCJ7gkvcgPxMMF9Cp/HIMipTHg0i3hbIjsBU2eqJonHR2jc/wHwN+bpdFkZLuskf2ws4uED93jirzs1ToCCC4OOl84IIyj8G6IrhSAZTOkMp8A30iIY6IkPaya3YbJOIWBQed6sVymcfApSDAJvuhsrM9nMoYaFNW9qwv4CeWRNE46MzzMnAygGHle4y3BS+KP+oD2Ht4hgH9RDy8zElnoaxhARAGcAcrv4kIPD7LnlEHaaTFZ0YnnfFyjykSqXgKrwvKewIGmLP9IKGdGywGggmrgJ/hw8tsALmC5SgQsbHEz+3GA0E6YXyGDy+zQT8cpRIFIoKbAoTpBOFngJyE5QHktL9l+iVZkqtFlQk9PssD8DOce58TlkJmzNSXxj0wfX8VWQo0mFuDfgsdJKT7rQNy9ew3KYyvunvINZiHAJaHaIsbQEWPGZ3nz68SFbjaR85PELC8x1gEh2vB/erW87/R0rByWbMiVYUrU4PxiUkV4YIWDEyDaGOZ/m+ffumd6IgJchXITtfP8hMCUX5ShNf4PuUL2YQ5+wxOpp33vGJ4XPDqxSNhAvCz6gmSkPRFu/WchLjv5UY06r6L+jOhkbXWYP2E8Vld2kkGD7Krvl/pb8rPefr8pZmQuMTnIIAPl59x2Jdh2fhTee5MhA4LG841K4jHcgB+RiCujXW9LGUFQjFx5bcT5CAPB+BnILx8LGNdwkbf+Y2o4cKQyEiNxmcAvUkZwEkmx9v1CRi/3bhwbihs/TVYP8U37pVgWGYHVsuOwgGEwvXcyYSIL0uicrwUxfgc5AnJq5H3LGFRiFxOAH5Wv18pMDqx03nw/fS4IIe4mABoQuqHygNMk1Wkk9Ihp3UKyVX8Qd3JYbA114ifYcOzLcjx9SaK9yBnEZBrND6r36/ktPHpfmFqsFOzDJhbo/1K9XqTnKYf8pT3nh8mFWt/jfYr1cu3Oj+9L0zlHx5cEZg+XvhpQTqhg1Qv3+bY6d68zpYaHxxbew34CQM+kFMqF3ISG5uy95swS2gt5CF4cdWr0svMQxQ++KEcGJtUI/1Q9fr4HLOXcRvHP9WoEuDWGvRb4GUmaEs8kJPZC5M5X60I4OOhw9warJ9FKQr9LR2fIA9lOF8VvN6TfiDXYnySKPrtPs34wxWsskHFLaa/lUSfDjDfVr9+0n122U0PxyvZB6bXQI6HAV9NGm4d4mwRlnlfZRNBkck1Wj+rH5+Un2WNi7l4UGQgJwjLLoJ0gh/GmrwUUJnogcc9ehPrF4JKRL1j6ew1fuYcsSYJ0gkh1e8tX9+ZCdgYF3ydXflIxA1aGjwfZ4dgrr2tT+RpMTrVFokFfp9yRiZga5ywIrO37E8EOQkKIDuG0YkmyyJPC/IT8sjnEDpys1LVKF2w+p2bybxWbsfl+SVXgpvAj/HcP46Ykpme91cYitFZhJQkry5dvuzzX5RJc8iNS/8TVzee1fLIZW8fxR1SO4NJfgO3g/+QpHb3n9iCGl6+0ef9C9Gpnr2OwJaquH7TuzPQXX/IBGqR2bLGQ44ECy8acQGPobYUhCKQnb9YE5UvX0dRHup3ppEYPxeCAY42bs6ycbSZ14Tru8sXxSYyOhE31jgXbGvWcbSmB1Oeokhjp3/V53EhOvHIfbImJ9w4AzWedf/kIOcnGpB/96QvT78UnXf8uV8/Rp5NV5c8xqTf4mwxmIT7uReW6fKt+sTSh7+1ftny5tYKrRLrt9ssv7fBVX8Y6msbDK7M7QatO26QCXm57ronXl5/YynT9P5Q/m9zjHVhRhBsVORI2uwr+ZmNaHSlNBtCdO6RYDnIGH9+ewpCRwXwatR/CXw4Mbiel0akG0dft+fRHz/T2Tv7hs6k/sAaqWxdL5SOhrFp7lc670Go4b8q/boInevZgDf2K/lVjyB08A8DNIrBmSzYMLaYkHfR3x92xm/+cGXnu+1H/37zU1264Py0HABb4SKHHK8MPzbuV9+durosCiE6uyWYh8zZp3nmkpN/eP+0YPmN8R3sg02qsGlRlfZlrTcM/mCldJhudugKMuHSrWybW45/5uezyqbyF6LzFaaMcfTUzv847uRAO0bt2FzMFsk3oHlz+rYN9HX/9tyXEdJOBcGB6GRisnNfNhshV4C/BUJ0vsYcOxz6eEylwPFBCO1JsA+mHhlityppWj/16jcLjfqB8qUgqhM6YSRd/FSHGlGsnBFIiE4tzUDGXqS0I/QFOUDDCnG4Ypbw9H4NA4XnfvcPR5wY0zouDpI+ZSVTTTj1Jp0pdOcVZZ4XoRO3Mv2Q077yw/PGPMSNISsDGg8xi329w/GN0rOIudSVgiwsW4h3fFKYcmsZ64gQnUn24ty9tNR4aka8YdpJM9oYdC8AjUxEEA3lZNDG7J8eQTnLP91ejE46hYA+wS0aKKkgp9u/pH2weegO13dpLUN0NimO7iI2NXr4OYAmcB4mgnRO4itiZqIAJ4JqdOJjZAJxs05YeTj7sCeQ9YPF7L17/N7w0vP4M1EAfnqOxVS7vipu49bpHJMkXn6SXezaHRfGBusw/7c7+DkoBOkEfnKOFywbXuUFPd/K/0kQDp2QRph2ugA70Hg5/6HrEVfMFaJT4o5P+kVaPAGWzs+x0DJ3vyXa0Us4LowN+NnK1d928U9WF+Un4eo1Jz4k3DB9HvpMgl480pm2Dpa+LoyN8tOq50T1Ha5tXHR8Snw99VThzBFav8XHJEh5D7oFosgI+X15Oy9X0SRE52nsxfFMBl1lpnEv6LXHTtMiT3iAt4siY4tKUxkTI7fjCvKznN/4OmGZVB+fn2mqYOUKICj8jeAM348Rp3hudEJ0TmB+GLx+23WlaMP08RmXqYCRLPPMX2VRbCDfymXeWNernEIROtXTGD93cb7CD4quoDo/48NyeStXLiGIjJnG55azI6U4pUL7lTsYQpn31dYygdge0Pk59n2pvONKT1wQGZURJbDb820rPO8yITpfKrN+Ej3ASAT0+TauVvAOLok7qGouHRHz8yE2ELgmvdJBvFIO6F7Kh5JpmbJR1Vhc7Ng3CfbZfP/4AkeuEqLzAwnWT772wDzvzwd2yHClIs+dp5R9Rv2sGC7CNnjt5Wbu0HR2SDAQ+DOOcYKpH2hx1ngkyU4qWwOLC7ilQ2EV5vsnhKazKwFdja+aFk2t2K19HE3WlFezYvGTN4fGvpCXyxynU7rNWyZE56ZkTi5nt1+bFGyYBFfQAc3NlH1IVFxWn3keXXrw9Bc6Je7XC71DTIBO3H/9GdfecMoXl3GRFgQn3EKCfdDpKB9BYPB3EUIxVH9TgvstZ8MuQGd+Sgqhuu9u+Sb3W2w7jqYS6IvJVbRGeXObaKjB0PvngN3tunV8kwpnLAnQuXb5OIrz1i8s4Gy0afsFE3SVlrPJ8RU5Agd0tXPrvVfcg8ZP+/fZvZmk9/tC3FMkQKe0ufOKGbGT89vjczOy9+tGQfP2hPaVSzJke0bs6Yqw6XQCiWxOUZ9H9ScNettU8mYh96UTX7xFghxdUjGF/vjjGyXPA11iWe/xGhZKtj0h9HRlyE2gzRiKyWQvQuOO9jonFA/1FPnzcwEIY10NpPd6hA7i7NXdyY/LwS3pxoMyPpkYBd2TUiCEQdLNHoQaruYMA+/c6M/PBrAfdYzpJ3eiUT//vtESq7NuEtxqN467bXxzW8s8sacrQfEsuMJRoPiB8ednSGtm3urVfU/g/OoX9Ce8SVF86dzHjCF3UWKK289IruxsnpOXZufXf3/5rCu1Dqsy1ZY/3NKPybsz0+WlPmHQlqj9v4FrnCirikvfOeLiXy2CpUb3cUh79JC+dGqnroyAKxxG3Lz53f9teftEmNXrkuwBfLtQ4zAof34cSx0m9HRF0PT2g1fB9U2C1x92WKxRc/AwMvl7fVd86dRCjRcC6j0yHagnnDBx6qhbGVI9CZmgoHCWBPn7ZgT3J/aAdphCNgNXKin29f3wssfXX30WujOV+rqmlxsOTufZ7HqbrP2lZt59t3Pp+u9OPen8e371nxntZ4UaV9Kmq7eswzZDg7Zl386ECpcqOKVldPWaGH3p1BDVg5Oxyxt9CGlNF0t+qtmzyQPpyZWfEwBtlsmyDNwZ51dZPVOuZ2Hxo1PfKt0u00tecnyl6KMhEJ3vBPcn9oBmttjOxEeXrJzWlZqe0eFHZz7OPkbCPOTa1eL0aPbZJbSA6nRelU6KPF0RXmPXLKRUc/Nz15Q4+/QsLH50lrQRfQv0W1fAoPqYZpoqCi2gaoJ95HHVCwvWxuB2psdx730e1rZ2nlMC/OjUNTC3gaXTI8d/SZvdhIxmujJzv1ovizxeAfRuxfjpka11N15tMraBH526SnUkvLcd7i+zTD9X8pj5uK3TEO0n1U+4Gqbt0L2snBM6FBcy9Dl3uR+d+ou5Azafnn1j13+yD6EFtMh+n+zGOzvDncdoQkkzz2SZt5VHuNWk+pxbA+PLT615d8Dy8kGZZ/4sCbRO7215sunkjMDjFUDfsW8H5W25QB2Pz5UvndrHSBif5QKSWsr8mAM0vxo6oNSQ6RJM0Gfu7ZUCrzwnFwjSeQcoNT3jUwchlZ+eyms7KaLR1UXC6HRm9yTLJ3LBbkFBsN/eAueClHt5m8r8mAP6Zfaxv60HjX9hWzWqE73f7p1foUnEbRr3nYe0jxFwgHa5fivkP6HNQzj9vafp9umkK6oIVtPHZFeGVAiM3J50/i06DxUz5QOvFJEFVDf5pGLa/umk+0OHq+n9dm9iUoUAs7Ts/FtwfN5yg1TerQCXzWlqA2185idefCzbK06/gadTEwJ9XRn8zJYK/Mwtdv7tKw9pSG9XZG++DhNE+i3jAn78L8svfPxxdHbzpa8umXrx1ODntQFoa2N3vO/98vwccAmjfnRCoAMBT5A5reUDl0WOGWGzR27svA1t05TsV2//YwNoJMpirARYk2lLcfVKqaxO1b2A+srxWlMWkvWbyyvjRM4GYUqdbIyoWxSySBoGwwGKJQQqekGbwwrxwSMymXLPlFymVD8692ubrrS0apIklXtIZAeq8XNk+57Vq9Vs/JkHz2pBDd4Td4TgPnYdihdbpbLeEW7fMt99doJ9PCgN9pb3uBDqt4Aod15GGupvGwcS7mXPdP/hnlC5fjS9Cd0x4vIhkW4To6/eJM6uHRIhfZlyz4ikN2f8HBo6YRsZWjtL5+OQ6CkUTtAUjJjONJ3l68vOP335qTWpSyLFd6VyDw0JNI51jOESlce2oHGLtbJh0VNFnGDy05gleeCKI/Llp7a5hBEY5HAkLzB+7t1/hEyeT/3IOF2uIdQAfUliCI+ONA5d03CD9qq6JOIYZo9cz5x8f/4s8/wV5XhJoKob3iNzIFS8cniES3jzpfMViTmwVB5IGd+2aTbc3JZ756jX3deS1MuwyIrkgcLk/BMQqlbxIdfK6kvnCjK1tVJmeQaSDxIAsDvkTpsrt8uSlUNgnCxQ0w2F+B++myGkckC3q4/50pktLqWyba7KvTHRZo/cv9ynkE33XW9qQh+WQmAqfXlf26revgDeugJ05ppueKJ9WUHUja88gD4nN43Ot/mR1sa8EGYiKoxowhvq5BmS75MW+PPzqP7OdVfyXI8CAgh+2fmfAQPbCsksDYO3hDb0zkBzAmm8/fl5cGbuivqB6s1chThFVqTTt1pvnUgZjp/1k9sXockpQUM6A39+jpw7dO7n2oMfEe4GlU7Zuf9zTFP/nrNt/PxUCEyl4+l0+vDidDxAHV864bilwWlz6sNtFe3wNt0Wjxqz4ZnOhS/rJX0seWRg0FQwA4cE6WO+dDInbLUjzJH0Luj5PHkfNcycObPR6HB/poUhEL0uwbUPBbFg+NKpnTf+7E1eV5WgQEdlCcWOvG38YUm9hC41gscIO2C/BNe9oyPl5+nsOuNH1U+4eNm8Jx9EsXGfNvcSLwU9OdKsBuhuWBMXr+NLpzYhlnAE9vaOg8ZehxA628R0RzV0ko3ZAIHOgnQqJJUJ0SInZBsaipROy9M8JD/101371wboY4L7bFUKt1V0wG/HnVKqQ7HDZKPgjkChHCbo/MwLxyAQYX5i8j/VO3LhlqSyPBuzzol4Rct6GhR0OpVSWtyTV5Sf4gEcFSBN6TrX9oMvgTdZcDR6v82TRvHE1oL8pDsv79nOgQE8jR6+wJI47ggW82mAzs9WzZ9RDETnW7olXl61f/DD9L+ysj0jaX+qYDyOB0ej83O/morxfdk5IDrfyu+iI6Qgx4TzYDG7bhphmJBA9xjoKHkNdH4+MLMBoRFg+BEAUX5KN9IVoS0ZvFEewDk0R7srwTRS/vzAsqDxE79YAIuU4FQkSOfe9X9NITRqdfBG2eFu/Sd1HTJTAYaYh3Tz3K5bR1A6v9cvidQR5eeqpyciVL+sv6pjO+Lsqpy35Psa0iQJJeAyfipbjph789szYp+dumV2W8a3jhide37S3FT8Laq7bOq0pt6wee0s58onU4yjzBQhYrNwARufLBZtdQpBLAb6hxP86ojRec8XM0QdTI2BfG11hyQzwdvGQK+H12oZhzQTWnA0jJ9DDXR96htAmofxlXN86ojJCSmWaqjxSHbCWmylFLxtDAx+DqIRsL/WTGhyYDSMn9nDFkuQemT9uHF1sYNPyPjUEePnWRfIpPmKXx889eSLW44/4ZQAaU0cEDduBicun67zc18yMBpG53eKO+674tj1LTK933zPYcgndNSXTjAXlCa9cEPz0kd6mBVv86bGcYnAbWPwhnnH9BOMzlLwCZfJGSPIkdemUILtd/Lk2nL5eAzwjwMg4I2UG30Xqpc0Zdgz2VDHaxDDQAswA31TpzOE4LdTohfU19jQiOZow7trHfIRAYX8xkunFUZcika8wEI8yLsjwoq6fzPvutDXwtPJQkljeEnnktS06yWt6AGfcD5fOlcSWOje2bzksa/26srN4sLTKiMtBzaXIeWueyXNae3gwGhYvdjqS/7h4iPkFr0ML6psGvelE15e6cY5n5/2k2/eaIwBnJIDNw7Atobg/4idNpCAu+CCAlt3R0yjbRhSzSQf2crj3JdOyDhZOHVQxduUtQadaqAUkRbYlSRpNKmLYSl7EHhZYEbKURf29fX1LzVzCGQrD1B/fTz9X5q+OKP2vvG8aYlLhQvJzWWs+/6LezVj2XY5KBoVTg65Z1cSXMO+YxQWH6lYx5dOUJaWzriAXm/abM7dg4mgbdPa4rCITNam7b3JwHigHUdAhGVhpGUormwy9qWzJMOhcTDrrplv0onDnU2nOpzROrSxVZQD4wGfieWgnCjVW65LlTWH/vGfp4G2D1TfM543Mw6rQUxVFmC71Qj3aHTuTAbGcwetmIdousLIDrOwsrezf/znp8D5DVaUNXPMVPb4tcBtYzDWvoHFmtkshMbvbfq//wFZJc+OnC1pRRlSNmM7A39+niIR9eaHJFl6+O8SVqkUuHEAOYdmuYvh01JRBgLlCAjPntze/pMZi81CNV6pij+dENlx+2Vtc/NzzVQmEnkxcNsY5By+E1q8agiBqHAQOHFvaPrB44uMF7eR4EylKv50gsYczZ29a2aLkWAMy7rJKjBkHbG/A+yPAElNDCjRHWhh1Oh12y7rMZSkb3KyAtrBn86d2+hTh2z5/uqk6eCRIV2B28ageI89uY+eIoOTjcQPTl6vbGj4RtPs3qmGuyIl8tuVagjkT1jW/7PUuFt7X33AeHd5meTCHCBHoViftP7QHd13JAKjGa5feSxChx1uuR9RDv+iUg0BOgcm7L4aocPPaM7oBVgiBeF8dk4oIdvp8To/A2SzMyF27QRQmED2cg0oPysKfgJ0dn3qsXMRahg92igYlA1WBIYhZMvqoKfJChH5Wrrw/W+9PAo1fMs0EdDt7H9WqiFAZ++/T2t/ZMqo727J6AWFTBgtgAZ7zpHN+2HtNpcMjgYyXgzYfCZKi300aiL5hzbRvtZiy+kLK3JY6xm2e/0k2LUUIvJVrYcV1Fp5IeqyouAnQid0rJwtmyMgfCV42zRAlkFF1Sa2UpixPhbGutUkmC+qprPw/9o72xBJjjKO92xyBnMRBHMKBm5ORCQbuQ/6WXaNUZQVjOZNkTgbhEQMhxKIgl9670L0BMGN+ILkwy7kkE3EZHNCDHo4E/XDeXgQjrvL3W6SHcOqx3iJE5ndm52drnJ6qnqmqrurup7n6cG16R/cTddOdW39t1/q7XmeqoZr7uPVsvDF4eKakwZr3FCPjqWLbx9h4sEGL53tBz45csHof0cf9SVw0bk5w/na9LofpcMHAX09+b6xaZSM3PR9Pz2njergHzs1Fy0NhNEZ5Os7HRedu2E9tk6MWoTweoowdRgWR2Y/gSzjMXhZojPbHL2JQo29RPhgBRed//DD/++cii5EeD1FWDMMjUpNHkW+F4hZGOGTdGpKRpEb6gxs97+LTmEYv/LzJ2U6vJ6tOrhuEvajN+W5gQwH1kYY+dXC//796D0Pi9dGqJPZbCJddIpAqde+vjUnKhgOVowxMrPpjbxW5Is2+BS6rKhtGT6btrbORWfkr+x5IlTh8zzjobcTLERNi3yFZ1j0pyG7GINmXdgdDiPZ2aQAdLKG9CB/mIfeeuC6RfS898oC5TpEgOh0yD/RmveV4U0/nCZ6wpLfRad8jILKZ8Ri9k/DBMEx4OKRi+Igup5/86FFRPEhttd++Xro2TB037V1/Fx0RpNB7Kl9R8L3XGiSy2wv8QyCl2NbeCF6CpFHE3/VCzseQxclW0fZ6b715QG7FAbbFy5nFPOwldgv7YKniIJ6dPQbL7QkfSlM25aMXXSOe3zL3mEuX5NOQU0MtPfp8/mgnXQE1dG5C9PPhX643L6FqIvO//jRUW/xvvvl9fwTuGoKy/f5ehpsaqaMC+8+cFh0tztVc34XnW/Wxscr03KCDrx/mUo/tnMLvJVSnujOoA0Vf3XLoNhpvKLUIlxwHxbX8qFVU2jHfitk5xWBIqnrvVNcT9sMKVTnpvdNUZyYlETSq+gPaLcGLeHz40N2/fvq4gEnXk91INz7xb2dYXG9GWjVVNp36/6Zz0AfUHUylG3eIYbDlteZ034Aqin19tnPVcPPodEaGhbzh7kALU2bPHhRWptcMOd32u9KmzxYnRpezy5uyUyy6+kOiIt1YAHPq4ntdwmdx835neJwP6Qm5m+uhh/9u4A103lmXXPk2v0u8HxtAjk4KXRalsycdK7V1FRreD2DTNNBK2xeN4RpQP3X9HqLO87iPOGks/txNSWHKiB32iSNg3oSqJPp9Rbtpym6FHfU2ZnTfoV4fVM6fgNWKxtasgo8X9++S15Pc8PipHNHH4SJKqFc5ccEX/6tGnj8d1Cj3hM/U1NiPday1Oukk52ZVlM/HH6s1WAVi9OZfVBtQ2d94Pme0lUY7x5hwknn4CarKSkx7YEwnNXY9dbVmkK78qNZiSHSCMPsdeym88pUXUmJ5jgjdEQmwdFbl5TkF6rA8xdUw8BLM8OPz5pzO+nsnFCbULHu03XfXMPAeZpP6bzShAqTDktoZTedg3y18bGID9sndYgGsNu13XRrhmzG0xvKwq4wieTNuim3o86up6g6LT7IHr4/sUfuyEJ1c5VDKvMOos7X88D4WM5zwvajT2Fd6zeD4/ktfqw+OpY6W0umzK46p58bjxhlN/JxH1ixBG3Sq4w1xveDHFWYI0O66gzuHG86LJ92gJepgSYtdFPXq0WH0l6CGe8xV51sYRxYQBqICDNhCt0q6fTNyuh+kPetuaPgqpMvPzWyFJHz3mGkDBrWlbxsehd/HD3Ukf3Ll+qGvM46h+GWBHIsv3ubD65aDNfNzwwEo92Vo1F/c8mQ1V1na/Q0yPuWOZ9qhFgCW3iHL46iZS2jLZK7zk4lMp6N5maOwWsW/+0+7fyRd040JWmcCHbX2VuORqFRPO7r6+CKxUCaQ45gl38l6hDU5Q9+YMjprpNffkG6wkRhCXePwGum06b2HVc9Oczx5Q9emknPCNA5apejUGrsRmNeR6hjHn41vhnvIT8tG0gnX44FwkFYCMcgj3kuV2IGsvF4zREQnbffGjOLlxvN4EmEsweze8DX0lsGdzWITv7Ke+paukX0vyc3LOHDFOvqPean5gPpbMXiuHbIlyO5cRwU7yY9/Qk/NRtIZ//okpbeOZCezx1qA8r5uRv0Fak/ps8zgXTy6f11Ncm+AaxUAkz4oRjLumd2kD5/DtPJ79BN1MYBB5Gg4hTqxKJn9fUJ7AiYzn4sBmKzCqtTAssMuitNvXVj2qTTCOD1bOi2z2SdyQ3VwLQ/oiWD9LlNoM4Tv9ce894tdVil4rBF2vkhT9xWU5Nbv07LBNTJPz2jJeEWazFoU35DOnoZ6cZIQJ3B6oe0tKmb5YzrttQWrsaihF3np2SCXs/Tc1pX4Z9P1mHnxxnuokLk5AVfTR5/NiUPVCdnr6iFBg8RN6/qIeJmJVjQ7AP7ac8CWOfbWleNkcMX0uN28mC2qiZ72qKXBKzzLd1kjdqyWI3aXcv4lmYo0k17QME6uzf66v57p1E7USggvD8T/OtgSx3IPp3SxQXr5FtnNZM36uSmzZjUmbffrd7+bCOZA66TPeKp5dD2Ihvc+OTlKB6abKqNZrjHURy4Tr6ihR86a8rmSNvqbuzIW5ua9YufzIHQ+do5gm18ktRmHcyxjFIQOvk20mk5naP1PEoxr9gLMDoxsVzN0FcvQrJWajA6Wa7Xs0mPTM+zLbJROv+KqooBlDtvgiwnb4xO/gFMTUx00yc6oKVkrGCgdDZmMFUxkLH/jyPdjPEASmdiN2MSa8jYGjoZ4wGUzh51mUujk0sLmmE+itJpc/yB06Xv7cIzGxaUToRjqoVOBb3lqcIkrmffGkoEzLejAOQUXraXgdKZ2OWXRnBonV5Ixsw+TifRByAGffJlQNve3cDpRITSsRDM3kIdxU7oep7PtWHhbAobIVnBblaJ00nwtk+vhftGDUbsQnA6zXaROBo5NFT2dwbyeuY6MuN88cPkPTL4ivVb5PX8GqoqZs7c71OL6FvNgXE6qc5ICTqu+1GYsTcsSJ3w4Lx2XozbdcHpWRsWpE7QXo0OdPf/gVpEcND2LVLn1RdQp5np/+VZn1jEA7YCkDp35rLzwJgnr2xbpzaROpnBvAzPYmWJWMLqhuVLpM487Ap0tuaIK8a8Z3vhYnWey3WuOqRD7uPajAWxOglxs0xQS7T6JWB1kr0FE+zWqCXYJoKxOnfI3p/580bN/B1WJ3/aR544ObaI8U1SOV9Dnjg5bFboaJ1Xcn9AyQSWdR+0zs6jyBMniGVHbbTOIIcNe/OGGg8jDZb3EDQHmuYeEVonz2VVJF+aZnNgvM6VGvbMicFmN0xf4XWyw9gzJ8e8MeonXudOLuvQ+dLwTd8QrucUfS4yb649XjN8g9fJr93jo8+dFEZrQYLOvpeL5U+uzJtaFoLOIBaDby/QMPUUCDrZMbLfcu5cu2QwXiHo5PyjqS4x/1N6hu4oSWfjug3C2ROh46U3oTSdN+29pmXh76l1Iuns3fVVwtmTIUjfqZekk1/Zg4OzhVQLOJrOvuYSsCdgXmpQI5rObu7T8nT+vD/NeIWmk3/x3jrp/ElwKu0mI+rkhz7o0wrInytpTQtRZ18Jp7VXaKetjVOv5+n3086fBGsn64mfUXXyre8RC5gAx5O9ebLOFt2CIneayTl0ss7X92DTsjqT+BFZZ/8MsYAJwJI/Iuv8P6HUWSxKncWi1FksSp3FotRZLEqdxaLUWSxKncWi1FksSp3FotRZLEqdxaLUWSxKncWi1FksSp3FotRZLEqdxaLUWSxKncWi1FksSp3FotRZLEqdxaLUWSwW/gu5XVlBQWYL5AAAAABJRU5ErkJggg==" align="bottom" width="589" height="299" border="0">

Fľašu otočte do normálnej polohy. Odstráňte perorálnu injekčnú striekačku z adaptéra.

Vyprázdnite obsah perorálnej injekčnej striekačky do pohára s vodou alebo dojčenskej fľaše zatlačením piestu na dno striekačky (obrázok 5).

Vypite celý obsah pohára

Umyte perorálnu injekčnú striekačku vodou (obrázok 6)

Zatvorte fľašu skrutkovacím uzáverom z plastu.

Dĺžka liečby:

Levetiracetam neuraxpharm sa používa na dlhodobú liečbu. V liečbe Levetiracetamom neuraxpharm máte pokračovať tak dlho, ako Vám povedal Váš lekár.

Ak užijete viac Levetiracetamu neuraxpharm ako máte:

Možné vedľajšie účinky predávkovania Levetiracetam neuraxpharmu sú ospalosť, motorický nepokoj, agresivita, zníženie ostražitosti, útlm dýchania a kóma.

Pokiaľ ste užili viac Levetiracetamu neuraxpharm, ako ste mali, vyhľadajte svojho lekára. Váš lekár určí najlepšiu možnú liečbu predávkovania.

Ak zabudnete užiť Levetiracetam neuraxpharm:

Pokiaľ ste zabudli jednu alebo viacero dávok, vyhľadajte svojho lekára.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Levetiracetam neuraxpharm:

Pri ukončovaní liečby, podobne ako pri iných antiepileptických liekoch, sa má Levetiracetam neuraxpharm vysadzovať postupne, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu záchvatov.

Neukončujte liečbu bez dohody so svojím lekárom, pretože to môže zosilniť Vaše záchvaty.

Ak sa Váš lekár rozhodne ukončiť Vašu liečbu Levetiracetamom neuraxpharm, poučí Vás, ako postupne vysadzovať Levetiracetam neuraxpharm.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Levetiracetam neuraxpharm môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Povedzte svojmu lekárovi, pokiaľ máte čokoľvek z nasledovného a znepokojuje Vás to.

Niektoré vedľajšie účinky ako je ospalosť, únava a závrat sa môžu vyskytovať častejšie na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. Tieto účinky sa však majú časom znižovať.

Veľmi časté (postihujú viac ako 1 používateľa z 10):

somnolencia (ospalosť);

asténia/únava (vyčerpanosť).

Časté (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100):

infekčný zápal nosohltana;

znížený počet krvných doštičiek;

anorexia (strata chuti do jedla), nárast telesnej hmotnosti;

nepokoj, depresia, emočná nestabilita/zmeny nálady, nepriateľstvo alebo agresivita, nespavosť, nervozita alebo podráždenosť, poruchy osobnosti (problémy so správaním), neobvyklé myslenie (pomalé myslenie, neschopnosť sústrediť sa);

závrat (pocit nerovnováhy), kŕče, bolesť hlavy, hyperkinéza (zvýšená pohybová aktivita), ataxia (porucha zosúladenia pohybov), trasenie (mimovoľné chvenie), amnézia (strata pamäti), porucha rovnováhy, narušená pozornosť (strata koncentrácie), porucha pamäti (zábudlivosť);

diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie;

vertigo (pocit točenia);

kašeľ (zhoršenie existujúceho kašľa);

bolesť brucha, nutkanie na vracanie, dyspepsia (tráviace ťažkosti), hnačka, vracanie;

vyrážka, ekzém, svrbenie;

myalgia (bolesť svalov);

náhodné úrazy.

Neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov):

znížený počet červených krviniek a/alebo bielych krviniek;

strata telesnej hmotnosti;

neobvyklé správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácie, duševné poruchy, samovražda, pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky;

parestézia (mravčenie);

pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy), zlyhanie pečene, hepatitída (žltačka), abnormálne výsledky testov funkcie pečene;

vypadávanie vlasov, pľuzgiere na koži, v ústach, v oblasti očí a pohlavných orgánov, kožná vyrážka.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ LEVETIRACETAM NEURAXPHARM

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na kartónovej škatuli a fľaši po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nepoužívajte dlhšie ako 6 mesiacov po prvom otvorení fľaše.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštné podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo s domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Levetiracetam neuraxpharm 100 mg/ml perorálny roztok obsahuje

Liečivo je levetiracetam.

Každý ml obsahuje 100 mg levetiracetamu.

Ďalšie zložky sú:

Citrát sodný, bezvodá kyselina citrónová, čistená voda, metyl-4-hydroxybenzoát (E 218), propyl-4-hydroxybenzoát (E 216), amónium glycyrizát, glycerol, maltitol (E 965), acesulfam draselný (E 950), aróma Fantasie, príchuť Contramarum.

Ako vyzerá Levetiracetam neuraxpharm 100 mg/ml perorálny roztok a obsah balenia

Číry, bezfarebný až slabo hnedastý perorálny roztok (podávaný cez ústa),.

Hnedé sklenené fľaše s kalibrovanými perorálnymi injekčnými striekačkami a adaptérmi na injekčné striekačky

100 ml, 150 ml, 200 ml a 300 ml sklenené fľaše Levetiracetamu neuraxpharm sú balené do papierových skladačiek obsahujúcich kalibrované 3 ml perorálne injekčné striekačky od 0,1 ml s dielikmi po 0,1 ml, 1 ml kalibrované injekčné striekačky od 0,05 ml s dielikmi po 0,05 ml, 10 ml kalibrované injekčné striekačky od 0,25 ml s dielikmi po 0,25 ml a adaptér na injekčné striekačky.

Balenia s100 ml, 150 ml, 200 ml a 300 ml perorálneho roztoku

Nemocničné balenia s 1500 ml (10 x 150 ml alebo 5 x 300 ml) perorálneho roztoku

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

neuraxpharm Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23 • 40764 Langenfeld

Nemecko

Tel. +(49) 2173 / 1060 - 0 • Fax +(49) 2173 / 1060 - 333

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 01/2012.




strana 8 z 8


Levetiracetam neuraxpharm 100 mg/ml perorálny roztok

Súhrn údajov o lieku

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2010/05953-REG


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Levetiracetam neuraxpharm 100 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 100 mg levetiracetamu.

Pomocné látky: 1,5 ml metyl-4-hydroxybenzoátu (E 218), 0,3 mg propyl-4-hydroxybenzoátu (E 216), 135 mg maltitolu (E 965)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok

Číry, bezfarebný až slabo hnedastý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levetiracetam neuraxpharm je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Levetiracetam neuraxpharm je indikovaný ako prídavná terapia

pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.

pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie:

Monoterapia u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov:

Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.

Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou:

Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Osobitné skupiny pacientov:

Starší pacienti (65 rokov a starší):

U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri „Porucha funkcie obličiek“ nižšie) sa odporúča úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek:

Denná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.

Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice:

CLcr (ml/min) = (x 0,85 u žien)


CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area, BSA):

CLcr (ml/min/1,73 m²) = x 1,73

Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:

Skupina

Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m²)

Dávka a frekvencia

Normálna

> 80

500 až 1500 mg dvakrát denne

Mierna

50-79

500 až 1,000 mg dvakrát denne

Stredne závažná

30-49

250 až 750 mg dvakrát denne

Závažná

< 30

250 až 500 mg dvakrát denne

Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu ochorenia obličiek(1)

-

500 až 1000 mg raz denne(2)

(1)V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.

(2)Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek, pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.

CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanovenia sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):

CLcr (ml/min/1,73 m²) =


ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:

Skupina

Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m²)

Dávka a frekvencia

Dojčatá od 1 do 6 mesiacov

Dojčatá od 6 do 23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou do 50 kg

Normálna

> 80

7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denne

10 až 30 mg/kg (0,1 až 0,3 ml/kg) dvakrát denne

Mierna

50-79

7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denne

10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) dvakrát denne

Stredne závažná

30-49

3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denne

5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denne

Závažná

< 30

3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denne

5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg) dvakrát denne

Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek(1)

-

7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jedenkrát denne (1) (3)

10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) jedenkrát denne (2) (4)

(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(2)V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).

(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).

Porucha funkcie pečene:

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m² odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.


Deti a dospievajúci:

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.

Monoterapia:

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg:

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.

Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Odporúčané dávky pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:

Hmotnosť

Úvodná dávka:

10 mg/kg dvakrát denne

Maximálna dávka:

30 mg/kg dvakrát denne

6 kg (1)

60 mg (0,6 ml) dvakrát denne

180 mg (1,8 ml) dvakrát denne

10 kg (1)

100 mg (1 ml) dvakrát denne

300 mg (3 ml) dvakrát denne

15 kg (1)

150 mg (1,5 ml) dvakrát denne

450 mg (4,5 ml) dvakrát denne

20 kg (1)

200 mg (2 ml) dvakrát denne

600 mg (6 ml) dvakrát denne

25 kg

250 mg dvakrát denne

750 mg dvakrát denne

Od 50 kg (2)

500 mg dvakrát denne

1500 mg dvakrát denne

(1)Deti s hmotnosťou 20 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu Levetiracetam neuraxpharmom 100 mg/ml perorálny roztok.

(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov:

Úvodná terapeutická dávka je 7 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 21 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.

U dojčiat sa má liečba začať s perorálnym roztokom Levetiracetam neuraxpharm 100 mg/ml.





Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku do 6 mesiacov:

Hmotnosť

Úvodná dávka:

7 mg/kg dvakrát denne

Maximálna dávka:

21 mg/kg dvakrát denne

4 kg

28 mg (0,3 ml) dvakrát denne

84 mg (0,85 ml) dvakrát denne

5 kg

35 mg (0,35 ml) dvakrát denne

105 mg (1,05 ml) dvakrát denne

7 kg

49 mg (0,5 ml) dvakrát denne

147 mg (1,5 ml) dvakrát denne

Každé balenie obsahuje tri rôzne perorálne injekčné striekačky:

- 10 ml perorálnu injekčnú striekačku s kalibráciou po každých 0,25 ml (zodpovedá 25 mg)

- 3 ml perorálnu injekčnú striekačku s kalibráciou po každých 0,1 ml (zodpovedá 10 mg)

- 1 ml perorálnu injekčnú striekačku s kalibráciou po každých 0,05 ml (zodpovedá 5 mg)

Spôsob podania:

Perorálny roztok sa môže zriediť v pohári vody a možno ho užívať s jedlom alebo bez neho. Spolu s perorálnym roztokom Levetiracetamu neuraxpharm 100 mg/ml sa dodávajú kalibrované perorálne injekčné striekačky a adaptér na injekčné striekačky.

Denná dávka sa podáva rozdelená v dvoch rovnakých dávkach.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na levetiracetam alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie:

Ak sa musí Levetiracetam neuraxpharm vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ho postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: zníženie dávky nemá prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): zníženie dávky nemá prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insuficiencia:

Podávanie Levetiracetamu neuraxpharm pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda:

U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Deti a dospievajúci:

Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako 1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.

Obsahuje metyl-4-hydroxybenzoát (E 218) a propyl-4-hydroxybenzoát (E 216), ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie (možno oneskorené).

Obsahuje maltitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú užívať Levetiracetam neuraxpharm 100 mg/ml perorálny roztok.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká:

Údaje z klinických štúdií po uvedení lieku na trh vykonaných na dospelých ukazujú, že liečba Levetiracetamom neuraxpharm nemala vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku Levetiracetamu neuraxpharm.

Rovnako ako u detí a dospievajúcich užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.

Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až 17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probenecid:

Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.

Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie:

Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacidá:

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.

Jedlo a alkohol:

Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití levetiracetamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Levetiracetam neuraxpharm sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.

Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.

Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže poškodiť matku a plod.

Laktácia:

Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu a rizika liečby sa má zvážiť vzhľadom k významu dojčenia.

Fertilita:

V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu:

Súhrnné údaje bezpečnosti z klinických štúdií vykonaných s perorálnymi formami Levetiracetamu neuraxpharm na dospelých pacientoch s parciálnymi záchvatmi ukázali, že sa nežiaduce reakcie vyskytli u 46,4 % pacientov liečených Levetiracetamom neuraxpharm a u 42,2 % pacientov v placebovej skupine. Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 2,4 % pacientov liečených Levetiracetamom neuraxpharm a u 2 % pacientov v placebovej skupine. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, asténia a závrat. Pri súhrnnej analýze bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vzťah dávka-odpoveď, ale výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií v súvislosti s centrálnym nervovým systémom sa časom znižovala.

V monoterapii sa u 49,8 % jedincov vyskytla minimálne jedna nežiaduca reakcia súvisiaca s liekom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli únava a ospalosť.

Štúdia vykonaná u dospelých a dospievajúcich s myoklonickými záchvatmi (12 až 65 rokov) ukázala, že u 33,3 % pacientov v skupine s Levetiracetamom neuraxpharm a u 30 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy a ospalosť. Incidencia nežiaducich reakcií u pacientov s myoklonickými záchvatmi bola nižšia ako u dospelých pacientov s parciálnym nástupom záchvatov (33,3 % oproti 46,4 %).

Štúdia vykonaná u dospelých a detí (4 až 65 rokov) s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi potvrdila, že u 39,2 % pacientov v skupine s Levetiracetamom neuraxpharm a u 29,8 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola únava.

Zvýšenie frekvencie záchvatov o viac ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % dospelých a detí a dospievajúcich (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi liečených levetiracetamom a u 26 % dospelých a 21% detí a dospievajúcich dostávajúcich placebo.

Ak sa levetiracetam použil na liečbu primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich s idiopatickou generalizovanou epilepsiou, nemalo to žiaden vplyv na frekvenciu absencií.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky:

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat > 1 mesiac) a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Pre klinické štúdie sa frekvencia definuje nasledovne:

veľmi časté (≥ 1/10)

časté (≥ 1/100 až < 1/10)

menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000)

veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

neznáme (z dostupných údajov)

Údaje zo skúseností po uvedení lieku na trh nie sú dostatočné na podporu odhadu ich výskytu v liečenej populácii.

Infekcie a nákazy:

Časté: infekcia, nazofaryngitída

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Časté: trombocytopénia

Neznáme: leukopénia, neutropénia, pancytopénia (v niektorých prípadoch so zistenou supresiou kostnej drene)

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté:anorexia, nárast telesnej hmotnosti

Neznáme: zníženie telesnej hmotnosti

Psychické poruchy:

Časté: agitovanosť, depresia, emocionálna labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnia, nervozita/podráždenosť, poruchy osobnosti, abnormálne myslenie

Neznáme: abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácia, psychotické poruchy, samovražda, samovražedný pokus a samovražedné myšlienky

Poruchy nervového systému:

Veľmi časté: somnolencia

Časté: amnézia, ataxia, záchvat, závrat, bolesť hlavy, hyperkinéza, tras, porucha rovnováhy, narušená pozornosť, porucha pamäti

Neznáme: parestézia

Poruchy oka:

Časté: diplopia, rozmazané videnie

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté: vertigo

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: zhoršenie kašľa

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie

Neznáme:pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Neznáme: zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: vyrážka, ekzém, pruritus

Neznáme: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém a alopécia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté: myalgia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi časté: asténia/únava

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu:

Časté: náhodné úrazy

Popis vybraných nežiaducich reakcií:

Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.

V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.

Deti a dospievajúci:

Štúdia vykonaná u detí a dospievajúcich (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi preukázala, že u 55,4 % pacientov v skupine liečenej Levetiracetamom neuraxpharm a u 40,2 % pacientov v placebovej skupine sa vyskytli nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho pacienta v skupine liečenej Levetiracetamom neuraxpharm a u 1 % pacientov v skupine s placebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami u detí a dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita, agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u detských pacientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiracetamu u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí než u dospelých (38,6 % voči 18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých podobné.

Štúdia uskutočnená u detí a dospievajúcich (vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky) s parciálnymi záchvatmi ukázala, že u 21,7 % pacientov v skupine liečenej Levetiracetamom neuraxpharm a 7,1 % pacientov v skupine dostávajúcej placebo sa vyskytli nežiaduce reakcie. U pacientov v skupine liečenej Levetiracetamom neuraxpharm ani v skupine dostávajúcej placebo sa neobjavili žiadne závažné nežiaduce reakcie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiac až < 4 roky najčastejšími nežiaducimi reakciami v súvislosti s liečbou podráždenosť (7,9 %), kŕče (7,2 %), somnolencia (6,6 %), psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), porucha spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %). Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u detí a dospievajúcichboli v súlade s bezpečnostným profilom levetiracetamu u starších detí vo veku 4 až 16 rokov.

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky Levetiracetamu neuraxpharm u detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že Levetiracetam neuraxpharm sa neodlišovala (nebola inferiórna) od placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených Levetiracetamom neuraxpharm zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist).

Avšak, u jedincov, ktorí užívali Levetiracetam neuraxpharm v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.

4.9 Predávkovanie

Symptómy:

Po predávkovaní levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.

Liečba predávkovania:

Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania. Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká

ATC kód: N03AX14

Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.

Spôsob účinku:

Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitroa in vivonapovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.

Štúdie in vitroukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca2+v neurónoch čiastočnou inhibíciou Ca2+kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca2+z intracelulárnych zásob v neurónoch. Levetiracetam navyše čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v štúdiách in vitroviaže na špecifické väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamické účinky:

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívne účinky. Primárny metabolit je neaktívny.

Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj/fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť:

Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou

U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.

Deti a dospievajúci:

U detí a dospievajúcich (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito- zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).

44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola účinnosť levetiracetamu stanovená v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na 40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na 50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48- hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.

Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou

Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito-zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom 1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.

Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty 12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).

V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.

Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.

V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.

58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelených dávkach.

72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.

Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí (pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).

Dospelí a dospievajúci:

Absorpcia

Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom užití sa blíži ku 100 %.

Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.

Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.

Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.

Distribúcia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.

Levetiracetam ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme (< 10 %). Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu vody v organizme.

Biotransformácia

Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny bola merateľná vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.

In vivosa nezistila žiadna enantiomérová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.

In vitrosa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitroglukuronidáciu kyseliny valproovej.

V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Levetiracetamu neuraxpharm s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.

Vylučovanie

Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobov podania ani pri opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 % dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.

Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.

Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.

Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

Starší pacienti:

U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek:

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Levetiracetamu neuraxpharm podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.

Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

Porucha funkcie pečene:

U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Deti a dospievajúci:

Deti (4 až 12 rokov):

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.

Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov) sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až 1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky):

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas (5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo 4. roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Nežiaduce účinky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozíciách v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a 3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12 násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).

Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6 násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami zvierat u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Citrónan sodný

Monohydrát kyseliny citrónovej

Čistená voda

Metyl-4-hydroxybenzoát (E 218)

Propyl-4-hydroxybenzoát (E 216)

Amónium glycyrrhizinát

Glycerol

Tekutý maltitol (E965)

Draselná soľ acesulfamu (E950)

Aróma Fantasie

Aróma Contramarum

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po prvom otvorení: 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedé sklenené fľaše (typ III) s bielym detským bezpečnostným uzáverom (polypropylén, polyetylén) a kalibrované perorálne injekčné striekačky (polypropylén) s adaptérmi pre injekčné striekačky (polyetylén)

Sklenené fľaše 100 ml, 150 ml, 200 ml a 300 ml s Levetiracetamom neuraxpharm sú balené do lepenkových škatúľ obsahujúcich kalibrované 3 ml perorálne injekčné striekačky kalibrované od 0,1 ml po 0,1 ml, kalibrované 1 ml perorálne injekčné striekačky kalibrované od 0,05 ml po 0.05 ml, kalibrované 10 ml perorálne injekčné striekačky kalibrované od 0,25 ml po 0.25 ml a adaptér na injekčné striekačky

Balenia s 100 ml, 150 ml, 200 ml a 300 ml perorálneho roztoku

Nemocničné balenia s 1500 ml (10 x 150 ml alebo 5 x 300 ml) perorálneho roztoku

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

neuraxpharm

Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

40764 Langenfeld

Nemecko

Tel. +(49) 2173 / 1060 - 0

Fax +(49) 2173 / 1060 - 333

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0799/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Január 2012


strana 16 z 16


Levetiracetam neuraxpharm 100 mg/ml perorálny roztok