Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01210

Písomná informácia pre používateľa

Levetiracetam PMCS 1000 mgfilmom obalené tablety

levetiracetam

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

− Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

− Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

− Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

− Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Levetiracetam PMCS 1000 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujte vedieť predtým, ako užijete Levetiracetam PMCS 1000 mg

3. Ako užívať Levetiracetam PMCS 1000 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Levetiracetam PMCS 1000 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Levetiracetam PMCS 1000 mg a na čo sa používa

Levetiracetam PMCS 1000 mg je liek proti epilepsii (liek používaný na liečbu epileptických záchvatov).

Levetiracetam PMCS 1000 mg sa používa

• samostatne u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov s novodiagnostikovanou epilepsiou, na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou, alebo bez nej

• ako prídavná liečba k iným antiepileptikám na liečbu:

• parciálnych záchvatov s generalizáciou, alebo bez nej, u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od jedného mesiaca

• myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou

• primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Levetiracetam PMCS 1000 mg

Neužívajte Levetiracetam PMCS 1000 mg

• Ak ste alergický na levetiracetam alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

• Ak máte problémy s obličkami, postupujte podľa pokynov lekára. Lekár rozhodne, či sa má

vaša dávka upraviť.

• Ak spozorujete akékoľvek spomalenie rastu, alebo neočakávaný rozvoj puberty u vášho dieťaťa, kontaktujte prosím svojho lekára.

• Ak spozorujete, že záchvaty sú závažnejšie (napr. zvýšený počet), kontaktujte prosím svojho lekára.

• U malého počtu osôb liečených antiepileptikami, ako je Levetiracetam PMCS 1000 mg, boli zaznamenané myšlienky na seba poškodzovanie alebo samovraždu. Ak u seba spozorujete akékoľvek príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok, kontaktujte prosím svojho lekára.

Iné lieky a Levetiracetam PMCS 1000 mg

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Levetiracetam PMCS 1000 mg a jedlo, nápoje a alkohol

Levetiracetam PMCS 1000 mg môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Z bezpečnostných dôvodov neužívajte Levetiracetam PMCS 1000 mg s alkoholom.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek. Levetiracetam PMCS 1000 mg sa má užívať počas tehotenstva iba v nevyhnutných prípadoch. Riziko vrodených chýb pre vaše nenarodené dieťa nie je možné úplne vylúčiť. Vštúdiách na zvieratách levetiracetam preukázal nežiaduce účinky na rozmnožovanie pri vyšších hladinách dávok, ako sú potrebné na liečbu vašich záchvatov.

Počas liečby sa neodporúča dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Levetiracetam PMCS 1000 mg môže narušiť vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať akékoľvek nástroje alebo stroje, pretože Levetiracetam PMCS 1000 mg môže spôsobovať ospalosť. Pravdepodobnosť je vyššia na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky. Nemáte viesť vozidlo ani obsluhovať stroje, kým sa nepotvrdí, že vaša schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

2. Ako užívať Levetiracetam PMCS 1000 mg

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste s niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Levetiracetam PMCS 1000 mg sa musí užívať dvakrát denne, jedenkrát ráno a jedenkrát večer, každý deň približne v rovnakom čase.

Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké polovice.

Užívajte toľko tabliet, koľko vám predpísal váš lekár.

Monoterapia (ak ste dostali iba Levetiracetam PMCS 1000 mg na liečbu vašej epilepsie)

Dávka u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 16 rokov)

Odporúčaná začiatočná dávka je 500 mg každý deň, ale váš lekár vám môže zvýšiť dávku na 1000 mg (1 tableta) až 3000 mg (3 tablety) denne, v závislosti od vašej odpovede na liek. Tento liek je dostupný aj v iných silách, takže lekárnik vám môže dať liek s inou silou, aby ste skutočne užívali správnu dávku.

Príklad: ak vaša denná dávka je 2000 mg, musíte užívať 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.

Prídavná liečba (ak vám váš lekár predpísal Levetiracetam PMCS 1000 mg spolu s iným liekom na liečbu vašej epilepsie)

Dávka u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou

Odporúčaná dávka sa pohybuje v rozmedzí 1000 mg (1 tableta) až 3000 mg (3 tablety) denne.

Príklad: ak vaša denná dávka je 2000 mg, musíte užívať 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.

Dávka u dojčiat (6 až 23 mesiacov), detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov)s hmotnosťou menej ako 50 kg

Váš lekár vám predpíše najvhodnejšiu liekovú formu levetiracetamu podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky. Pre dojčatá a deti vo veku do 6 rokov je vhodnejšou formou perorálny roztok.

Odporúčaná dávka sa pohybuje v rozmedzí 20 mg až 60 mg na kilogram telesnej hmotnosti pacienta denne.

Príklad: ak vaše dieťa váži 40 kg a váš lekár predpíše dávku 50 mg na kilogram telesnej hmotnosti pacienta denne, potom sa užíva jedna tableta ráno a jedna večer.

Dávka u dojčiat (od 1 mesiaca až do 6 mesiacov)

Pre dojčatá je vhodnejšou liekovou formou perorálny roztok.

Spôsob podávania

Prehltnite tablety Levetiracetamu PMCS 1000 mg sdostatočným množstvom tekutiny (napr.pohár vody).

Dĺžka liečby

• Levetiracetam PMCS 1000 mg sa používa na dlhodobú liečbu. V liečbe Levetiracetamom PMCS 1000 mg máte pokračovať tak dlho, ako vám povedal váš lekár.

• Neukončujte liečbu bez dohody s lekárom, pretože to môže zvýšiť výskyt vašich záchvatov.

Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť liečbu Levetiracetamom PMCS 1000 mg, poučí vás, ako postupne vysadzovať Levetiracetam PMCS 1000 mg.

Ak užijete viac Levetiracetamu PMCS 1000 mg, ako máte

Možné vedľajšie účinky predávkovania Levetiracetamom PMCS 1000 mgsú ospalosť, nepokoj, agresivita, zníženie ostražitosti, útlm dýchania a kóma. Ak ste vy, alebo niekto, koho poznáte, užili príliš veľa tabliet, choďte ihneď k svojmu lekárovi alebo do najbližšej nemocnice a zoberte si so sebou túto písomnú informáciu pre používateľa alebo tablety. Lekár určí najlepšiu možnú liečbu predávkovania.

Ak zabudnete užiť Levetiracetam PMCS 1000 mg

Ak ste vynechali jednu alebo viac dávok, vyhľadajte svojho lekára.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Levetiracetam PMCS 1000 mg

Pri ukončovaní liečby, podobne ako pri iných antiepileptických liekoch, je potrebné Levetiracetam PMCS 1000 mg vysadzovať postupne pod dohľadom vášho lekára, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu záchvatov.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

2. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa nemusia prejavovať u každého.

Niektoré vedľajšie účinky ako je ospalosť, únava a závrat sa môžu vyskytovať častejšie na začiatku liečby, alebo pri zvýšení dávky. Tieto účinky sa však majú časom zmierňovať.

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 používateľa z 10):

• nazofaryngitída (zápal nosohltana)

• somnolencia (ospalosť), bolesť hlavy

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať až 1 z 10 používateľov):

• anorexia (strata chuti do jedla)

• depresia, nepriateľstvo alebo agresivita, úzkosť, nespavosť, nervozita alebo podráždenosť

• kŕče, porucha rovnováhy (problémy s rovnováhou), závrat (pocit straty rovnováhy), letargia (otupenosť), trasenie (mimovoľné chvenie)

• vertigo (pocit krútenia hlavy)

• kašeľ

• bolesť brucha, hnačka, dyspepsia (tráviace ťažkosti), vracanie, nevoľnosť

• vyrážka

• asténia/únava (vyčerpanosť)

Menej časté (môžu postihovať až 1 zo 100 používateľov)

• znížený počet krvných doštičiek, znížený počet bielych krviniek;

• zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti;

• pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky, duševná porucha, nezvyčajné správanie, halucinácia, hnev, zmätenosť, citová nestabilita/kolísanie nálady, agitácia;

• amnézia (strata pamäti), porucha pamäti (zábudlivosť), abnormálna koordinácia/ataxia (porušené zosúladenie pohybov), parestézia (mravčenie), narušená pozornosť (strata koncentrácie);

• diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie;

• abnormálne funkčné pečeňové testy;

• vypadávanie vlasov, ekzém, svrbenie;

• svalová slabosť, myalgia (bolesť svalov);

• úrazy

Zriedkavé (môžu postihovať až 1 z 1 000 používateľov)

• infekcia;

• znížený počet všetkých typov krviniek;

• závažné reakcie z precitlivenosti (DRESS);

• znížená koncentrácia sodíka v krvi;

• samovražda, poruchy osobnosti (problémy so správaním), nezvyčajné myslenie (pomalé myslenie, neschopnosť sústrediť sa);

• nekontrolovateľné svalové kŕče postihujúce hlavu, trup a končatiny, ťažkosti s kontrolovaním pohybov, hyperkinéza (nadmerná činnosť);

• pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy);

• zlyhanie pečene, hepatitída (zápal pečene);

• kožné vyrážky, ktoré sa môžu formovať do pľuzgierov (centrálne tmavé bodky obklopené svetlejšou plochou s tmavým kruhom okolo rohov)(multiformný erytém), mnohopočetné vyrážky s pľuzgiermi a olupovaním kože, najmä v oblasti úst, nosa, očí a pohlavných orgánov (Stevensov-Johnsonov syndróm), a závažnejšia forma, spôsobujúca olupovanie na viac ako 30 % povrchu tela (toxická epidermálna nekrolýza).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

2. Ako uchovávať Levetiracetam PMCS 1000 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou, alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

2. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Levetiracetam PMCS 1000 mg obsahuje

Liečivo je levetiracetam. Každá tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: kukuričný škrob, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát, mastenec, povidón K 30.

Filmový obal: farbivo Opadry85F18422: makrogol 3350, indigokarmín (E132), polyvinyl alkohol,

oxid titaničitý(E171), mastenec

Ako vyzerá Levetiracetam PMCS 1000 mg a obsah balenia

Levetiracetam PMCS 1000 mg filmom obalené tablety sú modré, podlhovasté, s označením “1000” a deliacou ryhou na tej istej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Škatuľka obsahuje 20 (2 blistre po 10 tabliet), 30 (3 blistre po10 tabliet), 50 (5 blistrov po 10 tabliet), 60 (6 blistrov po 10 tabliet), 100 (10 blistrov po 10 tabliet) a 200 (20 blistrov po 10 tabliet) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika

Výrobca

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika	Levetiracetam PMCS 1000 mg
Poľsko	Lewetyracetam PMCS
Rakúsko	Levetiracetam PMCS 1000 mg Filmtabletten
Slovenská republika	Levetiracetam PMCS 1000 mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 06/2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01210

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Levetiracetam PMCS 250 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam PMCS 500 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam PMCS 750 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam PMCS 1000 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Levetiracetam PMCS 250 mg filmom obalené tablety: každá filmom obalená tableta obsahuje 250 mg levetiracetamu.

Levetiracetam PMCS 500 mg filmom obalené tablety: každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu.

Levetiracetam PMCS 750 mg filmom obalené tablety: každá filmom obalená tableta obsahuje 750 mg levetiracetamu. Pomocná látka so známym účinkom: každá filmom obalená tableta obsahuje 0,22 mg žltej farby FCF (E110).

Levetiracetam PMCS 1000 mg filmom obalené tablety: každá filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Levetiracetam PMCS 250 mg filmom obalené tablety: modré, podlhovasté (12,9 x 6 mm),

s označením “250“ a deliacou ryhou na tej istej strane.

Levetiracetam PMCS 500 mg filmom obalené tablety: žlté, podlhovasté (16,5 x 7,6 mm), s označením “500” a deliacou ryhou na tej istej strane.

Levetiracetam PMCS 750 mg filmom obalené tablety: ružové, podlhovasté (18,8 x 8,7 mm), s označením “750” a deliacou ryhou na tej istej strane.

Levetiracetam PMCS 1000 mg filmom obalené tablety: biele, podlhovasté (22,7 x 10,7 mm), s označením “1000” a deliacou ryhou na tej istej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levetiracetam PMCS tablety sú indikované ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých a dospievajúcich starších ako16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Levetiracetam PMCS tablety sú indikované ako prídavná terapia:

- pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat starších ako 1 mesiac s epilepsiou

- pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou

- pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko–klonických záchvatov u dospelých

a dospievajúcich starších ako 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov

Odporúčaná úvodná dávka lieku je 250 mg dvakrát denne. Táto dávka má byť po dvoch týždňoch zvýšená na počiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku možno ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne, v závislosti od klinickej odpovede. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.

Prídavná liečba u dospelých (≥18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg, alebo vyššou

Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. Podávanie tejto dávky možno zahájiť v prvý deň liečby.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až do 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (65 rokov a starší)

U starších pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča úprava dávkovania (pozri nižšie “Porucha funkcie obličiek”).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Denná dávka musí byť upravená individuálne podľa funkcie obličiek.

Pri dospelých pacientoch vychádzajte z nasledujúcej tabuľky a v súlade s ňou upravte dávku. Na použitie tabuľky uvádzajúcej dávkovanie je potrebné u pacienta stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) v ml/min. U dospelých a dospievajúcich pacientov s hmotnosťou 50 kg a viac je CLcr v ml/min možné vypočítať z nameraného kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledujúceho vzorca:

[140-vek (v rokoch)] x hmotnosť (kg)

CLcr (ml/min) = ----------------------------------------------- (x 0,85 u žien)

72 x kreatinín v sére (mg/dl)

CLcr je následne prepočítaný na povrch tela (BSA-body surface area ) pomocou nasledujúceho vzorca:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------- x 1,73

BSA pacienta (m²)

Úprava dávkovania u dospelých a dospievajúcich pacientov s poruchou funkcie obličiek s hmotnosťou vyššou ako 50 kg.

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73m2)	Dávka a frekvencia
Normálna	> 80	500 až 1500 mg dvakrát denne
Mierna	50-79	500 až 1000 mg dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	250 až 750 mg dvakrát denne
Závažná	< 30	250 až 500 mg dvakrát denne
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek(1)	-	500 až 1000 mg raz denne(2)

⁽¹⁾V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 750 mg.

⁽²⁾Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávkovanie levetiracetamu podľa funkcie obličiek, vzhľadom na to, že klírens levetiracetamu priamo súvisí s funkciou obličiek. Toto odporúčanie vychádza zo štúdie zahŕňajúcej dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek.

U dojčiat, detí a mladých dospievajúcich pacientov CLcr v ml/min/1,73 m²možno vypočítať z nameraného kreatinínu v sére (mg/dl) použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):

Výška(cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------------

kreatinín v sére (mg/dl)

ks= 0,45 pre donosené dojčatá vo veku menej ako 1 rok; ks= 0,55 pre deti vo veku menej ako 13 rokov a pre dospievajúce dievčatá; ks= 0,7 pre dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania u dojčiat, detí a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73m2)	Dávka a frekvencia
		Dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov	Dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti a dospievajúci pacienti s hmotnosťou nižšou ako 50 kg
Normálna	> 80	7 až 21 mg/kg dvakrát denne	10 až 30 mg/kg dvakrát denne
Mierna	50-79	7 až 14 mg/ kg dvakrát denne	10 až 20 mg/kg dvakrát denne
Stredne ťažká	30-49	3,5 až 10,5 mg/kg dvakrát denne	5 až 15 mg/kg dvakrát denne
Ťažká	< 30	3,5 až 7 mg/kg dvakrát denne	5 až 10 mg/kg dvakrát denne
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek	-	7 až 14 mg/kg raz denne(1)(3)	10 až 20 mg/kg raz denne (2) (4)

⁽¹⁾V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg.

⁽²⁾V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg.

⁽³⁾Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg.

⁽⁴⁾Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m² odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.

Pediatrická populácia

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu, v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a dávky.

Tabletová forma nie je prispôsobená na použitie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov. V tejto populácii sa uprednostňuje použitie perorálneho roztoku. Navyše, nie sú dostupné tablety s vhodnou silou na začiatočnú liečbu u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 25 kg, u pacientov neschopných prehĺtať tablety a pri podávaní dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch má podávať perorálny roztok.

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu v monoterapii u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov nebola stanovovaná.

Nie sú dostupné žiadne údaje.

Prídavná liečba u dojčiat vo veku 6 až 23 mesiacov, detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg

Perorálny roztok predstavuje preferovanú liekovú formu u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov.

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.

Dávkovanie u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaké ako u dospelých.

Odporúčaná dávka u dojčiat vo veku viac ako 6 mesiacov, u detí a u dospievajúcich:

Telesná hmotnosť	Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne	Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne
6 kg (1)	60 mg dvakrát denne	180 mg dvakrát denne
10 kg (1)	100 mg dvakrát denne	300 mg dvakrát denne
15 kg (1)	150 mg dvakrát denne	450 mg dvakrát denne
20 kg (1)	200 mg dvakrát denne	600 mg dvakrát denne
25 kg (1)	250 mg dvakrát denne	750 mg dvakrát denne
Od 50 kg (2)	500 mg dvakrát denne	1500 mg dvakrát denne

⁽¹⁾U detí s telesnou hmotnosťou 25 kg alebo menej, má liečba prednostne začať s vhodnou liekovou formou (napr. perorálnym roztokom).

⁽²⁾Dávkovanie u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých.

Prídavná liečba u dojčiat vo veku 1 až 6 mesiacov

U dojčiat sa má používať lieková forma perorálny roztok.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových dávkach.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukončenie liečby

Ak je potrebné liečbu levetiracetamom ukončiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ho postupne (napr.u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne; u dojčiat vo veku viac ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg: zníženie dávky nemá prekročiť 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat vo veku menej ako 6 mesiacov: zníženie dávky nemá prekročiť 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insuficiencia

Podávanie tablietLevetiracetamu PMCS pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred voľbou dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda

U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má uvažovať o vhodnej liečbe. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných úmyslov alebo správania okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Pediatrická populácia

Tabletová forma nie je prispôsobená na použitie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov.

Dostupné údaje u detí nepoukazujú na vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky na schopnosť detí učiť sa, na ich inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu nebola dôkladne hodnotená u dojčiat s epilepsiou vo veku menej ako 1 rok. Predmetom klinických štúdií bolo iba 35 dojčiat s parciálnymi záchvatmi vo veku menej ako 1 rok, z ktorých iba 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.

Pomocné látky

Levetiracetam PMCS 750 mg filmom obalené tablety obsahujú farbiacu zložku E110, ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká

Údaje z klinických štúdií pred uvedením lieku na trh realizovaných u dospelých ukazujú, že levetiracetam nemal vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidón) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku levetiracetamu.

Rovnako ako u dospelých, ani u detí a dospievajúcich pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.

Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až 17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich antiepileptiká indukujúce enzýmy. Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probenecid

Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia tohto metabolitu však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid nebol predmetom štúdie a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr.NSAID, sulfónamidy a metotrexát, nie je známy.

Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie

Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacída

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.

Laxatíva

Zaznamenali sa izolované prípady zníženej účinnosti levetiracetamu pri podávaní osmotického laxatíva makrogolu súbežne s perorálnym levetiracetamom. Preto sa makrogol nemá užívať perorálne počas jednej hodiny pred užitím levetiracetamu a počas jednej hodiny po jeho užití.

Jedlo a alkohol

Rozsah vstrebávania levetiracetamu nebol ovplyvnený jedlom, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Postmarketingové údaje z niekoľkých prospektívnych registrov gravidít zdokumentovali výsledky u viac ako 1000 žien liečených levetiracetamom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika väčších kongenitálnych malformácií, hoci teratogénne riziko nie je možné úplne vylúčiť. Liečba viacerými antiepileptikami je spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia a preto je potrebné zvážiť monoterapiu.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Levetiracetam PMCS sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie je klinicky nevyhnutné.

Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.

Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (až do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa musí zabezpečiť adekvátna klinická starostlivosť. Ukončenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, čo môže poškodiť matku a plod.

Laktácia

Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, je potrebné zvážiť pomer prínosu/rizika liečby vzhľadom k významu dojčenia.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť môžu niektorí pacienti, najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky, pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít napr.pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá, ani obsluhovať stroje, kým nie je potvrdené, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich udalostí uvedený nižšie vychádza z analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3 416 pacientov liečených levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o používanie levetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách.

Tabuľka prehľadu nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat > 1 mesiac) a na základe skúseností po uvedení lieku na trh. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

- Infekcie a nákazy

Veľmi časté: nazofaryngitída

Zriedkavé: infekcia

- Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: trombocytopénia, lekopénia

Zriedkavé: pancytopénia, neutropénia, agranulocytóza

-Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)

- Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: anorexia

Menej časté: zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti

Zriedkavé: hyponatriémia

- Psychické poruchy

Časté: depresia, hostilita/agresivita, úzkosť, insomnia, nervozita/podráždenosť

Menej časté: pokus o samovraždu, myšlienky na samovraždu, psychotická porucha, abnormálne správanie, halucinácia, hnev, stav zmätenosti, panický záchvat, citová labilita/kolísanie nálady, agitácia

Zriedkavé: dokonaná samovražda, poruchy osobnosti, nezvyčajné myslenie

- Poruchy nervového systému

Veľmi časté: somnolencia, bolesť hlavy

Časté: záchvat, porucha rovnováhy, závrat, letargia, tremor

Menej časté: amnézia, porucha pamäti, nezvyčajná koordinácia/ataxia, parestézia, porucha pozornosti

Zriedkavé: choreatetóza, dyskinéza, hyperkinéza

- Poruchy oka

Menej časté: diplopia, rozmazané videnie

- Poruchy ucha a labyrintu

Časté: vertigo

- Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: kašeľ

- Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, vracanie, nauzea

Zriedkavé: pankreatitída

- Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: abnormálne funkčné pečeňové testy

Zriedkavé: zlyhanie pečene, hepatitída

- Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: vyrážka,

Menej časté: alopécia, ekzém, pruritus

Zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém

- Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: svalová slabosť, myalgia

- Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: asténia/únava

- Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Menej časté: úraz

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom. V niekoľkých prípadoch alopécie bolo zaznamenané zotavenie pacientov po vysadení levetiracetamu.

V niektorých prípadoch pancytopénie bola identifikovaná supresia kostnej drene.

Pediatrická populácia

U pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií, z ktorých šesťdesiat (60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4 - 16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.

Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov bolo vracanie (veľmi časté, 11,2 %), agitácia (časté, 3,4 %), kolísanie nálady (časté, 2,1 %), afektová labilita (časté, 1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormálne správanie (časté, 5,6 %) a letargia (časté, 3,9 %) hlásené častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti. U dojčiat a detí vo veku 1 mesiaca až menej ako 4 roky bola podráždenosť (veľmi časté, 11,7 %) a porucha rovnováhy (časté, 3,3 %) hlásená častejšie ako u iných vekových skupín alebo v celkovom profile bezpečnosti.

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti snon-inferiority dizajnomhodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Záverom sa konštatovalo, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od placeba, pri hodnotení zmeny voči východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, v zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie zodpovedajúcej protokolu štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie agresívneho správania, meraného štandardizovaným a systematickým spôsobom použitím validovaného nástroja (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí).

Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť ukazovatele agresívneho správania neboli horšie pri porovnaní s východiskovým stavom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Po predávkovaniach levetiracetamom bola pozorovaná ospalosť, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.

Účinnou látkou levetiracetamu je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), ktorý chemicky nesúvisí so súčasnými antiepilepticky účinnými látkami.

Spôsob účinku

Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od účinkov ostatných, v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitroa in vivonapovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné vlastnosti buniek, ani normálny prenos nervových vzruchov.

In vitroštúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladiny Ca²⁺ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca²⁺z intraneuronálnych zásob. Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v in vitroštúdiách viaže na špecifické väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý sa podiela na procese fúzií vezikúl a exocytóze neurotransmiterov. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom brániť vzniku záchvatov u audiogénnych modelov epilepsie u myší. Na základe uvedených nálezov je možné predpokladať, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A prispieva k antiepileptickému mechanizmu účinku tohto lieku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi u veľkého počtu zvieracích modelov parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov bez prokonvulzívnych účinkov. Primárny metabolit je inaktívny.

Účinok levetiracetamu pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka, potvrdil široké spektrum jeho stanoveného farmakologického profilu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prídavná terapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou:

U dospelých bola účinnosť levetiracetamu preukázaná v 3 dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách pri podávaní 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň lieku v 2 samostatných dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze percento pacientov, ktorí dosiahli zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň o 50 % alebo viac v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), bolo 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % pacientov s 1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu v príslušnom poradí a 12,6 % u pacientov s placebom.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a liečba trvala 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne). 44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň o 50 % alebo viac v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty po dobu minimálne 6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na 40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až menej ako 6 mesiacov a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na 50 mg/kg/deň pre dojčatá a deti vo veku 6 mesiacov až menej ako 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov oproti východiskovému stavu), ktorá bola zaslepene hodnotená centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového videozáznamu EEG. Analýza účinnosti vychádzala z hodnotenia 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín videozáznamu EEG vo východiskovom aj testovacom období. Za respondentov bolo považovaných 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov liečených placebom. Výsledky sú zhodné vo všetkých vekových skupinách. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

Monoterapia v liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciu alebo bez nej u pacientov starších ako 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnosť podávania levetiracetamu ako monoterapie bola preukázaná v dvojito zaslepenej, paralelnej skupine, porovnanie „noninferiority“ bolo stanovované s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní do skupiny liečenej karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom 1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.

Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov bolo dosiahnuté u 73 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % IS: –7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty 12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).

V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.

Prídavná terapia pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov prezentovala juvenilnú myoklonickú epilepsiu.

V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 samostatných dávkach.

58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom preukázalo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21% nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia pri liečbe primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždnovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 samostatných dávkach.

72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom preukázalo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je dobre rozpustná látka s vysokou permeabilitou. Farmakokinetický profil je lineárny pri intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Neexistujú dôkazy o akejkoľvek významnej cirkadiálnej variabilite, alebo o variabilite vo vzťahu k pohlaviu a etnickej príslušnosti. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny po perorálnej dávke levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.

Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí (pomer koncentrácií v slinách/plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 u perorálnej tablety a 4 hodiny po podaní dávky formou perorálneho roztoku).

Dospelí a dospievajúci

Absorpcia

Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom užití sa blíži ku 100 %.

Maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sú dosiahnuté 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny stav je dosianutý po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.

Maximálne koncentrácie (C_max) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.

Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený jedlom.

Distribúcia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.

Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na plazmatické proteíny

(< 10 %). Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu vody v organizme.

Biotransformácia

Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek bola meraná hydrolýza acetamidovej skupiny. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Boli tiež identifikované dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.

In vivonebola zistená žiadna enantiomerová interkonverzia ani pri levetiracetame, ani pri jeho primárnom metabolite.

In vitrosa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú aktivitu hlavných izoforiem ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam tiež neovplyvňuje in vitroglukuronidáciu kyseliny valproovej.

V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivoúdaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivosa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia tabliet Levetiracetamu PMCS sinými liečivami, alebo naopak, nepravdepodobná.

Eliminácia

Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodín a nelíšil sa ani v závislosti od dávky, spôsobu podania alebo opakovaného podávania. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 % dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.

Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.

Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo indikuje, že levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

Starší pacienti

U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku levetiracetamu podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov v terminálnom štádiu zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.

Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy predstavovalo 51 %.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens levetiracetamu znížený o vyše 50 %, v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Deti (4 až 12 rokov)

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6–12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.

Po opakovanom podaní perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov) sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až 1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávke úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky poukazujú na kratší eliminačný polčas (5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo 4. roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboch populačných farmakokinetických analýzach bolo zaznamenané približne 20 % zvýšenie zdanlivého klírensu levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenicity neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí.

K nežiaducim účinkom absentujúcim v klinických štúdiách, ale zaznamenaným u potkanov a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, patrili pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, tuková infiltrácia a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov v plazme.

U potkanov neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (štúdie EFV ) u potkanov s dávkami 400, 1200 a 3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií bolo zaznamenané nepatrné zníženie fetálnej hmotnosti, spojené s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Táto skutočnosť nemala žiadny vplyv na mortalitu embryí, ani na zvýšenie výskytu malformácií. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc–matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spolu so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. Hladina NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice-matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela).

Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/deň. Hladina NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety (spoločné pre všetky tablety s rôznou silou):

Kukuričný škrob

Povidón K 30

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Magnéziumstearát

Mastenec

Obal tablety so silou 250 mg: Farbivo Opadry 85F20694:

Makrogol 3350

Indigokarmín (E132)

Polyvinyl alkohol

Oxid titaničitý (E 171)

Mastenec

Obal tablety so silou 500 mg: Farbivo Opadry 85F32004:

Makrogol 3350

Žltý oxid železitý (E172)

Polyvinyl alkohol

Oxid titaničitý (E 171)

Mastenec

Obal tablety so silou 750 mg: Farbivo Opadry 85F23452:

Makrogol 3350

Červený oxid železitý(E172)

Žlté farbivo FCF (E110)

Polyvinyl alkohol

Oxid titaničitý (E 171)

Mastenec

Obal tablety so silou 1000 mg: Farbivo Opadry 85F18422:

Makrogol 3350

Polyvinyl alkohol

Oxid titaničitý (E 171)

Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVC/PVdC/Al blistre, krabička.

Každý blister obsahuje 10 tabliet.

Levetiracetam PMCS 250 mg: každá krabička obsahuje: 20 (2x10), 30 (3x10), 50 (5x10), 60 (6x10), 100 (10x10) a 200 (20x10) filmom obalených tabliet.

Levetiracetam PMCS 500 mg: každá krabička obsahuje: 10 (1x10), 20 (2x10), 30 (3x10), 50 (5x10), 60 (6x10), 100 (10x10), 120 (12x10) a 200 (20x10) filmom obalených tabliet.

Levetiracetam PMCS 750 mg: každá krabička obsahuje: 20 (2x10), 30 (3x10), 50 (5x10), 60 (6x10), 80 (8x10), 100 (10x10) a 200 (20x10) filmom obalených tabliet.

Levetiracetam PMCS 1000 mg: každá krabička obsahuje: 10 (1x10), 20 (2x10), 30 (3x10), 50 (5x10), 60 (6x10), 100 (10x10) a 200 (20x10) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iný druh manipulácie

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Levetiracetam PMCS 250 mg filmom obalené tablety: 21/0190/12-S

Levetiracetam PMCS 500 mg filmom obalené tablety: 21/0191/12-S

Levetiracetam PMCS 750 mg filmom obalené tablety: 21/0192/12-S

Levetiracetam PMCS 1000 mg filmom obalené tablety: 21/0193/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. 03. 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2014