Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/03043-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

Levetiracetam Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

Levetiracetam

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Levetiracetam Sandoz 500 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Levetiracetam Sandoz 500 mg

3. Ako užívať Levetiracetam Sandoz 500 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Levetiracetam Sandoz 500 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Levetiracetam Sandoz 500 mg a na čo sa používa

Levetiracetam Sandoz 500 mg je liek proti epilepsii (liek používaný na liečbu epileptických záchvatov).

Tento liek sa používa:

• samostatne u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov s novodiagnostikovanou epilepsiou na

liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej.

• ako prídavná liečba k iným antiepileptikám na liečbu:

- parciálnych záchvatov s generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo

veku od jedného mesiaca.

- myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou

myoklonickou epilepsiou.

- primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku

od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Levetiracetam Sandoz 500 mg

Neužívajte Levetiracetam Sandoz 500 mg

- ak ste alergický (precitlivený) na levetiracetam alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku

(uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať Levetiracetam Sandoz 500 mg:

- ak máte ťažkosti s obličkami, dbajte na pokyny vášho lekára, môže byť potrebné vašu dávku

upraviť.

- ak spozorujete akékoľvek spomalenie rastu alebo neočakávaný rozvoj puberty u vášho

dieťaťa, kontaktujte, prosím, svojho lekára.

- ak spozorujete zvýšenú závažnosť záchvatov (napr. zvýšený výskyt), povedzte to, prosím,

svojmu lekárovi.

- ak sa u vás objaví akýkoľvek príznak depresie a/alebo samovražedných myšlienok, povedzte to,

prosím, svojmu lekárovi. U niekoľkých osôb liečených antiepileptikami ako jeLevetiracetam

Sandoz 500 mg, sa vyskytli myšlienky na sebapoškodzovanie alebo samovraždu.

Iné lieky a Levetiracetam Sandoz 500 mg

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte tosvojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Levetiracetam Sandoz 500 mg a jedlo, nápoje a alkohol

Levetiracetam Sandoz 500 mg môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Z bezpečnostných dôvodov neužívajte Levetiracetam Sandoz 500 mg s alkoholom.

Tehotenstvo a dojčenie

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tentoliek.

Ak ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná, prosím, informujte o tom svojho lekára.

Levetiracetam Sandoz 500 mg sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Riziko vrodených chýb pre vaše nenarodené dieťa nie je možné úplne vylúčiť. V štúdiách na zvieratách tento liek ukázal neželané účinky na rozmnožovanie pri hladinách dávok vyšších, ako sú potrebné na kontrolu vašich záchvatov.

Počas liečby sa neodporúča dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Levetiracetam Sandoz 500 mgmôže narušiť vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať akékoľvek nástroje alebo stroje, pretože môže spôsobovať ospalosť. Pravdepodobnosť je vyššia na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky. Nemáte viesť vozidlo ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že vaša schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

3. Ako užívať Levetiracetam Sandoz 500 mg

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Levetiracetam Sandoz 500 mg sa musí užívať dvakrát denne, jedenkrát ráno a jedenkrát večer, každý deň približne v rovnakom čase.

Užívajte toľko tabliet, koľko vám predpísal váš lekár.

Monoterapia

Dávka u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 16 rokov):

Zvyčajná dávka: medzi 1000 mg a 3000 mg každý deň.

Ak začínate užívaťLevetiracetam Sandoz 500 mg po prvýkrát, váš lekár vám predpíše nižšiu dávku po dobu 2 týždňov pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.

Príklad: ak je vaša denná dávka 1000 mg, môžete užívať 2 tablety po 250 mg ráno a 2 tablety po 250 mg večer.

Prídavná liečba

Dávka u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou:

Zvyčajná dávka: medzi 1000 mg a 3000 mg každý deň.

Príklad: ak je vaša denná dávka 1000 mg, môžete užívať 2 tablety po 250 mg ráno a 2 tablety po 250 mg večer.

Dávka u dojčiat (6 až 23 mesiacov), detí (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov)

s hmotnosťou nižšou ako 50 kg:

Váš lekár vám predpíše najvhodnejšiu liekovú formu levetiracetamu podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky.

Pre dojčatá a deti mladšie ako 6 rokov je vhodnejšia lieková forma levetiracetamu perorálny roztok.

Zvyčajná dávka: medzi 20 mg na kg telesnej hmotnosti a 60 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň.

Príklad: pri zvyčajnej dávke 20 mg na kg telesnej hmotnosti každý deň môžete podať svojmu dieťaťu

s hmotnosťou 25 kg 1 tabletu po 250 mg ráno a 1 tabletu po 250 mg večer.

Dávka u dojčiat (1 až 6 mesiacov):

Pre dojčatá je vhodnejšou formou perorálny roztok.

Spôsob podávania:

Levetiracetam Sandoz 500 mg prehltnite s dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).

Dĺžka liečby:

• Levetiracetam Sandoz 500 mg sa používa na dlhodobú liečbu. V liečbe pokračujte tak dlho, ako vám povedal váš lekár.

• NEUKONČUJTE liečbu bez dohody so svojím lekárom, pretože to môže zosilniť vaše

záchvaty. Ak sa váš lekár rozhodne ukončiť vašu liečbu, on/ona vás poučí, ako postupne vysadzovať liek.

Ak užijete viacLevetiracetamu Sandoz 500 mg,ako máte

Možné vedľajšie účinky predávkovania Levetiracetamom Sandoz 500 mg sú ospalosť, nepokoj, agresivita, zníženie ostražitosti, útlm dýchania a bezvedomie.

Pokiaľ ste užili viac tabliet ako ste mali, vyhľadajte svojho lekára. Váš lekár určí najlepšiu možnú

liečbu predávkovania.

Ak zabudnete užiť Levetiracetam Sandoz 500 mg

Pokiaľ ste zabudli užiť jednu alebo viacero dávok, vyhľadajte svojho lekára.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Levetiracetam Sandoz 500 mg

Pri ukončovaní liečby, podobne ako pri iných antiepileptických liekoch, sa má Levetiracetam Sandoz 500 mg vysadzovať postupne, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu záchvatov.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Niektoré vedľajšie účinky ako je ospalosť, únava a závrat sa môžu vyskytovať častejšie na začiatku

liečby alebo pri zvýšení dávky. Tieto účinky sa však majú časom znižovať.

Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb

• nazofaryngitída (zápal nosohltana);

• somnolencia (ospalosť), bolesť hlavy.

Časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb

• anorexia (strata chuti do jedla);

• depresia, nepriateľstvo alebo agresivita, úzkosť, nespavosť, nervozita alebo podráždenosť;

• záchvat, porucha rovnováhy, závrat (pocit nestability), letargia (otupenosť), tremor, (svojvoľné

trasenie);

• vertigo (pocit točenia);

• kašeľ;

• bolesť brucha, hnačka, dyspepsia (porucha trávenia), vracanie, nevoľnosť;

• vyrážka;

• asténia/únava(vyčerpanosť).

Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb

• znížený počet krvných doštičiek, znížený počet bielych krviniek;

• zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti;

• pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky, duševná porucha, nezvyčajné správanie,

halucinácia, hnev, zmätenosť, záchvat paniky, citová nestabilita/kolísanie nálady, agitácia;

• amnézia (strata pamäti), porucha pamäti (zábudlivosť), abnormálna koordinácia/ataxia (porušené

zosúladenia pohybov), parestézia (mravčenie), narušená pozornosť (strata koncentrácie);

• diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie;

• nezvyčajné testy funkcie pečene;

• vypadávanie vlasov, ekzém, svrbenie;

• svalová slabosť, myalgia (bolesť svalov);

• úrazy.

Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1000 osôb

• infekcia;

• znížený počet všetkých typov krviniek;

• závažné reakcie z precitlivenosti (DRESS);

• znížená koncentrácia sodíka v krvi;

• samovražda, poruchy osobnosti (problémy so správaním), nezvyčajné myslenie (pomalé myslenie,

neschopnosť sústrediť sa);

• nekontrolovateľné svalové kŕče postihujúce hlavu, trup a končatiny, ťažkosti s kontrolovaním

pohybov, hyperkinéza (nadmerná činnosť);

• pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy);

• zlyhanie pečene, hepatitída (žltačka);

• kožná vyrážka, ktorá môže tvoriť pľuzgiere a vyzerá ako malé terčíky (v strede tmavé bodky

obklopené bledšou oblasťou, s tmavým prstencom okolo (multiformný erytém), rozsiahla vyrážka

s pľuzgiermi a olupovaním kože, hlavne okolo úst, nosa, očí a pohlavných orgánov (Stevensov-

Johnsonov syndróm) a závažnejšia forma spôsobujúca olupovanie kože na viac ako 30 % povrchu

tela (toxická epidermálna nekrolýza).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Levetiracetam Sandoz 500 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na papierovej škatuľke a blistri po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci. Čas použiteľnosti po prvom otvorení fľaše je 100 dní.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Levetiracetam Sandoz 500 mg obsahuje

Liečivo je levetiracetam.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: povidón K25, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, krospovidón (typ A), koloidný oxid kremičitý bezvodý, mastenec, magnéziumstearát.

Filmotvorná vrstva: hypromelóza, hyprolóza, makrogol typ 6000, oxid titaničitý (E171), mastenec,

žltý oxid železitý (E172).

Každá tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu.

Ako vyzerá Levetiracetam Sandoz 500 mg a obsah balenia

Žlté, oválne, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, s deliacou ryhou na oboch stranách, s označením LVT/500 na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Levetiracetam Sandoz 500 mg filmom obalené tablety sú balené v OPA/Al/PVC - Al blistroch, ktoré sú uložené v papierových škatuľkách s obsahom 10, 28, 30, 50, 50 x 1, 60, 100, 120 a 200 filmom obalených tabliet alebo v HDPE fľašiach s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom a silikagélovou kapsulou, ktoré sú uložené v papierových škatuľkách s obsahom 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

Výrobcovia

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ľubľana

Slovinsko

LEK S.A.

administratívne miesto

ul. Podlipie 16

95-010 Stryków

Poľsko

výrobné miesto

ul. Domaniewska 50 C

02-672 Varšava

Poľsko

Salutas Pharma GmbH

administratívne miesto

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Nemecko

výrobné miesto

Dieselstrasse 5

70839 Gerlingen

Nemecko

S.C.Sandoz, S.R.L.

Str.Livezeni nr.7A

RO-540472 Targu Mures

Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko Levetiracetam Sandoz 500 mg, filmomhulde tabletten

Rakúsko Levetiracetam Sandoz 500 mg – Filmtabletten

Belgicko Levetiracetam Sandoz 500 mg, filmomhulde tabletten

Cyprus LEVETIRACETAM SANDOZ 500 mg, fct

Dánsko Levetiracetam Sandoz

Grécko Levetiracetam Sandoz

Španielsko Levetiracetam Sandoz 500 mg comprimidos recubiertos con

película EFG

Fínsko Levetiracetam Sandoz

Francúzsko LEVETIRACETAM Sandoz 500 mg, comprimé pelliculé

Maďarsko Levetiracetam Sandoz 500 mg filmtabletta

Island Levetiracetam Sandoz

Taliansko Levetiracetam Sandoz 500 mg compresse rivestite con film

Nórsko Levetiracetam Sandoz

Portugalsko Levetiracetam Sandoz

Švédsko Levetiracetam Sandoz

Slovinsko Levetiracetam Sandoz 500 mg filmsko obložene tablete

Slovenská republika Levetiracetam Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

Veľká Británia Levetiracetam Sandoz 500 mg Film-coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 10/2014.

Príloha č. 1 k notifikácii zmene, ev. č.: 2014/03043-ZIB

SÚRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Levetiracetam Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, oválne, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, s deliacou ryhou na oboch stranách, s označením LVT/500 na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levetiracetam je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Levetiracetam je indikovaný ako prídavná terapia

• pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.

• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

• Pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Monoterapia u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov

Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po dvoch týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti od klinickej odpovede. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.

Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov ) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou

Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (65 rokov a starší)

U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri „Porucha funkcie obličiek“ nižšie) sa odporúča úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Denná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.

Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CL_CR) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 mg alebo vyššou je možné CL_CR v ml/min stanoviť z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.

[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)

CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)

72 x kreatinín v sére (mg/dl)

CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area,

BSA):

Clcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73

BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg

s poruchou funkcie obličiek:

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73m2)	Dávka a frekvencia
Normálna Mierna Stredne závažná Závažná Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek (1)	> 80 50-79 30-49 < 30 -	500 až 1500 mg dvakrát denne 500 až 1000 mg dvakrát denne 250 až 750 mg dvakrát denne 250 až 500 mg dvakrát denne 500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)

(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 750 mg.

(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek,

pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii

s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.

CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých

dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------------

Sérový kreatinín (mg/dl)

ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov

a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako

50 kg s poruchou funkcie obličiek

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73m2)	Dávka a frekvencia (1)
		Dojčatá od 1 do 6 mesiacov	Dojčatá od 6 do 23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou do 50 kg
Normálna	> 80	7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denne	10 až 30 mg/kg (0,10 až 0,30 ml/kg) dvakrát denne
Mierna	50-79	7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denne	10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denne	5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denne
Závažná	< 30	3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denne	5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg) dvakrát denne
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek	--	7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jedenkrát denne (2) (4)	10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) jedenkrát denne (3) (5)

(1) Pre dávky nižšie ako 250 mg a u pacientov, ktorí nie sú schopní prehlnúť tablety, sa má použiť levetiracetam vo forme perorálneho roztoku.

(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).

(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava

dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať

insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m² odporúča znížiť dennú

udržiavaciu dávku o 50 %.

Deti a dospievajúci

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky.

Tablety ako lieková forma nie sú určené na použitie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov. V tejto populácii sa uprednostňuje použitie levetiracetamu vo forme perorálneho roztoku. Okrem toho, dostupné sily tabliet nie sú vhodné na začiatočnú liečbu u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 25 kg, u pacientov, ktorí nie sú schopní prehlnúť tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť perorálny roztok levetiracetamu.

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu u detí a dospievajúcich mladších ako 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17

rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg

U dojčiat a detí mladších ako 6 rokov sa uprednostňuje použitie levetiracetamu vo forme perorálneho roztoku.

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne.

Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne.

Má sa použiť najnižšia účinná dávka.

Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:

Hmotnosť	Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne	Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne
6 kg(1)	60 mg (0,6 ml) dvakrát denne	180 mg (1,8 ml) dvakrát denne
10 kg(1)	100 mg (1 ml) dvakrát denne	300 mg (3 ml) dvakrát denne
15 kg(1)	150 mg (1,5 ml) dvakrát denne	450 mg (4,5 ml) dvakrát denne
20 kg(1)	200 mg (2 ml) dvakrát denne	600 mg (6 ml) dvakrát denne
25 kg	250 mg dvakrát denne	750 mg dvakrát denne
Od 50 kg(2)	500 mg dvakrát denne	1 500 mg dvakrát denne

⁽¹⁾Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu levetiracetamom 100 mg/ml

perorálnym roztokom.

⁽²⁾Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov

Pre používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a

možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových

dávkach.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na levetiracetam alebo iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie

Ak sa musí levetiracetam vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ho postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne; u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: zníženie dávky nemá prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): zníženie dávky nemá prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insuficiencia

Podávanie levetiracetamu pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda

U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s aniepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Deti a dospievajúci

Tabletová lieková forma nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov.

Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť

učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako

1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických

štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká

Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že levetiracetam nemal

vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina

valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili

farmakokinetiku levetiracetamu.

Rovnako ako u dospelých, ani u detí a dospievajúcich užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.

Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až

17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové

koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje

naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká.

Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probenecid

Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje

renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu

však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by

tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a

účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie

je známy.

Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie

Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív

(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa

nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu

a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi

kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacidá

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.

Laxatíva

Zaznamenali sa ojedinelé prípady zníženej účinnosti levetiracetamu pri podávaní osmotického laxatíva makrogolu súbežne s perorálnym levetiracetamom. Preto sa makrogol nemá užívať perorálne počas jednej hodiny pred užitím levetiracetamu a počas jednej hodiny po jeho užití.

Jedlo a alkohol

Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Postmarketingové údaje z niekoľkých prospektívnych registrov gravidít zdokumentovali výsledky u viac ako 1 000 žien liečených levetiracetamom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika väčších kongenitálnych malformácií, hoci teratogénne riziko nie je možné úplne vylúčiť. Liečba viacerými antiepileptikami je spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia a preto je potrebné zvážiť monoterapiu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3)..

Levetiracetam sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie je klinicky nevyhnutné.

Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu

levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.

Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred

graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický

manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže

poškodiť matku a plod.

Laktácia

Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že

je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby sa má zvážiť

vzhľadom k významu dojčenia.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne

klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby

alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým

systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri

vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať

stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich udalostí uvedených nižšie vychádza z analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3416 pacientov liečených levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o užívanie levetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngytída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat

> 1 mesiac) a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried

orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi

časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

TOS MedDRA	Kategória frekvencie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy	Nazofaryngitída			Infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			Trombocytopénia, leukopénia	Pancytopénia, neutropénia, agranulocytóza
Poruchy imunitného systému				Lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia	Zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti	Hyponatriémia
Psychické poruchy		Depresia, hostilita/ agresivita, úzkosť insomnia, nervozita/podráždenosť	Pokus o samovraždu, myšlienky na samovraždu, psychotická porucha, abnormálne správanie, halucinácia, hnev, stav zmätenosti, panický záchvat, citová labilita/kolísanie nálady, agitácia	Dokonaná samovražda, porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie
Poruchy nervového systému	Somnolencia, bolesť hlavy	Záchvat, porucha rovnováhy, závrat, letargia, tremor	Amnézia, porucha pamäti, porucha koordinácie/ataxia, parestézia, porucha pozornosti	Choreoatetóza, dyskinéza, hyperkinéza
Poruchy oka			Diplopia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, vracanie, nauzea		Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Abnormálne testy funkcie pečene	Zlyhanie pečene, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka	Alopécia, ekzém, pruritus	Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Svalová slabosť, myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia/únava
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu			Úraz

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.

V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.

V niektorých prípadoch pancytopénie bola identifikovaná supresia kostnej drene.

Deti a dospievajúci

U pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií, z ktorých šesťdesiat (60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4-16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.

Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách

a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich

pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti

levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré

boli častejšie udetí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov boli vracanie (veľmi časté, 11,2%), agitácia (časté, 3,4%), kolísanie nálady (časté, 2,1%), afektová labilita (časté, 1,7%), agresivita (časté, 8,2%), abnormálne správanie (časté, 5,6%) a letargia (časté, 3,9%) hlásené častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti. U dojčiat a detí vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky boli podráždenosť (veľmi časté, 11,7%) a porucha koordinácie (časté, 3,3%) hlásené častejšie ako v iných vekových skupinách alebo v celkovom profile bezpečnosti.

Dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom

hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie spĺňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická

a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho

metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.

Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu),

chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.

Spôsob účinku

Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od

účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že

levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek, ani normálny prenos nervových

vzruchov.

In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca²⁺ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca²⁺ z intracelulárnych zásob v neurónoch.

Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov

spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v in vitro štúdiách viaže na špecifické

väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický

vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s

neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický

vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych

modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým

vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a

primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívne účinky. Primárny

metabolit je neaktívny.

Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u

človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,

dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.

U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných

štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou

liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo

významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým

stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo

3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.

Deti a dospievajúci

U detí a dospievajúcich (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).

44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo

významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým

stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne

6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

U detí a dospievajúcich (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na 40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na 50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48- hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.

Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od

veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito-zaslepenej paralelnej skupine „noninferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli

vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty.

Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom

1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.

Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených

levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia

medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty

12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).

V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na

prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú

liečbu.

Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov

s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii

s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú

generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala

výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie. V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach. 58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých

a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej

štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú

generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi

s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia

epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka

levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2

rozdelených dávkach. 72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je

lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens.

Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej

variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky

levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je

potrebné monitorovať.

Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí

(pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu

a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).

Dospelí a dospievajúci

Absorpcia

Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po

perorálnom užití sa blíži ku 100 %.

Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny

stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.

Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po

opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.

Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.

Distribúcia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.

Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme

(< 10 %).

Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu

vody v organizme.

Biotransformácia

Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je

enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú

vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte

tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového

kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované

zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.

In vivo sa nezistila žiadna enantiomérová interkonverzia pri levetiracetame, ani pri jeho primárnom

metabolite.

In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského

pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.

V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,

SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro

a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in

vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia levetiracetamu s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.

Eliminácia

Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobov podania, ani pri

opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %

dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.

Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky, v

prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.

Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že

levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou, a že primárny

metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.

Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

Starší pacienti

U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením

funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom

kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku levetiracetamu podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami

približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.

Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej

zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens

levetiracetamu znížený o viac ako 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Deti a dospievajúci

Deti (4 až 12 rokov)

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas

levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší ako u dospelých s

epilepsiou.

Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)

sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až

1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických

koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens

bol 1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou

(1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa

pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas

(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako

u dospelých (0,96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov

telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením

telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek.

Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo 4.

roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu

levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a

karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u potkanov a v menšom rozsahu u myší, pri expozíciách v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s možným významom pre klinické použitie, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť

samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky

odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a

3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií

k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných

zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu

malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre

gravidné samice potkanov (12 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej

na mg/m² plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a

1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu

fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými

anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 g/kg/deň pre plody (rovnajúca sa

maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela).

Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu

70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie,

rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí

prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami zvierat u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky

pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6

až 17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² plochy povrchu

tela).

Hodnotenie environmentálneho rizika (Environmental Risk Assessment, ERA)

Levetiracetam Sandoz pravdepodobne nemá nepriaznivý vplyv na životné prostredie (pozri časť 6.6), ak sa používa podľa informácie o lieku.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Povidón K25

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Krospovidón (typ A)

Koloidný oxid kremičitý

Mastenec

Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva:

Hypromelóza

Hyprolóza

Makrogol typ 6000

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po prvom otvorení HDPE fľaše: 100 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Levetiracetam Sandoz 500 mg filmom obalené tablety sú balené v OPA/Al/PVC - Al blistroch, ktoré sú uložené v papierových škatuľkách s obsahom 10, 28, 30, 50, 50 x 1, 60, 100, 120 a 200 filmom obalených tabliet alebo v HDPE fľašiach s polopropylénovým skrutkovacím uzáverom a silikagélovou kapsulou, ktoré sú uložené v papierových škatuľkách s obsahom 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 21/0727/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.11.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2014