+ ipil.sk

Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok



Príbalový leták

  1. Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2012/02507

  2. Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2108/08753, 2011/03037

  1. Písomná informácia pre používateľov

Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok

(Kyselina levofolínová)

  1. Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciupredtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

  2. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

  3. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

  4. Tento liek bol predpísan ýiba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

  5. Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácií pre používateľovsa dozviete:

1. Čo je to Levofolic 50 mg/ml a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako použijete Levofolic 50 mg/ml

3. Ako používať Levofolic 50 mg/ml

4. Možné vedľajšie účinky

  1. 5. Ako uchovávať Levofolic 50 mg/ml

  2. 6. Obsah balenia a ďalšie informácie


  1. 1. Čo je to Levofolic 50 mg/ml a na čo sa používa


Levofolic 50 mg/ml sa používa v kombinácii s metotrexátom

Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok patrí do skupiny liekov nazývaných antidotá. Sú to látky, ktoré sa používajú pri liečbe rakoviny (cytostatická terapia) na neutralizáciu toxicity cytostatík.


Levofolic 50 mg/ml sa používa pri liečbe rakoviny u dospelých a detí na zmenšenie toxicity a na neutralizáciu účinku látok, ako je metotrexát, ktoré inhibujú účinok endogénnej kyseliny listovej (takzvaní antagonisti kyseliny listovej). Levofolic 50 mg/ml je vhodný aj na liečbu predávkovania antagonistami kyseliny listovej.

  1. Levofolic 50 mg/ml sa používa v kombinácii s fluorouracilom

  2. Bolo preukázané, že Levofolic 50 mg/ml zvyšuje účinok určitých cytostatík. Z tohto dôvodu sa používa aj pri liečbe rakoviny na zintenzívnenie účinkov protirakovinového lieku nazývaného 5‑fluorouracil, poškodzujúceho bunky.


  1. 2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako použijete Levofolic 50 mg/ml


Nepoužívajte Levofolic 50 mg/ml

  1. ak ste alergický na kyselinu levofolínovú alebo na niektorú z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6);

  2. ak trpíte zhubnou anémiou alebo inou anémiou spôsobenou nedostatkom vitamínu B12;

  3. v kombinácii s fluorouracilom v prípade zistených kontraindikácií proti fluorouracilu, predovšetkým ak ste tehotná alebo dojčíte;

  4. v kombinácii s fluorouracilom, ak trpíte závažnou hnačkou.


Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru predtým, ako začnete používať Levofolic 50 mg/ml.


Všeobecné informácie

  1. Levofolic 50 mg/ml sa má používať v kombinácii s fluorouracilom alebo metotrexátom pod priamym dohľadom lekára so skúsenosťami z liečby rakoviny.

  2. Kyselina levofolínová sa nesmie podávať do mozgovomiechového moku (intratekálne), pretože pri tomto druhu liečby boli zaznamenané závažné vedľajšie účinky.

  3. Ak Vám sú podávané určité cytotoxické (bunky poškodzujúce) látky ako je hydroxykarbamid, cytarabín, merkaptopurín, tioguanín, môže sa u Vás vyvinúť makrocytóza (zväčšené červené krvinky). Takáto makrocytóza sa nesmie liečiť kyselinou levofolínovou.


Ak trpíte epilepsiou, ktorá je liečená určitými liečivými látkami (fenobarbital, fenytoín alebo primidon), môže sa zvýšiť riziko záchvatov. Je to spôsobené znížením koncentrácie antiepileptických látok vo Vašej krvnej plazme. Váš lekár Vám počas podávania kyseliny levofolínovej a po jej vysadení pravdepodobne nechá urobiť krvné skúšky. Možno stanoviť koncentráciu Vášho lieku na epilepsiu v krvnej plazme a, v prípade potreby, bude prispôsobené dávkovanie.


Preventívne opatrenia pred použitím Levofolic 50 mg/ml v kombinácii s metotrexátom

Váš lekár zabezpečí, aby sa kyselina levofolínová nepodávala súčasne s antagonistom kyseliny listovej (napr. metotrexátom), pretože sa tým môže znížiť terapeutický účinok antagonistu.


Váš lekár sa bude takisto vyhýbať nadmerným dávkam kyseliny levofolínovej, pretože by to mohlo zhoršiť protinádorovú aktivitu metotrexátu.


Náhodné predávkovanie antagonistom kyseliny listovej, napr. metotrexátom, bude okamžite liečené ako urgentný prípad.


Ak už trpíte zhoršenou funkciou obličky, nedostatočnou hydratáciou alebo ak používate určité lieky proti zápalu alebo bolesti (nesteroidné protizápalové prípravky napr. ibuprofén, diclofenac alebo salicyláty, napr. acetylsalicylát ako je aspirín), vylučovanie metotrexátu sa môže spomaliť hromadením tekutiny, napr. v pobrušnicovej dutine alebo v priestore medzi hrudníkom a pľúcami.

Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky Levofolic 50 mg/ml alebo dlhodobejšie podávanie.


Spomalenie vylučovania metotrexátu môže mať zasa účinok na funkciu Vašej obličky, ktorou sa zvýši úroveň metotrexátu v krvi.

Aj v tomto prípade Vám môžu byť podávané vyššie dávky Levofolic 50 mg/ml alebo sa doba podávania kyseliny levofolínovej môže predĺžiť.


Preventívne opatrenia pred použitím Levofolic 50 mg/ml v kombinácii s fluorouracilom

  1. V kombinovanej terapii s fluorouracilom môže kyselina levofolínová zvyšovať riziko toxicity fluorouracilu. Najčastejšie prejavy, ktoré môžu obmedzovať dávku:

  • znížený počet bielych krviniek,

  • zápal slizníc (napr. v ústach a/alebo v žalúdku),

  • hnačka.

  1. Ak trpíte vodnatou stolicou dvakrát denne a/alebo zápalom sliznice žalúdka (slabé až mierne vredy), musíte sa okamžite poradiť so svojim lekárom.


Ak sa u Vás prejavia vedľajšie účinky postihujúce zažívací trakt, bez ohľadu na ich závažnosť, nebude Vám podávaná kombinovaná terapia fluorouracilom a kyselinou levofolínovou, ani sa v takejto kombinovanej terapii nebude pokračovať.

Predovšetkým v prípade, ak dostanete hnačku, lekár Vás bude veľmi starostlivo monitorovať, pretože Váš stav sa môže rýchlo zhoršovať a môže to mať za následok závažné vedľajšie účinky.Váš lekár Vám nasadí alebo obnoví kombinovanú terapiu kyselinou levofolínovou a fluorouracilom až potom, keď gastrointestinálne príznaky úplne ustúpia.


Pacienti vo vyššom veku alebo oslabení pacienti, ktorí predtým absolvovali rádioterapiu, si vyžadujú osobitnú starostlivosť, pretože kyselina levofolínová môže zvyšovať riziko toxicity fluorouracilu.


Iné lieky a Levofolic 50 mg/ml Ak používate alebo ste v poslednom čase používali, resp. budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


  1. Ak sa niektorý z nasledujúcich liekov užíva spolu s liekom Levofolic 50 mg/ml, môže to mať vplyv na jeho účinok: fenobarbital, primidon, fenytoín, sukcinimid (lieky na liečbu epilepsie).


Ak sa Levofolic 50 mg/ml podáva súčasne s metotrexátom, môže zastaviť riadny účinok tohto lieku.


Sprievodné používanie Levofolic 50 mg/ml s 5‑fluorouracilom môže zvyšovať cytotoxický účinok 5‑fluorouracilu.


  1. Pri podávaní Levofolic 50 mg/ml v spojitosti s antagonistom kyseliny listovej (napr. kotrimoxazol, pyrimetamín) sa účinnosť antagonistu kyseliny listovej môže buď znížiť, alebo úplne neutralizovať.


Tehotenstvo, dojčeniea plodnosť


Tehotenstvo

  1. Neboli zaznamenané žiadne náznaky, že Levofolic 50 mg/ml pri podávaní počas gravidity vyvoláva škodlivé účinky.

  2. Ak ste tehotná, metotrexát Vám má byť podávaný iba ak prínosy liečby prevažujú nad možnými rizikami pre Vaše dieťa.

  3. Ak dostávate metotrexát počas tehotenstva, neexistujú žiadne obmedzenia na používanie levofolinátu dvojsodného na oslabenie alebo neutralizáciu účinkov metotrexátu.

  4. Ak ste tehotná, nesmie Vám byť podávaná kombinovaná terapia lieku Levofolic 50 mg/ml s fluorouracilom.


Dojčenie

  1. Pred nasadením metotrexátovej alebo fluorouracilovej terapie musíte prerušiť dojčenie.


Levofolic 50 mg/ml samotný možno používať počas dojčenia, ak je to považované za potrebné.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

  1. Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy, že Levofolic 50 mg/ml samotný ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Váš celkový stav je dôležitejší ako akékoľvek účinky vyvolané liekom Levofolic 50 mg/ml.


  1. 3. Ako používať Levofolic 50 mg/ml

  2. Pripravovať a podávať Levofolic 50 mg/ml musí iba zaškolený zdravotnícky pracovník.

  3. Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok sa má vždy podávať intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po rozriedení.

  4. Levofolic 50 mg/ml nesmie byť podávaný do mozgovomiešneho moku (intratekálne).

  5. Dávkovanie Levofolic 50 mg/ml na prevenciu prejavov intoxikácie pri liečbe metotrexátom

  6. Ak Vám je podávaný metotrexát v dávke vyššej ako 500 mg/m² povrchu tela pri liečbe rakoviny, následne Vám musí byť podávaná aj kyselina levofolínová. Pri dávkach v rozsahu od 100 mg/m² do 500 mg/m² metotrexátu Váš lekár môže zvážiť podávanie kyseliny levofolínovej.

  7. Váš lekár musí zaručiť podávanie správnej dávky podľa Vášho stavu.


  1. Dávkovanie Levofolic 50 mg/ml na zvýšenie cytotoxických účinkov fluorouracilu

  2. Existujú rôzne režimy kombinovanej terapie s liekom Levofolic 50 mg/ml a fluorouracilom (týždenný režim, dvojtýždenný režim a mesačný režim).

  3. Váš lekár musí zaručiť podávanie správnej dávky podľa Vášho stavu a podľa vhodného režimu.


Ak dostanete viac Levofolic 50 mg/ml ako ste mali dostať

  1. Neúmyselné predávkovanie Levofolic 50 mg/ml môže znížiť účinnosť antagonistov kyseliny listovej, akým je aj metotrexát. Pri predávkovaní kombinácie fluorouracilu a Levofolic 50 mg/ml je potrebné postupovať podľa pokynov pri predávkovaní pre fluorouracil.


4. Možné vedľajšie účinky


Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.


Základom na hodnotenie vedľajších účinkov sú nasledujúce frekvencie:

    1. Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb

    1. Časté: môžu postihovať až 1 z 10 osôb

    1. Menej časté: môžu postihovať až 1 zo 100 osôb

    1. Zriedkavé: môžu postihovať až 1 z 1 000 osôb

    1. Veľmi zriedkavé: môžu postihovať až 1 z 10 000 osôb

    1. Neznáme: z dostupných údajov

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi a porozprávajte sa s ním o prípadných ďalších krokoch.

    1. Menej časté

    1. Celkové ochorenia (horúčka)

    1. Zriedkavé

    1. Psychiatrické poruchy (nespavosť, nepokoj a depresia po vysokých dávkach)

    2. Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu (po vysokých dávkach)

    3. Poruchy nervového systému (zvýšenie frekvencie záchvatov epilepsie)

    1. Veľmi zriedkavé

    1. Poruchy imunitného systému (alergické reakcie vrátane pseudoanafylaktoidných reakcií a žihľavky)

Levofolinát sodný v kombinácii s fluorouracilom

Vo všeobecnosti je bezpečnostný profil závislý od používaného režimu fluorouracilu v dôsledku umocnenia toxicít vyvolávaných fluorouracilom.

  1. Mesačný režim

    1. Veľmi časté

    1. Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu (vracanie, nauzea)

    2. Celkové poruchy (mukózne toxicity, ktoré môžu byť závažné)

Nedochádza k umocňovaniu iných toxicít vyvolávaných fluorouracilom (napr. neurotoxicity).


Týždenný režim

Veľmi časté

  1. Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu (Hnačka s vyššími stupňami toxicity, a dehydratácia, ktorá si vyžaduje hospitalizáciu a dokonca aj smrť)

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.


5. Ako uchovávať Levofolic 50 mg/ml


Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.


Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a škatuli po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.


Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).

  1. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom a vnútornom obale na ochranu pred svetlom.


6. Obsah balenia a ďalšie informácie


Čo Levofolic 50 mg/ml obsahuje

  1. Liečivo je kyselina levofolínová.

  2. Každý ml roztoku obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.

  3. Každá 1 ml injekčná liekovka obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.

  4. Každá 4 ml injekčná liekovka obsahuje 218,6 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 200 mg kyseliny levofolínovej.

  5. Každá 9 ml injekčná liekovka obsahuje 491,85 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 450 mg kyseliny levofolínovej.

  6. Ďalšie zložky sú:

  7. hydroxid sodný

  8. kyselina chlorovodíková

  9. voda pre injekcie

Ako Levofolic 50 mg/ml vyzerá a obsah balenia

  1. Levofolic 50 mg/ml je číry, bezfarebný až mierne žltý injekčný alebo infúzny roztok. Uvádza sa na trh v bezfarebných sklenených injekčných liekovkách typu I s bromobutylkaučukovými zátkami a hliníkovými vyklápacími viečkami.

  2. Veľkosti balení:

  3. Injekčné liekovky s 1 ml, 4 ml, alebo 9 ml injekčného alebo infúzneho roztoku v baleniach po 1 alebo 5 injekčných liekovkách. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko


Výrobca:

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Levofolic 50 mg/ml solution injectable ou pour perfusion

Levofolic 50 mg/ml oplossing voor injectie of infusie

Levofolic 50 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung

Česká republika: Levofolic50 mg/mlinjekční nebo infuzní roztok

Dánsko Levofolininsyremedac50 mg/mlinjektions- oginfusionsvæske, opløsning

Estónsko Levofolinicacidmedac 50 mg/ml süste- või infusioonilahus

Fínsko: Levofolic50 mg/mlinjektio/infuusioneste, liuos

Levofolic 50 mg/ml injektions/infusionsvätska, lösning

Francúzsko: Levofolinate de sodium medac 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Írsko: Levofolinic acid medac 50 mg/ml Solution for injection or infusion

Litva Levofolic 50 mg/ml šķīdums injekcijāmvai infūzijām

Lotyšsko: Levofolino rūgštis medac 50 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas

Nemecko: Levofolic 50 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung

Nórsko: Levofolinsyre medac 50 mg/ml injeksjonsvæske/infusjonsvæske, oppløsning

Poľsko: Levofolic 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji

Portugalsko: Levofolic 50 mg/ml solução injectável ou para perfusão

Slovenská republika: Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok

Slovinsko Levofolic 50 mg/ml raztopina za injiciranje ali infundiranje

Španielsko Ácido levofolínico medac 50 mg/ml solución inyectable o para perfusión

Švédsko: Natriumlevofolinat medac, 50 mg/ml injektions-eller infusionsvätska, lösning

Taliansko: Sodio Levofolinato medac 50 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione

Veľka Británia: Levofolinic acid 50 mg/ml Solution for injection or infusion


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v 08/2013.


---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:


Špeciálne opatrenia na používanie a zaobchádzanie s Levofolic 50 mg/ml

  1. Príprava infúzneho intravenózneho roztoku sa musí uskutočňovať za aseptických podmienok.

  2. Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok môže byť rozriedený 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy.

  3. Levofolic 50 mg/ml je kompatibilný s fluorouracilom.


  1. Použiť sa môžu iba číre roztoky bez viditeľných častíc.

  2. Iba na jedno použitie; všetok nepoužitý liek má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

  3. Na intravenózne použitie.


  1. čas použiteľnosti po prvom otvorení alebo rozriedení

  2. Po rozriedení 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy:

  3. Stabilita roztoku pripraveného na použitie je 72 hodín ak sa uchováva pri teplote 20 – 25 °C.

  4. Z mikrobiologického hľadiska by sa však liek mal použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, Váš lekár zaručí správne lehoty podmienky skladovania pred použitím, aby sa zachovala kvalita roztoku. Spravidla by to nemalo byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa otváranie a príprava uskutočňuje v kontrolovaných a sterilných podmienkach.


Dávkovanie a spôsob podávania


Zvýšenie cytotoxicity fluorouracilu

Používajú sa rôzne režimy a rôzne dávky, pričom sa žiadne dávkovanie nepotvrdilo ako optimálne.

U dospelých a u pacientov vo vyššom veku sa na liečbu pokročilého alebo metastázového kolorektálneho karcinómu používajú nasledujúce režimy, ktoré sú uvedené ako príklady.

Žiadne údaje o používaní týchto kombinácií u detí nie sú k dispozícii.

  1. Štrnásťdenný režim: 100 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m² levofolinátu disodného) intravenóznou infúziou počas dvoch hodín, nasledované bolusom 400 mg/m² 5‑fluorouracilu a 22‑hodinovou infúziou 5‑fluorouracilu (600 mg/m²) počas 2 po sebe nasledujúcich dní, každé 2 týždne v 1. a 2. deň.

  2. Týždenný režim: 10 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 10,93 mg/m² levofolinátu disodného) ako bolusová injekcia, alebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín plus 500 mg/m² 5‑fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia v strede alebo na konci infúzie levofolinátu disodného.

  3. Mesačný režim: 10 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 10,93 mg/m² levofolinátu disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín okamžite nasledovaná 425 alebo 370 mg/m² 5‑fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia počas 5 dní po sebe.

  4. Pri kombinovanej terapii s 5‑fluorouracilom môže byť potrebná úprava dávkovania 5‑fluorouracilu a intervalu bez terapie v závislosti od stavu pacienta, klinickej odpovede a toxicity limitujúcej dávkovanie, ako sa uvádza v informáciách o lieku 5‑fluorouracil. Zníženie dávkovania levofolinátu disodného nie je potrebné.

  5. Použitý počet opakovaní cyklu je na uváženie klinického lekára.

  6. Záchrana levofolinátom disodným pri metotrexátovej terapii

  7. Pretože režim záchranného dávkovania levofolinátu disodného závisí v rozhodujúcej miere od dávkovania a spôsobu podávania strednej alebo vysokej dávky metotrexátu, dávkovací režim záchrany levofolinátom disodným bude diktovaný režimom metotrexátu. Z tohto dôvodu bude najlepšie odvolávať sa z hľadiska dávkovania a spôsobu podávania levofolinátu disodného na aplikovaný stredno- alebo vysokodávkový protokol metotrexátu.

  8. Na ilustráciu režimov používaných u dospelých, pacientov vo vyššom veku a detí pomôžu nasledujúce usmernenia:

  9. Záchrana levofolinátom disodným sa môže uskutočňovať parenterálnym podaním u pacientov so syndrómami malabsorpcie alebo s inými poruchami a ochoreniami gastrointestinálneho traktu, kde nie je zaručená enterálna absorpcia.

  10. Dávky vyššie ako 12,5 – 25 mg by mali byť podávané parenterálne s ohľadom na enterálnu absorpciu levofolinátu disodného.

  11. Záchrana levofolinátom disodným je potrebná vtedy, ak sa metotrexát podáva v dávkach vyšších ako 500 mg/m² povrchu tela a treba zvažovať dávkovanie 100 mg – 500 mg/m² povrchu tela.

  12. Dávkovanie a dĺžka trvania záchrany levofolinátom disodným závisí primárne od typu a dávkovania metotrexátovej terapie, výskytu príznakov toxicity a individuálnej exkrečnej kapacity metotrexátu. Spravidla sa prvá dávka kyseliny levofolínovej rovná 7,5 mg (3 – 6 mg/m²) má podať 12 – 24 hodín (najneskôr 24 hodín) od začiatku infúzie metotrexátu. Rovnaká dávka sa podáva po každých 6 hodinách po celé obdobie 72 hodín. Po liečbe niekoľkými parenterálnymi dávkami možno prejsť na perorálnu formu.

  13. Okrem podávania kyseliny levofolínovej sú dôležité opatrenia na zaručenie okamžitej exkrécie metotrexátu.

  14. K týmto opatreniam patria:

  15. a. Alkalinizácia moču, aby sa pH moču zvýšila nad 7,0 pred infúziou metotrexátu (na zvýšenie rozpustnosti metotrexátu a jeho metabolitov).

  16. b. Udržiavanie vylučovania moču na úrovni 1 800 – 2 000 ml/m²/24 hodín zvýšením perorálneho alebo intravenózneho príjmu tekutín na 2., 3. a 4. deň po metotrexátovej terapii.

  17. c. Na 2., 3. a 4. deň by sa mali zmerať koncentrácie metotrexátu v plazme, dusíka v moči a kreatinínu.

  18. V týchto opatreniach sa musí pokračovať dovtedy, kým sa úroveň metotrexátu v plazme nezníži pod 10-7 molárne (0,1 M).

  19. U niektorých pacientov môže byť pozorovaná spomalená exkrécia metotrexátu. Môže to spôsobovať akumulácia v inom priestore (pozorovaná napríklad pri ascites alebo pleurálnej efúzii), renálna nedostatočnosť alebo neadekvátna hydratácia. Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky kyseliny levofolínovej alebo dlhodobejšie podávanie. U pacientov, u ktorých sa zistí oneskorený začiatok vylučovania metotrexátu, je pravdepodobný vznik reverzibilnej renálnej poruchy.

  20. Štyridsaťosem hodín po začiatku infúzie metotrexátu by mala byť nameraná zvyšková úroveň metotrexátu. Ak je zvyšková úroveň metotrexátu > 0,5 µmol/l, dávkovanie levofolinátu disodného by sa malo upraviť podľa nasledujúcej tabuľky:

    1. Zvyšková úroveň metotrexátu v krvi 48 hodín po začiatku podávania metotrexátu:

    1. Ďalšia kyselina levofolínová by sa mala podávať každých 6 hodín počas 48 hodín alebo kým úrovne metotrexátu neklesnú pod 0,05 µmol/l:

    1. 0,5 µmol/l

    1. 7,5 mg/m²

    1. 1,0 µmol/l

    1. 50 mg/m²

    1. 2,0 µmol/l

    1. 100 mg/m²


  1. Pal (sl) Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok

  2. Date of common version: 06.03.2013, National version: 06.03.2013

Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok

Súhrn údajov o lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU


Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Každý ml roztoku obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.


Každá 1 ml injekčná liekovka obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.

Každá 4 ml injekčná liekovka obsahuje 218,6 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 200 mg kyseliny levofolínovej.

Každá 9 ml injekčná liekovka obsahuje 491,85 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 450 mg kyseliny levofolínovej.


Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Injekčný alebo infúzny roztok


Mierne žltý, číry roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikácie


Levofolinát disodný je indikovaný


  • na zmenšenie toxicity a neutralizáciu účinkov antagonistov kyseliny listovej, ako je metotrexát, pri cytotoxickej terapii a predávkovaní u dospelých a detí;

  • v kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej terapii.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok sa podáva intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po rozriedení (riedenie - pozri časť 6.6).Levofolinát disodný sa nesmie podávať intratekálne.


Levofolinát disodný v kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej terapii


Kombinované používanie levofolinátu disodného a fluorouracilu je vyhradené pre lekárov so skúsenosťami pri kombinovaní folinátov s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej terapii.


Používajú sa rôzne režimy a rôzne dávky, pričom sa žiadne dávkovanie nepotvrdilo ako optimálne.

U dospelých a u pacientov vo vyššom veku sa na liečbu pokročilého alebo metastázového kolorektálneho karcinómu používajú nasledujúce režimy, ktoré sú uvedené ako príklady.

Žiadne údaje o používaní týchto kombinácií u detí nie sú k dispozícii.


Štrnásťdenný režim:100 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m² levofolinátu disodného) intravenóznou infúziou počas dvoch hodín, nasledované bolusom 400 mg/m² 5-fluorouracilu a 22-hodinovou infúziou 5-fluorouracilu (600 mg/m²) počas 2 po sebe nasledujúcich dní, každé 2 týždne v 1. a 2. deň.


Týždenný režim:10 mg/m² kyseliny levofolínovej (=10,93 mg/m² levofolinátu disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolínovej (=109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín plus 500 mg/m² 5-fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia v strede alebo na konci infúzie levofolinátu disodného.


Mesačný režim:10 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 10,93 mg/m² levofolinátu disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolínovej (=109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín okamžite nasledovaná 425 alebo 370 mg/m² 5‑fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia počas 5 dní po sebe.


Pri kombinovanej terapii s 5-fluorouracilom môže byť potrebná úprava dávkovania 5‑fluorouracilu a intervalu bez terapie v závislosti od stavu pacienta, klinickej odpovede a toxicity limitujúcej dávkovanie, ako sa uvádza v informáciách o lieku 5-fluorouracil.Zníženie dávkovania levofolinátu disodného nie je potrebné.


Použitý počet opakovaní cyklu je na uváženie klinického lekára.


Záchrana levofolinátom disodným pri metotrexátovej terapii


Pretože režim záchranného dávkovania levofolinátu disodného závisí v rozhodujúcej miere od dávkovania a spôsobu podávania strednej alebo vysokej dávky metotrexátu, dávkovací režim záchrany levofolinátom disodným bude diktovaný režimom metotrexátu.Z tohto dôvodu bude najlepšie odvolávať sa z hľadiska dávkovania a spôsobu podávania levofolinátu disodného na aplikovaný stredno- alebo vysokodávkový protokol metotrexátu.


Na ilustráciu režimov používaných u dospelých, pacientov vo vyššom veku a detí pomôžu nasledujúce usmernenia:


Záchrana levofolinátom disodným sa môže uskutočňovať parenterálnym podaním u pacientov so syndrómami malabsorpcie alebo s inými poruchami a ochoreniami gastrointestinálneho traktu, kde nie je zaručená enterálna absorpcia.

Dávky vyššie ako 12,5 - 25 mg by mali byť podávané parenterálne s ohľadom na enterálnu absorpciu levofolinátu disodného.


Záchrana levofolinátom disodným je potrebná vtedy, ak sa metotrexát podáva v dávkach vyšších ako 500 mg/m² povrchu tela a treba zvažovať dávkovanie 100 mg - 500 mg/m² povrchu tela.


Dávkovanie a dĺžka trvania záchrany levofolinátom disodným závisí primárne od typu a dávkovania metotrexátovej terapie, výskytu príznakov toxicity a individuálnej exkrečnej kapacity metotrexátu.Spravidla sa prvá dávka kyseliny levofolínovej rovná 7,5 mg (3 ‑ 6 mg/m²) má podať 12 – 24 hodín (najneskôr 24 hodín) od začiatku infúzie metotrexátu.Rovnaká dávka sa podáva po každých 6 hodinách po celé obdobie 72 hodín.Po liečbe niekoľkými parenterálnymi dávkami možno prejsť na perorálnu formu.


Okrem podávania kyseliny levofolínovej sú dôležité opatrenia na zaručenie okamžitej exkrécie metotrexátu.


K týmto opatreniam patria:


a.Alkalinizácia moču, aby sa pH moču zvýšila nad 7,0 pred infúziou metotrexátu (na zvýšenie rozpustnosti metotrexátu a jeho metabolitov).


b.Udržiavanie vylučovania moču na úrovni 1800 - 2000 ml/m²/24 hodín zvýšením perorálneho alebo intravenózneho príjmu tekutín na 2., 3. a 4. deň po metotrexátovej terapii.


c.Na 2., 3. a 4. deň by sa mali zmerať koncentrácie metotrexátu v plazme, dusíka v moči a kreatinínu.

V týchto opatreniach sa musí pokračovať dovtedy, kým sa úroveň metotrexátu v plazme nezníži pod 10-7molárne (0,1 mM).


U niektorých pacientov môže byť pozorovaná spomalená exkrécia metotrexátu.Môže to spôsobovať akumulácia v inom priestore (pozorovaná napríklad pri ascites alebo pleurálnej efúzii), renálna nedostatočnosť alebo neadekvátna hydratácia.Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky kyseliny levofolínovej alebo dlhodobejšie podávanie.U pacientov, u ktorých sa zistí oneskorený začiatok vylučovania metotrexátu, je pravdepodobný vznik reverzibilnej renálnej poruchy.


Štyridsaťosem hodín po začiatku infúzie metotrexátu by mala byť nameraná zvyšková úroveň metotrexátu.Ak je zvyšková úroveň metotrexátu > 0,5 µmol/l, dávkovanie levofolinátu disodného by sa malo upraviť podľa nasledujúcej tabuľky:


Zvyšková úroveň metotrexátu v krvi 48 hodín po začiatku podávania metotrexátu:

Ďalšia kyselina levofolínová by sa mala podávať každých 6 hodín počas 48 hodín alebo kým úrovne metotrexátu neklesnú pod 0,05 µmol/l:

0,5 µmol/l


7,5 mg/m²


1,0 µmol/l


50 mg/m²


2,0 µmol/l


100 mg/m²



4.3 Kontraindikácie


Zistená precitlivenosť na levofolinát disodný alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1.


Levofolinát disodný nie je vhodný na liečbu zhubnej anémie alebo iných anémií spôsobených nedostatkom vitamínu B12.Hoci sa môžu vyskytnúť hematologické remisie, neurologické prejavy zostávajú progresívne.


Kombinácia levofolinátu disodného s fluorouracilom nie je indikovaná pri:

  • zistených kontraindikáciách proti fluorouracilu

  • ťažkej hnačke.


Terapia levofolinátom disodným v kombinácii s fluorouracilom sa nesmie nasadiť ani pokračovať u pacientov s príznakmi gastrointestinálnej toxicity akejkoľvek závažnosti až dokiaľ tieto príznaky nebudú úplne vyriešené.Pacienti s hnačkou musia byť monitorovaní s mimoriadnou starostlivosťou až kým hnačka neustúpi, pretože môže dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického stavu, ktoré vedie až k smrti (pozri tiež časti 4.2, 4.4 a 4.5).


Pokiaľ ide o používanie levofolinátu disodného s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom počas gravidity a laktácie, pozri časť 4.6, „Gravidita a laktácia“ a súhrny charakteristík liekov obsahujúcich metotrexát a 5-fluorouracil.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Levofolinát disodný sa má vždy podávať intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po rozriedení a nesmie sa podávať intratekálne.

Pri intratekálnom podávaní kyseliny levofolínovej po intratekálnom predávkovaní metotrexátom bolo zaznamenané úmrtie.


Všeobecné informácie

Levofolinát disodný sa musí používať spolu s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom iba pod priamym dohľadom klinického lekára so skúsenosťami z používania chemoterapeutických prípravkov na rakovinu.


Terapia s kyselinou levofolínovou môže maskovať zhubnú anémiu a iné anémie spôsobené nedostatkom vitamínu B12.


Veľa cytotoxických liekov – priamych alebo nepriamych inhibítorov syntézy DNA – vedie k makrocytóze (hydroxykarbamid, cytarabín, merkaptopurín, tioguanín).Takáto makrocytóza sa nesmie liečiť kyselinou levofolínovou.


Epileptickí pacienti

U epileptických pacientov liečených fenobarbitalom, fenytoínom, primidonom hrozí zvýšené riziko záchvatov v dôsledku znížených koncentrácií antiepileptík v sére.Odporúča sa klinické monitorovanie, podľa možnosti monitorovanie koncentrácií v plazme a, podľa potreby, úprava dávkovania antiepileptika počas podávania levofolinátu disodného a po jeho vysadení (pozri časť 4.5).


Kyselina levofolínová/5-fluorouracil

V kombinovanom režime s fluorouracilom môže levofolinát disodný umocniť alebo posunúť profil toxicity fluorouracilu.Najčastejšími prejavmi sú leukopénia, mukozitída, stomatitída a/alebo hnačka, ktorá môže obmedzovať dávkovanie.Keď sa levofolinát disodný a fluorouracil používajú v kombinácii, dávkovanie fluorouracilu musí byť v prípade toxicity znížené viac, ako pri používaní samotného fluorouracilu.Gastrointestinálne toxicity sa pozorujú častejšie a môžu byť závažnejšie, či dokonca až ohrozujúce život (predovšetkým stomatitída a hnačka).V závažných prípadoch je terapiou vysadenie fluorouracilu a levofolinátu disodného, spolu s podpornou intravenóznou terapiou.Kombinovaná liečba 5-fluorouracilom/kyselinou levofolínovou sa nesmie nasadzovať ani sa nesmie v nej pokračovať u pacientov s príznakmi gastrointestinálnej toxicity, bez ohľadu na závažnosť, pokiaľ všetky tieto príznaky úplne nezmiznú.


Hnačka môže byť symptómom gastrointestinálnej toxicity; pacienti s hnačkou musia byť monitorovaní s mimoriadnou starostlivosťou až kým hnačka úplne neustúpi, pretože môže dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického stavu, ktoré môže viesť až k smrti.Pri výskyte hnačky a/alebo stomatitídy sa odporúča znížiť dávkovanie 5-FU až pokiaľ príznaky úplne nezmiznú.Predovšetkým pacienti vo vyššou veku a pacienti s nízkou fyzickou výkonnosťou majú v dôsledku ochorenia sklon k takýmto toxicitám.Preto je pri liečbe týchto pacientov nevyhnutná mimoriadna starostlivosť.

Pacienti by mali byť poučení, aby sa okamžite poradili s ošetrujúcim lekárom ak sa zistí stomatitída (slabé až mierne vredy) a/alebo hnačka (vodnatá stolica alebo vyprázdňovanie čriev) dvakrát za deň (pozri časť 4.2).


Mimoriadna starostlivosť je potrebná pri liečbe pacientov vo vyššom veku alebo oslabených pacientov, ktorí absolvovali predbežnú rádioterapiu, pretože týmto pacientom môže hroziť zvýšené riziko závažnej toxicity. U týchto pacientov sa odporúča začínať so zníženým dávkovaním 5-fluorouracilu.


Kyselina levofolínová/metotrexát


Levofolinát disodný sa nesmie podávať súčasne s antineoplastickým antagonistom kyseliny listovej (napr. metotrexátom) na úpravu ani na neutralizáciu klinickej toxicity, pretože môže zmariť terapeutický účinok antagonistu, okrem prípadu predávkovania antagonistu kyseliny listovej (pozri dolu). Konkrétne podrobnosti o znižovaní toxicity metotrexátu sa uvádzajú v SPC metotrexátu.


Náhodné predávkovanie antagonistom folátov, ako je metotrexát, sa musí rýchlo liečiť ako urgentný prípad.So zvyšovaním časového intervalu medzi metotrexátu a záchranou levofolinátom disodným sa efektívnosť kyseliny levofolínovej pri neutralizovaní toxicity znižuje.Monitorovanie koncentrácie metotrexátu v sére má zásadný význam pri určovaní optimálnej dávky a dĺžky trvania liečby levofolinátom disodným.Oneskorená exkrécia metotrexátu môže byť spôsobená hromadením v inom priestore (napr. ascites, pleurálna efúzia), renálnou nedostatočnosťou, nedostatočnou hydratáciou alebo podávaním nesteroidných protizápalových alebo salicylátových liekov.Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky levofolinátu disodného alebo dlhodobejšie podávanie.


Levofolinát disodný nemá žiadny účinok na nehematologické toxicity metotrexátu, ako je napr. nefrotoxicita spôsobená precipitáciou lieku a/alebo metabolitu v obličke.U pacientov, u ktorých sa zistí oneskorený začiatok vylučovania metotrexátu, je pravdepodobný vznik reverzibilnej renálnej poruchy a všetkých toxicít súvisiacich s metotrexátom (pozri SPC pre metotrexát).Prítomnosť predchádzajúcej renálnej nedostatočnosti alebo renálnej nedostatočnosti vyvolanej metotrexátom potenciálne súvisí s oneskorenou exkréciou metotrexátu a môže zvyšovať potrebu zvýšenia dávky alebo dlhodobejšieho používania kyseliny levofolínovej.


Nadmerné dávky kyseliny levofolínovej musia byť vylúčené, pretože by to mohlo zhoršiť protinádorovú aktivitu metotrexátu, predovšetkým u nádorov CNS, kde sa kyselina levofolínová zhromažďuje po opakovaných kurzoch liečby.


Odolnosť na metotrexát v dôsledku zníženia bunečného transportu predpokladá aj odolnosť proti záchrannému nasadeniu kyseliny folínovej, pretože obidva lieky majú spoločný transportný systém.


Možnosť, že pacient užíva iné lieky interagujúce s metotrexátom (napr. lieky, ktoré môžu ovplyvňovať vylučovanie metotrexátu alebo väzbu na sérový albumín) sa musia vždy zvažovať pri zistení laboratórnych abnormalít alebo klinických toxicít.


4.5 Liekové a iné interakcie


Levofolinát disodný je antidotum antagonistov kyseliny listovej – napr. metotrexátu. Po užití metotrexátu môže predávkovanie levofolinátom disodným viesť ku strate účinku metotrexátovej terapie („nadmerná záchrana“).


Sprievodné používanie levofolinátu disodného pôsobí proti antineoplastickej aktivite metotrexátu a zvyšuje cytotoxické účinky fluorouracilu.


Pri podávaní 600 mg/m² fluorouracilu (intravenózny bolus raz za týždeň) spolu s levofolinátom disodným boli zaznamenané život ohrozujúce hnačky.Keď sa levofolinát disodný a fluorouracil používajú v kombinácii, dávkovanie fluorouracilu sa musí znížiť viac, ako pri používaní samotného fluorouracilu.


Levofolinát disodný môže oslabovať účinok antiepileptík:fenobarbitalu, primidonu, fenytoínu a sukcinimidov, a môže zvyšovať frekvencie záchvatov (môže byť pozorované zníženie plazmových hladín enzymatických induktorov, pretože sa zvýši hepatický metabolizmus, pretože jedným z jeho kofaktorov sú foláty) (pozri časť 4.4).


Pri podávaní levofolinátu disodného v spojitosti s antagonistom kyseliny listovej (napr. kotrimoxazol, pyrimetamín) sa účinnosť antagonistu kyseliny listovej môže buď znížiť, alebo úplne neutralizovať.


4.6 Fertilita, gravidita a laktácia


Gravidita

Neboli uskutočnené žiadne adekvátne a riadne kontrolované klinické štúdie na tehotných alebo dojčiacich ženách.S levofolinátom disodným neboli uskutočnené žiadne oficiálne štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách.Neboli zaznamenané žiadne náznaky, že kyselina folínová pri podávaní počas gravidity vyvoláva škodlivé účinky.Počas gravidity sa metotrexát musí podávať iba pri striktne určených indikáciách, kde musia byť zvážené prínosy lieku pre matku oproti možným rizikám pre plod.Ak sa terapia metotrexátom alebo inými antagonistami folátov uskutočňuje aj napriek gravidite, neexistujú žiadne obmedzenia používania levofolinátu disodného na zmenšenie toxicity alebo na neutralizáciu jeho účinkov.


Používanie 5-fluorouracilu počas gravidity a laktácie je vo všeobecnosti kontraindikované; platí to aj pre kombinované používanie levofolinátu disodného s 5‑fluorouracilom.


Ďalšie informácie nájdete aj v súhrne charakteristických vlastností lieku pre lieky obsahujúce metotrexát, iné antagonisty folátov a 5-fluorouracil.


Laktácia

Nie je známe, či sa levofolinát disodný vylučuje do materského mlieka.Levofolinát disodný samotný možno používať počas dojčenia, ak je to na základe terapeutických indikácií považované za potrebné.MTX alebo 5-FU sa nesmie podávať dojčiacim ženám, pretože obidve látky môžu preniknúť do materského mlieka.Pred nasadením takejto terapie musí žena ukončiť dojčenie.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Nie je pravdepodobné, že levofolinát disodný ovplyvní schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.Celkový stav pacienta bude pravdepodobne významnejší ako ktorékoľvek účinky vyvolané liekom.


4.8 Nežiaduce účinky


Frekvencie

  • Veľmi časté (≥ 1/10)

  • Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

  • Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

  • Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000):

  • Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)


Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé

Alergické reakcie vrátane pseudoanafylaktických reakcií a žihľavky

Psychiatrické poruchy a ochorenia

Zriedkavé

Nespavosť, nepokoj a depresia po vysokých dávkach

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

Zriedkavé

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu po vysokých dávkach

Poruchy nervového systému

Zriedkavé

Zvýšenie frekvencie záchvatov u epileptikov (pozri časť 4.5)

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Menej časté
Po podávaní levofolinátu disodného ako injekčného roztoku bola pozorovaná horúčka


Kombinovaná terapia s 5-FU:

Vo všeobecnosti je bezpečnostný profil závislý od používaného režimu 5-FU v dôsledku umocnenia toxicít vyvolávaných 5-FU.


Mesačný režim:


Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté

Vracanie a nevoľnosť

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Mukózne toxicity, ktoré môžu byť závažné


Nedochádza k umocňovaniu iných toxicít vyvolávaných 5-FU (napr. neurotoxicity).



Týždenný režim:


Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu


Veľmi časté

Hnačka s vyššími stupňami toxicity, a dehydratácia, ktorá si vyžaduje hospitalizáciu a dokonca aj smrť


4.9 Predávkovanie


U pacientov, ktorí dostali podstatne viac levofolinátu disodného ako je odporúčané dávkovanie, neboli hlásené žiadne následné ochorenia.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum.


Pri používaní metotrexátu môže predávkovanie levofolinátu disodného spôsobiť zníženie účinnosti metotrexátu („nadmerná záchrana“).


Pri predávkovaní kombinácie fluorouracilu a Levofolic 50 mg/ml injekčného alebo infúzneho roztoku je potrebné postupovať podľa pokynov pri predávkovaní pre fluorouracil.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina:Detoxikujúce látky pre cytostatickú liečbu

ATC kód: V 03 AF


Kyselina folínová je formylový derivát kyseliny tetrahydrofolovej, t. j. aktívna forma kyseliny listovej.Kyselina levofolínová je biologicky aktívny l-izomér racemickej kyseliny folínovej.Podieľa sa na rôznych metabolických procesoch vrátane syntézy purínu, syntézy nukleotidu pyrimidínu a metabolizmu aminokyseliny.


Kyselina levofolínová sa často používa na zmiernenie toxicity a na neutralizáciu antagonistov folátu, ako je metotrexát.Kyselina levofolínová a antagonisti folátu majú spoločný nosič pri transporte cez membránu a pri transporte do buniek si konkurujú, čím stimulujú odtekanie.Chráni aj bunky pred účinkami antagonistu folátov doplnením zníženej zásoby folátov.Kyselina levofolínová si nevyžaduje redukciu enzýmu reduktázy dihydrofolátu.Z tohto dôvodu slúži ako vopred redukovaný zdroj folátu H4; preto dokáže obísť blokovanie antagonistu folátov reduktázy dihydrofolátu, a zabezpečiť zdroj rôznych koenzýmových foriem kyseliny listovej.


Biochemické zdôvodnenie kombinácie levofolinátu disodného s fluorouracilom:


Fluorouracil môže inhibovať syntézu DNA naviazaním na enzým tymidylát syntetáza.Kombinácia levofolinátu disodného s fluorouracilom má za následok vytvorenie stabilného ternárneho komplexu pozostávajúceho z tymidylát syntetázy, 5-fluorodeoxy-uridínmonofosfátu a 5,10-metyléntetrahydrofolátu.


Vedie to k rozšírenej blokáde tymidylát syntetázy so zintenzívnenou inhibíciou biosyntézy DNA, ktorá má za následok zvýšenú cytotoxicitu v porovnaní s monoterapiou fluorouracilu.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Levofolinát disodný je bioekvivalent kalcium levofolinátu a taktiež racemátu folinátu disodného vzhľadom na koncentrácie kyseliny levofolínovej v plazme a hlavného, aktívneho metabolitu, kyseliny 5-metyltetrahydrofolickej po intravenóznom podávaní rovnakej molárnej dávky aktívneho izoméru.


Distribúcia

Väzba kyseliny levofolínovej na proteíny predstavuje približne 27 %.Objem distribúcie je približne 17,5 litra.


Vylučovanie

Aktívna izomérová forma kyseliny levofolínovej (kyselina l-5-formyltetrahydrofolická) sa v pečeni rýchlo metabolizuje na kyselinu 5-metyltetrahydrofolickú.Predpokladá sa, že táto premena nie je spojená s prítomnosťou dihydrofolát reduktázy.Približne 20 % intravenóznej dávky sa vylučuje ako nezmenená kyselina levofolínová v moči.Klírens kyseliny levofolínovej je približne 205 ml/min.Polčas kyseliny levofolínovej a aktívneho metabolitu, kyseliny 5-metyltetrahydrofolickej, po intravenóznom podaní je 0,5 hodiny respektíve 6,5 hodiny.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Testy toxicity pri kombinovanom používaní s fluorouracilom neboli uskutočňované.

Nie sú k dispozícii významné ďalšie informácie pre predpisujúceho lekára, ktoré by už neboli uvedené v iných príslušných častiach súhrnu charakteristických vlastností lieku.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok


Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda pre injekcie


6.2 Inkompatibility


Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.


6.3 Čas použiteľnosti


3 roky

Po zmiešaní s fluorouracilom alebo rozriedení s 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy (pozri časť 6.6):chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 72 hodín pri 20 ‑ 25 °C.


Z mikrobiologického hľadiska by sa liek mal použiť okamžite.Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C - 8 °C, ak sa riedenie neuskutočňuje v kontrolovanom a aseptickom prostredí.


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom a vnútornom obale na ochranu pred svetlom.


Podmienky na uchovávanie po riedenílieku, pozri časť 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balenia


Bezfarebné sklenené injekčné liekovky typu I s bromobutylkaučukovými zátkami a hliníkovými vyklápacími viečkami.


Veľkosti balení:Injekčné liekovky s 1 ml, 4 ml, alebo 9 ml injekčného alebo infúzneho roztoku v baleniach po 1 alebo 5 injekčných liekovkách.Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom


Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok sa podáva intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po rozriedení.Príprava infúzneho intravenózneho roztoku sa musí uskutočňovať v aseptických podmienkach.Injekčný alebo infúzny roztok môže byť rozriedený 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy.


Levofolic 50 mg/ml je kompatibilný s fluorouracilom.


Použiť sa môžu iba číre roztoky bez viditeľných častíc.


Iba na jedno použitie.Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiťdo lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČISLA)


19/0076/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


Dátum prvej registrácie: 31.03.2008

Dátum posledného predĺženia:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


September 2013

10



Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok