Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2009/07621

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii, ev.č.: 2010/05252

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii, ev.č.: 2010/05253

Písomná informácia pre používateľov

Lorista H 100 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Draselná soľ losartanu / hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je LoristaH a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete LoristuH

3. Ako užívať Loristu H

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Loristu H

6. Ďalšie informácie

1. Čo je LoRISTA H a na čo sa používa?

Lorista H je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II (losartan) a diuretika, t. j. lieku na odvodnenie (hydrochlorotiazid).

Lorista H je indikovaná na liečbu esenciálnej hypertenzie (vysokého krvného tlaku).

2. Skôr ako užijete Loristu H

Neužívajte Loristu H:

• keď ste alergický (precitlivený) na losartan, hydrochlorotiazid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Loristy H,

• keď ste alergický (precitlivený) na iné látky odvodené od sulfónamidov (napr. iné tiazidy, niektoré antibakteriálne lieky, ako je kotrimoxazol; ak si nie ste istý, obráťte sa na svojho lekára),

• keď ste tehotná viac ako 3 mesiace (tiež je lepšie vyhnúť sa užívaniu Loristy H v skorom štádiu tehotenstva – pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“),

• keď máte ťažké poškodenie funkcie pečene,

• keď máte ťažké poškodenie funkcie obličiek alebo obličky netvoria moč,

• keď máte nízku hladinu draslíka, sodíka alebo vysokú hladinu vápnika, ktorú nie je možné upraviť liečbou,

• keď máte dnu.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Lorista H

• ak u Vás v minulosti došlo k opuchu tváre, pier, hrdla alebo jazyka,

• ak užívate diuretiká (lieky na odvodnenie),

• ak držíte diétu so zníženým obsahom soli,

• ak trpíte alebo ste trpeli ťažkým vracaním a/alebo hnačkou,

• ak trpíte na srdcové zlyhanie,

• ak máte úzke tepny vedúce do obličiek (stenóza renálnej artérie) alebo máte len jednu funkčnú obličku, prípadne ste nedávno podstúpili transplantáciu obličky,

• ak máte zúžené tepny (aterosklerózu), angínu pektoris (bolesť v hrudníku v dôsledku slabej funkcie srdca),

• ak máte „aortálnu stenózu alebo stenózu mitrálnej chlopne“ (zúženie chlopní srdca) alebo „hypertrofickú kardiomyopatiu“ (ochorenie spôsobujúce zhrubnutie srdcového svalu),

• ak máte cukrovku,

• ak ste mali dnu,

• ak máte alebo mali ste alergické ochorenie, astmu alebo ochorenie, ktoré spôsobuje bolesť kĺbov, kožné vyrážky a horúčku (systémový lupus erythematosus),

• ak máte vysokú hladinu vápnika alebo nízku hladinu draslíka alebo dodržiavate diétu s nízkym obsahom draslíka,

• ak potrebujete podstúpiť anestéziu (aj u zubára) napr. pred chirurgickým zákrokom, alebo ak si idete dať urobiť testy na kontrolu funkcie prištítnej žľazy, musíte lekárovi alebo lekárskemu personálu oznámiť, že užívate tablety s obsahom draselnej soli losartanu a hydrochlorotiazidu,

• ak trpíte primárnym hyperaldosteronizmom (syndróm spojený so zvýšeným vylučovaním hormónu aldosterónu prostredníctvom nadobličkovej žľazy, ktorý je spôsobený abnormalitami v žľaze).

Musíte povedať svojmu lekárovi ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná. Lorista H sa neodporúča v skorom štádiu tehotenstva a nesmie sa užívať ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože užívanie v tomto štádiu môže spôsobiť vážne poškodenie Vášho dieťaťa (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Diuretiká ako je hydrochlorotiazid, ktorý sa nachádza v Loriste H, sa môžu ovplyvňovať s inými liekmi. Lieky obsahujúce lítium sa nemajú užívať s Loristou H bez dôkladného dohľadu lekára. Ak užívate doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík alebo lieky šetriace draslík, iné diuretiká (lieky na odvodnenie), niektoré laxatíva, lieky na liečbu dny, na kontrolu srdcového rytmu alebo na cukrovku (perorálne alebo inzulíny), môže byť vhodné vykonať osobitné preventívne opatrenia (napr. krvné testy). Je tiež dôležité, aby Váš lekár vedel, či užívate iné lieky na zníženie krvného tlaku, steroidy, lieky na liečbu rakoviny, lieky proti bolesti, lieky na liečbu plesňových infekcií alebo na artritídu, živice používané na vysoký cholesterol ako je cholestyramín, lieky, ktoré uvoľňujú svaly, tablety na spanie, omamné látky ako je morfín, „presorické amíny“ ako je adrenalín alebo iné lieky tej istej skupiny; (perorálne lieky na cukrovku alebo inzulíny).

Prosím, informujte tiež svojho lekára o tom, že užívate Loristu H, ak sa zvažuje podanie kontrastnej jódovej látky.

Užívanie Loristy H s jedlom a nápojmi

Počas užívania týchto tabliet sa neodporúča konzumovať alkohol: alkohol a Lorista H si môžu navzájom zosilňovať účinok.

Nadmerné množstvá soli môžu rušiť účinok Loristy H.

Lorista H sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie:

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Musíte povedať svojmu lekárovi ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná. Váš lekár Vám odporučí prestať užívať Loristu H pred tým ako otehotniete alebo ihneď ako sa dozviete, že ste tehotná a odporučí Vám užívanie iného lieku namiesto Loristy H. Lorista H sa neodporúča v skorom štádiu tehotenstva a nesmie sa užívať ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože užívanie v tomto štádiu môže vážne poškodiť Vaše dieťa.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo chcete začať dojčiť, povedzte to Vášmu lekárovi. Matkám, ktoré dojčia sa Lorista H neodporúča. Ak chcete dojčiť, Váš lekár Vám môže vybrať inú liečbu.

Použitie u detí a dospievajúcich

Lorista H sa neodporúča deťom mladším ako 18 rokov z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Použitie u starších pacientov

Lorista H účinkuje rovnako a je rovnako tolerovaná u starších pacientov, ako u mladších dospelých pacientov. Väčšina starších pacientov vyžaduje rovnaké dávkovanie ako mladší pacienti.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Keď začnete liečbu týmto liekom, nevykonávajte činnosti, ktoré si môžu vyžadovať osobitnú pozornosť (napríklad vedenie vozidla alebo obsluha nebezpečných strojov), pokiaľ nebudete vedieť, ako tento liek znášate.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Loristy H

Tento liek obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ LOristu H?

Vždy užívajte Loristu H presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. O vhodnej dávke Loristy H rozhodne lekár na základe Vášho ochorenia a toho, či užívate iné lieky. Je dôležité pokračovať v užívaní lieku tak dlho, ako Vám ho lekár predpisuje, aby sa zaistila neprerušená kontrola krvného tlaku.

Lorista H je dostupná v troch silách: Lorista H 50 mg/12,5 mg filmom obalené tablety, Lorista H 100 mg/12,5 mg filmom obalené tablety a Lorista H 100 mg/25 mg filmom obalené tablety.

Vysoký krvný tlak

U väčšiny pacientov s vysokým krvným tlakom je zvyčajná dávka 1 tableta Loristy H 50 mg/12,5 mg denne na kontrolu krvného tlaku počas 24 hodín. Dávku je možné zvýšiť na 2 tablety Loristy H 50 mg/12,5 mg raz denne alebo zmeniť na jednu tabletu Loristy H 100 mg/25 mg (vyššia sila) jedenkrát denne. Maximálna denná dávka sú 2 tablety Loristy H 50 mg/12,5 mg raz denne alebo 1 tableta Loristy H 100 mg/25 mg raz denne.

Lorista H 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg) filmom obalené tablet je určená tým pacientom, ktorý užívajú 100 mg losatranu a je porebné ďalšie zníženie ich krvného tlaku.

Ak užijete viac Loristy H, ako máte

V prípade predávkovania sa okamžite spojte so svojím lekárom, aby Vám mohla byť rýchlo poskytnutá lekárska pomoc.

Predávkovanie môže spôsobiť pokles krvného tlaku, búšenie srdca, pomalý tep, zmeny zloženia krvi a dehydratáciu.

Ak zabudnete užiť Loristu H

Snažte sa užívať Loristu H denne podľa predpisu. Ak však vynecháte dávku, neužívajte dvojnásobnú dávku. Len sa vráťte k svojmu obvyklému režimu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Lorista H môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie vedľajších účinkov sú zoradené v nasledujúcich skupinách:

Veľmi časté	Postihuje viac ako 1 užívateľa z 10
Časté	Postihuje 1 až 10 užívateľa zo 100
Menej časté	Postihuje 1 až 10 užívateľov z 1 000
Zriedkavé	Postihuje 1 až 10 užívateľov z 10 000
Veľmi zriedkavé	Postihuje menej ako 1 užívateľa z 10 000
neznáme	Frekvencia sa nedá zistiť z dostupných údajov

Ak sa u Vás vyskytne ťažká alergická reakcia (vyrážky, svrbenie, opuch tváre, pier, úst alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní), prestaňte užívať Loristu H a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice.

Je to závažný, avšak zriedkavý vedľajší účinok, ktorý postihuje viac ako 1 z 10 000 pacientov, ale menej ako 1 z 1 000 pacientov. Môže byť potrebná rýchla lekárska pomoc alebo hospitalizácia.

Boli hlásené tieto vedľajšie účinky:

Časté (postihujúce menej ako jednu osobu z 10, ale viac ako jednu osobu zo 100):

• kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest, upchatý nos, zápal prinosových dutín, ochorenie prinosovej dutiny,

• hnačka, bolesť brucha, nutkanie na vracanie, porucha trávenia,

• svalová bolesť alebo kŕče, bolesť nohy, bolesť chrbta,

• nespavosť, bolesť hlavy, závrat,

• slabosť, únava, bolesť v hrudníku,

• zvýšená hladina draslíka (ktorá môže spôsobiť abnormálny srdcový rytmus), znížená hladina hemoglobínu.

Menej časté (postihujúce menej ako jednu osobu zo 100, ale viac ako jednu osobu z 1 000):

• málokrvnosť, červené alebo hnedasté škvrny na koži (niekedy zvlášť na chodidlách, nohách, rukách a zadku, spojené s bolesťou kĺbov, opuchom rúk a chodidiel a bolesťou žalúdka), zníženie počtu bielych krviniek, problémy so zrážavosťou krvi a podliatiny,

• strata chuti do jedla, zvýšená hladina kyseliny močovej alebo zrejmá dna, zvýšená hladina cukru v krvi, abnormálna hladina elektrolytov v krvi,

• úzkosť, nervozita, panická porucha (opakované záchvaty paniky), zmätenosť, depresia, abnormálne sny, poruchy spánku, ospalosť, zhoršenie pamäti,

• mravčenie a tŕpnutie alebo podobné pocity, bolesť v končatinách, tras, migréna, mdloby,

• rozmazané videnie, pálenie alebo pichanie v očiach, zápal spojovky, zhoršenie videnia, žlté videnie,

• zvonenie, bzučanie, hučanie alebo šelest v ušiach,

• nízky krvný tlak, ktorý môže súvisieť so zmenami polohy tela (pocity závratov alebo slabosti, keď vstávate), angína pektoris (bolesť v hrudníku), abnormálny srdcový rytmus, mozgovocievna príhoda (TIA, „malá mŕtvica“), infarkt, búšenie srdca,

• zápal krvných ciev, ktorý je často spojený s kožnými vyrážkami alebo podliatinami,

• bolesť hrdla, dýchavičnosť, zápal priedušiek, zápal pľúc, voda v pľúcach (čo spôsobuje ťažkosti pri dýchaní), krvácanie z nosa, výtok z nosa, prekrvenie nosa,

• zápcha, vetry, podráždenie žalúdka, žalúdočné kŕče, vracanie, sucho v ústach, zápal slinnej žľazy, bolesť zubov,

• žltačka (zožltnutie očí a kože), zápal pankreasu,

• žihľavka, svrbenie, zápal kože, vyrážka, sčervenanie kože, citlivosť na svetlo, suchá koža, pocit návalu horúčavy, zvýšené potenie, vypadávanie vlasov,

• bolesť v ramenách, pleciach, bedrách, kolenách alebo iných kĺboch, opuch kĺbov, stuhnutosť, svalová slabosť,

• časté močenie, vrátane nočného močenia, abnormálna funkcia obličiek, vrátane zápalu obličiek, infekcia močových ciest, cukor v moči,

• znížený sexuálny apetít, impotencia,

• opuch tváre, horúčka.

Zriedkavé (viac ako 1 z 10 000 pacientov a menej ako 1 z 1 000 pacientov)

• hepatitída (zápal pečene), abnormálne výsledky testov funkcie pečene.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ LORISTU H

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Loristu H po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 30°C. Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Lorista H obsahuje

- Liečivá sú draselná soľ losartanu a hydrochlorotiazid. Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg sodnej soli losartanu, čo zodpovedá 91,52 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

- Ďalšie zložky sú:

V jadre – predželatinovaný kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstarát;

V obalovej vrstve – hypromelóza, makrogl 4000, mastenec, oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá Lorista H a obsah balenia

Lorista H sú biele oválne dvojvypuklé filmom obalené tablety.

Tablety sú dostupné v škatuľkách so 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 98 filmom obalenými tabletami v Al/PVC/PVDC blistroch.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Slovinsko

Výrobca

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Slovinsko

a

TAD Pharma GmbH, Heinz Lohmann Strasse 5, D-27472 Cuxhaven, Nemecko

Tento liek je schválený v členských štátoch EEA pod nasledujúcimi názvami:

Členský štát	Názov lieku
Česká republika	Lorista H 100mg/12.5mg
Rakúsko	Losartan/HCT Krka 100mg/12.5mg Filmtabletten
Bulharsko	Lorista HL
Cyprus	Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100mg/12.5mg
Nemecko	Losartan-Kalium HCTad 100mg/12.5mg Filmtabletten
Dánsko	Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100mg/12.5mg
Estónsko	Lorista H 100mg/12.5mg
Španielsko	Losartan/Hydrochlorothiazide 100/12.5 mg Comprimidos recubiertos con película
Fínsko	Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100mg/12.5mg
Maďarsko	Lavestra H 100mg/12.5mg filmtabletta
Írsko	Lozitar Comp 100 mg /12.5 mg film-coated tablets
Taliansko	Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100mg/12.5mg
Litva	Lorista H 100 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės
Lotyšsko	Lorista H 100mg/12.5mg
Nórsko	Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100mg/12.5mg
Poľsko	Lorista HL
Portugalsko	Losartan/Hidroclorotiazida Krka 100mg/12,5mg Comprimidos revestidos por película
Rumunsko	Lorista HL 100 mg/12.5 mg comprimate filmate
Švédsko	Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100mg/12.5mg
Slovenská republika	Lorista H 100mg/12.5mg filmom obalené tablety
Veľká Británia	Losartan Potassium/Hydrochlorothiazide 100 /12.5mg film coated tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2009/07621

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Lorista H 100 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 100 mg draselnej soli losartanu, čo zodpovedá 91,52 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Pomocná látka: laktóza 83,98 mg/tableta.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Lorista H 100 mg/12,5 mg: bieleoválne bikonvexné filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lorista H je indikovaná na liečbu esenciálnej hypertenzie u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotným losartanom alebo hydrochlorotiazidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Lorista H sa môže podávať s inými antihypertenzívami.

Tablety Loristy H sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody.

Lorista H sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Lorista H je dostupná v troch silách: Lorista H 50 mg/12,5 mg filmom obalené tablety, Lorista H 100 mg/12,5 mg filmom obalené tablety a Lorista H 100 mg/25 mg filmom obalené tablety.

Hypertenzia

Losartan a hydrochlorotiazid (HCTZ) nie je určený na použitie ako počiatočná terapia, ale u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotnou draselnou soľou losartanu alebo hydrochlorotiazidom.

Odporúča sa titrácia dávky jednotlivými zložkami (losartan a hydrochlorotiazid).

Ak je to klinicky vhodné, u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný, je možné zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu.

Zvyčajná udržiavacia dávka fixnej kombinácie losartanu a hydrochlorotiazidu je jedna tableta Loristy H 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) jedenkrát denne.

Pacientom, ktorí neodpovedajú adekvátne na Loristu H 50 mg/12,5 mg, je možné zvýšiť dávku na jednu tabletu Loristy H 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) jedenkrát denne. Maximálna dávka je jedna tablety Loristy H 100 mg/25 mg jedenkrát denne.

Antihypertenzívny účinok sa vo všeobecnosti dosiahne v priebehu troch až štyroch týždňov od začiatku liečby.

Lorista H 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg) je vhodná pre tých pacientov, ktorí boli titrovaní na 100 mg losartanu a potrebujú dodatočnú kontrolu krvného tlaku.

Použitie u pacientov s renálnym poškodením a u hemodialyzovaných pacientov

U pacientov so stredne ťažkým renálnym poškodením (t. j. klírens kreatinínu 30 ‑ 50 ml/min) nie je potrebná úprava počiatočnej dávky.

Tablety s losartanom/hydrochlorotiazidom sa neodporúčajú u hemodialyzovaných pacientov.

Tablety s losartanom/HCTZ sa nesmú používať u pacientov s ťažkým renálnym poškodením (t. j. klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.3).

Použitie u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu

Deplécia objemu a/alebo sodíka sa má pred podávaním tabliet s losartanom/HCTZ korigovať.

Použitie u pacientov s hepatálnym poškodením

Losartan/HCTZ je u pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je zvyčajne potrebná úprava dávky.

Použitie u detí a adolescentov (<18 rokov)

Lorista H sa neodporúča podávať deťom mladším ako 18 rokov, nakoľko nie sú žiadne údaje o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na losartan, na liečivá odvodené od sulfónamidov (ako je hydrochlorotiazid) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Hypokaliémia alebo hyperkalciémia rezistentná na liečbu.

Ťažké hepatálne poškodenie; cholestáza a obštrukčné ochorenia žlčových ciest.

Refraktérna hyponatriémia.

Symptomatická hyperurikémia/dna.

2. a 3. trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

Ťažké renálne poškodenie (t. j. klírens kreatinínu <30 ml/min).

Anúria.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.

Losartan

Angioedém

Pacienti s angioedémom (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka) v anamnéze sa majú starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Hypotenzia a deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka z dôvodu intenzívnej liečby diuretikami, následkom obmedzenia príjmu soli v strave, hnačky alebo vracania sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, najmä po prvej dávke. Takéto stavy sa majú korigovať pred podaním Loristy H (pozri časti 4.2 a 4.3).

Nerovnováha elektrolytov

Nerovnováha elektrolytov je častá u pacientov s poškodením obličiek, s diabetom alebo bez diabetu a má sa liečiť. Preto sa majú pozorne sledovať plazmatické koncentrácie draslíka a hodnoty klírensu kreatinínu; obzvlášť starostlivo majú byť monitorovaní pacienti so srdcovým zlyhaním a klírensom kreatinínu medzi 30 ‑ 50 ml/min.

Súbežné užívanie diuretík šetriacich draslík, suplementov draslíka a náhrad solí obsahujúcich draslík s losartanom/hydrochlorotiazidom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Poškodenie funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov, ktoré poukazujú na signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie losartanu u cirhotických pacientov, sa má Lorista H používať opatrne u pacientov s miernym až stredne ťažkým hepatálnym poškodením v anamnéze. U pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením nie sú žiadne terapeutické skúsenosti s losartanom. Preto je Lorista H u pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením kontraindikovaná (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek

V dôsledku inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli hlásené zmeny vo funkcii obličiek, vrátane zlyhania obličiek (najmä u pacientov, u ktorých funkcia obličiek závisí od renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ako sú pacienti s ťažkou srdcovou nedostatočnosťou alebo pacienti s už existujúcou renálnou dysfunkciou).

Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, bolo u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky hlásené zvýšenie močoviny v krvi a kreatinínu v sére; tieto zmeny renálnej funkcie môžu byť po vysadení liečby reverzibilné. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky sa má losartan používať s opatrnosťou.

Transplantácia obličky

Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s nedávnou transplantáciou obličky.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva účinkujúce prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa použitie Loristy H neodporúča.

Koronárna choroba srdca a cerebrovaskulárne ochorenie

Tak ako pri iných antihypertenzívach, enormné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením by mohlo viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.

Srdcové zlyhanie

U pacientov so srdcovým zlyhaním, s poškodením funkcie obličiek alebo bez poškodenia funkcie obličiek, je, tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzínový systém, riziko vzniku ťažkej arteriálnej hypotenzie a (často akútneho) renálneho poškodenia.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Etnické rozdiely

Podľa pozorovaní inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, losartan a iné antagonisty angiotenzínu sú očividne menej účinné pri znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí s inou farbou pleti, potenciálne z dôvodu vyššej prevalencie nízkej hladiny renínu v populácii hypertenzívnych pacientov čiernej pleti.

Gravidita

AIIRA sa nemá začať užívať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, terapia AIIRA sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Hydrochlorotiazid

Hypotenzia a nerovnováha vody a elektrolytov

Ako pri každej antihypertenznej liečbe sa môže u niektorých pacientov vyskytnúť symptomatická hypotenzia. U pacientov sa musia sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov, napr. deplécia objemu, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza, hypomagneziémia alebo hypokaliémia, ku ktorým môže dôjsť počas pridruženej hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa majú vo vhodných intervaloch periodicky stanovovať elektrolyty v sére. U edematóznych pacientov môže dôjsť v horúcom počasí k dilučnej hyponatriémii.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidmi môže znižovať glukózovú toleranciu, a preto môže byť nutné upraviť dávkovanie antidiabetík vrátane inzulínu (pozri časť 4.5). Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie kalcia do moču a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie jeho sérovej hladiny. Významná hyperkalciémia môže byť príznakom latentného hyperparatyreoidizmu. Tiazidy sa majú vysadiť pred vykonaním testu funkcie prištítnej žľazy.

S liečbou tiazidovými diuretikami môže súvisieť zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov.

Liečba tiazidmi môže u niektorých pacientov náhle vyvolať hyperurikémiu a/alebo dnu, keďže losartan urikémiu znižuje, v kombinácii s hydrochlorotiazidom znižuje hyperurikémiu, ktorá je vyvolaná diuretikami.

Hepatálne poškodenie

U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa majú tiazidy používať opatrne, keďže môžu spôsobiť intrahepatálnu cholestázu, a keďže malé zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať pečeňovú kómu.

Lorista H je u pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením kontraindikovaná (pozri časti 4.3 a 5.2).

Iné

U pacientov, ktorí užívajú tiazidy, môže vzniknúť reakcia z precitlivenosti pri pozitívnej aj negatívnej alergickej anamnéze či anamnéze bronchiálnej astmy. Po použití tiazidov bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsobcie nesmú užívať tento liek (pozri časť 6.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Losartan

Zistilo sa, že rifampicín a flukonazol znižujú hladinu aktívneho metabolitu. Klinické dôsledky týchto interakcií sa nevyhodnocovali.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré blokujú angiotenzín II alebo jeho účinky, môže súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktónu, triamterénu, amiloridu), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík viesť k zvýšeniu draslíka v sére. Súbežné užívanie sa neodporúča.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú vylučovanie sodíka, môže dôjsť k zníženiu exkrécie lítia. Preto, ak majú byť s antagonistami receptora angiotenzínu II súbežne podávané soli lítia, má sa starostlivo monitorovať hladina lítia v sére.

Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú zároveň s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSA, t. j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizápalových dávkach a neselektívnymi NSA), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II alebo diuretík a NSA môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s preexistujúcou slabou renálnou funkciou. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, zvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po nasadení súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť monitorovanie renálnej funkcie.

U niektorých pacientov s poškodenou renálnou funkciou, ktorí sú liečení nesteroidovými protizápalovými liekmi, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2, môže súbežné podávanie s antagonistami receptora angiotenzínu II viesť k ďalšiemu zhoršeniu renálnej funkcie. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.

Iné látky vyvolávajúce hypotenziu, ako sú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén, amifostín: súbežné použitie s týmito liekmi, ktoré znižujú krvný tlak ako hlavný alebo vedľajší účinok, môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Hydrochlorotiazid

Pri súbežnom podávaní môžu nasledujúce lieky interagovať s tiazidovými diuretikami:

Alkohol, barbituráty, omamné látky alebo antidepresíva

Môže dôjsť k zosilneniu ortostatickej hypotenzie.

Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)

Liečba tiazidom môže ovplyvniť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika. Metformín sa má používať opatrne z dôvodu rizika laktátovej acidózy, navodenej možným zlyhaním renálnej funkcie, spojeným s hydrochlorotiazidom.

Iné antihypertenzíva

Aditívny účinok.

Cholestyramín a kolestipolové živice

V prítomnosti aniónomeničových živíc dochádza k zhoršeniu absorpcie hydrochlorotiazidu. Jednotlivé dávky cholestyramínových alebo kolestipolových živíc viažu hydrochlorotiazid a znižujú jeho absorpciu z gastrointestinálneho traktu až o 85 % pri cholestyramínových živiciach a o 43 % pri kolestipolových živiciach.

Kortikosteroidy, ACTH

Zintenzívnenie deplécie elektrolytov, najmä hypokaliémie.

Presorické amíny (napr. adrenalín)

Možné zníženie odpovede na presorické amíny, ale nie natoľko, aby sa znemožnilo ich použitie.

Nedepolarizujúce myorelaxanciá (napr. tubokurarín)

Možné zvýšenie odpovede na myorelaxans.

Lítium

Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a zvyšujú riziko lítiovej toxicity; súčasné užívanie sa neodporúča.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidín)

Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Cytotoxické lieky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liekov a zosilňovať ich myelosupresívne účinky.

Salicyláty

V prípade vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zväčšiť toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Metyldopa

Pri súbežnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy sa vyskytli ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie.

Cyklosporín

Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií ako pri dne.

Srdcové glykozidy

Tiazidom vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia môže podporovať nástup srdcových arytmií vyvolaných digitálisom.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére

Pri podávaní losartanu/hydrochlorotiazidu s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére (napr. digitálisovými glykozidmi a antiarytmikami) a pri nasledujúcich liekoch vyvolávajúcich torsades de pointes (ventrikulárnu tachykardiu) (vrátane niektorých antiarytmík), keďže hypokaliémia je predispozičným faktorom torsades de pointes (ventrikulárnej tachykardie), sa odporúča pravidelné monitorovanie draslíka v sére a EKG:

• antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, disopyramid),

• antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),

• iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i. v., halofantrín, mizolastín, pentamidín, terfenadín, vinkamín i. v.).

Kalciové soli

Tiazidové diuretiká môžu v dôsledku zníženia exkrécie zvýšiť hladinu kalcia v sére. Ak je nutné predpísať doplnky kalcia, má sa monitorovať hladina kalcia v sére a dávka kalcia sa má podľa nej upraviť.

Interakcie s laboratórnymi vyšetreniami

Vzhľadom na svoje účinky na metabolizmus kalcia môžu tiazidy interferovať s testami funkcie prištítnej žľazy (pozri časť 4.4).

Karbamazepín

Riziko symptomatickej hyponatriémie. Vyžaduje sa klinické a biologické monitorovanie.

Kontrastná jódová látka

V prípade diuretikami navodenej dehydratácie je zvýšené riziko akútneho renálneho zlyhania, obzvlášť pri vysokých dávkach jódovej látky.

Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.

Amfotericín B (parenterálny), kortikosteroidy, ACTH alebo stimulačné laxatíva

Hydrochlorotiazid môže umocniť nerovnováhu elektrolytov, predovšetkým hypokaliémiu.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA):

Podávanie AIIRA sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Podávanie AIIRA je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch receptora angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, terapia AIIRA sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna terapia.

Je známe, že expozícia AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardáciu osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3).

Ak sa expozícia AIIRA vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, sa majú starostlivo sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid:

Existujú len obmedzené skúsenosti s používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostačujúce. Hydrochlorotiazid prestupuje cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu pôsobenia hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra zhoršiť feto-placentárnu perfúziu a môže vyvolať fetálne a neonatálne účinky, ako sú žltačka, poruchy elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii z dôvodu rizika zníženého objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie, bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri esenciálnej hypertenzii u gravidných žien, s výnimkou zriedkavých situácií, kde sa nemôže použiť žiadna iná liečba.

Laktácia

Antagonisty receptora angiotenzínu II:

Keďže nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa používania Loristy H počas dojčenia, Lorista H sa neodporúča a vhodnejšia je alternatívna liečba s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Hydrochlorotiazid:

Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Tiazid, ktorý vo vysokých dávkach spôsobuje diurézu, môže inhibovať produkciu mlieka. Užívanie Loristy H počas dojčenia sa neodporúča. Ak je užívanie Loristy H počas dojčenia nevyhnutné, dávka by mala byť čo najnižšia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na zreteli, že pri užívaní antihypertenzívnej terapie môže niekedy dôjsť k závratu alebo ospanlivosti, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

V rámci systému orgánových tried sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie výskytu (počet pacientov, z ktorých sa predpokladá výskyt reakcie) podľa nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté: ≥1/10

Časté: ≥1/100 až < 1/10

Menej časté: ≥1/1 000 až ≤1/100

Zriedkavé: ≥1/10 000 až ≤1/1 000

Veľmi zriedkavé: ≤1/10 000

Neznáme: ≤ 1/10 000 (z dostupných zdrojov)

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

V klinických štúdiách s draselnou soľou losartanu a hydrochlorotiazidom sa nepozorovali žiadne nové nežiaduce účinky, ktoré by boli špecifické pre túto kombináciu liečiv. Nežiaduce účinky boli obmedzené na tie, ktoré boli predtým hlásené u draselnej soli losartanu a/alebo u hydrochlorotiazidu.

V kontrolovaných klinických štúdiách esenciálnej hypertenzie bol závrat jediným hláseným, s liekom súvisiacim nežiaducim účinkom, ktorého incidencia bola v porovnaní s placebom vyššia u 1 % alebo viac pacientov liečených losartanom a hydrochlorotiazidom.

Po uvedení draselnej soli losartanu/hydrochloridu na trh boli okrem týchto účinkov hlásené ďalšie nežiaduce reakcie:

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: hepatitída.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavé: hyperkaliémia, zvýšenie ALT.

Ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali pri jednej zo zložiek lieku a môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami pri draselnej soli losartanu/hydrochlorotiazide, sú tieto:

Losartan

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: anémia, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: anafylaktické reakcie, angioedém, urtikária.

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: anorexia, dna.

Psychické poruchy

Časté: insomnia.

Menej časté: úzkosť, úzkostná porucha, panická porucha, zmätenosť, depresia, abnormálne sny, porucha spánku, somnolencia, poruchy pamäti.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy, závrat.

Menej časté: nervozita, parestézia, periférna neuropatia, tremor, migréna, synkopa.

Poruchy oka

Menej časté: rozmazané videnie, pálenie/pichanie v oku, konjunktivitída, zníženie zrakovej ostrosti.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: vertigo, tinitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sternalgia, angina pectoris, AV blok II. stupňa, cerebrovaskulárna príhoda, infarkt myokardu, palpitácia, arytmie (atriálne fibrilácie, sínusová bradykardia, tachykardia, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia).

Poruchy ciev

Menej časté: vaskulitída.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest, nasálna kongescia, sínusitída, ochorenie sínusov.

Menej časté: faryngálny diskomfort, faryngitída, laryngitída, dyspnoe, bronchitída, epistaxa, rinitída, respiračná kongescia.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha, nauzea, hnačka, dyspepsia.

Menej časté: zápcha, bolesť zubov, sucho v ústach, plynatosť, gastritída, vracanie.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme: abnormality funkcie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: alopécia, dermatitída, suchá koža, erytém, pocit návalu horúčavy, fotosenzitivita, pruritus, vyrážky, urtikária, potenie.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: svalový kŕč, bolesť chrbta, bolesť nohy, myalgia.

Menej časté: bolesť ramena, opuch kĺbu, bolesť v kolene, muskuloskeletálna bolesť, bolesť v pleci, stuhnutosť, artralgia, artritída, koxalgia, fibromyalgia, svalová slabosť.

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: noktúria, časté močenie, infekcia močových ciest.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: znížené libido, impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: asténia, únava, bolesť v hrudníku.

Menej časté: edém tváre, horúčka.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: hyperkaliémia, mierne zníženie hematokritu a hemoglobínu.

Menej časté: mierne zvýšenie hladiny močoviny a kreatinínu v sére.

Veľmi zriedkavé: zvýšenie hepatálnych enzýmov a bilirubínu.

Hydrochlorotiazid

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia, leukopénia, purpura, trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: anafylaktická reakcia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: anorexia, hyperglykémia, hyperurikémia, hypokaliémia, hyponatriémia.

Psychické poruchy

Menej časté: insomnia.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Poruchy oka

Menej časté: prechodné rozmazané videnie, xantopsia.

Poruchy ciev

Menej časté: nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastina

Menej časté: ťažkosti s dýchaním, vrátane pneumonitídy a edému pľúc.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Menej časté: sialoadenitída, spazmy, podráždenie žalúdka, nauzea, vracanie, hnačka, zápcha.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: ikterus (intrahepatálna cholestáza), pankreatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: fotosenzitivita, urtikária, toxická epidermálna nekrolýza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: svalové kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: glykozúria, intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia, renálne zlyhanie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: horúčka, závrat.

4.9 Predávkovanie

O liečbe predávkovania Loristou H nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje. Liečba je symptomatická a podporná. Terapia Loristou H sa má prerušiť a pacient má byť starostlivo monitorovaný. Medzi odporúčané opatrenia patrí vyvolanie vracania, ak bol liek užitý nedávno, a korekcia dehydratácie, nerovnováhy elektrolytov, hepatálnej kómy a hypotenzie štandardnými postupmi.

Losartan

K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania by bola hypotenzia a tachykardia; k bradykardii by mohlo dôjsť následkom parasympatickej (vagovej) stimulácie. Ak dôjde k symptomatickej hypotenzii, má sa nasadiť podporná liečba.

Losartan, ani jeho aktívny aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

Hydrochlorotiazid

Najčastejšími pozorovanými známkami a príznakmi sú tie, ktoré sú zapríčinené depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratácia v dôsledku nadmernej diurézy. Ak bol podaný aj digitális, môže hypokaliémia zvýrazniť srdcové arytmie.

Nebolo stanovené, do akej miery sa dá hydrochlorotiazid odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonista receptora angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA01

Losartan/hydrochlorotiazid

Preukázalo sa, že zložky Loristy H majú aditívny účinok na zníženie krvného tlaku, znižujú krvný tlak výraznejšie, než každá zložka samostatne. O tomto účinku sa usudzuje, že je výsledkom navzájom sa dopĺňajúceho pôsobenia oboch zložiek. Ako dôsledok svojho diuretického účinku hydrochlorotiazid navyše zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu, znižuje sérovú hladinu draslíka a zvyšuje hladinu angiotenzínu II. Podanie losartanu blokuje všetky fyziologicky dôležité účinky angiotenzínu II a inhibíciou aldosterónu môže znižovať straty draslíka, ktoré sú vyvolané diuretickou liečbou.

Preukázalo sa, že losartan má mierny a prechodný urikozurický efekt. Zistilo sa, že hydrochlorotiazid spôsobuje mierne zvýšenie hladiny kyseliny močovej; kombinácia losartanu a hydrochlorotiazidu vedie k zmierneniu hyperurikémie vyvolanej diuretikom.

Antihypertenzný účinok Loristy H pretrváva počas 24 hodín. V klinických štúdiách, ktoré trvali minimálne jeden rok, antihypertenzný účinok pri kontinuálnej liečbe pretrvával. Aj napriek významnému poklesu krvného tlaku nemalo podanie Loristy H žiadny klinicky významný vplyv na srdcovú frekvenciu. V klinických štúdiách po 12 týždňoch liečby kombináciou losartan 50 mg/hydrochlorotiazid 12,5 mg sa diastolický krvný tlak, meraný u sediaceho pacienta pred podaním lieku a po podaní, znížil v priemere o 13,2 mmHg.

Lorista H je účinná pri znížovaní krvného tlaku u mužov aj u žien a bez rozdielu rasy, u pacientov mladších (<65 rokov) aj u pacientov starších (≥65 rokov), a je účinná u všetkých stupňov hypertenzie.

Losartan

Losartan je synteticky vyrobený perorálny antagonista receptora angiotenzínu II. Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón renín-angiotenzínového systému a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT₁receptor, ktorý sa nachádza v mnohých tkanivách (hladké svalstvo ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov, vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalu.

Losartan selektívne blokuje AT₁receptor. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým, ktorý degraduje bradykinín. Preto nedochádza k nárastu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom.

Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzívny účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptora angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu 3 dní na svoje východiskové hodnoty.

Losartan, ako aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT₁receptoru než k AT₂receptoru. Na základe porovnania hmotností je aktívny metabolit 10- až 40-krát účinnejší ako losartan.

V štúdii osobitne navrhnutej na stanovenie incidencie kašľa u pacientov liečených losartanom v porovnaní s pacientmi liečenými ACE inhibítormi bola incidencia kašľa hlásená pacientmi, ktorí užívali losartan alebo hydrochlorotiazid, podobná a bola signifikantne nižšia ako u pacientov liečených ACE inhibítorom. Okrem toho, v celkovej analýze 16 dvojito zaslepených klinických skúšok u 4 131 pacientov bola incidencia spontánne hláseného kašľa u pacientov liečených losartanom podobná (3,1 %) ako u pacientov liečených placebom (2,6 %) alebo hydrochlorotiazidom (4,1 %), zatiaľ čo incidencia kašľa pri ACE inhibítoroch bola 8,8 %.

U nediabetických hypertenzívnych pacientov s proteinúriou podávanie draselnej soli losartanu významne znižuje proteinúriu, frakčnú exkréciu albumínu a IgG. Losartan udržiava rýchlosť glomerulárnej filtrácie a znižuje filtračnú frakciu. Losartan spravidla spôsobuje pokles kyseliny močovej v sére (zvyčajne <0,4 mg/dl), ktorý počas dlhodobej terapie pretrvával.

Losartan nemá účinok na autonómne reflexy a nemá trvalý účinok na plazmatický noradrenalín.

U pacientov so zlyhaním ľavej komory vyvolali 25 mg a 50 mg dávky losartanu pozitívne hemodynamické a neurohormonálne účinky charakterizované zvýšením kardiálneho indexu a poklesom tlaku v zaklinení pulmonálnych kapilár, poklesom systémovej vaskulárnej rezistencie, priemerného systémového arteriálneho tlaku a srdcového rytmu a znížením cirkulujúcich hladín aldosterónu a noradrenalínu. Výskyt hypotenzie bol u týchto pacientov so zlyhaním srdca závislý od veľkosti dávky.

Štúdie hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu raz denne pacientom s miernou až stredne ťažkou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraním 5 – 6 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus zostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70 − 80 % oproti účinku pozorovanom 5 ‑ 6 hodín po dávke.

Ukončenie liečby losartanom u hypertenzívnych pacientov neviedlo k prudkému zvýšeniu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus.

Losartan je rovnako účinný u mužov a žien a u mladších (pod 65 rokov) a starších hypertenzívnych pacientov.

Štúdia LIFE

Štúdia „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ (LIFE) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9 193 pacientmi s hypertenziou vo veku 55 až 80 rokov s EKG-dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne alebo atenolol 50 mg jedenkrát denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (< 140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlorotiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg raz denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo beta-blokátorov.

Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kompozitná kardiovaskulárna morbidita a mortalita hodnotená znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0 % zníženiu rizika (p = 0,021, 95 % interval spoľahlivosti 0,77 − 0,98). Toto bolo spôsobené predovšetkým znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s atenololom o 25 % (p = 0,001, 95 % interval spoľahlivosti 0,63 − 0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami signifikantne nelíšil.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyšujúc exkréciu sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu a zvyšuje sekréciu aldosterónu s následnými zvýšeniami úbytku draslíka a bikarbonátu v moči a zníženiami draslíka v sére. Renín-aldosterónové spojenie je sprostredkované angiotenzínom II, a preto má súbežné podávanie antagonistu receptora angiotenzínu II sklon k reverzii úbytku draslíka spojeného s tiazidovými diuretikami.

Po perorálnom užití dochádza k diuréze do 2 hodín, vrcholí približne po 4 hodinách a trvá približne 6 až 12 hodín, antihypertenzívny účinok pretrváva až do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Losartan

Po perorálnom podaní sa losartan dobre vstrebáva a pri metabolizme prvého prechodu vytvára aktívny metabolit kyseliny karboxylovej a ďalšie neúčinné metabolity. Systémová biologická dostupnosť pri užití tabliet s obsahom losartanu je asi 33 %. Priemerná maximálna koncentrácia losartanu sa dosiahne v priebehu 1 hodiny a jeho účinného metabolitu za 3 – 4 hodiny. Podanie lieku so štandardizovaným jedlom nemalo žiadny klinicky významný účinok na profil plazmatických koncentrácií losartanu

Distribúcia

Losartan

Losartan aj jeho aktívny metabolit sa z viac ako 99 % viažu na bielkoviny plazmy, predovšetkým na albumín. Distribučný objem losartanu je 34 litrov. Štúdie na potkanoch ukazujú, že losartan iba minimálne prechádza, ak vôbec prechádza, hematoencefalickou bariérou.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou, neprechádza hematoencefalickou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka.

Biotransformácia

Losartan

Asi 14 % intravenózne či perorálne podávanej dávky losartanu sa premieňa na jeho aktívny metabolit. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní losartanu draselného značeného izotopom ¹⁴C sa cirkulujúca rádioaktivita v plazme pripisuje predovšetkým losartanu a jeho aktívnemu metabolitu. Minimálna premena losartanu na účinný metabolit bola pozorovaná asi u 1 % sledovaných jedincov.

Okrem aktívneho metabolitu sa tvoria aj inaktívne metabolity vrátane dvoch hlavných metabolitov tvorených hydroxyláciou vedľajšieho butylového reťazca a menej významného metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu.

Eliminácia

Losartan

Plazmatický klírens losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 50 ml/min. Renálny klírens losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 26 ml/min. Pri perorálnom podávaní losartanu sa približne 4 % dávky vylúči v nezmenenej forme močom a asi 6 % dávky sa vylúči močom vo forme účinného metabolitu. Pri perorálnych dávkach draselnej soli losartanu až do 200 mg je farmakokinetika losartanu a jeho aktívneho metabolitu lineárna.

Po perorálnom podaní klesá plazmatická koncentrácia losartanu a jeho aktívneho metabolitu polyexponenciálne s konečným polčasom asi 2 hodiny (pre losartan) a 6 – 9 hodín (pre jeho aktívny metabolit). Pri podávaní dávky 100 mg 1-krát denne sa losartan ani jeho aktívny metabolit významne nekumulujú v plazme.

Na eliminácii losartanu a jeho metabolitov sa podieľa vylučovanie žlčou aj močom. Po perorálnej dávke izotopom¹⁴C -značeného losartanu u človeka sa približne 35 % izotopom značenej látky vylúči v moči a 58 % v stolici.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale rýchlo sa vylučuje obličkami. Z výsledkov sledovania plazmatickej hladiny počas doby najmenej 24 hodín vyplynulo, že plazmatický polčas sa pohybuje medzi 5,6 a 14,8 hodinami. Minimálne 61 % perorálnej dávky sa vylúči v nezmenenej forme do 24 hodín.

Charakteristiky po podaní u pacientov

Losartan/hydrochlorotiazid

Plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu a absorpcia hydrochlorotiazidu u starších hypertonikov sa výrazne neodlišujú od hodnôt, ktoré boli zistené u mladších hypertonikov.

Losartan

Po perorálnom podaní pacientom s miernou až strednou alkoholickou cirhózou pečene bola koncentrácia losartanu 5-krát a jeho aktívneho metabolitu v plazme 1,7-krát vyššia než u mladých dobrovoľníkov mužského pohlavia.

Ani losartan a ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií všeobecnej farmakológie, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Toxický potenciál kombinácie losartan/hydrochlorotiazid sa hodnotil v štúdiách chronickej toxicity trvajúcich až 6 mesiacov po perorálnom podaní potkanom a psom a zmeny pozorované v týchto štúdiách s kombinovaným liekom boli spôsobené prevažne losartanovou zložkou. Podanie kombinácie losartan/hydrochlorotiazid vyvolalo pokles parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zvýšenie močoviny v sére, zníženie hmotnosti srdca (bez histologického korelátu) a gastrointestinálne zmeny (lézie na sliznici, vredy, erózie, hemorágie). Pri potkanoch alebo králikoch liečených kombináciou losartan/hydrochlorotiazid nebol žiadny dôkaz teratogenity. Keď boli samice potkanov liečené pred graviditou a počas nej, pozorovala sa toxicita plodu dokázaná miernym zvýšením nadpočetných rebier v generácii F₁. Tak ako sa pozorovalo v štúdiách so samotným losartanom, nežiaduce účinky na plod a novorodenca, vrátane renálnej toxicity a smrti plodu sa vyskytli, keď boli gravidné samice potkanov liečené kombináciou losartan/hydrochlorotiazid počas neskorého gestačného štádia a/alebo laktácie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Predželatinovaný kukuričný škrob

Mikrokryštalická celulóza

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Obalová vrstva:

Hypromelóza

Makrogol 4000

Mastenec

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenie na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC/PVDC blister, škatuľka.

Veľkosti balenia: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0984/10-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU