Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/05069

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č. 2012/05070

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2012/09321

Písomná informácia pre používateľa

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka 100 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

draselná soľ losartanu/hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Losartan/Hydrochlorotiazid Krka a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Losartan/Hydrochlorotiazid Krka

3. Ako užívať Losartan/Hydrochlorotiazid Krka

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Losartan/Hydrochlorotiazid Krka

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Losartan/Hydrochlorotiazid Krka a na čo sa používa

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II (losartanu) a diuretika (hydrochlorotiazidu). Angiotenzín II je látka produkovaná telom, ktorá sa viaže na receptory krvných ciev a spôsobuje ich zúženie. Toto vedie ku vzostupu krvného tlaku. Losartan bráni väzbe angiotenzínu II na tieto receptory, čím zapríčiňuje uvoľnenie krvných ciev a teda aj zníženie krvného tlaku. Hydrochlorotiazid účinkuje tým, že núti obličky prefiltrovať viac vody a soli, čo tiež pomáha znížiť tlak krvi.

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka je určený na liečbu esenciálnej hypertenzie (vysokého krvného tlaku).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Losartan/Hydrochlorotiazid Krka

Neužívajte Losartan/Hydrochlorotiazid Krka

• ak ste alergický (precitlivený) na losartan, hydrochlorotiazid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiektohto lieku (uvedených v časti 6);

• ak ste alergický (precitlivený) na iné látky odvodené od sulfónamidov (napr. iné tiazidy, niektoré antibakteriálne lieky, ako je kotrimoxazol, ak si nie ste istý, obráťte sa na svojho lekára);

• ak ste tehotná viac ako 3 mesiace. (Je taktiež lepšie vyhnúť sa Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka na začiatku tehotenstva - pozri časť „Tehotenstvo“);

• ak máte ťažké poškodenie funkcie pečene;

• ak máte ťažké poškodenie funkcie obličiek alebo vaše obličky netvoria moč;

• ak máte nízke hladiny draslíka, sodíka alebo vysoké hladiny vápnika, ktoré nie je možné upraviť liečbou;

• ak máte dnu.

Upozornenia a opatrenia

Predtým ako začnete užívať Losartan/Hydrochlorotiazid Krka, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli otehotnieť), musíte to povedať svojmu lekárovi. Losartan/Hydrochlorotiazid Krka sa na začiatku tehotenstva neodporúča a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže vážne poškodiť vaše dieťa, ak sa používa v tomto období (pozri časť venovanú tehotenstvu).

Je dôležité, aby ste, predtým ako začnete užívať Losartan/Hydrochlorotiazid Krka, povedali vášmu lekárovi:

• ak vám v minulosti opuchla tvár, pery, hrdlo alebo jazyk;

• ak užívate diuretiká (lieky na odvodnenie);

• ak držíte diétu so zníženým obsahom soli;

• ak máte alebo ste mali ťažké vracanie a/alebo hnačku;

• ak máte srdcové zlyhanie;

• ak máte poškodenú funkciu pečene (pozri časť 2 „Neužívajte Losartan/Hydrochlorotiazid Krka“)

• ak máte úzke tepny vedúce do obličiek (stenóza renálnej artérie) alebo máte len jednu funkčnú obličku alebo ste nedávno podstúpili transplantáciu obličky;

• ak máte zúženie tepien (aterosklerózu), angínu pektoris (bolesť na hrudníku v dôsledku slabej funkcie srdca);

• ak máte „stenózu aortálnej alebo mitrálnej chlopne“ (zúženie chlopní srdca) alebo „hypertrofickú kardiomyopatiu“ (ochorenie spôsobujúce zhrubnutie srdcového svalu);

• ak ste diabetik;

• ak ste mali dnu;

• ak máte alebo ste mali alergické ochorenie, astmu alebo ochorenie, ktoré spôsobuje bolesť kĺbov, kožné vyrážky a horúčku (systémový lupus erythematosus);

• ak máte vysoké hladiny vápnika alebo nízke hladiny draslíka alebo ste na diéte s nízkym obsahom draslíka;

• ak potrebujete podstúpiť anestéziu (narkózu; aj u zubára) alebo pred chirurgickým zákrokom, alebo ak si idete dať urobiť testy na kontrolu funkcie prištítnej žľazy, musíte lekárovi alebo lekárskemu personálu oznámiť, že užívate tablety s draselnou soľou losartanu a hydrochlorotiazidom;

• ak trpíte primárnym hyperaldosteronizmom (syndróm spojený so zvýšeným vylučovaním hormónu aldosterónu prostredníctvom nadobličkovej žľazy, ktorý je spôsobený abnormalitami v žľaze).

Deti a dospievajúci

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka u detí, preto sa Losartan/Hydrochlorotiazid Krka nemá podávať deťom.

Použitie u starších pacientov

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka rovnako dobre účinkuje a je rovnako dobre znášaný u väčšiny starších a mladších dospelých pacientov. Väčšina starších pacientov potrebuje rovnakú dávku ako mladší pacienti.

Iné lieky a Losartan/Hydrochlorotiazid Krka

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Diuretiká ako je hydrochlorotiazid, ktorý sa nachádza v Losartan/Hydrochlorotiazide Krka, sa môžu vzájomne ovplyvňovať s inými liekmi.

Lieky obsahujúce lítium sa nesmú užívať s Losartan/Hydrochlorotiazidom Krka bez dôkladného dohľadu lekára.

Ak užívate doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík alebo lieky šetriace draslík, iné diuretiká (lieky na odvodnenie), niektoré laxatíva (preháňadlá), lieky na liečbu dny, lieky na kontrolu srdcového rytmu alebo na cukrovku (ústami užívané lieky alebo inzulíny), môže byť vhodné vykonanie osobitných preventívnych opatrení (napr. krvných testov).

Je tiež dôležité, aby váš lekár vedel, či užívate

• iné lieky na zníženie krvného tlaku,

• steroidy,

• lieky na liečbu rakoviny,

• lieky proti bolesti, lieky na liečbu plesňových infekcií,

• lieky na artrózu,

• živice používané na vysoký cholesterol ako je cholestyramín,

• lieky, ktoré uvoľňujú svaly,

• tablety na spanie,

• omamné látky ako je morfín,

• „presorické amíny“ ako je adrenalín alebo

• iné lieky tej istej skupiny;

• ústami užívané lieky na cukrovku alebo inzulíny.

Informujte tiež, prosím, svojho lekára o tom, že užívate Losartan/Hydrochlorotiazid Krka, ak sa zvažuje podanie kontrastnej jódovej látky.

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka a jedlo, nápoje a alkohol

Počas užívania týchto tabliet sa neodporúča konzumovať alkohol: alkohol a Losartan/Hydrochlorotiazid Krka si môžu navzájom zvyšovať účinok.

Nadmerné množstvá soli môžu rušiť účinok tabliet Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka.

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka možno užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli otehotnieť), musíte to povedať svojmu lekárovi. Váš lekár vám spravidla odporučí ukončiť liečbu Losartan/Hydrochlorotiazidom Krka predtým, ako otehotniete alebo hneď po tom, ako zistíte, že ste tehotná a odporučí vám iný liek namiesto Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka. Losartan/Hydrochlorotiazid Krka sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže vážne poškodiť vaše dieťa, ak sa užíva po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Ak dojčíte alebo chcete začať dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi. Losartan/Hydrochlorotiazid Krka sa neodporúča dojčiacim matkám. Ak chcete dojčiť, váš lekár vám môže vybrať inú liečbu.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Keď začnete liečbu týmto liekom, nevykonávajte činnosti, ktoré si vyžadujú osobitnú pozornosť (napríklad vedenie vozidla alebo obsluha nebezpečných strojov), pokiaľ nebudete vedieť, ako znášate tento liek.

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka obsahuje laktózu.

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, poraďte sa o tom so svojím lekárom pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Losartan /Hydrochlorotiazid Krka

Vždy užívajte Losartan/Hydrochlorotiazid Krka presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

O vhodnej dávke Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka rozhodne lekár na základe vášho ochorenia a toho, či užívate iné lieky. Je dôležité pokračovať v užívaní Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka tak dlho, ako vám ho lekár predpisuje, aby sa zaistila neprerušená kontrola vášho krvného tlaku.

Vysoký krvný tlak

U väčšiny pacientov s vysokým krvným tlakom je odporúčaná dávka losartanu/hydrochlorotiazidu 1 tableta Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka50 mg/12,5 mg denne na kontrolu krvného tlaku počas 24 hodín. Dávku je možné zvýšiť na 2 tablety losartanu/hydrochlorotiazidu 50 mg/12,5 mg raz denne alebo zmeniť na 1 tabletu losartanu/hydrochlorotiazidu 100 mg/25 mg (väčšia sila) denne. Maximálna denná dávka sú 2 tablety losartanu/hydrochlorotiazidu 50 mg/12,5 mg denne alebo 1 tableta losartanu/hydrochlorotiazidu 100 mg/25 mg denne.

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka 100 mg/12,5 mg filmom obalené tablety (100 mg losartanu/12,5 mg hydrochlorotiazid) sú určené tým pacientom, ktorí sú nastavení na 100 mg losartanu a potrebujú ďalšie zníženie krvného tlaku.

Ak užijete viac Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka, ako máte

V prípade predávkovania sa okamžite spojte so svojím lekárom, aby vám mohla byť rýchlo poskytnutá lekárska pomoc.

Predávkovanie môže spôsobiť pokles krvného tlaku, búšenie srdca, pomalý tep, zmeny zloženia krvi a dehydratáciu.

Ak zabudnete užiť Losartan/Hydrochlorotiazid Krka

Snažte sa užívať Losartan/Hydrochlorotiazid Krka denne podľa predpisu. Ak však vynecháte dávku, neužívajte dvojnásobnú dávku. Len sa vráťte k svojmu obvyklému režimu.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa užívania tohto lieku, spýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Prestaňte užívať Losartan/Hydrochlorotiazid Krka a okamžite sa spojte so svojím lekárom alebo navštívte pohotovostné oddelenie v najbližšej nemocnici, ak sa u vás vyskytne nasledovné:

ťažká alergická reakcia (vyrážka, svrbenie, opuch tváre, pier, úst alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní).

Tento vedľajší účinok je závažný, ale zriedkavý a postihuje viac ako 1 z 10 000 pacientov, ale menej ako 1 z 1 000 pacientov. Môže byť potrebná rýchla lekárska pomoc alebo hospitalizácia.

Boli hlásené nasledovné vedľajšie účinky:

Časté (postihuje menej ako jednu z 10 osôb):

• kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest, upchatý nos, zápal prinosových dutín, ochorenie prinosovej dutiny,

• hnačka, bolesť brucha, nutkanie na vracanie, porucha trávenia,

• svalová bolesť alebo kŕče, bolesť nohy, bolesť chrbta,

• nespavosť, bolesť hlavy, závrat,

• slabosť, únava, bolesť na hrudníku,

• zvýšené hladiny draslíka (ktoré môžu spôsobiť abnormálny srdcový rytmus), znížené hladiny hemoglobínu.,

• zmeny vo funkcii obličiek vrátane zlyhania obličiek,

• príliš nízka hladina cukru v krvi (hypoglykémia).

Menej časté (postihuje menej ako 1 zo 100 osôb):

• anémia (málokrvnosť), červené alebo hnedasté škvrny na koži (niekedy obzvlášť na chodidlách, nohách, rukách a sedacej časti tela, spojené s bolesťou kĺbov, opuchom rúk a chodidiel a bolesťou žalúdka), podliatiny, zníženie počtu bielych krviniek, poruchy zrážavosti krvi, zníženie počtu krvných doštičiek,

• strata chuti do jedla, zvýšenie hladín kyseliny močovej alebo zrejmá dna, zvýšenie hladín cukru v krvi, abnormálne hladiny elektrolytov v krvi,

• úzkosť, nervozita, panická porucha (opakované záchvaty paniky), zmätenosť, depresia, abnormálne sny, poruchy spánku, ospalosť, zhoršenie pamäte,

• mravčenie alebo podobné pocity, bolesť v končatinách, tras, migréna, mdloby,

• rozmazané videnie, pálenie alebo pichanie v očiach, zápal spojovky, zhoršenie zraku, žlté videnie,

• zvonenie, bzučanie, hučanie alebo šelest v ušiach, závrat (vertigo),

• nízky krvný tlak, ktorý môže byť spojený so zmenami v držaní tela (pocity závratov alebo slabosti, keď vstávate, angína pektoris (bolesť na hrudníku), abnormálny srdcový tep, mozgovocievna príhoda (tranzitórny ischemický atak, „malá mŕtvica“), infarkt, búšenie srdca,

• zápal krvných ciev, ktorý je často spojený s kožnou vyrážkou alebo podliatinami,

• bolesť hrdla, dýchavičnosť, zápal priedušiek, zápal pľúc, voda v pľúcach (čo spôsobuje ťažkosti pri dýchaní), krvácanie z nosa, výtok z nosa, prekrvenie nosa,

• zápcha, vetry, podráždenie žalúdka, žalúdočné kŕče, vracanie, sucho v ústach, zápal slinnej žľazy, bolesť zubov,

• žltačka (zožltnutie očí a kože), zápal pankreasu,

• žihľavka, svrbenie, zápal kože, vyrážka, sčervenanie kože, citlivosť na svetlo, suchá koža, nával horúčavy, potenie, vypadávanie vlasov,

• bolesť v ramenách, pleciach, bedrách, kolenách alebo iných kĺboch, opuch kĺbov, stuhnutosť, svalová slabosť,

• časté močenie vrátane nočného močenia, abnormálna funkcia obličiek vrátane zápalu obličiek, infekcia močových ciest, cukor v moči,

• znížený sexuálny apetít, impotencia,

• opuch tváre, ohraničený opuch (edém), horúčka.

Zriedkavé (postihuje menej ako 1 z 1 000 osôb)

• hepatitída (zápal pečene), abnormálne funkčné pečeňové testy.

Neznáme (frekvencia výskytu sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

• príznaky podobné chrípke,

• nevysvetliteľná svalová bolesť s tmavo sfarbeným (farba čaju) močom (rabdomyolýza),

• nízke hladiny sodíka v krvi (hyponatriémia),

• celkový pocit nevoľnosti (malátnosť).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať losartan/Hydrochlorotiazid Krka

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 ºC. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Losartan/Hydrochlorotiazid Krka obsahuje

- Liečivá sú draselná soľ losartanu a hydrochlorotiazid.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg draselnej soli losartanu, čo zodpovedá 91,52 mg losartanu, a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

- Ďalšie zložky sú predželatínovaný škrob, mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy a magnéziumstearát v jadre tabliet a hypromelóza, makrogol 4000, mastenec a oxid titaničitý (E171) vo filmotvornej vrstve tablety.

Ako vyzerá Losartan/Hydrochlorotiazid Krka a obsah balenia

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka sú biele oválne obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s rozmermi 8 mm x 13 mm a hrúbkou 4,4 – 5,1 mm.

Tablety sú dodávané v škatuľkách obsahujúcich 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC//Al blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

Výrobca

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

Genepharm S.A.

18 km Marathon Anenue,

15351 Pallini, Greece

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Česká republika	Losartan/Hydrochlorothiazid JS Partner
Francúzsko, Maďarsko	Losartan/Hydrochlorothiazide Krka
Grécko	Hypozar Forte
Holandsko	Kaliumlosartan/hydrochlorothiazide Krka
Poľsko	Losartan Hydrochlorotiazyd Krka
Slovenská Republika	Losartan/Hydrochlorotiazid Krka
Slovinsko	Losartan/hidroklorotiazid Krka
Španielsko	Lorista Combi

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy schválená v novembri 2013.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/00525

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka 100 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg draselnej soli losartanu, čo zodpovedá 91,52 mg losartanu, a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

• laktóza 83,98 mg /tableta.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele oválne bikonvexné filmom obalené tablety, rozmer tablety je 8 mm x 13 mm a hrúbka 4,4 – 5,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka je indikovaný na liečbu esenciálnej hypertenzie u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotným losartanom alebo hydrochlorotiazidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka sa môže podávať s inými antihypertenzívami.

Hypertenzia

Losartan a hydrochlorotiazid (HCTZ) nie je určený na použitie ako počiatočná terapia, ale u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotnou draselnou soľou losartanu alebo hydrochlorotiazidom.

Odporúča sa titrácia dávky s jednotlivými zložkami (losartan a hydrochlorotiazid).

Ak je to klinicky vhodné, u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný, je možné zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu.

Zvyčajná udržiavacia dávka pri fixnej kombinácii losartanu a hydrochlorotiazidu je jedna tableta losartan 50 mg / HCTZ 12,5 mg jedenkrát denne.

U pacientov, ktorí dostatočne nereagujú na losartan 50 mg/ HCTZ 12,5 mg , sa môže dávka zvýšiť na jednu tabletu losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg jedenkrát denne. Maximálna dávka je jedna tableta losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg jedenkrát denne.

Antihypertenzný účinok sa zvyčajne dosiahne v priebehu troch až štyroch týždňov od začiatku liečby.

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka 100 mg/12,5 mg (100 mg losartanu/12,5 mg HCTZ) je vhodný pre tých pacientov, ktorí sú vytitrovaní na 100 mg losartanu a vyžadujú dodatočnú kontrolu krvného tlaku.

Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek a hemodialyzovaných pacientov

U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek(t.j. klírens kreatinínu 30‑50 ml/min) nie je potrebná úprava počiatočnej dávky.

Tablety s losartanom/hydrochlorotiazidom sa neodporúčajú u hemodialyzovaných pacientov.

Tablety s losartanom/HCTZ sa nesmú používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (t.j. klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.3).

Použitie u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu

Deplécia objemu a/alebo sodíka sa má pred podávaním tabliet s losartanom/HCTZ korigovať.

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene

Losartan/HCTZ je u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je zvyčajne potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Použitie u detí a adolescentov (<18 rokov)

Nie sú žiadne skúsenosti u detí a adolescentov. Preto sa losartan/hydrochlorotiazid nemá podávať deťom a adolescentom.

Spôsob podávania

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka sa má prehltnúť a zapiť pohárom vody.Losartan/Hydrochlorotiazid Krka sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na losartan, na liečivá odvodené od sulfónamidov (ako je hydrochlorotiazid) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Hypokaliémia alebo hyperkalciémia rezistentná na liečbu.

• Ťažké poškodenie funkcie pečene, cholestáza a obštrukčné ochorenia žlčových ciest.

• Refraktérna hyponatriémia.

• Symptomatická hyperurikémia/dna.

• 2. a 3. trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Ťažké poškodenie funkcie obličiek (t.j. klírens kreatinínu <30 ml/min).

• Anúria.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Losartan

Angioedém

Pacienti s angioedémom (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka) v anamnéze sa majú starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Hypotenzia a deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka z dôvodu prudkej liečby diuretikami, následkom obmedzenia príjmu soli v strave, hnačky alebo vracania sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, najmä po prvej dávke. Takéto stavy sa majú korigovať pred podaním tabliet Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka (pozri časti 4.2 a 4.3).

Nerovnováhy elektrolytov

Nerovnováhy elektrolytov sú časté u pacientov s poškodením funkcie obličiek s diabetom alebo bez diabetu a majú sa liečiť. Preto sa majú pozorne sledovať plazmatické koncentrácie draslíka a hodnoty klírensu kreatinínu, obzvlášť starostlivo sa majú monitorovať pacienti so srdcovým zlyhaním a klírensom kreatinínu medzi 30-50 ml/min.

Súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka a náhrad solí obsahujúcich draslík s losartanom/hydrochlorotiazidom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Poškodenie funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov, ktoré poukazujú na signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie losartanu u cirhotických pacientov, sa má Losartan/Hydrochlorotiazid Krka používať u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene v anamnéze s opatrnosťou. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene nie je žiadna terapeutická skúsenosť s losartanom. Preto je Losartan/Hydrochlorotiazid Krka u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene kontraindikovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek

V dôsledku inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli hlásené zmeny vo funkcii obličiek vrátane zlyhania obličiek (najmä u pacientov, u ktorých funkcia obličiek závisí od renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ako sú pacienti s ťažkou srdcovou nedostatočnosťou alebo pacienti s už existujúcou renálnou dysfunkciou).

Tak ako u iných liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, boli u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky hlásené zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére; tieto zmeny renálnej funkcie môžu byť po vysadení liečby reverzibilné. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky sa má losartan používať s opatrnosťou.

Transplantácia obličky

Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s nedávnou transplantáciou obličky.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva účinkujúce prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa použitie Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka neodporúča.

Koronárna choroba srdca a cerebrovaskulárne ochorenie

Tak ako pri iných antihypertenzívach, enormné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením by mohlo viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.

Srdcové zlyhanie

U pacientov so srdcovým zlyhaním s poškodením funkcie obličiek alebo bez poškodenia funkcie obličiek je tak, ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzínový systém, riziko vzniku ťažkej arteriálnej hypotenzie a (často akútneho) poškodenia funkcie obličiek.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Etnické rozdiely

Podľa pozorovaní inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, losartan a iné antagonisty angiotenzínu sú očividne menej účinné pri znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí s inou farbou pleti, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie nízkych hladín renínu v populácii hypertenzných pacientov čiernej pleti.

Gravidita

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA) sa nemajú začať užívať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba AIIRA sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba(pozri časti 4.3 a 4.6).

Hydrochlorotiazid

Hypotenzia a nerovnováha elektrolytov/tekutín

Tak ako pri každej antihypertenznej liečbe, u niektorých pacientov sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. U pacientov sa majú sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov, napr. deplécia objemu, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza, hypomagneziémia alebo hypokaliémia, ku ktorým môže dôjsť počas pridruženej hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa majú vo vhodných intervaloch periodicky stanovovať elektrolyty v sére. U edematóznych pacientov môže dôjsť v horúcom počasí k dilučnej hyponatriémii.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidmi môže porušiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík vrátane inzulínu (pozri časť 4.5). Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.

Tiazidy môžu znížiť exkréciu kalcia močom a môžu zapríčiniť intermitentné a mierne zvýšenie kalcia v sére. Výrazná hyperkalciémia môže byť dôkazom latentného hyperparatyreoidizmu. Pred uskutočnením testu funkcie prištítnej žľazy sa majú tiazidy vysadiť.

Terapia tiazidovými diuretikami môže byť spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov.

Terapia tiazidmi môže u niektorých pacientov vyvolať hyperurikémiu a/alebo dnu. Pretože losartan znižuje kyselinu močovú, v kombinácii s hydrochlorotiazidom tlmí hyperurikémiu navodenú diuretikom.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa majú tiazidy používať s opatrnosťou, keďže môžu spôsobiť intrahepatálnu cholestázu, a keďže malé zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať pečeňovú kómu.

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka je u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.2).

Iné

U pacientov užívajúcich tiazidy sa môžu vyskytnúť reakcie precitlivenosti bez ohľadu na anamnézu alergie alebo bronchiálnej astmy. Pri užívaní tiazidov bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek (pozri časť 6.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Losartan

Zistilo sa, že rifampicín a flukonazol znižujú hladiny aktívneho metabolitu. Klinické dôsledky týchto interakcií sa nehodnotili.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré blokujú angiotenzín II alebo jeho účinky, súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktónu, triamterénu, amiloridu), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k zvýšeniu draslíka v sére. Súbežné užívanie sa neodporúča.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú vylučovanie sodíka, môže dôjsť k zníženiu exkrécie lítia. Preto, ak majú byť s antagonistami receptora angiotenzínu II súbežne podávané soli lítia, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére.

Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú zároveň s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSA, t.j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizápalových dávkach) a neselektívnymi NSA, môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II alebo diuretík a NSA môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s preexistujúcou slabou renálnou funkciou. Táto kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, zvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po nasadení súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť monitorovanie renálnej funkcie.

U niektorých pacientov s poškodenou renálnou funkciou, ktorí sú liečení nesteroidnými antiflogistikami vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy‑2, môže súbežné podávanie s antagonistami receptora angiotenzínu II viesť k ďalšiemu zhoršeniu renálnej funkcie. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.

Duálna blokáda (napr. pridaním ACE inhibítora k antagonistovi receptora angiotenzínu II) má byť limitovaná na individuálne stanovené prípady s prísnym sledovaním renálnych funkcií. Niektoré štúdie preukázali, že u pacientov so stanovenou aterosklerózou, srdcovým zlyhaním alebo diabetom s poškodením orgánov, je duálna blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému spojená s vyššou frekvenciou hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zmien v činnosti obličiek (vrátane akútneho renálneho zlyhania) v porovnaní s použitím jednej látky renín-angiotenzín-aldosterónového systému.

Iné látky vyvolávajúce hypotenziu, ako sú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén, amifostín: súbežné použitie s týmito liekmi, ktoré znižujú krvný tlak ako hlavný alebo vedľajší účinok, môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Hydrochlorotiazid

Pri súbežnom podávaní môžu nasledovné lieky interagovať s tiazidovými diuretikami:

Alkohol, barbituráty, omamné látky alebo antidepresíva

Môže dôjsť k zosilneniu ortostatickej hypotenzie.

Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)

Liečba tiazidom môže ovplyvniť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika. Metformín sa má používať s opatrnosťou z dôvodu rizika laktátovej acidózy, navodenej možným zlyhaním renálnej funkcie, spojeným s hydrochlorotiazidom.

Iné antihypertenzíva

Aditívny účinok.

Cholestyramín a cholestipolové živice

V prítomnosti aniónomeničových živíc dochádza k zhoršeniu absorpcie hydrochlorotiazidu. Jednotlivé dávky cholestyramínových alebo cholestipolových živíc viažu hydrochlorotiazid a znižujú jeho absorpciu z gastrointestinálneho traktu až o 85 percent pri cholestyramínových živiciach a o 43 percent pri cholestipolových živiciach.

Kortikosteroidy, ACTH

Zintenzívnenie deplécie elektrolytov, najmä hypokaliémie.

Presorické amíny (napr. adrenalín)

Možné zníženie odpovede na presorické amíny, ale nie natoľko, aby sa znemožnilo ich použitie.

Nedepolarizujúce myorelaxanciá (napr. tubokurarín)

Možné zvýšenie odpovede na myorelaxans.

Lítium

Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a zvyšujú riziko lítiovej toxicity; súbežné užívanie sa neodporúča.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidín)

Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Cytotoxické lieky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liekov a zosilňovať ich myelosupresívne účinky.

Salicyláty

V prípade vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zväčšiť toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Metyldopa

Pri súbežnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy sa vyskytli ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie.

Cyklosporín

Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií ako pri dne.

Srdcové glykozidy

Tiazidom vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia môže podporovať nástup digitálisom vyvolaných srdcových arytmií.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére

Pri podávaní losartanu/hydrochlorotiazidu s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére (napr. srdcovými glykozidmi a antiarytmikami) a pri nasledovných liekoch vyvolávajúcich torsades de pointes(ventrikulárnu tachykardiu) (vrátane niektorých antiarytmík), keďže hypokaliémia je predispozičným faktorom torsades de pointes(ventrikulárnej tachykardie), sa odporúča pravidelné monitorovanie draslíka v sére a EKG:

• antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid),

• antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),

• iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín, terfenadín, vinkamín i.v.).

Kalciové soli

Tiazidové diuretiká môžu v dôsledku zníženia exkrécie zvýšiť hladiny kalcia v sére. Ak je nutné predpísať suplementy kalcia, majú sa monitorovať hladiny kalcia v sére a dávka kalcia sa má podľa nich upraviť.

Interakcie s laboratórnymi vyšetreniami

Vzhľadom na svoje účinky na metabolizmus kalcia môžu tiazidy interferovať s testami funkcie prištítnej žľazy (pozri časť 4.4).

Karbamazepín

Riziko symptomatickej hyponatriémie. Vyžaduje sa klinické a biologické monitorovanie.

Kontrastná jódová látka

V prípade diuretikami navodenej dehydratácie je zvýšené riziko akútneho renálneho zlyhania, obzvlášť pri vysokých dávkach jódovej látky.

Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.

Amfotericín B (parenterálny), kortikosteroidy, ACTH, stimulačné laxatíva alebo glycirizín (nachádza sa v sladkom drievku)

Hydrochlorotiazid môže umocniť nerovnováhu elektrolytov, predovšetkým hypokaliémiu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA):

Používanie AIIRA sa počas prvého trimestra gravidity neodporúča (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je počas 2. a 3. trimestra gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri AIIRA, pre túto skupinu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, terapia AIIRA sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna terapia.

Je známe, že expozícia AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a toxicitu u novorodenca (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak sa expozícia AIIRA vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, sa majú starostlivo sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid:

S používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú len limitované skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho užívanie v druhom a treťom trimestri gravidity ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať u fétu a novorodenca účinky ako sú ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu gestačného edému, gestačnej hypertenzie alebo preeklamsie, z dôvodu rizika zníženia plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzie bez prínosného účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien s výnimkou zriedkavých situácií, keď sa iná liečba nemôže použiť.

Dojčenie

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA):

Keďže nie sú dostupné údaje o užívaní Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka počas laktácie, Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka sa neodporúča a vhodnejšia je alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom pre použitie počas laktácie, najmä ak sú dojčení novorodenci a predčasne narodené deti.

Hydrochlorotiazid:

Hydrochlorotiazid sa v malom objeme vylučuje do materského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúcich intenzívnu diurézu môžu inhibovať tvorbu mlieka. Používanie Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka sa počas laktácie neodporúča. Ak sa Losartan/Hydrochlorotiazid Krka počas laktácie používa, majú sa udržiavať čo najnižšie možné dávky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na zreteli, že pri užívaní antihypertenznej terapie môže niekedy dôjsť k závratu alebo ospanlivosti, najmä na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie výskytu (počet pacientov u ktorých sa očakáva táto reakcia) nasledovne:

Veľmi časté (≥1/10)

Časté: (≥1/100 až <1/10)

Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Neznáme (nedá sa stanoviť z dostupných údajov)

V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

V klinických skúškach s draselnou soľou losartanu a hydrochlorotiazidom sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie charakteristické pre túto kombináciu liečiv. Nežiaduce reakcie boli obmedzené na tie, ktoré sa už predtým pozorovali pri draselnej soli losartanu a/alebo hydrochlorotiazide.

V kontrolovaných klinických skúškach esenciálnej hypertenzie bol závrat jedinou hlásenou s liekom súvisiacou nežiaducou reakciou, ktorej incidencia bola vyššia ako pri placebe u 1 % alebo viac pacientov liečených losartanom a hydrochlorotiazidom.

Okrem týchto účinkov boli po uvedení lieku na trh hlásené nasledovné ďalšie nežiaduce reakcie:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia výskytu
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída	zriedkavé
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	hyperkaliémia, zvýšenie ALT	zriedkavé

Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri jednej zo zložiek lieku a môžu byť potenciálnymi nežiaducimi reakciami pri draselnej soli losartanu/hydrochlorotiazide, sú nasledovné:

Losartan

Trieda orgánových systémov	Nežiadúci účinok	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia, Henochova-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza	menej časté
	trombocytopénia	neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sternalgia, angina pectoris, AV blok II. stupňa, cerebrovaskulárna príhoda, infarkt myokardu, palpitácia, arytmie (atriálne fibrilácie, sínusová bradykardia, tachykardia, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia)	menej časté
Poruchy ucha a labyrintu	vertigo, tinnitus	menej časté
Poruchy oka	rozmazané videnie, pálenie/pichanie v oku, konjunktivitída, zníženie zrakovej ostrosti	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, nauzea, hnačka, dyspepsia	časté
	zápcha, bolesť zubov, sucho v ústach, plynatosť, gastritída, vracanie	menej časté
	pankreatitída	neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, únava, bolesť na hrudníku	časté
	edém tváre, edém, horúčka	menej časté
	chrípke podobné symptómy, malátnosť	neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest	abnormality funkcie pečene	neznáme
Poruchy imunitného systému	hypersensitivita: anafylaktické reakcie, angioedém vrátane opuchu hrtana a hlasiviek spôsobujúceho obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuchu tváre, pier, hltana a/alebo jazyka; u niektorých z týchto pacientov bol angioedém hlásený už v minulosti v súvislosti s podávaním iných liekov vrátane ACE inhibítorov,	zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia, dna	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalový kŕč, bolesť chrbta, bolesť nôh, myalgia	časté
	bolesť ramena, opuch kĺbu, bolesť v kolene, muskuloskeletálna bolesť, bolesť v pleci, stuhnutosť, artralgia, artritída, koxalgia, fibromyalgia, svalová slabosť	menej časté
	rabdomyolýza	neznáme
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závrat	časté
	nervozita, parestézia, periférna neuropatia, tremor, migréna, synkopa	menej časté
Psychické poruchy	insomnia	časté
	úzkosť, úzkostná porucha, panická porucha, konfúzia, depresia, abnormálne sny, porucha spánku, somnolencia, zhoršenie pamäte	menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest	poškodenie obličiek, renálne zlyhanie	časté
	noktúria, časté močenie, infekcia močových ciest	menej časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	znížené libido, erektilná dysfunkcia/impotencia	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest, nasálna kongescia, sínusitída, ochorenie sínusov	časté
	faryngeálny diskomfort, faryngitída, laryngitída, dyspnoe, bronchitída, epistaxa, rinitída, respiračná kongescia	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	alopécia, dermatitída, suchá koža, erytém, nával horúčavy, fotosenzitivita, pruritus, vyrážka, urtikária, potenie	menej časté
Poruchy ciev	vaskulitída	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	hyperkaliémia, mierne zníženie hematokritu a hemoglobínu, hypoglykémia	časté
	mierne zvýšenia hladín močoviny a kreatinínu v sére	menej časté
	zvýšenie hepatálnych enzýmov a bilirubínu	veľmi zriedkavé
	hyponatriémia	neznáme

Hydrochlorotiazid

Trieda orgánových systémov	Nežiadúci účinok	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia, leukopénia, purpura, trombocytopénia	menej časté
Poruchy imunitného systému	anafylaktická reakcia	zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia, hyperglykémia, hyperurikémia, hypokaliémia, hyponatriémia	menej časté
Psychické poruchy	insomnia	menej časté
Poruchy nervového systému	cefalalgia	časté
Poruchy oka	prechodné rozmazané videnie, xantopsia	menej časté
Poruchy ciev	nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída)	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	ťažkosti s dýchaním vrátane pneumónie a edému pľúc	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	sialoadenitída, spazmy, podráždenie žalúdka, nauzea, vracanie, hnačka, zápcha	menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	ikterus (intrahepatálna cholestáza), pankreatitída	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	fotosenzitivita, urtikária, toxická epidermálna nekrolýza	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové kŕče	menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest	glykozúria, intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia, renálne zlyhanie	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	horúčka, závrat	menej časté

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

O liečbe predávkovania Losartan/Hydrochlorotiazidom Krka nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie. Liečba je symptomatická a podporná. Terapia Losartan/Hydrochlorotiazidom Krka sa má prerušiť a pacient má byť starostlivo monitorovaný. Medzi odporúčané opatrenia patrí vyvolanie vracania, ak bol liek užitý nedávno, a korekcia dehydratácie, nerovnováhy elektrolytov, hepatálnej kómy a hypotenzie štandardnými postupmi.

Losartan

O predávkovaní u ľudí sú k dispozícii obmedzené údaje. Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania by bola hypotenzia a tachykardia; k bradykardii by mohlo dôjsť následkom parasympatickej (vagovej) stimulácie. Ak dôjde k symptomatickej hypotenzii, má sa nasadiť podporná liečba.

Losartan, ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

Hydrochlorotiazid

Najčastejšími pozorovanými znakmi a príznakmi sú tie, ktoré sú zapríčinené depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratácia v dôsledku nadmernej diurézy. Ak bol podaný aj digitális, môže hypokaliémia zvýrazniť srdcové arytmie.

Nebolo stanovené, do akej miery sa dá hydrochlorotiazid odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA01.

Losartan/hydrochlorotiazid

Preukázalo sa, že zložky lieku Losartan/Hydrochlorotiazid Krka majú aditívny účinok na znižovanie krvného tlaku, pričom znižujú krvný tlak vo väčšej miere ako jednotlivé zložky samostatne. Predpokladá sa, že tento účinok je výsledkom komplementárneho pôsobenia oboch zložiek. Ako dôsledok svojho diuretického účinku, hydrochlorotiazid navyše zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu, znižuje hladiny draslíka v sére a zvyšuje hladiny angiotenzínu II. Podanie losartanu blokuje všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II a prostredníctvom inhibície aldosterónu by mohlo viesť k zníženiu úbytku draslíka vyvolaného diuretikom.

Preukázalo sa, že losartan má mierny a prechodný urikosurický účinok. Zistilo sa, že hydrochlorotiazid spôsobuje mierne zvýšenia hladín kyseliny močovej; kombinácia losartanu a hydrochlorotiazidu vedie k zmierneniu hyperurikémie vyvolanej diuretikom.

Antihypertenzný účinok Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka pretrváva počas 24 hodín. V klinických štúdiách trvajúcich minimálne jeden rok antihypertenzný účinok pri kontinuálnej liečbe pretrvával. Napriek signifikantnému poklesu krvného tlaku podanie Losartan/Hydrochlorotiazidu Krka nemalo klinicky významný účinok na frekvenciu srdca. V klinických skúškach sa po 12 týždňoch liečby losartanom 50 mg/hydrochlorotiazidom 12,5 mg minimálny diastolický krvný tlak v sede znížil priemerne do 13,2 mmHg.

Losartan/Hydrochlorotiazid Krka je účinný pri znižovaní krvného tlaku u mužov a žien, černochov a ostatných rás a u mladších (<65 rokov) a starších (65 rokov) pacientov a je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie.

Losartan

Losartan je synteticky vyrobený perorálny antagonista receptora pre angiotenzín II (typ AT₁). Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón renín-angiotenzínového systému a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT₁receptor, ktorý sa nachádza v mnohých tkanivách (hladké svalstvo ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalu.

Losartan selektívne blokuje AT₁receptor. In vitroa in vivo losartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým, ktorý degraduje bradykinín. Preto nedochádza k nárastu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom.

Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzný účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptora angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu 3 dní na svoje východiskové hodnoty.

Losartan aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT₁receptoru než k AT₂receptoru. Na základe porovnania hmotností je aktívny metabolit 10‑ až 40‑krát účinnejší ako losartan.

V štúdii osobitne navrhnutej na stanovenie incidencie kašľa u pacientov liečených losartanom v porovnaní s pacientmi liečenými ACE inhibítormi bola incidencia kašľa hlásená pacientmi, ktorí užívali losartan alebo hydrochlorotiazid, podobná a bola signifikantne nižšia ako u pacientov liečených ACE inhibítorom. Okrem toho, v celkovej analýze 16 dvojito zaslepených klinických skúšok u 4 131 pacientov bola incidencia spontánne hláseného kašľa u pacientov liečených losartanom podobná (3,1 %) ako u pacientov liečených placebom (2,6 %) alebo hydrochlorotiazidom (4,1 %), zatiaľ čo incidencia kašľa pri ACE inhibítoroch bola 8,8 %.

U nediabetických hypertenzných pacientov s proteinúriou podávanie draselnej soli losartanu významne znižuje proteinúriu, frakčnú exkréciu albumínu a IgG. Losartan udržiava rýchlosť glomerulárnej filtrácie a znižuje filtračnú frakciu. Losartan spravidla spôsobuje pokles kyseliny močovej v sére (zvyčajne <0,4 mg/dl), ktorý počas dlhodobej terapie pretrvával.

Losartan nemá účinok na autonómne reflexy a nemá trvalý účinok na plazmatický noradrenalín.

U pacientov so zlyhaním ľavej komory vyvolali 25 mg a 50 mg dávky losartanu pozitívne hemodynamické a neurohormonálne účinky charakterizované zvýšením kardiálneho indexu a poklesom tlaku v zaklinení pulmonálnych kapilár, poklesom systémovej vaskulárnej rezistencie, priemerného systémového arteriálneho tlaku a srdcového rytmu a znížením cirkulujúcich hladín aldosterónu a noradrenalínu. Výskyt hypotenzie bol u týchto pacientov so zlyhaním srdca závislý od veľkosti dávky.

Štúdie hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraním 5‑6 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus zostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70‑80 % oproti účinku pozorovanom 5‑6 hodín po dávke.

Ukončenie liečby losartanom u hypertenzných pacientov neviedlo k prudkému zvýšeniu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus.

Losartan je rovnako účinný u mužov a žien a u mladších (pod 65 rokov) a starších hypertenzných pacientov.

Štúdia LIFE

Štúdia „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ (LIFE) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9 193 pacientami s hypertenziou vo veku 55 až80 rokov s EKG-dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne aleboatenolol 50 mg jedenkrát denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (<140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlorotiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg jedenkrát denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo beta-blokátorov.

Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kompozitná kardiovaskulárna morbidita a mortalita hodnotená znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0 % zníženiu rizika (p=0,021, 95 % interval spoľahlivosti 0,77‑0,98). Toto bolo spôsobené predovšetkým znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s atenololom o 25 % (p=0,001, 95 % interval spoľahlivosti 0,63‑0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami signifikantne nelíšil.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyšujúc exkréciu sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu a zvyšuje sekréciu aldosterónu s následnými zvýšeniami úbytku draslíka a bikarbonátu v moči a zníženiami draslíka v sére. Renín-aldosterónové spojenie je sprostredkované angiotenzínom II, a preto má súbežné podávanie antagonistu receptora angiotenzínu II sklon k reverzii úbytku draslíka spojeného s tiazidovými diuretikami.

Po perorálnom užití dochádza k diuréze do 2 hodín, vrcholí približne po 4 hodinách a trvá približne 6 až 12 hodín, antihypertenzný účinok pretrváva až do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Losartan

Po perorálnom podaní sa losartan dobre vstrebáva a podlieha metabolizmu prvého prechodu, pričom sa vytvára aktívny metabolit v podobe kyseliny karboxylovej a ďalšie neúčinné metabolity. Systémová biodostupnosť pri užití tabliet s obsahom losartanu je asi 33 %. Priemerná maximálna koncentrácia losartanu sa dosiahne za 1 hodinu a jeho aktívneho metabolitu za 3 až 4 hodiny. Podanie lieku so štandardizovaným jedlom nemalo žiadny klinicky významný účinok na profil plazmatických koncentrácií losartanu.

Distribúcia

Losartan

Losartan, ako aj jeho aktívny metabolit sú 99 % viazané na bielkoviny plazmy, najmä na albumín. Distribučný objem losartanu je 34 litrov. Štúdie na potkanoch naznačujú, že losartan prechádza hematoencefalickou bariérou slabo alebo vôbec.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou, ale neprechádza hematoencefalickou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka.

Biotransformácia

Losartan

Asi 14 % intravenózne alebo perorálne podanej dávky losartanu sa mení na aktívny metabolit. Po perorálnom a intravenóznom podaní draselnej soli losartanu značenej¹⁴C sa cirkulujúca rádioaktivita v plazme prisudzuje predovšetkým losartanu a jeho aktívnemu metabolitu. Minimálna premena losartanu na účinný metabolit sa pozorovala asi u 1% sledovaných jedincov.

Okrem aktívneho metabolitu sa tvoria inaktívne metabolity vrátane dvoch hlavných metabolitov tvorených hydroxyláciou vedľajšieho butylového reťazca a menej dôležitý metabolit, N-2 tetrazolový glukuronid.

Eliminácia

Losartan

Klírens losartanu v krvnej plazme je asi 600 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 50 ml/min. Renálny klírens losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 26 ml/min. Pri perorálnom podávaní losartanu sa približne 4 % dávky vylúčia v nezmenenej forme a asi 6 % dávky sa vylúči močom vo forme účinného metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho účinného metabolitu je lineárna v rozmedzí dávky až do 200 mg draselnej soli losartanu podávanej perorálne.

Po perorálnom podaní klesá plazmatická koncentrácia losartanu a jeho účinného metabolitu polyexponenciálne s konečným polčasom 2 hodiny (losartan) a 6 až 9 hodín (aktívny metabolit). Pri podávaní dávky 100 mg 1-krát denne sa losartan a jeho aktívny metabolit v plazme signifikantne nekumulujú.

Na vylučovaní losartanu a jeho metabolitov sa podieľa vylučovanie žlčou a močom.

Po perorálnej dávke losartanu značeného ¹⁴C sa u človeka približne 35 % rádioaktivity objaví v moči a 58 % v stolici.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje, ale rýchlo sa vylučuje obličkami. Pri monitorovaní jeho hladiny v krvnej plazme počas minimálne 24 hodín kolísal jeho plazmatický polčas medzi 5,6 a 14,8 hodinami. Najmenej 61 % perorálne podanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme do 24 hodín.

Charakteristiky u pacientov

Losartan-hydrochlorotiazid

Koncentrácie losartanu a jeho účinného metabolitu v krvnej plazme a absorpcia hydrochlorotiazidu u starších hypertonikov sa významne nelíšia od koncentrácie zistenej u mladších hypertonikov.

Losartan

Po perorálnom podaní pacientom s miernou alebo strednou alkoholickou cirhózou pečene bola koncentrácia losartanu 5-násobne vyššia a účinného metabolitu 1,7-násobne vyššia v porovnaní s mladými mužskými dobrovoľníkmi.

Farmakokinetické štúdie preukázali, že AUC losartanu u zdravých japonských jedincov mužského pohlavia sa nelíši od AUC losartanu u iných ako japonských jedincov mužského pohlavia. Zdá sa však, že AUC metabolitu – karboxylovej kyseliny (E-3174) sa medzi dvoma skupinami líši, s približne 1,5‑násobne vyššou expozíciou u japonských jedincov ako u iných ako japonských jedincov. Klinický význam týchto výsledkov nie je známy.

Losartan, ani jeho aktívny metabolit, sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií všeobecnej farmakológie, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Toxický potenciál kombinácie losartan/hydrochlorotiazid sa hodnotil v štúdiách chronickej toxicity trvajúcich až po dobu šiestich mesiacov po perorálnom podaní u potkanov a psov a zmeny pozorované v týchto štúdiách s kombinovaným liekom boli spôsobené prevažne losartanovou zložkou. Podanie kombinácie losartan/hydrochlorotiazid vyvolalo pokles parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zvýšenie dusíka močoviny v sére, zníženie hmotnosti srdca (bez histologického korelátu) a gastrointestinálne zmeny (lézie na sliznici, vredy, erózie, hemorágie). U potkanov alebo králikov liečených kombináciou losartan/hydrochlorotiazid nebol žiadny dôkaz teratogenity. Keď boli samice potkanov liečené pred a počas gravidity, pozorovala sa toxicita plodu dokázaná miernym zvýšením nadpočetných rebier v generácii F₁. Tak, ako sa pozorovalo v štúdiách so samotným losartanom, nežiaduce reakcie na plod a novorodenca vrátane renálnej toxicity a smrti plodu sa vyskytli, keď boli gravidné potkany liečené kombináciou losartan/hydrochlorotiazid počas neskorého gestačného štádia a/alebo laktácie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrá tabliet:

Predželatínovaný škrob

Mikrokryštalická celulóza

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Filmová obaľovacia vrstva:

Hypromelóza

Makrogol 4000

Mastenec

Oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ºC. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC//Al blister,škatuľka.

Balenie: 7, 10, 14, 20, 28, 30 , 50, 56, 60 , 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu.

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0283/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29.4.2011

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2014