Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/06282

Písomná informácia pre používateľa

LOZAP H

draselná soľ losartanu 50 mg, hydrochlorotiazid 12,5 mg

filmom obalené tablety

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Lozap H a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Lozap H

3. Ako užívať Lozap H

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Lozap H

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Lozap H a na čo sa používa

Lozap H je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II (losartan) a diuretika, t. j. močopudného lieku (hydrochlorotiazid). Angiotenzín II je látka produkovaná v tele, ktorá sa viaže na receptory v cievach, čo spôsobuje ich zúženie. To vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Losartan zabraňuje väzbe angiotenzínu II na tieto receptory, čo uvoľňuje cievy a má za následok zníženie krvného tlaku. Hydrochlorotiazid spôsobuje, že cez obličky prejde viac vody a soli. To tiež pomáha znižovať krvný tlak.

Lozap H sa používa na liečbu esenciálnej hypertenzie (vysokého krvného tlaku).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Lozap H

Neužívajte Lozap H:

• ak ste alergický na losartan, hydrochlorotiazid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek

tohto lieku (uvedených v časti 6);

• ak ste alergický na iné látky odvodené od sulfónamidov (napr. iné tiazidy, niektoré

antibakteriálne lieky, ako je kotrimoxazol; ak nie ste si istý, obráťte sa na svojho lekára);

• ak máte ťažkú poruchu funkcie pečene;

• ak máte nízku hladinu draslíka, sodíka alebo vysokú hladinu vápnika, ktorú nie je možné upraviť

liečbou;

• ak máte dnu;

• ak ste viac ako 3 mesiace tehotná(je lepšie vyhnúť sa užívaniu Lozapu H na začiatku

tehotenstva (pozri časť Tehotenstvo);

• ak máte ťažkú poruchúfunkcie obličiek alebo vaše obličky netvoria moč;

• ak máte cukrovku alebo poruchu funkcie obličiek a užívate liek na zníženie krvného tlaku obsahujúci

aliskirén.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Lozap H, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Ak si myslíte že ste (alebo môžete byť) tehotná povedzte to svojmu lekárovi. Lozap H sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste viac ako 3 mesiace tehotná, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, ak sa užíva v tomto období (pozri časť tehotenstvo).

Predtým, ako začnete užívať Lozap H, je dôležité povedať svojmu lekárovi:

• ak u vás v minulosti došlo k opuchu tváre, pier, hrdla alebo jazyka;

• ak užívate diuretiká (močopudné lieky);

• ak držíte diétu so zníženým obsahom soli;

• ak máte alebo ste mali silné vracanie a/alebo hnačku;

• ak máte zlyhávanie srdca;

• ak máte poškodenie funkcie pečene (pozri časť 2 Neužívajte Lozap H);

• ak máte úzke tepny vedúce do obličiek (stenóza renálnej artérie) alebo máte len jednu funkčnú obličku,

alebo ste nedávno podstúpili transplantáciu obličky;

• ak máte zúženie tepien (aterosklerózu), angínu pektoris (bolesť v hrudníku v dôsledku slabej funkcie

srdca);

• ak máte „aortálnu stenózu alebo stenózu mitrálnej chlopne“ (zúženie chlopní srdca) alebo „hypertrofickú

kardiomyopatiu“ (ochorenie spôsobujúce zhrubnutie srdcového svalu);

• ak máte cukrovku;

• ak ste mali dnu;

• ak máte alebo ste mali alergické ochorenie, astmu alebo ochorenie, ktoré spôsobuje bolesť kĺbov,

kožné vyrážky a horúčku (systémový lupus erythematosus);

• ak máte vysokú hladinu vápnika alebo nízku hladinu draslíka alebo dodržiavate diétu s nízkym obsahom

draslíka;

• ak potrebujete podstúpiť anestéziu (aj u zubného lekára) napr. pred chirurgickým zákrokom, alebo ak si

idete dať

urobiť testy na kontrolu funkcie prištítnej žľazy, musíte lekárovi alebo lekárskemu personálu oznámiť, že

užívate Lozap H;

• ak máte primárny hyperaldosteronizmus (syndróm spojený so zvýšeným vylučovaním

hormónu aldosterónu prostredníctvom nadobličkovej žľazy, ktorý je spôsobený abnormalitami v tejto

žľaze).

• ak užívate niektoré s nasledujúcich liekov, ktoré sa používajú na liečbu vysokého tlaku krvi:

• inhibítor ACE (napríklad enalapril, lisinopril, ramipril), najmä, ak máte problémy s obličkami súvisiace s cukrovkou;

• aliskirén.

Lekár vám môže pravidelne kontrolovať funkciu obličiek, krvný tlak a množstvo elektrolytov (napríklad draslíka) v krvi.

Pozri tiež informácie v časti „Neužívajte Lozap H“.

Deti a dospievajúci

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním Lozapu H u detí a dospievajúcich do 18 rokov. Preto sa nemá podávať deťom a dospievajúcim.

Iné lieky a Lozap H

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Diuretiká, ako je hydrochlorotiazid, ktorý sa nachádza v lieku Lozap H, sa môžu ovplyvňovať s inými liekmi.

Lieky obsahujúce lítium sa nemajú užívať s Lozapom H bez dôkladného dohľadu lekára.

Ak užívate doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík alebo lieky šetriace draslík, iné diuretiká (močopudné lieky), niektoré laxatíva, lieky na liečbu dny, na kontrolu srdcového rytmu alebo na cukrovku (perorálne alebo inzulíny), môže byť vhodné vykonať osobitné preventívne opatrenia (napr. krvné testy).

Je tiež dôležité, aby váš lekár vedel, ak užívate

• iné lieky na zníženie krvného tlaku,

• steroidy,

• lieky na liečbu rakoviny,

• lieky proti bolesti,

• lieky na liečbu plesňových infekcií,

• lieky na liečbu artritídy,

• živice používané na zníženie hladiny cholesterolu, ako je cholestyramín,

• lieky, ktoré uvoľňujú svaly,

• antidepresíva,

• tablety na spanie,

• omamné látky ako je morfín,

• „presorické amíny“ ako je adrenalín alebo iné lieky tej istej skupiny,

• karbamazepín na liečbu epilepsie.

Lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku a/alebo urobiť iné opatrenia.

Ak užívate inhibítor ACE alebo aliskirén (pozri tiež informácie v častiach „Neužívajte Lozap H“ a „Upozornenia a opatrenia“).

Informujte tiež svojho lekára, že užívate Lozap H, ak budete absolvovať RTG vyšetrenie a plánuje sa u vás podanie kontrastnej jódovej látky.

Lozap H a jedlo, nápoje a alkohol

Počas užívania týchto tabliet sa neodporúča konzumovať alkohol: alkohol a Lozap H môžu navzájom zosilňovať svoje účinky.

Nadmerné množstvá soli môžu rušiť účinok Lozapu H.

Lozap H sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tehotenstvo

Musíte upozorniť svojho lekára, ak si myslíte, že ste tehotná (alebo že môžete otehotnieť). Lekár vás zvyčajne požiada, aby ste prestali užívať Lozap H ešte pred otehotnením, aleboihneď, keď budete vedieť, že ste tehotná, a odporučí vám užívať namiesto Lozapu H iný liek.Lozap H sa neodporúča užívať počas tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viacako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, keď sa užíva po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Informujte svojho lekára, ak dojčíte alebo sa chystáte začať dojčiť. Lozap H sa neodporúča užívať počas dojčenia. Váš lekár vyberie pre vás inú liečbu, ak chcete dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Keď začnete liečbu týmto liekom, nevykonávajte činnosti, ktoré si vyžadujú osobitnú pozornosť (napríklad vedenie vozidla alebo obsluha nebezpečných strojov), pokiaľ nebudete vedieť, ako tento liek znášate.

Lozap Hobsahuje farbivo ponso 4R.

Ponso 4R môže vyvolávať alergické reakcie.

3. Ako užívať Lozap H

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekáraalebolekárnika.

O vhodnej dávke lieku rozhodne lekár na základe vášho ochorenia a toho, či užívate iné lieky. Je dôležité pokračovať v užívaní lieku tak dlho, ako vám ho lekár predpisuje, aby sa zaistila neprerušená kontrola krvného tlaku.

Lozap H sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Vysoký krvný tlak

Zvyčajná dávka Lozapu H u väčšiny pacientov s vysokým krvným tlakom je 1 tableta denne na kontrolu krvného tlaku počas 24 hodín. Dávku je možné zvýšiť na 2 tablety raz denne. Maximálna denná dávka sú 2 tablety Lozapu H.

Použitie u detí a dospievajúcich

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím Lozapu H u detí a dospievajúcich do 18 rokov. Preto sa nemá podávať deťom a dospievajúcim.

Použitie u starších pacientov

Lozap H účinkuje rovnako dobre a rovnako dobre sa znáša u väčšiny starších a mladších dospelých. Väčšina starších pacientov potrebuje rovnakú dávku ako mladší pacienti.

Ak užijete viac Lozapu H, ako máte

V prípade predávkovania okamžite kontaktujte svojho lekára, aby vám mohla byť rýchlo poskytnutá lekárska pomoc. Predávkovanie môže spôsobiť pokles krvného tlaku, búšenie srdca, pomalý tep, zmeny v zložení krvi a dehydratáciu.

Ak zabudnete užiť Lozap H

Snažte sa užívať Lozap H denne podľa predpisu. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Len pokračujte podľa svojho obvyklého režimu.

Ak prestanete užívať Lozap H

Je dôležité neprestať užívať liek Lozap H, pokiaľ vám ho lekár naďalej predpisuje, aby sa udržala stála kontrola vášho krvného tlaku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás vyskytne nasledujúci stav, prestaňte užívať Lozap H a okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice:

ťažká alergická reakcia (vyrážky, svrbenie, opuch tváre, pier, úst alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní).

Je to závažný, avšak zriedkavý vedľajší účinok, ktorý postihuje viac ako 1 z 10 000 pacientov, ale menej ako 1 z 1 000 pacientov. Môže byť potrebná rýchla lekárska pomoc alebo hospitalizácia.

Boli hlásené tieto vedľajšie účinky:

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest, upchatý nos, zápal prínosových dutín, ochorenie prínosovej

dutiny;

• hnačka, bolesť brucha, nutkanie na vracanie, porucha trávenia;

• svalová bolesť alebo kŕče, bolesť nohy, bolesť chrbta;

• nespavosť, bolesť hlavy, závrat;

• slabosť, únava, bolesť v hrudníku;

• zvýšená hladina draslíka (ktorá môže spôsobiť abnormálny srdcový rytmus), znížená hladina

hemoglobínu;

• poruchy funkcie obličiek vrátane zlyhania obličiek;

• príliš nízka hladina cukru v krvi (hypoglykémia).

Menej časté(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• málokrvnosť, červené alebo hnedasté škvrny na koži (niekedy zvlášť na chodidlách, nohách, rukách a

zadku, spojené s bolesťou kĺbov, opuchom rúk a chodidiel a bolesťou žalúdka);

• podliatiny, zníženie počtu bielych krviniek, problémy so zrážavosťou krvi , zníženie počtu krvných

doštičiek;

• strata chuti do jedla, zvýšená hladina kyseliny močovej alebo zrejmá dna, zvýšená hladina cukru v krvi,

abnormálna hladina elektrolytov v krvi;

• úzkosť, nervozita, panická porucha (opakované záchvaty paniky), zmätenosť, depresia, abnormálne sny,

poruchy spánku, ospalosť, zhoršenie pamäti;

• mravčenie alebo podobné pocity, bolesť v končatinách, triaška, migréna, mdloby;

• rozmazané videnie, pálenie alebo pichanie v očiach, zápal spojovky, zhoršenie zraku, žlté videnie;

• zvonenie, bzučanie, hučanie alebo šelest v ušiach, závrat (pocit krútenia hlavy);

• nízky krvný tlak, ktorý môže byť spojený so zmenami v držaní tela (pocity závratov alebo slabosti, keď

vstávate, angína pektoris (bolesť v hrudníku), abnormálny srdcový tep, mozgovo cievna príhoda (TIA,

„malá mŕtvica“), infarkt, búšenie srdca;

• zápal krvných ciev, ktorý je často spojený s kožnými vyrážkami alebo podliatinami;

• bolesť hrdla, dýchavičnosť, zápal priedušiek, zápal pľúc, voda v pľúcach (čo spôsobuje ťažkosti pri

dýchaní), krvácanie z nosa, výtok z nosa, prekrvenie nosa;

• krátkodobá alebo dlhodobá zápcha, vetry, podráždenie žalúdka, žalúdočné kŕče, vracanie, sucho v

ústach, zápal slinnej žľazy, bolesť zubov;

• žltačka (zožltnutie očí a kože), zápal pankreasu;

• žihľavka, svrbenie, zápal kože, vyrážka, sčervenanie kože, citlivosť na svetlo, suchá koža, pocit návalu

horúčavy, zvýšené potenie, vypadávanie vlasov;

• bolesť v ramenách, pleciach, bedrách, kolenách alebo iných kĺboch, opuch kĺbov, stuhnutosť, svalová

slabosť;

• časté močenie, vrátane nočného močenia, abnormálna funkcia obličiek, vrátane zápalu obličiek, infekcia

močových ciest, cukor v moči;

• nízke hladiny sodíka v krvi (hyponatriémia);

• znížený sexuálny apetít, impotencia;

• opuch tváre, lokálny opuch (edém), horúčka.

Zriedkavé(môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• hepatitída (zápal pečene), abnormálne výsledky testov funkcie pečene.

Neznáme(častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)
• rabdomyolýza (nevysvetliteľná bolesť svalov spolu s vylučovaním tmavého moču (farby čaju))

• príznaky podobné chrípke;

• celkový pocit nepohody (malátnosť);

• alergický stav, ktorý spôsobuje bolesti kĺbov, kožné vyrážky a horúčku;

• porucha chuti.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Lozap H

Uchovávajte pri teplote do 30 °C vo vnútornom a vonkajšom obale.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Lozap H obsahuje

- Liečivá sú: 50 mg draselnej soli losartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

- Ďalšie zložky sú: mikrokryštalická celulóza, manitol (E 421), sodná soľ kroskarmelózy, povidón

30, magnéziumstearát, hypromelóza 2910/5, makrogol 6 000, mastenec, simetikónová emulzia

SE 4 (E 900) (polydimetylsiloxán, metylcelulóza, kyselina sorbová), oxid titaničitý /E 171/, hlinitý lak chinolínovej žlte /E 104/ a hlinitý lak ponso 4R /E 124/.

Ako vyzerá Lozap H a obsah balenia

Žlté oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na oboch stranách; veľkosť tabliet približne

14 x 7 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Veľkosť balenia:10, 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, 102 37 Praha, Česká republika

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

Logo Zentiva

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/06282

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

LOZAP H

50 mg/12,5 mg

filmom balené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta Lozapu H obsahuje ako liečivá 50 mg losartanu (ako draselnú soľ) a

12,5 mg hydrochlorotiazidu (HCTZ).

Pomocná látka so známym účinkom: ponso 4R.

Každá tableta obsahuje 0,0003 mg ponso 4R.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na oboch stranách; veľkosť tabliet približne

14 x 7 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lozap H je indikovaný na liečbu esenciálnej hypertenzie u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotným losartanom alebo hydrochlorotiazidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Hypertenzia

Losartan a hydrochlorotiazid nie je určený na použitie ako počiatočná terapia, ale u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotnou draselnou soľou losartanu alebo hydrochlorotiazidom.

Odporúča sa titrácia dávky s jednotlivými zložkami (losartan a hydrochlorotiazid). Ak je to klinicky vhodné, u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný, je možné zvážiť priamu zmenu

z monoterapie na fixnú kombináciu. Zvyčajná udržiavacia dávka lieku Lozap H je jedna tableta raz denne. Pacientom, ktorí neodpovedajú adekvátne na Lozap H, je možné zvýšiť dávku na dve tablety Lozapu H raz denne. Maximálna dávka sú dve tablety Lozapu H raz denne. Vo všeobecnosti sa antihypertenzívny účinok dosiahne v priebehu troch až štyroch týždňov od začiatku liečby.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek a u hemodialyzovaných pacientov

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (t. j. klírens kreatinínu 30 − 50 ml/min) nie je potrebná úprava počiatočnej dávky. Tablety s losartanom/hydrochlorotiazidom sa neodporúčajú u hemodialyzovaných pacientov. Tablety s losartanom/HCTZ sa nesmú používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (t. j. klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3).

Použitie u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu

Deplécia objemu a/alebo sodíka sa má pred podávaním tabliet s losartanom/HCTZ korigovať.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Losartan/HCTZ je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je zvyčajne potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Nie sú žiadne skúsenosti u detí a dospievajúcich. Preto sa losartan/hydrochlorotiazid nemá podávať deťom a dospievajúcim do 18 rokov.

Spôsob podávania

Lozap H sa môže podávať s inými antihypertenzívami.

Tablety Lozapu H sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody.

Lozap H sa môže podávať spolu s jedlom alebo aj bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

- precitlivenosť na losartan, na liečivá odvodené od sulfónamidov (ako je hydrochlorotiazid) alebo na

ktorúkoľvek z pomocných látok, uvedených v časti 6.1;

- hypokaliémia lebo hyperkalciémia rezistentná na liečbu;

- ťažká porucha funkcie pečene; cholestáza a obštrukčné ochorenia žlčových ciest;

- refraktérna hyponatriémia;

- symptomatická hyperurikémia/dna;

- 2. a 3. trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6);

- ťažká porucha funkcie obličiek (t. j. klírens kreatinínu < 30 ml/min);

- anúria.

Súbežné používanie Lozapu H s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Losartan

Angioedém

Pacienti s angioedémom (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka) v anamnéze sa majú starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Hypotenzia a deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka z dôvodu prudkej liečby diuretikami, následkom obmedzenia príjmu soli v strave, hnačky alebo vracania sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke. Takéto stavy sa majú korigovať pred podaním Lozapu H (pozri časti 4.2 a 4.3).

Nerovnováha elektrolytov

Nerovnováha elektrolytov je častá u pacientov s poškodením obličiek, s diabetom alebo bez diabetu a má sa liečiť. Preto sa majú pozorne sledovať plazmatické koncentrácie draslíka a hodnoty klírensu kreatinínu; obzvlášť starostlivo majú byť monitorovaní pacienti so srdcovým zlyhaním a klírensom kreatinínu medzi 30 − 50 ml/min. Súbežné užívanie diuretík šetriacich draslík, suplementov draslíka a náhrad solí obsahujúcich draslík s losartanom/hydrochlorotiazidom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov, ktoré poukazujú na signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie losartanu u cirhotických pacientov, sa má Lozap H opatrne používať u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v anamnéze. U pacientov s ťažkou poruchoufunkcie pečene nie sú s losartanom žiadne terapeutické skúsenosti. Preto je Lozap H u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene kontraindikovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

V dôsledku inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli hlásené zmeny vo funkcii obličiek, vrátane zlyhania obličiek (najmä u pacientov, u ktorých funkcia obličiek závisí od renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ako sú pacienti s ťažkou srdcovou nedostatočnosťou alebo pacienti s už existujúcou renálnou dysfunkciou). Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, bolo u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky hlásené zvýšenie močoviny v krvi a kreatinínu v sére; tieto zmeny renálnej funkcie môžu byť po vysadení liečby reverzibilné. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky sa má losartan používať s opatrnosťou.

Transplantácia obličky

Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s nedávnou transplantáciou obličky.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva účinkujúce prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa použitie Lozapu H neodporúča.

Koronárna choroba srdca a cerebrovaskulárne ochorenie

Tak ako pri iných antihypertenzívach, enormné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením by mohlo viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.

Srdcové zlyhanie

U pacientov so srdcovým zlyhaním, s poškodením funkcie obličiek alebo bez poškodenia funkcie obličiek, je tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzínový systém, riziko vzniku ťažkej arteriálnej hypotenzie a (často akútneho) renálneho poškodenia.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Etnické rozdiely

Podľa pozorovaní inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzínu, losartan a iné antagonisty angiotenzínu sú očividne menej účinné pri znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí s inou farbou pleti, potenciálne z dôvodu vyššej prevalencie nízkej hladiny renínu v populácii hypertenzívnych pacientov čiernej pleti.

Gravidita

AIIRAs sa nemajú začať užívať počas gravidity.

Pokiaľ nie je pokračujúca liečba losartanom/HCTZ (antagonistom receptora angiotenzínu II (AIIRA)) považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite.

Ak je už gravidita diagnostikovaná, terapia s AIIRAs sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémia a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časť 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hydrochlorotiazid

Hypotenzia a nerovnováha vody a elektrolytov

Ako pri každej antihypertenznej liečbe sa môže u niektorých pacientov vyskytnúť symptomatická hypotenzia. U pacientov sa musia sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov, napr. deplécia objemu, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza, hypomagneziémia alebo hypokaliémia, ku ktorým môže dôjsť počas pridruženej hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa majú vo vhodných intervaloch periodicky stanovovať elektrolyty v sére. U edematóznych pacientov môže dôjsť v horúcom počasí k dilučnej hyponatriémii.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidmi môže znižovať glukózovú toleranciu, a preto môže byť nutné upraviť dávkovanie antidiabetík vrátane inzulínu (pozri časť 4.5). Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie kalcia do moču a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie jeho sérovej hladiny. Významná hyperkalciémia môže byť príznakom latentného hyperparatyreoidizmu. Tiazidy sa majú vysadiť pred vykonaním testu funkcie prištítnej žľazy.

S liečbou tiazidovými diuretikami môže súvisieť zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov.

Liečba tiazidmi môže u niektorých pacientov náhle vyvolať hyperurikémiu a/alebo dnu, keďže losartan urikémiu znižuje, v kombinácii s hydrochlorotiazidom znižuje hyperurikémiu, ktorá je vyvolaná diuretikami.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa majú tiazidy používať opatrne, keďže môžu spôsobiť intrahepatálnu cholestázu, a keďže malé zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať pečeňovú kómu.

Lozap H je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.2).

Iné

U pacientov, ktorí užívajú tiazidy, môže vzniknúť reakcia z precitlivenosti pri pozitívnej aj negatívnej alergickej anamnéze či anamnéze bronchiálnej astmy. Po použití tiazidov bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Pomocná látka

Liek obsahuje farbivo ponso 4R, ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Losartan

Zistilo sa, že rifampicín a flukonazol znižujú hladinu aktívneho metabolitu. Klinické dôsledky týchto interakcií sa nehodnotili.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré blokujú angiotenzín II alebo jeho účinky, súbežné užívanie diuretík šetriacich draslík (napr. spironolaktónu, triamterénu, amiloridu), suplementov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k zvýšeniu draslíka v sére. Súbežné užívanie sa neodporúča.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú vylučovanie sodíka, môže dôjsť k zníženiu exkrécie lítia. Preto, ak majú byť s antagonistami receptora angiotenzínu II súbežne podávané soli lítia, má sa starostlivo monitorovať hladina lítia v sére.

Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú zároveň s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSA, t. j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizápalových dávkach a neselektívnymi NSA), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II alebo diuretík a NSA môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s preexistujúcou slabou renálnou funkciou. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, zvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po nasadení súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť monitorovanie renálnej funkcie.

U niektorých pacientov s poškodenou renálnou funkciou, ktorí sú liečení nesteroidnými antiflogistikami, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2, môže súbežné podávanie s antagonistami receptora angiotenzínu II viesť k ďalšiemu zhoršeniu renálnej funkcie. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako je hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časť 4.3, 4.4 a 5.1). Duálna inhibícia musí byť obmedzená na individuálne definované prípady pri starostlivom sledovaní krvného tlaku, renálnych funkcií a elektrolytov. Nepodávajte súčasne aliskirén s losartanom u pacientov s diabetes mellitus alebo s poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) pozri časť 4.3).

Iné látky vyvolávajúce hypotenziu, ako sú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén, amifostín: súbežné použitie s týmito liekmi, ktoré znižujú krvný tlak ako hlavný alebo vedľajší účinok, môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Hydrochlorotiazid

Pri súbežnom podávaní môžu nasledujúce lieky interagovať s tiazidovými diuretikami:

Alkohol, barbituráty, omamné látky alebo antidepresíva

Môže dôjsť k zosilneniu ortostatickej hypotenzie.

Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)

Liečba tiazidom môže ovplyvniť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika. Metformín sa má používať opatrne z dôvodu rizika laktátovej acidózy, navodenej možným zlyhaním renálnej funkcie, spojeným s hydrochlorotiazidom.

Iné antihypertenzíva

Aditívny účinok.

Cholestyramín a cholestipolové živice

V prítomnosti aniónomeničových živíc dochádza k zhoršeniu absorpcie hydrochlorotiazidu. Jednotlivé dávky cholestyramínových alebo cholestipolových živíc viažu hydrochlorotiazid a znižujú jeho absorpciu z gastrointestinálneho traktu až o 85 % pri cholestyramínových živiciach a o 43 % pri cholestipolových živiciach.

Kortikosteroidy, ACTH

Zintenzívnenie deplécie elektrolytov, najmä hypokaliémie.

Presorické amíny (napr. adrenalín)

Možné zníženie odpovede na presorické amíny, ale nie natoľko, aby sa znemožnilo ich použitie.

Nedepolarizujúce myorelaxanciá (napr. tubokurarín)

Možné zvýšenie odpovede na myorelaxans.

Lítium

Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a zvyšujú riziko lítiovej toxicity; súčasné užívanie sa neodporúča.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidín)

Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Cytotoxické lieky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liekov a zosilňovať ich myelosupresívne účinky.

Salicyláty

V prípade vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zväčšiť toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Metyldopa

Pri súbežnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy sa vyskytli ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie.

Cyklosporín

Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií ako pri dne.

Srdcové glykozidy

Tiazidom vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia môže podporovať nástup srdcových arytmií vyvolaných digitálisom.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére

Pri podávaní losartanu/hydrochlorotiazidu s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére (napr. srdcovými glykozidmi a antiarytmikami) a pri nasledujúcich liekoch vyvolávajúcich torsades de pointes (ventrikulárnu tachykardiu) (vrátane niektorých antiarytmík), keďže hypokaliémia je predispozičným faktorom torsades de pointes (ventrikulárnej tachykardie), sa odporúča pravidelné monitorovanie draslíka v sére a EKG:

• antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, disopyramid);

• antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid);

• niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín,

sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol);

• iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i. v., halofantrín, mizolastín, pentamidín, terfenadín,

vinkamín i. v.).

Kalciové soli

Tiazidové diuretiká môžu v dôsledku zníženia exkrécie zvýšiť hladinu kalcia v sére. Ak je nutné predpísať suplementy kalcia, má sa monitorovať hladina kalcia v sére a dávka kalcia sa má podľa nej upraviť.

Interakcie s laboratórnymi vyšetreniami

Vzhľadom na svoje účinky na metabolizmus kalcia môžu tiazidy interferovať s testami funkcie prištítnej žľazy (pozri časť 4.4).

Karbamazepín

Riziko symptomatickej hyponatriémie. Vyžaduje sa klinické a biologické monitorovanie.

Kontrastná jódová látka

V prípade diuretikami navodenej dehydratácie je zvýšené riziko akútneho renálneho zlyhania, obzvlášť pri vysokých dávkach jódovej látky. Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.

Amfotericín B (parenterálny), kortikosteroidy, ACTH, stimulačné laxatíva, alebo glycyrizín (nájdený v sladkom drievku)

Hydrochlorotiazid môže umocniť nerovnováhu elektrolytov, predovšetkým hypokaliémiu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA):

Použitie AIIRA sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch receptora angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba s AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, terapia AIIRA sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna terapia.

Je známe, že expozícia počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardáciu osifikácie lebky) a toxicitu u novorodenca (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). Ak sa expozícia AIIRA vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, sa majú starostlivo sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

S použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené

skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku môže použitie hydrochlorotiazidu počas druhého a tretieho trimestra ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže mať účinky na plod a novorodenca, ako sú žltačka, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopénia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii vzhľadom na riziko zníženého objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie, bez pozitívneho účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie ugravidných žien, s výnimkou zriedkavých situácií, keď nie je možné použiť žiadnu inú liečbu.

Laktácia

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA):

Preto že nie sú k dispozícii informácie o užívaní losartanu počas dojčenia, užívanie Lozapu H sa počas dojčenia neodporúča. Vhodnejšie sú iné lieky s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo nedonoseného novorodenca.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa vylučuje v malých množstvách do materského mlieka ľudí. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, čím môžu zabrániť tvorbe mlieka. Užívanie Lozapu H počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa Lozap H užíva počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na zreteli, že pri užívaní antihypertenzívnej terapie môže niekedy dôjsť k závratu alebo ospanlivosti, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

Doleuvedené nežiaduce účinky sú náležite klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencií podľa nasledujúcej konvencie:

veľmi časté: ≥1/10,

časté: ≥1/100 až <1/10,

menej časté: ≥1/1 000 až <1/100,

zriedkavé: ≥1/10 000 až <1/1 000,

veľmi zriedkavé: <1/10 000,

neznáme: (z dostupných údajov sa nedá stanoviť).

V klinických štúdiách s draselnou soľou losartanu a hydrochlorotiazidom sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky, ktoré by boli špecifické pre túto kombináciu liečiv. Nežiaduce účinky boli obmedzené na tie, ktoré boli predtým pozorované u draselnej soli losartanu a/alebo u hydrochlorotiazidu.

V kontrolovaných klinických štúdiách esenciálnej hypertenzie bol závrat jediným hláseným s liekom súvisiacim nežiaducim účinkom, ktorého incidencia bola vyššia ako pri placebe u 1 % alebo viac pacientov liečených losartanom a hydrochlorotiazidom. Okrem týchto účinkov boli po uvedení kombinácie losartanu/hydrochlorotiazidu na trh hlásené nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie:

Poruchy nervového systému

Neznáme: dysgeúzia

Poruchy ciev

Neznáme: ortostatické účinky závislé od dávky

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: hepatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Neznáme: kožný lupus erythematosus

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavé: hyperkaliémia, zvýšenie ALT.

Nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali pri jednej zo zložiek lieku a môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami pri draselnej soli losartanu/hydrochlorotiazide, sú tieto:

Losartan

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené u losartanu v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh:

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: anémia, Henochova-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza

Neznáme: trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: hypersenzitivita: anafylaktické reakcie, angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek spôsobujúce dýchacie obštrukcie a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka; u niektorých z týchto pacientov bol v minulosti hlásený angioedém v súvislosti s podávaním iných liekov, vrátane ACE inhibítorov

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: anorexia, dna

Psychické poruchy

Časté: insomnia

Menej časté: úzkosť, úzkostná porucha, panická porucha, zmätenosť, depresia, abnormálne sny, porucha spánku, somnolencia, zhoršenie pamäti

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy, závrat

Menej časté: nervozita, parestézia, periférna neuropatia, tremor, migréna, synkopa

Poruchy oka

Menej časté: rozmazané videnie, pálenie/pichanie v oku, konjunktivitída, zníženie zrakovej ostrosti

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: vertigo, tinnitus

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sternalgia, angína pektoris, AV blok II. stupňa, cerebrovaskulárna príhoda, infarkt myokardu, palpitácia, arytmie (atriálne fibrilácie, sínusová bradykardia, tachykardia, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia)

Poruchy ciev

Menej časté: vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest, nazálna kongescia, sínusitída, ochorenie sínusov

Menej časté: faryngeálny diskomfort, faryngitída, laryngitída, dyspnoe, bronchitída, epistaxa, rinitída, respiračná kongescia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha, nauzea, hnačka, dyspepsia

Menej časté: krátkodobá zápcha, bolesť zubov, sucho v ústach, plynatosť, gastritída, vracanie, dlhodobá zápcha

Neznáme: pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme: abnormality funkcie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: alopécia, dermatitída, suchá koža, erytém, pocit návalu horúčavy, fotosenzitivita, pruritus, vyrážky, urtikária, potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: svalový kŕč, bolesť chrbta, bolesť nohy, myalgia

Menej časté: bolesť ramena, opuch kĺbu, bolesť v kolene, muskuloskeletálna bolesť, bolesť v pleci, stuhnutosť, artralgia, artritída, koxalgia, fibromyalgia, svalová slabosť

Neznáme: rabdomyolýza

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: porucha funkcie obličiek, zlyhanie obličiek

Menej časté: noktúria, časté močenie, infekcia močových ciest.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: znížené libido, erektilná dysfunkcia/impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: asténia, únava, bolesť v hrudníku

Menej časté: edém tváre, edém, horúčka

Neznáme: príznaky podobné chrípke, malátnosť

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: hyperkaliémia, mierne zníženie hematokritu a hemoglobínu, hypoglykémia

Menej časté: mierne zvýšenie hladiny močoviny a kreatinínu v sére

Veľmi zriedkavé: zvýšenie hepatálnych enzýmov a bilirubínu

Neznáme: hyponatriémia

Hydrochlorotiazid

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia, leukopénia, purpura, trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: anafylaktická reakcia

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: anorexia, hyperglykémia, hyperurikémia, hypokaliémia, hyponatriémia

Psychické poruchy

Menej časté: insomnia

Poruchy nervového systému

Časté: cefalalgia

Poruchy oka

Menej časté: prechodné rozmazané videnie, xantopsia

Poruchy ciev

Menej časté: nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastina

Menej časté: ťažkosti s dýchaním, vrátane pneumonitídy a edému pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Menej časté: sialoadenitída, spazmy, podráždenie žalúdka, nauzea, vracanie, hnačka, zápcha

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: ikterus (intrahepatálna cholestáza), pankreatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: fotosenzitivita, urtikária, toxická epidermálna nekrolýza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: svalové kŕče

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: glykozúria, intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia, renálne zlyhanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: horúčka, závrat

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

O liečbe predávkovania losartanom a hydrochlorotiazidom nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje. Liečba je symptomatická a podporná. Terapia Lozapom H sa má prerušiť a pacient má byť starostlivo monitorovaný. Medzi odporúčané opatrenia patrí vyvolanie vracania, ak bol liek užitý nedávno, a korekcia dehydratácie, nerovnováhy elektrolytov, hepatálnej kómy a hypotenzie štandardnými postupmi.

Losartan

K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania by bola hypotenzia a tachykardia; k bradykardii by mohlo dôjsť následkom parasympatickej (vagovej) stimulácie. Ak dôjde k symptomatickej hypotenzii, má sa nasadiť podporná liečba. Losartan, ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

Hydrochlorotiazid

Najčastejšími pozorovanými známkami a príznakmi sú tie, ktoré sú zapríčinené depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratácia v dôsledku nadmernej diurézy. Ak bol podaný aj digitális, môže hypokaliémia zvýrazniť srdcové arytmie. Nebolo stanovené, do akej miery sa dá hydrochlorotiazid odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzívum, kombinácia obsahujúca antagonistu receptora angiotenzínu II a tiazidové diuretikum.

ATC kód: C09DA01

Losartan/hydrochlorotiazid

Preukázalo sa, že losartan a hydrochlorotiazid majú aditívny účinok na zníženie krvného tlaku, znižujú krvný tlak výraznejšie, než každá zložka samostatne. O tomto účinku sa usudzuje, že je výsledkom navzájom sa dopĺňajúceho pôsobenia oboch zložiek. Ako dôsledok svojho diuretického účinku hydrochlorotiazid navyše zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu, znižuje sérovú hladinu draslíka a zvyšuje hladinu angiotenzínu II.

Podanie losartanu blokuje všetky fyziologicky dôležité účinky angiotenzínu II a inhibíciou aldosterónu môže znižovať straty draslíka, ktoré sú vyvolané diuretickou liečbou.

Preukázalo sa, že losartan má mierny a prechodný urikozurický efekt. Zistilo sa, že hydrochlorotiazid spôsobuje mierne zvýšenie hladiny kyseliny močovej; kombinácia losartanu a hydrochlorotiazidu vedie k zmierneniu hyperurikémie vyvolanej diuretikom.

Antihypertenzný účinok losartanu/ hydrochlorotiazidu pretrváva počas 24 hodín. V klinických štúdiách, ktoré trvali minimálne jeden rok, antihypertenzný účinok pri kontinuálnej liečbe pretrvával. Aj napriek významnému poklesu krvného tlaku nemalo podanie losartanu/ hydrochlorotiazidu žiadny klinicky významný vplyv na srdcovú frekvenciu. V klinických štúdiách po 12 týždňoch liečby kombináciou losartan 50 mg/hydrochlorotiazid 12,5 mg sa diastolický krvný tlak, meraný u sediaceho pacienta pred podaním lieku a po podaní, znížil v priemere o 13,2 mmHg.

Kombinácia losartan 50 mg/hydrochlorotiazid 12,5 mg je účinný pri znižovaní krvného tlaku u mužov aj u žien a bez rozdielu rasy, u pacientov mladších (< 65 rokov) aj u pacientov starších (≥ 65 rokov), a je účinný u všetkých stupňov hypertenzie.

Losartan

Losartan je synteticky vyrobený perorálny antagonista receptoru (typ AT₁) angiotenzínu II.

Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón renín-angiotenzínového systému a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT₁receptor, ktorý sa nachádza v mnohých tkanivách (hladké svalstvo ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov, vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalu.

Losartan selektívne blokuje AT₁receptor. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy. Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým, ktorý degraduje bradykinín. Preto nedochádza k nárastu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom.

Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzívny účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptora angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu 3 dní na svoje východiskové hodnoty.

Losartan aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT₁receptoru než k AT₂receptoru. Na základe porovnania hmotností je aktívny metabolit 10- až 40-krát účinnejší ako losartan.

V štúdii osobitne navrhnutej na stanovenie incidencie kašľa u pacientov liečených losartanom v porovnaní s pacientmi liečenými ACE inhibítormi bola incidencia kašľa hlásená pacientmi, ktorí užívali losartan alebo hydrochlorotiazid, podobná a bola signifikantne nižšia ako u pacientov liečených ACE inhibítorom. Okrem toho, v celkovej analýze 16 dvojito zaslepených klinických skúšok u 4 131 pacientov bola incidencia spontánne hláseného kašľa u pacientov liečených losartanom podobná (3,1 %) ako u pacientov liečených placebom (2,6 %) alebo hydrochlorotiazidom (4,1 %), zatiaľ čo incidencia kašľa pri ACE inhibítoroch bola 8,8 %.

U nediabetických hypertenzívnych pacientov s proteinúriou podávanie draselnej soli losartanu významne znižuje proteinúriu, frakčnú exkréciu albumínu a IgG. Losartan udržiava rýchlosť glomerulárnej filtrácie a znižuje filtračnú frakciu. Losartan spravidla spôsobuje pokles kyseliny močovej v sére (zvyčajne < 0,4 mg/dl), ktorý počas dlhodobej terapie pretrvával.

Losartan nemá účinok na autonómne reflexy a nemá trvalý účinok na plazmatický noradrenalín.

U pacientov so zlyhaním ľavej komory vyvolali 25 mg a 50 mg dávky losartanu pozitívne hemodynamické a neurohormonálne účinky charakterizované zvýšením kardiálneho indexu a poklesom tlaku v zaklinení pulmonálnych kapilár, poklesom systémovej vaskulárnej rezistencie, priemerného systémového arteriálneho tlaku a srdcového rytmu a znížením cirkulujúcich hladín aldosterónu a noradrenalínu. Výskyt hypotenzie bol u týchto pacientov so zlyhaním srdca závislý od veľkosti dávky.

Štúdie hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu raz denne pacientom s miernou až stredne ťažkou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraním 5 − 6 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus zostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70 − 80 % oproti účinku pozorovanom 5 − 6 hodín po dávke.

Ukončenie liečby losartanom u hypertenzívnych pacientov neviedlo k prudkému zvýšeniu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus. Losartan je rovnako účinný u mužov a žien a u mladších (pod 65 rokov) a starších hypertenzívnych pacientov.

Štúdia LIFE

Štúdia „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ (LIFE) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9 193 pacientmi s hypertenziou vo veku 55 až 80 rokov s EKG-dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg raz denne alebo atenolol 50 mg raz denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (< 140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlorotiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg raz denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo beta-blokátorov.

Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kompozitná kardiovaskulárna morbidita a mortalita hodnotená znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0 % zníženiu rizika (p = 0,021, 95 % interval spoľahlivosti 0,77 − 0,98). Toto bolo spôsobené predovšetkým znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s atenololom o 25 % (p = 0,001, 95 % interval spoľahlivosti 0,63 − 0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami signifikantne nelíšil.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania ((ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie ACE inhibítora a blokátora receptorov

angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym

ochorením v anamnéze alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie

cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D savykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a

diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a

mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho

poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto

výsledky relevantné aj pre ostatné ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II.

ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s

diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom

ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým

ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne

ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo viac úmrtí

z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu

boli častejšie hlásené sledované, nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia,

hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyšujúc exkréciu sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu a zvyšuje sekréciu aldosterónu s následnými zvýšeniami úbytku draslíka a bikarbonátu v moči a zníženiami draslíka v sére. Renín-aldosterónové spojenie je sprostredkované angiotenzínom II, a preto má súbežné podávanie antagonistu receptora angiotenzínu II sklon k reverzii úbytku draslíka spojeného s tiazidovými diuretikami.

Po perorálnom užití dochádza k diuréze do 2 hodín, vrcholí približne po 4 hodinách a trvá približne 6 až 12 hodín, antihypertenzívny účinok pretrváva až do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Losartan

Po perorálnom podaní sa losartan dobre vstrebáva a pri metabolizme prvého prechodu vytvára aktívny metabolit kyseliny karboxylovej a ďalšie neúčinné metabolity. Systémová biologická dostupnosť pri užití tabliet s obsahom losartanu je asi 33 %. Priemerná maximálna koncentrácia losartanu sa dosiahne v priebehu 1 hodiny a jeho účinného metabolitu za 3-4 hodiny. Podanie lieku so štandardizovaným jedlom nemalo žiadny klinicky významný účinok na profil plazmatických koncentrácií losartanu

Distribúcia

Losartan

Losartan aj jeho aktívny metabolit sa z viac ako 99 % viažu na bielkoviny plazmy, predovšetkým na albumín. Distribučný objem losartanu je 34 litrov. Štúdie na potkanoch ukazujú, že losartan iba minimálne prechádza, pokiaľ vôbec prechádza, hematoencefalickou bariérou.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou, neprechádza hematoencefalickou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka.

Biotransformácia

Losartan

Asi 14 % intravenózne či perorálne podávanej dávky losartanu sa premieňa na jeho aktívny metabolit. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní losartanu draselného značeného izotopom ¹⁴C sa cirkulujúca rádioaktivita v plazme pripisuje predovšetkým losartanu a jeho aktívnemu metabolitu. Minimálna premena losartanu na účinný metabolit bola pozorovaná asi u 1 % sledovaných jedincov.

Okrem aktívneho metabolitu sa tvoria aj inaktívne metabolity vrátane dvoch hlavných metabolitov tvorených hydroxyláciou vedľajšieho butylového reťazca a menej významného metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu.

Eliminácia

Losartan

Plazmatický klírens losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 50 ml/min. Renálny klírens losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 26 ml/min. Pri perorálnom podávaní losartanu sa približne 4 % dávky vylúči v nezmenenej forme močom a asi 6 % dávky sa vylúči močom vo forme účinného metabolitu. Pri perorálnych dávkach draselnej soli losartanu až do 200 mg je farmakokinetika losartanu a jeho aktívneho metabolitu lineárna.

Po perorálnom podaní klesá plazmatická koncentrácia losartanu a jeho aktívneho metabolitu polyexponenciálne s konečným polčasom asi 2 hodiny (pre losartan) a 6-9 hodín (pre jeho aktívny metabolit). Pri podávaní dávky 100 mg 1-krát denne sa losartan ani jeho aktívny metabolit významne nekumulujú v plazme.

Na eliminácii losartanu a jeho metabolitov sa podieľa vylučovanie žlčou aj močom. Po perorálnej dávke izotopom¹⁴C -značeného losartanu u človeka sa približne 35 % izotopom značenej látky vylúči v moči a 58 % v stolici.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale rýchlo sa vylučuje obličkami. Z výsledkov sledovania plazmatickej hladiny počas doby najmenej 24 hodín vyplynulo, že plazmatický polčas sa pohybuje medzi 5,6 a 14,8 hodinami. Minimálne 61 % perorálnej dávky sa vylúči v nezmenenej forme do 24 hodín.

Charakteristika po podaní u pacientov

Losartan/hydrochlorotiazid

Plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu a absorpcia hydrochlorotiazidu u starších hypertonikov sa výrazne neodlišujú od hodnôt, ktoré boli zistené u mladších hypertonikov.

Losartan

Po perorálnom podaní pacientom s miernou až strednou alkoholickou cirhózou pečene bola koncentrácia losartanu 5-krát a jeho aktívneho metabolitu v plazme 1,7-krát vyššia než u mladých dobrovoľníkov mužského pohlavia.

Farmakokinetické štúdie ukázali, že AUC losartanu u japonských a iných ako japonských zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia sa nelíši. Avšak AUC metabolitu kyseliny karboxylovej (E-3174) sa javí rozdielna medzi týmito dvoma skupinami, s približne 1,5-krát vyššou expozíciou u japonských dobrovoľníkov než u iných ako japonských dobrovoľníkov. Klinický význam týchto výsledkov nie je známy.

Ani losartan, ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií všeobecnej farmakológie, genotoxicity

a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Toxický potenciál kombinácie losartan/hydrochlorotiazid sa hodnotil v štúdiách chronickej toxicity trvajúcich až 6 mesiacov po perorálnom podaní potkanom a psom a zmeny pozorované v týchto štúdiách s kombinovaným liekom boli spôsobené prevažne losartanovou zložkou. Podanie kombinácie losartan/hydrochlorotiazid vyvolalo pokles parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zvýšenie močoviny v sére, zníženie hmotnosti srdca (bez histologického korelátu) a gastrointestinálne zmeny (lézie na sliznici, vredy, erózie, hemorágie). Pri potkanoch alebo králikoch liečených kombináciou losartan/hydrochlorotiazid nebol žiadny dôkaz teratogenity. Keď boli samice potkanov liečené pred graviditou a počas nej, pozorovala sa toxicita plodu dokázaná miernym zvýšením nadpočetných rebier v generácii F₁. Tak ako sa pozorovalo v štúdiách so samotným losartanom, nežiaduce účinky na plod a novorodenca, vrátane renálnej toxicity a smrti plodu sa vyskytli, keď boli gravidné samice potkanov liečené kombináciou losartan/hydrochlorotiazid počas neskorého gestačného štádia a/alebo laktácie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza

manitol (E 421)

sodná soľ kroskarmelózy

povidón 30

magnéziumstearát

hypromelóza 2910/5

makrogol 6 000

mastenec

simetikónová emulzia SE 4 (E 900) (polydimetylsiloxán, metylcelulóza, kyselina sorbová)

oxid titaničitý /E 171/

hlinitý lak chinolínovej žlte /E 104/

hlinitý lak ponso 4R /E 124/

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C vo vnútornom a vonkajšom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Al blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 10, 30 alebo 90 obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, 102 37 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0371/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19.12.2003

Dátum posledného predĺženia: 22.10.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015