Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/01893

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/04492

Písomná informácia pre používateľa

Malarone

250 mg/100 mg filmom obalené tablety

atovachón/proguaniliumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

__________________________________________________________________________________

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Malarone a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Malarone

3. Ako užívať Malarone

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Malarone

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Malarone a na čo sa používa

Malarone patrí do skupiny liekov nazývaných antimalariká. Obsahuje dve liečivá, atovachón a proguaniliumchlorid.

Na čo sa Malarone používa

Malarone má dve použitia:

• prevencia (predchádzanie) malárie,

• liečba malárie.

Odporúčané dávky pre každé použitie sú uvedené v časti 3 „Ako užívať Malarone“.

Malária sa šíri bodnutím nakazeného komára, ktorý prenáša parazita malárie (Plasmodium falciparinum) do krvného riečiska. Malarone usmrcuje tohto parazita, a tým predchádza malárii. Malarone usmrcuje tohto parazita aj u ľudí, ktorí už sú nakazení maláriou.

Chráňte sa pred nakazením maláriou.

Maláriu môžu dostať ľudia v každom veku. Je to závažné ochorenie, ale je možné chrániť sa pred ním.

Okrem užívania Malarone je tiež veľmi dôležité, aby ste urobili opatrenia, pomocou ktorých sa vyhnete bodnutiu komárom.

• Na odhalených miestach kože používajte repelentné prostriedky na odpudenie hmyzu.

• Noste oblečenie svetlej farby, ktoré pokrýva väčšinu tela, hlavne po západe slnka, pretože v tomto čase sú komáre najaktívnejšie.

• Spite v miestnosti so sieťkami na oknách a dverách alebo pod sieťkou proti komárom napustenou prostriedkom na ničenie hmyzu.

• Ak na oknách alebo dverách nie sú sieťky ‑ po západe slnka ich zatvorte.

• Zvážte použitie prostriedku na ničenie hmyzu (repelentné prostriedky, spreje, elektrické odpudzovače hmyzu) na vyčistenie izby od hmyzu alebo na odradenie komárov od vlietnutia do izby.

 Ak potrebujete ďalšie rady, porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Maláriu však môžete dostať aj napriek tomu, že ste urobili nevyhnutné opatrenia. U niektorých druhov malárie sa príznaky prejavia až po dlhom čase, a tak môže toto ochorenie vypuknúť až po niekoľkých dňoch, týždňoch alebo dokonca mesiacoch po návrate zo zahraničia.

 Ihneď navštívte lekára, ak sa u vás po návrate domovprejavia príznaky ako sú vysoká teplota, bolesť hlavy, triaška a únava.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Malarone

Neužívajte Malarone:

• ak ste alergický na atovachón, proguaniliumchlorid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• na prevenciu malárie, ak máte závažné ochorenie obličiek.

 Povedzte svojmu lekárovi, ak sa vás niektoré z tohoto týka.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Malarone

Predtým, ako začnete užívať Malarone, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, ak:

• máte závažné ochorenie obličiek.

• je na maláriu liečené vaše dieťa a váži menej ako 11 kg. Na liečbu detí, ktoré vážia menej ako 11 kg, je k dispozícii tableta s inou silou (t.j. s iným množstvom liečiv) (pozri časť 3).

 Povedzte svojmu lekárovi, ak sa vás niektoré z tohoto týka.

Iné lieky a Malarone

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, vrátane liekov, ktoré ste si kúpili bez lekárskeho predpisu,povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu ovplyvniť spôsob, akým Malarone účinkuje, alebo Malarone môže zosilniť alebo oslabiť účinok iných súbežne užívaných liekov. Tieto zahŕňajú:

• metoklopramid, používa sa na liečbu nauzey (napínania na vracanie) a vracania,

• antibiotiká, tetracyklín, rifampicín a rifabutín,

• efavirenz alebo niektoré vysoko aktívne inhibítory proteáz, ktoré sa používajú na liečbu infekcie spôsobenej vírusom HIV,

• warfarín a ďalšie lieky, ktoré zabraňujú zrážaniu krvi,

• etoposid, používa sa na liečbu rakoviny.

 Ak užívate niektorý z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi. Váš lekár môže rozhodnúť, že Malarone pre vás nie je vhodný, alebo že počas jeho užívania budete potrebovať ďalšie vyšetrenia.

 Ak začnete užívať akékoľvek ďalšie lieky počas užívania Malarone, nezabudnite to povedať svojmu lekárovi.

Malarone a jedlo a nápoje

Ak je to možné, užívajte Malarone s jedlom alebo mliečnym nápojom. Zvýši sa tým množstvo Malarone, ktoré vaše telo dokáže vstrebať a vaša liečba bude účinnejšia.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná, neužívajte Malarone, pokiaľ vám to váš lekár neodporučí.

 Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Malarone.

Počas užívania Malarone nedojčite, pretože zložky Malarone sa môžu dostať do materského mlieka a môžu poškodiť vaše dieťa.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Ak máte závraty, neveďte vozidlo.

Malarone môže u niektorých ľudí spôsobiť závraty. Ak sa vám to stane, neveďte vozidlo, neobsluhujte stroje ani sa nezapájajte do činností, pri ktorých by ste mohli vystaviť riziku seba alebo ostatných.

3. Ako užívať Malarone

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak je to možné, užívajte Malarone s jedlom alebo mliečnym nápojom.

Najlepšie je užívať Malarone každý deň v rovnakom čase.

Ak budete trpieť vracaním (dávením)

Počas prevencie malárie:

• ak budete vracať (dáviť) do 1 hodiny po užití tablety Malarone, ihneď užite ďalšiu dávku.

• je dôležité, aby ste absolvovali celú liečbu Malarone. Ak kvôli vracaniu budete musieť užiť tablety navyše, možno budete potrebovať ďalší lekársky predpis.

• ak ste vracali, je obzvlášť dôležité, aby ste použili dodatočné ochranné prostriedky, ako sú repelentné prostriedky a ochranné sieťky nad posteľ. Malarone nemusí mať dostatočný účinok, pretože množstvo, ktoré sa vstrebe, bude znížené.

Počas liečby malárie:

• ak trpíte vracaním a hnačkou, povedzte to svojmu lekárovi, pretože budete potrebovať pravidelné krvné vyšetrenia. Malarone nebude mať dostatočný účinok, pretože množstvo, ktoré sa vstrebe, bude znížené. Vyšetreniami sa zistí, či došlo k odstráneniu parazita z krvi.

Prevencia malárie

Odporúčaná dávka pre dospelýchje 1 tableta jedenkrát denne, užívaná nižšie uvedeným spôsobom.

Malarone nie je určený na prevenciu malárie u detíalebo u dospelých, ktorí vážia menej ako 40 kg.

Na prevenciu malárie u dospelých a detí, ktorí vážia menej ako 40 kg, sa odporúčajú tablety Malarone určené pre deti.

Prevencia malárie u dospelých:

• Malarone začnite užívať 1 až 2 dni pred vycestovaním do oblasti s maláriou,

• pokračujte v jeho užívaní každý deň počas vášho pobytu,

• pokračujte v jeho v užívaní počas ďalších 7 dní po vašom návrate do oblasti bez malárie.

Liečba malárie

Odporúčaná dávka pre dospelýchsú 4 tablety jedenkrát denne počas 3 dní.

Dávka pre detizávisí od ich telesnej hmotnosti:

• 11 ‑ 20 kg – 1 tableta jedenkrát denne počas 3 dní

• 21 ‑ 30 kg – 2 tablety jedenkrát denne počas 3 dní

• 31 ‑ 40 kg – 3 tablety jedenkrát denne počas 3 dní

• Nad 40 kg ‑ dávka ako pre dospelých.

Malarone nie je určený na liečbu malárie u detí, ktoré vážia menej ako 11 kg.

O liečbe detí, ktoré vážia menej ako 11 kg, sa poraďte so svojím lekárom. Vo vašej krajine môže byť k dispozícii odlišný typ tabliet Malarone.

Ak užijete viac Malarone, ako máte

Požiadajte o radu svojho lekára alebo lekárnika. Ak je to možné, ukážte mu balenie Malarone.

Ak zabudnete užiť Malarone

Je veľmi dôležité, aby ste absolvovali celú liečbu Malarone.

Ak zabudnete užiť dávku, neznepokojujte sa. Užite vašu ďalšiu dávku len čo si na to spomeniete. Potom pokračujte v liečbe obvyklým spôsobom.

Neužívajte tablety navyše, aby ste nahradili vynechanú dávku. Stačí, ak vašu ďalšiu dávku užijete vo zvyčajnom čase.

Neprestaňte užívať Malarone bez odporúčania lekára

Pokračujte v užívaní Malarone počas 7 dní po vašom návrate do oblasti bez malárie.Absolvujte celú liečbu Malarone, aby ste boli chránený v najvyššej miere. Ak liečbu ukončíte predčasne, vystavíte sa riziku nakazenia maláriou, pretože až po 7 dňoch si môžete byť istý, že parazity, ktoré môžu byť vo vašej krvi po bodnutí nakazeným komárom, sú usmrtené.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Dávajte si pozor na nasledujúce závažné reakcie. Vyskytli sa u malého počtu ľudí, ale ich presný výskyt nie je známy.

Závažné alergické reakcie ‑ prejavy zahŕňajú:

• vyrážku a svrbenie

• náhlu dýchavičnosť („sipot“), tieseň na hrudníku alebo zovreté hrdlo alebo ťažkosti s dýchaním

• opuchnuté očné viečka, tvár, pery, jazyk alebo iná časť tela.

 Ak sa u vás prejaví ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď sa skontaktujte s lekárom. Prestaňte užívať Malarone.

Závažné kožné reakcie

• kožné vyrážky, ktoré môžu byť pľuzgierovité a vyzerať ako malé terčíky (tmavé bodky v strede, ktoré sú obkolesené bledšou plochou s tmavým kruhom po okraji) (multiformný erytém)

• závažná rozsiahla vyrážka s pľuzgiermi a odlupujúcou sa kožou, ktorá sa vyskytuje najmä v okolí úst, nosa, očí a pohlavných orgánov (Stevensov‑Johnsonov syndróm).

 Ak spozorujete ktorýkoľvek z týchto príznakov, rýchlo sa skontaktujte s lekárom.

Ďalšie hlásené vedľajšie účinky boli väčšinou mierne a prechodné.

Veľmi časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb:

• bolesť hlavy

• napínanie na vracanie a vracanie (nauzea a dávenie)

• bolesť žalúdka

• hnačka.

Časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb:

• závraty

• nespavosť (insomnia)

• zvláštne sny

• depresia

• nechutenstvo

• horúčka

• vyrážka, ktorá môže svrbieť

• kašeľ.

Časté vedľajšie účinky, ktoré je možné zistiť krvnými vyšetreniami, sú:

• znížený počet červených krviniek (anémia), čo môže spôsobovať únavu, bolesť hlavy a sťažené dýchanie

• znížený počet bielych krviniek (neutropénia), čo môže zvýšiť vašu náchylnosť na infekcie

• nízke hladiny sodíka v krvi (hyponatriémia)

• zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

Menej časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb:

• úzkosť

• nezvyčajné uvedomovanie si neprirodzeného tlkotu srdca (palpitácie)

• opuch a začervenanie v ústnej dutine

• vypadávanie vlasov.

Menej častý vedľajší účinok, ktorý je možné zistiť krvnými vyšetreniami:

• zvýšená hladina amylázy (enzým tvorený v podžalúdkovej žľaze).

Zriedkavé vedľajšie účinky

Tieto môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb:

• videnie vecí alebo počutie zvukov, ktoré nie sú skutočné (halucinácie).

Ďalšie vedľajšie účinky

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytli u malého počtu ľudí, ale ich presný výskyt nie je známy.

• zápal pečene (hepatitída)

• upchanie žlčovodov (cholestáza)

• zvýšená srdcová frekvencia (tachykardia)

• zápal krvných ciev (vaskulitída), ktorý sa môže prejavovať ako červené alebo purpurové vyvýšené škvrny na koži, ale môže postihnúť aj iné časti tela

• kŕče (záchvaty kŕčov)

• odlupovanie kože

• zvýšená citlivosť kože na slnečné žiarenie.

Ďalší vedľajší účinok, ktorý je možné zistiť krvnými vyšetreniami:

• pokles počtu všetkých typov krvných buniek (pancytopénia).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Malarone

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liekpo dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.

Malarone nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Malarone obsahuje

Liečivá sú: 250 mg atovachónu a 100 mg proguaniliumchloriduv jednej tablete.

Ďalšie zložky sú:

jadro tablety: poloxamér 188, mikrokryštalická celulóza, čiastočne substituovaná hyprolóza, povidón K30, sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A), magnéziumstearát.

filmová vrstva: hydroxypropylmetylcelulóza, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), makrogol 400 a polyetylénglykol 8000 (pozri časť 2).

 Ak by ste mohli byť alergický na akúkoľvek z týchto zložiek, Malarone neužívajte a povedzte to svojmu lekárovi.

Ako vyzerá Malarone a obsah balenia

Tablety Malarone sú okrúhle, ružové, filmom obalené tablety označené „GX CM3“ na jednej strane. Dodávajú sa v blistroch obsahujúcich 12 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex

TW8 9GS, Spojené kráľovstvo

Výrobca

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Španielsko

alebo

Aspen Bad Oldesloe GmbH, Industriestrasse 32-36, 23843 Bad Oldesloe, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Všetky členské štáty MALARONE

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.

tel.: 02/48 26 11 11

e-mail: recepcia.sk@gsk.com

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 11/2013.

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/01893

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/04492

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. Názov lieku

Malarone

250 mg/100 mg filmom obalené tablety

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každá tableta Malarone obsahuje 250 mg atovachónu a 100 mg proguaniliumchloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Filmom obalená tableta.

Okrúhle, bikonvexné, ružové tablety označené „GX CM3“ na jednej strane.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Malarone je fixná kombinovaná dávka atovachónu a proguaniliumchloridu, ktorá pôsobí ako krvný schizonticid a je účinná aj proti schizontom kmeňa Plasmodium falciparumv pečeni.

Je indikovaný na:

- profylaxiu malárie spôsobenej kmeňom Plasmodium falciparum,

- liečbu akútnej, nekomplikovanej malárie spôsobenej kmeňom Plasmodium falciparum.

Vzhľadom na to, že Malarone je účinný proti kmeňom P. falciparum citlivým na lieky a proti kmeňom P. falciparum rezistentným na lieky, odporúča sa najmä na profylaxiu a liečbu malárie spôsobenej kmeňom P. falciparumv prípadoch, v ktorých patogén môže byť rezistentný na ostatné antimalariká.

Do úvahy sa majú vziať oficiálne odporúčania a miestne informácie o prevalencii rezistencie na antimalariká. Oficiálne odporúčania obvykle zahŕňajú odporúčania SZO a úradov pre verejné zdravie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

Denná dávka sa má užiť s jedlom alebo mliečnym nápojom (aby sa zabezpečila maximálna absorpcia) každý deň v rovnakom čase.

Malarone sa má podať aj vtedy, keď pacienti nie sú schopní znášať jedlo, ale systémová expozícia atovachónu bude znížená. V prípade dávenia do 1 hodiny po podaní dávky sa má užiť opakovaná dávka.

Dávkovanie

Profylaxia

Profylaxia

• sa má začať 24 alebo 48 hodín pred vstupom do endemickej oblasti malárie,

• má pokračovať počas doby pobytu,

• má pokračovať počas 7 dní po odchode z oblasti.

U obyvateľov (čiastočne imúnnych jedincov) endemických oblastí bola bezpečnosť a účinnosť Malarone stanovená v štúdiách trvajúcich až 12 týždňov.

U neimúnnych jedincov bola priemerná dĺžka expozície v klinických štúdiách 27 dní.

Dávkovanie u dospelých

Jedna tableta Malarone denne.

Malarone tablety sa neodporúčajú na profylaxiu malárie u osôb s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg.

Na profylaxiu malárie u osôb, ktoré vážia < 40 kg, sa odporúčajú tablety Malarone určené pre deti.

Liečba

Dávkovanie u dospelých

Štyri tablety Malarone ako jednorazová dávka počas troch po sebe nasledujúcich dní.

Dávkovanie u detí

11 ‑ 20 kg telesnej hmotnosti: jedna tableta denne počas troch po sebe nasledujúcich dní.

21 ‑ 30 kg telesnej hmotnosti: dve tablety ako jednorazová dávka počas troch po sebe nasledujúcich dní.

31 ‑ 40 kg telesnej hmotnosti: tri tablety ako jednorazová dávka počas troch po sebe nasledujúcich dní.

> 40 kg telesnej hmotnosti: dávka ako pre dospelých.

Dávkovanie u starších osôb

Farmakokinetická štúdia svedčí o tom, že u starších pacientov nie sú potrebné žiadne úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Farmakokinetická štúdia svedčí o tom, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. Aj napriek tomu, že sa neuskutočnili žiadne štúdie u pacientov s ťažkou poruchou pečene, nie sú potrebné žiadne osobitné opatrenia alebo úprava dávky (pozri časť 5.2).

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Farmakokinetické štúdie svedčia o tom, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa na liečbu akútnej malárie vyvolanej kmeňom P. falciparum majú vždy, keď je to možné, odporúčať alternatívy Malarone (pozri časti 4.4 a 5.2). Profylaxia malárie spôsobenej kmeňom P. falciparumu pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, pozri časť 4.3.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Profylaxia malárie vyvolanej kmeňom P. falciparum u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osoby užívajúce Malarone na profylaxiu alebo liečbu malárie majú užiť opakovanú dávku, ak do 1 hodiny od užitia dávky dávili. V prípade hnačky sa má pokračovať v obvyklom dávkovaní. Absorpcia atovachónu môže byť znížená u pacientov, ktorí majú hnačku alebo dávia, ale v klinických štúdiách profylaxie malárie s Malarone sa hnačka ani dávenie nespájali so zníženou účinnosťou. Tak ako pri ostatných antimalarikách, sa má jedincom, ktorí majú hnačku alebo dávia odporučiť, aby pokračovali v preventívnych opatreniach proti malárií dodržiavaním osobných ochranných opatrení (repelentné prostriedky, sieťky proti hmyzu).

U pacientov s akútnou maláriou, ktorí majú hnačku alebo dávia, sa má zvážiť alternatívna liečba. Ak sa u týchto pacientov Malarone používa na liečbu malárie, musí sa prísne sledovať parazitémia a klinický stav pacienta.

Malarone sa nehodnotil ako liek na liečbu mozgovej malárie alebo ďalších ťažkých prejavov komplikovanej malárie zahŕňajúcej hyperparazitémiu, pľúcny edém alebo zlyhanie obličiek.

U pacientov liečených Malarone sa ojedinele hlásili ťažké alergické reakcie (vrátane anafylaxie). Ak sa u pacienta vyskytne alergická reakcia (pozri časť 4.8), musí sa podávanie Malarone ihneď ukončiť a začať náležitá liečba.

Preukázalo sa, že Malarone nie je účinný proti hypnozoitom Plasmodium vivax, keďže recidíva ochorenia spôsobeného parazitom sa vyskytovala často v prípadoch, v ktorých bola malária spôsobená parazitom P. vivaxliečená samostatným Malarone. Cestovatelia s intenzívnou expozíciou parazitom P. vivaxalebo P. ovale, a jedinci, u ktorých vznikne malária spôsobená jedným z týchto parazitov, si budú vyžadovať dodatočnú liečbu liekom, ktorý je účinný proti hypnozoitom.

V prípade opakujúcich sa infekcií spôsobených kmeňom P. falciparumpo liečbe Malarone alebo po zlyhaní chemoprofylaxie s Malarone, sa pacienti majú liečiť rôznymi krvnými schizonticidmi, keďže takéto prípady môžu odzrkadľovať rezistenciu parazita.

Parazitémia sa má pozorne sledovať u pacientov, ktorí súbežne užívajú tetracyklín (pozri časť 4.5).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu Malarone a efavirenzu alebo posilnených inhibítorov proteáz vždy, keď je to možné (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Malarone a rifampicínu alebo rifabutínu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie metoklopramidu sa neodporúča. Je potrebné podať inú antiemetickú liečbu (pozri časť 4.5).

Odporúča sa obozretnosť, keď sa profylaxia malárie alebo jej liečba s Malarone začína alebo ukončuje u pacientov podstupujúcich kontinuálnu liečbu warfarínom alebo inými kumarínovými antikoagulanciami (pozri časť 4.5).

Atovachón môže zvýšiť hladiny etoposidu a jeho metabolitu (pozri časť 4.5).

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa na liečbu akútnej malárie vyvolanej kmeňom P. falciparum majú vždy, keď je to možné, odporúčať alternatívy Malarone (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Bezpečnosť a účinnosť Malarone (tabliet atovachónu 250 mg/proguaniliumchloridu 100 mg) na profylaxiumalárie u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg, alebo na liečbumalárie u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 11 kg neboli stanovené.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie rifampicínu alebo rifabutínu sa neodporúča, keďže sú známe tým, že znižujú plazmatické koncentrácie atovachónu približne o 50 % (v prípade rifampicínu) a približne o 34 % (v prípade rifabutínu) (pozri časť 4.4).

Súbežná liečba metoklopramidom sa spájala s významným poklesom (asi 50 %) plazmatických koncentrácií atovachónu (pozri časť 4.4). Je potrebné podať inú antiemetickú liečbu.

Pri súbežnom podávaní efavirenzu alebo posilnených inhibítorov proteáz sa pozoroval až 75 % pokles koncentrácií atovachónu. Je potrebné vyhnúť sa podávaniu tejto kombinácie vždy, keď je to možné (pozri časť 4.4).

Proguanil môže zosilniť účinok warfarínu a iných kumarínových antikoagulancií, čo môže viesť k zvýšeniu rizika krvácania. Mechanizmus tejto možnej liekovej interakcie nebol stanovený. Opatrnosť sa odporúča u pacientov s kontinuálnou liečbou perorálnymi antikoagulanciami, pri začatí alebo ukončení profylaxie malárie alebo liečbe atovachónom‑proguanilom. Počas liečby s Malarone alebo po jej ukončení môže byť potrebná úprava dávky perorálneho antikoagulancia, a to na základe výsledkov INR.

Súbežná liečba tetracyklínom sa spájala s poklesmi plazmatických koncentrácií atovachónu.

Zistilo sa, že u detí (n = 9) s akútnou lymfoblastickou leukémiou viedlo súbežné podávanie atovachónu v dávkach 45 mg/kg/deň na profylaxiu PCP k zvýšeniu plazmatických koncentrácií (AUC) etoposidu v priemere o 8,6 % (P = 0,055) a jeho metabolitu etoposid‑katecholu v priemere o 28,4 % (P = 0,031) (v porovnaní so súbežným podávaním etoposidu a sulfametoxazol‑trimetoprimu). U pacientov podstupujúcich súbežnú liečbu etoposidom sa odporúča obozretnosť (pozri časť 4.4).

Proguanil je metabolizovaný hlavne prostredníctvom CYP2C19. Možné farmakokinetické interakcie s inými substrátmi, inhibítormi (napr. s moklobemidom, fluvoxamínom) alebo induktormi (napr. s artemisinínom, karbamazepínom) CYP2C19 však nie sú známe (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť použitia atovachónu a proguaniliumchloridu podávaných súbežne počas gravidity u ľudí nebola stanovená a potenciálne riziko nie je známe.

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne dôkazy o teratogenite tejto kombinácie. Dokázalo sa, že jednotlivé zložky nemajú žiadny vplyv na pôrod ani na prenatálny a postnatálny vývoj. Počas štúdii teratogenity boli u gravidných samíc králikov pozorované toxické prejavy (pozri časť 5.3). O použití Malarone počas gravidity sa má uvažovať len vtedy, ak očakávaný prínos pre matku preváži nad potenciálnym rizikom pre plod.

Proguanilová zložka Malarone pôsobí pomocou inhibície parazitickej dihydrofolátreduktázy. Neexistujú žiadne klinické údaje, ktoré by svedčili o tom, že suplementácia folátu znižuje účinnosť lieku. U žien vo fertilnom veku, ktoré užívajú doplnky folátu na prevenciu vrodených porúch neurálnej rúry, sa má v užívaní takýchto doplnkov pokračovať aj počas užívania Malarone.

Laktácia

V štúdii na potkanoch boli koncentrácie atovachónu v mlieku 30 % zo súbežných koncentrácií atovachónu v materskej plazme. Nie je známe, či sa atovachón vylučuje do ľudského mlieka.

Proguanil sa vylučuje do ľudského mlieka v malých množstvách.

Malarone nemajú užívať dojčiace ženy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bol hlásený závrat. Pacienti musia byť upozornení na to, že v prípade závratu nesmú viesť vozidlá, obsluhovať stroje ani sa zapájať do činností, pri ktorých by mohli vystaviť riziku seba alebo ostatných.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách skúmajúcich Malarone v liečbe malárie boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie bolesť brucha, bolesť hlavy, anorexia, nauzea, dávenie, hnačka a kašeľ.

V klinických štúdiách skúmajúcich Malarone na profylaxiu malárie boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie bolesť hlavy, bolesť brucha a hnačka.

Nasledujúca tabuľka poskytuje súhrn nežiaducich reakcií, pri ktorých bola hlásená suspektná (minimálne možná) príčinná súvislosť s liečbou atovachónom‑proguanilom v klinických štúdiách a v spontánnych postmarketingových hláseniach. Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o dlhodobej bezpečnosti u detí. Konkrétne neboli sledované účinky Malarone na rast, pubertu a celkový vývin.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme2
Poruchy krvi a lymfatického systému		Anémia Neutropénia1			Pancytopénia
Poruchy imunitného systému		Alergické reakcie			Angioedém3 Anafylaxia (pozri časť 4.4) Vaskulitída3
Poruchy metabolizmu a výživy		Hyponatriémia1 Anorexia	Zvýšené hladiny amyláz1
Psychické poruchy		Abnormálne sny Depresia	Úzkosť	Halucinácie	Panický záchvat Plač Nočné mory Psychotická porucha
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Insomnia Závrat			Záchvaty kŕčov
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Palpitácie		Tachykardia
Poruchy gastrointestinal-neho traktu	Nauzea1 Dávenie Hnačka Bolesť brucha		Stomatitída		Žalúdočná neznášanlivosť3 Ulcerácie v ústnej dutine3
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov1			Hepatitída Cholestáza3
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Pruritus Vyrážka	Vypadávanie vlasov Urtikária		Stevensov-Johnsonov syndróm Multiformný erytém Pľuzgiere Odlupovanie kože Reakcie z fotosenzitivity
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Horúčka
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ

1. Frekvencia prevzatá z preskripčných informácií pre atovachón. Pacienti, ktorí sa zúčastnili v klinických štúdiách s atovachónom, užívali vyššie dávky a často mali komplikácie pokročilého ochorenia spôsobeného vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV). V klinických štúdiách s atovachónom‑proguanilom mohli byť tieto nežiaduce udalosti pozorované s nižšou frekvenciou alebo neboli pozorované vôbec.

2. Získané z postmarketingových spontánnych hlásení a frekvencia je preto neznáma.

3. Pozorované pri použití proguanilu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti, aby bolo možné predvídať následky alebo navrhnúť špecifickú liečbu predávkovania s Malarone. V hlásených prípadoch predávkovania atovachónom však boli pozorované účinky zhodné so známymi nežiaducimi účinkami tohto liečiva. Ak dôjde k predávkovaniu, pacienta treba sledovať a má sa aplikovať štandardná podporná liečba.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimalariká, ATC kód: P01B B51

Mechanizmus účinku

Zložky Malarone, atovachón a proguaniliumchlorid, narušujú dve odlišné cesty zapojené v biosyntéze pyrimidínov potrebnej pre replikáciu nukleovej kyseliny. Mechanizmus účinku atovachónu proti P. falciparumspočíva v inhibícii prenosu elektrónov v mitochondriách, na úrovni komplexu cytochrómu bc₁, čoho následkom je kolaps membránového potenciálu mitochondrií. Jedným mechanizmom účinku proguanilu, cez svoj metabolit cykloguanil, je inhibícia dihydrofolátreduktázy, ktorá narúša syntézu deoxytymidilátu. Proguanil má aj antimalarické pôsobenie nezávislé od svojho metabolizmu na cykloguanil, a proguanil, ale nie cykloguanil, je schopný zosilniť schopnosť atovachónu spôsobiť kolaps membránového potenciálu mitochondrií u parazitov malárie. Tento druhý mechanizmus môže vysvetľovať synergiu pozorovanú vtedy, keď sa atovachón a proguanil použijú v kombinácii.

Mikrobiólogia

Atovachón má silný účinok proti Plasmodium spp. (in vitrohodnota IC₅₀0,23 ‑ 1,43 ng/ml proti P. falciparum).

Neexistuje skrížená rezistencia medzi atovachónom a nejakými ďalšími antimalarikami, ktoré sa v súčasnosti používajú. Medzi viac ako 30 izolátmi P. falciparumbola in vitrozistená rezistencia na chlorochin (41 % izolátov), chinín (32 % izolátov), meflochin (29 % izolátov) a halofantrin (48 % izolátov), ale nie na atovachón (0 % izolátov).

Antimalarický účinok proguanilu sa uplatňuje cez primárny metabolit cykloguanil (in vitrohodnota IC₅₀4 ‑ 20 ng/ml proti rôznym kmeňom P. falciparum; istá aktivita proguanilu a ďalšieho metabolitu, 4‑chlorofenylbiguanidu, je pozorovaná in vitropri 600 ‑ 3 000 ng/ml).

V in vitroštúdiách P. falciparumsa dokázalo, že kombinácia atovachónu a proguanilu je synergická. Táto zosilnená účinnosť bola preukázaná tiež v klinických štúdiách u imúnnych aj neimúnnych pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neexistujú žiadne farmakokinetické interakcie medzi atovachónom a proguanilom podávaným v odporúčanej dávke. V klinických štúdiách, v ktorých deti užívali dávku Malarone podľa telesnej hmotnosti, boli minimálne hladiny atovachónu, proguanilu a cykloguanilu u detí zvyčajne v rozsahu pozorovanom u dospelých.

Absorpcia

Atovachón je vysoko lipofilná zložka s nízkou rozpustnosťou vo vode. U pacientov infikovaných HIV je absolútna biologická dostupnosť 750 mg jednorazovej dávky tabliet atovachónu užitých s jedlom 23 % s približne 45 % interindividuálnou variabilitou.

Potravinový tuk užitý s atovachónom zvyšuje rýchlosť a rozsah absorpcie, pričom v porovnaní s užitím nalačno zvyšuje AUC 2‑ až 3‑násobne a C_max 5‑násobne. Pacientom sa odporúča, aby tablety Malarone užívali s jedlom alebo mliečnym nápojom (pozri časť 4.2).

Proguaniliumchlorid sa rýchlo a rozsiahlo absorbuje bez ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem atovachónu a proguanilu závisí od telesnej hmotnosti.

Atovachón sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny (99 %), ale in vitro nevytesňuje z väzby ostatné liečivá, ktoré sa vo veľkej miere viažu na bielkoviny, čo svedčí o tom, že významné liekové interakcie vznikajúce vytesňovaním z väzby nie sú pravdepodobné.

Po perorálnom podaní je distribučný objem atovachónu u dospelých a detí približne 8,8 l/kg.

Väzba proguanilu na bielkoviny je 75 %.Po perorálnom podaní je distribučný objem proguanilu u dospelých a detí v rozsahu od 20 do 42 l/kg.

V ľudskej plazme nebola väzba atovachónu a proguanilu ovplyvnená ich vzájomnou prítomnosťou.

Biotransformácia

Neexistujú dôkazy o tom, že atovachón je metabolizovaný a dochádza k zanedbateľnému vylučovaniu atovachónu močom, pričom východiskové liečivo je vylúčené hlavne (90 %) v nezmenenej forme stolicou.

Proguaniliumchlorid je čiastočne metabolizovaný, hlavne izoenzýmom 2C19 polymorfného cytochrómu P450, s menej ako 40 % vylúčenými v nezmenenej forme močom. Jeho metabolity, cykloguanil a 4‑chlorofenylbiguanid, sa tiež vylučujú močom.

Zdá sa, že počas podávania Malarone v odporúčaných dávkach stav metabolizmu proguanilu nemá žiadny vplyv na liečbu alebo profylaxiu malárie.

Eliminácia

Eliminačný polčas atovachónu je približne 2 ‑ 3 dni u dospelých a 1 ‑ 2 dni u detí.

Eliminačný polčas proguanilu a cykloguanilu je približne 12 ‑ 15 hodín u dospelých aj u detí.

Perorálny klírens atovachónu a proguanilu sa zvyšuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou a je približne o 70 % vyšší u 80 kg jedinca v porovnaní so 40 kg jedincom. Priemerný perorálny klírens u pediatrických a dospelých pacientov s telesnou hmotnosťou 10 až 80 kg bol v rozsahu od 0,8 do 10,8 l/h pre atovachón a od 15 do 106 l/h pre proguanil.

Farmakokinetika u starších osôb

Neexistuje žiadna klinicky významná zmena v priemernej rýchlosti alebo rozsahu absorpcie atovachónu alebo proguanilu medzi staršími a mladými pacientmi. Systémová dostupnosť cykloguanilu je vyššia u starších osôb v porovnaní s mladšími pacientmi (AUC je zvýšená o 140 % a C_maxje zvýšená o 80 %), ale nedochádza k žiadnej klinicky významnej zmene v jeho eliminačnom polčase (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika u pacientov s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sú údaje o perorálnom klírense a/alebo AUC pre atovachón, proguanil a cykloguanil v rozsahu hodnôt pozorovaných u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je C_maxatovachónu znížená o 64 % a AUC o 54 %.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je eliminačný polčas proguanilu (t_½39 hodín) a cykloguanilu (t_½37 hodín) predĺžený, čo pri opakovaných dávkach vedie k možnej kumulácii liečiva (pozri časti 4.2 a 4.4).

Farmakokinetika u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je žiadna klinicky významná zmena v expozícii atovachónu v porovnaní so zdravými pacientmi.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je 85 % vzostup v AUC proguanilu bez zmeny v eliminačnom polčase a dochádza k 65 ‑ 68 % poklesu v C_maxa AUC cykloguanilu.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podaní:

Zistenia štúdií toxicity po opakovanom podaní kombinácie atovachónu a proguaniliumchloridu sa týkali výhradne proguanilu a boli pozorované v dávkach, ktoré neposkytujú žiadne významné rozmedzie expozície v porovnaní s očakávanou klinickou expozíciou. Vzhľadom na to, že proguanil sa používa v rozsiahlej miere a bezpečne v liečbe a profylaxii malárie v podobných dávkach ako sú dávky použité v kombinácii, relevancia týchto zistení pre klinickú situáciu sa pokladá za nízku.

Štúdie reprodukčnej toxicity:

U potkanov a králikov sa nezistili žiadne dôkazy o teratogenite kombinácie. Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa vplyvu kombinácie na fertilitu alebo prenatálny a postnatálny vývoj, ale štúdie jednotlivých zložiek Malarone nepreukázali žiadny vplyv na tieto parametre. V štúdii teratogenity na králikoch s použitím kombinácie sa zistili nevysvetliteľné toxické prejavy u gravidných samíc pri systémovej expozícii podobnej expozícii pozorovanej u ľudí po klinickom použití.

Mutagenita:

Široká škála testov mutagenity nepriniesla žiadne dôkazy o tom, že atovachón alebo proguanil ako samostatné látky majú mutagénny účinok.

Štúdie mutagenity sa neuskutočnili s atovachónom v kombinácii s proguanilom.

Cykloguanil, aktívny metabolit proguanilu, bol negatívny aj v Amesovom teste, ale bol pozitívny v teste lymfómových buniek myší a mikronukleárnom teste na myšiach. Tieto pozitívne účinky u cykloguanilu (antagonistu dihydrofolátu) boli významne znížené alebo odstránené suplementáciou kyseliny listovej.

Karcinogenita:

Štúdie onkogenity samostatného atovachónu u myší potvrdili zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov. Žiadne takéto zistenia neboli pozorované u potkanov a testy mutagenity boli negatívne. Zdá sa, že tieto zistenia sú dôsledkom inherentnej citlivosti myší na atovachón a nemajú žiadnu relevanciu v klinickej situácii.

Štúdie onkogenity samostatného proguanilu nepriniesli žiadne dôkazy o karcinogenite u potkanov a myší.

Štúdie onkogenity proguanilu v kombinácii s atovachónom sa neuskutočnili.

6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Poloxamér 188

Mikrokryštalická celulóza

Čiastočne substituovaná hyprolóza

Povidón K30

Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)

Magnéziumstearát

Filmová vrstva

Hydroxypropylmetylcelulóza

Oxid titaničitý E 171

Červený oxid železitý E 172

Makrogol 400

Polyetylénglykol 8000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PVC/hliníkovej fólie obsahujúce 12 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex

TW8 9GS, Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

25/0127/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 10.03.2006.

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20.06.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2013