Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2012/08920-REG, 2012/08919-REG a 2012/08918-REG

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Medilip 10 mg filmom obalené tablety

Medilip 20 mg filmom obalené tablety

Medilip 40 mg filmom obalené tablety

Simvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje dôležité informácie pre vás.

 Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

 Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika.

 Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

 Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Medilip a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Medilip

3. Ako užívať Medilip

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Medilip

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Medilip a na čo sa používa

Medilip je liek používaný na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterolu) a tukových látok nazývaných triacylglyceroly v krvi. Okrem toho Medilip zvyšuje hladinu „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterolu). Počas užívania tohto lieku naďalej pokračujte v diéte znižujúcej cholesterol. Medilip patrí do triedy liekov nazývaných statíny.

Medilip sa používa spolu s diétou, ak máte:

• zvýšenú hladinu cholesterolu v krvi (primárnu hypercholesterolémiu) alebo zvýšené hladiny tukov v krvi (zmiešanú hyperlipidémiu),

• dedičné ochorenie (homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu), ktorá zvyšuje hladinu cholesterolu v krvi. Môžete tiež dostávať inú liečbu.

• Ischemickú chorobu srdca (ICHS) alebo je u vás vysoké riziko ICHS (pretože máte cukrovku, v minulosti ste mali cievnu mozgovú príhodu alebo iné cievne ochorenie). Medilip môže predĺžiť váš život tým, že znižuje riziko srdcových problémov bez ohľadu na množstvo cholesterolu v krvi.

U väčšiny ľudí nedochádza k bezprostredným príznakom vysokého cholesterolu. Váš lekár vám môže zmerať cholesterol jednoduchým krvným testom. Pravidelne chodievajte na prehliadky, sledujte svoj cholesterol a porozprávajte sa so svojím lekárom o vašich zámeroch.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Medilip

Neužívajte Medilip:

• ak ste alergický na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak máte v súčasnosti problémy s pečeňou

• ak ste tehotná alebo dojčíte

• ak zároveň užívate jedno alebo viac ako jedno z nasledujúcich liečiv:

• itrakonazol, ketokonazol alebo posakonazol (liečivá na liečbu plesňových infekcií),

• erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (antibiotiká na liečbu infekcií),

• inhibítory HIV proteázy ako indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa používajú na liečbu infekcií vyvolaných vírusom HIV),

• boceprevir nebo telaprevir (lieky na liečbu infekcie vyvolanú vírusom hepatitídy C),

• nefazodón (liečivo na liečbu depresie),

• gemfibrozil (liek na zníženie hladiny cholesterolu),

• cyklosporín (v medicíne sa často používa u pacientov po transplantácii orgánu),

• danazol (umelý hormón používaný na liečbu endometriózy).

Opýtajte sa svojho lekára, ak si nie ste istý, či je váš liek uvedený vyššie.

Upozornenia a opatrenia

Okamžite kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť. V zriedkavých prípadoch môžu byť svalové problémy závažné, vrátane rozpadu svalov vedúceho k poškodeniu obličiek, a veľmi zriedkavo vedúce k úmrtiu.

Riziko poškodenia svalov je väčšie pri vyšších dávkach Medilipu. Riziko poškodenia svalov je tiež väčšie u niektorých pacientov.

Poraďte sa so svojím lekárom, ak sa vás týka niečo z nasledujúceho:

Deti

Štúdie bezpečnosti a účinnosti boli robené v skupinách 10-17 ročných chlapcov a dievčat, ktorým menštruačný cyklus začal minimálne pred jedným rokom (pozri "Ako užívať Medilip"). Simvastatín sa nehodnotil u detí vo veku do 10 rokov. Pre viac informácií sa poraďte so svojím lekárom.

Iné lieky a Medilip

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi.

Užívanie Medilipu s ktorýmkoľvek z týchto liekov môže zvýšiť riziko svalových problémov (niektoré z nich už boli uvedené vyššie "Neužívajte Medilip.")

Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali alebo budete užívať akékoľvek iné lieky vrátane tých bez lekárskeho predpisu. Najmä, informujte svojho lekára, ak užívate niektorý z nasledujúcich:

Tiež oznámte svojmu lekárovi, ak užívate kyselinu nikotínovú (niacín) alebo liek obsahujúci niacín a máte čínsky pôvod.

Oznámte tiež lekárovi, ktorý vám predpisuje nový liek, že užívate Medilip.

Medilip a jedlo a nápoje

Grapefruitový džús obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré pozmeňujú spôsob, akým telo spracúva niektoré lieky vrátane Medilipu. Konzumácii grapefruitového džúsu sa treba vyhnúť.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Medilip, ak ste tehotná, alebo sa snažíte otehotnieť, alebo si myslíte, že môžete byť tehotná. Ak počas užívania Medilipu otehotniete, prestaňte ho okamžite užívať a kontaktujte svojho lekára.

Neužívajte Medilip, ak dojčíte, pretože nie je známe, či liek prechádza do materského mlieka.

Požiadajte o radu svojho lekára alebo lekárnika pred užitím akéhokoľvek lieku.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neočakáva sa, že Medilip narúša vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak, treba vziať do úvahy, že niektorí ľudia mali po užití Medilipu závraty.

Medilip obsahuje laktózu

Medilip tablety obsahujú cukor nazývaný laktóza. Ak vám bolo povedané lekárom, že máte neznášanlivosť na niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Medilip

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počas užívania Medilipu pokračujte v diéte znižujúcej cholesterol.

Odporúčaná dávka je 1 tableta Medilipu 10 mg alebo 20 mg alebo 40 mg užívaná ústami raz denne.

Použitie u detí

Pre deti (10-17 rokov) je obvyklá odporúčaná počiatočná dávka 10 mg raz denne večer. Maximálna odporúčaná dávka je 40 mg raz denne.

Použitie u dospelých

Dávka 80 mg sa odporúča len u dospelých pacientov s veľmi vysokou hladinou cholesterolu a vysokým rizikom srdcových problémov, u ktorých sa nedosiahli cieľové hodnoty cholesterolu pomocou nižších dávok.

Lekár vám stanoví vhodnú silu tablety v závislosti od vášho stavu, vašej súčasnej liečby a miery individuálneho rizika.

Medilip užívajte večer. Môžete ho užívať s jedlom alebo bez jedla. Zvyčajná počiatočná dávka je 10 mg alebo 20 mg alebo v niektorých prípadoch 40 mg raz denne. Lekár vám môže upraviť dávku najskôr po 4 týždňoch na najviac 80 mg raz denne. Neužívajte viac ako 80 mg denne. Lekár vám môže predpísať nižšie dávky, zvlášť ak užívate určité vyššie uvedené lieky, alebo ak máte určité problémy s obličkami. Pokračujte v užívaní Medilipu, pokiaľ vám lekár nepovie, aby ste prestali.

Ak vám lekár predpísal Medilip spolu s niektorým sekvestrantom žlčových kyselín (lieky na zníženie cholesterolu), užite Medilip najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčových kyselín.

Ak užijete viac Medilipu, ako ste mali

Prosím, kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Medilip

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu. Vezmite si vaše normálne množstvo Medilipu v obvyklom čase nasledujúci deň.

Ak prestanete užívať Medilip

Keď prestanete liek užívať, môže vám hladina cholesterolu opäť stúpnuť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Nasledujúce termíny sa používajú na opísanie, ako často boli vedľajšie účinky hlásené.

• Zriedkavé (vyskytujúce sa u 1 alebo viacerých z 10 000 a menej ako u 1 z 1 000 liečených pacientov),

• veľmi zriedkavé (vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 000 liečených pacientov),

• častosť neznáma.

Boli hlásené nasledujúce zriedkavé závažné vedľajšie účinky.

Ak dôjde k niektorému z týchto závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať liek a okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostnú ambulanciu v najbližšej nemocnici.

• svalová bolesť, citlivosť, slabosť alebo kŕče. V zriedkavých prípadoch môžu byť tieto svalové problémy závažné, vrátane svalovej poruchy vedúcej k poškodeniu obličiek a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia.

• reakcia precitlivenosti (alergická reakcia) zahŕňajúca:

• opuch tváre, jazyka a hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním

• silné bolesti svalov, zvyčajne v ramenách a bedrách

• vyrážka so slabosťou končatín a krčných svalov

• bolesť alebo zápal kĺbov

• zápal krvných ciev

• nezvyčajné modriny, kožné vyrážky a žihľavka, opuchy kože, citlivosť na slnko, horúčka, sčervenanie

• dýchavičnosť a celková nevoľnosť

• príznaky podobné lupusu (vrátane vyrážky, poruchy kĺbov a účinkov na krvinky),

• zápal pečene s nasledujúcimi príznakmi: zožltnutie kože a očí, svrbenie, tmavo sfarbený moč alebo svetlá stolica, pocit únavy alebo slabosti, strata chuti do jedla, pečeňové zlyhanie (veľmi zriedkavé)

• zápal pankreasu často s ťažkou bolesťou brucha.

Zriedkavo boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

• nízky počet červených krviniek (anémia)

• necitlivosť alebo slabosť v rukách a nohách

• bolesti hlavy, pocit mravčenia, závraty

• tráviace poruchy (bolesti brucha, zápcha, plynatosť, poruchy trávenia, hnačka, nevoľnosť, vracanie)

• vyrážky, svrbenie, vypadávanie vlasov

• slabosť

• poruchy spánku (veľmi zriedkavé)

• poruchy pamäte (veľmi zriedkavé), strata pamäti, zmätenosť.

Boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky, ale ich častosť nie je možné odhadnúť z dostupných informácií (častosť neznáma):

• erektilná dysfunkcia (poruchy erekcie)

• depresia

• zápal pľúc spôsobujúci dýchacie problémy vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčka

• problémy so šľachami, niekedy skomplikované prasknutím šľachy.

Ďalšie možné vedľajšie účinky hlásené pri niektorých statínoch:

• poruchy spánku, vrátane nočnej mory

• sexuálne problémy

• cukrovka. Je pravdepodobnejšia, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, trpíte nadváhou a máte vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Laboratórne hodnoty

Vyskytli sa zvýšenia niektorých laboratórnych krvných testov pečeňovej funkcie a svalového enzýmu (kreatínkinázy).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Medilip

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Medilip obsahuje

• liečivo je simvastatín (10, 20, 40 mg).

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: Butylovaný hydroxyanizol (E320), kyselina askorbová (E300), monohydrát kyseliny citrónovej (E330), mikrokryštalická celulóza (E460a), predželatínovaný kukuričný škrob, monohydrát laktózy a magnézium-stearát (E470B).

Obalová vrstva: Hypromelóza (E464), hydroxypropyl celulóza (E463), oxid titaničitý (E171), mastenec (E553b), oxid železitý žltý (E 172) - pre 10 a 20 mg, oxid železitý červený (E 172) – pre 10, 20, 40 mg.

Ako vyzerá Medilip a obsah balenia

Filmom obalené tablety

Medilip10 mg filmom obalené tablety:

Svetlo ružové, okrúhle a obojstranne vypuklé tablety s nápisom "A" na jednej strane a "01" na strane druhej.

Medilip 20 mg filmom obalené tablety:

Svetlo ružové, okrúhle a obojstranne vypuklé tablety s nápisom "A" na jednej strane a "02" na strane druhej.

Medilip 40 mg filmom obalené tablety:

Ružové okrúhle a obojstranne vypuklé tablety s nápisom "A" na jednej strane a "03" na strane druhej.

Medilip 10, 20 a 40 mg filmom obalené tablety sú balené v blistroch PVC/PE/PVdC/Al s 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Medreg s.r.o.

Krčmářovská 223/33

196 00 Praha, Česká republika

Výrobca

Dr. Müller Pharma s.r.o.

U Mostku 182

503 41 Hradec Králové

Česká republika

alebo

Medis International a.s.

Průmyslová 961/16

747 23 Bolatice

Česká republika

alebo

APL Swift Services (Malta) Limited

HF26, Hal Far Industrial Estate, Hal Far

Birzebbugia, BBG 3000

Malta

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Medilip 10/20/40 mg potahované tablety

Poľsko: Medilip

Portugalsko: Sinvastatina Dr.Max

Slovensko: Medilip 10/20/40 mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 12/2013.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2014/03710 - Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Medilip 10 mg filmom obalené tablety

Medilip 20 mg filmom obalené tablety

Medilip 40 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg simvastatínu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg simvastatínu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg simvastatínu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 70 mg monohydrátu laktózy.

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 140 mg monohydrátu laktózy.

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 280 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Medilip 10 mg filmom obalené tablety:

Svetlo ružové, okrúhle a bikonvexné filmom obalené tablety s „A“ vyrazeným na jednej strane a "01" na druhej strane.

Medilip 20 mg filmom obalenétablety:

Svetlo ružové, okrúhle a bikonvexné filmom obalené tablety s „A“ vyrazeným na jednej strane a "02" na druhej strane.

Medilip 40 mg filmom obalenétablety:

Ružové okrúhle a bikonvexné filmom obalené tablety s „A“ vyrazeným na jednej strane a "03" na druhej strane.

4. KLINICKÉ INFORMÁCIE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie, ako doplnok k diéte, keď je odpoveď na diétu a iné nefarmakologické opatrenia (ako je cvičenie, redukcia hmotnosti) nedostatočná.

Liečba homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie, ako doplnok k diéte a k iným liečbam znižujúcim hladiny lipidov (napr. LDL-aferéza), alebo ak takéto liečby nie sú vhodné.

Kardiovaskulárna prevencia

Redukcia kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s preukázaným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s diabetom mellitus, buď s normálnymi alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako doplnok k úprave iných rizikových faktorov a k inej kardioprotektívnej liečbe (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Rozsah dávkovania je 5-80 mg/deň podaných perorálne v jednej dávke večer.Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú byť urobené v intervaloch nie kratších ako 4 týždne, do maximálnej dávky 80 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, u ktorých sa nedosiahli ciele liečby nižšími dávkami a ak sa očakáva, že prínos preváži možné riziká (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hypercholesterolémia

Pacient má byť nastavený na štandardnú diétu znižujúcu hladinu cholesterolu a počas liečby Medilipom má v tejto diéte pokračovať. Zvyčajná úvodná dávka je 10-20 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Pacienti, u ktorých sa vyžaduje výrazné zníženie LDL-C (viac ako 45 %), môžu začať s dávkou 20-40 mg/deň podávanou v jednej dávke večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Na základe výsledkov kontrolovanej klinickej štúdie je odporúčaná dávka simvastatínu 40 mg/deň podávaných večer alebo 80 mg/deň v 3 rozdelených dávkach - 20 mg, 20 mg a večerná dávka 40 mg. Medilip sa má u týchto pacientov užívať ako doplnok k iným liečbam znižujúcim hladiny lipidov (napr. LDL aferéza) alebo ak takéto liečby nie sú možné.

Kardiovaskulárna prevencia

Zvyčajná dávka Medilipu u pacientov s vysokým rizikom ischemickej choroby srdca (ICHS, s hyperlipidémiou alebo bez nej) je 20-40 mg/deň podávaných ako jednorazová dávka večer. Liečbu je možné začať súbežne s diétou a cvičením. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Súbežná liečba

Medilip je účinný sám alebo v kombinácii so sekvestrantami žlčových kyselín. Dávka sa má podať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestranta žlčovej kyseliny.

U pacientov užívajúcich Medilip súbežne s fibrátmi ako gemfibrozil (pozri časť 4.3) alebo fenofibrát dávka Medilipu nemá presiahnuť 10 mg/deň. U pacientov užívajúcich amiodarón, amlodipín, diltiazem alebo verapamil súbežne s Medilipom, dávka Medilipu nemá presiahnuť 20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

Žiadna úprava dávkovania nie je potrebná u pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou.

U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je nutné dávky nad 10 mg/deň starostlivo zvážiť a keď sú nevyhnutné, podávať opatrne.

Použitie u starších pacientov

Úprava dávkovania nie je nutná.

Použitie u pediatrickej populácie (vo veku 10-17 rokov)

Pre deti a dospievajúcich (chlapci v II. alebo vyššom štádiu podľa Tannera a dievčatá, ktoré sú aspoň jeden rok po prvej menštruácii, vo veku 10-17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa zvyčajne odporúča počiatočná dávka 10 mg jedenkrát denne večer. Pred začiatkom liečby simvastatínom majú deti a dospievajúci držať štandardnú diétu znižujúcu hladinu cholesterolu. Počas liečby simvastatínom majú v tejto diéte pokračovať.

Odporúčaný rozsah dávkovania je 10-40 mg/deň; maximálna odporúčaná dávka je 40 mg/deň. Dávky sa majú určiť individuálne podľa odporúčaného cieľa liečby, a to v súlade s odporúčaniami pre liečbu detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4 a 5.1.). Úpravy dávky sa majú vykonávať v 4 týždňových alebo dlhších intervaloch.

K dispozícii sú obmedzené skúsenosti so simvastatínom u detí v predpubertálnom veku.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Aktívne ochorenie pečene alebo etiologicky nejasné pretrvávajúce zvýšenie hodnôt sérových transamináz.

• Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

• Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, inhibítorov HIV proteázy (napr. nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, erytromycínu, klaritromycínu, telitromycínu a nefazodónu) (pozri časti 4.4 a 4.5).

• Súbežné podávanie gemfibrozilu, cyklosporínu alebo danazolu (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/rabdomyolýza

Simvastatín, rovnako ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, občas spôsobuje myopatiu prejavujúcu sa bolesťami svalov, citlivosťou na dotyk alebo svalovou slabosťou so zvýšením hladín kreatínkinázy (CK) na viac ako 10-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (horná hranica normy, HHN). Myopatia sa niekedy prejavuje ako rabdomyolýza so sekundárnym akútnym renálnym zlyhaním v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho a veľmi zriedkavo sa vyskytli prípady úmrtia. Riziko vzniku myopatie je zvýšené pri vysokých hladinách inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme.

Tak ako pri iných inhibítoroch HMG CoA reduktázy, riziko vzniku myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. Na základe údajov z databázy klinických štúdií, v rámci ktorých bolo 41 413 pacientov liečených simvastatínom a 24 747 pacientov (približne 60 %) z nich bolo zaradených do štúdií s mediánom následného sledovania trvajúcim minimálne 4 roky, bol výskyt myopatie približne 0,03 % pri dávke 20 mg/deň, 0,08 % pri dávke 40 mg/deň a 0,61 % pri dávke 80 mg/deň. V týchto štúdiách boli pacienti pozorne monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickej štúdii, v ktorej boli pacienti s anamnézou infarktu myokardu liečení simvastatínom v dávke 80 mg/deň (medián sledovania 6,7 roka), bol výskyt myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov užívajúcich dávku 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Výskyt myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bol približne 0,1 % (pozri časť 4.8 a 5.1).

Riziko vzniku myopatie je vyššie u pacientov užívajúcich simvastatín 80 mg v porovnaní s inými na statínoch založenými liečbami, ktoré majú podobnú účinnosť zníženia LDL-C. Preto sa má dávka 80 mg simvastatínu podávať iba pacientom s ťažkou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, u ktorých sa nedosiahli ciele liečby s nižšími dávkami, a kde sa očakáva, že prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami. U pacientov užívajúcich simvastatín v dávke 80 mg, ktorí potrebujú iné interagujúce liečivo, sa má podávať nižšia dávka simvastatínu alebo nastaviť alternatívny režim založený na statínoch s menším potenciálom interakcie liekov (pozri nižšie Opatrenia s cieľom znížiť riziko vzniku myopatie spôsobené liekovou interakciou a časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Zníženie funkcie transportných proteínov

Zníženie funkcie pečeňových transportných proteínov OATP môže mať za následok zvýšenú systémovú expozíciu simvastatínu a zvyšovať tým riziko myopatie a rabdomyolýzy. Zníženie funkcie môže byť v dôsledku inhibície, ktorú vyvolajú interagujúce prípravky (napr. cyklosporín) alebo u pacientov, ktorí sú nosiči genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, ktorí sú nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) menej kódujú aktívny OATP1B1 proteín, majú zvýšenú systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšené riziko myopatie. Riziko vzniku myopatie spojené s užívaním vysokých dávok simvastatínu (80 mg) je všeobecne, bez genetického testovania, asi 1%. Na základe výsledkov štúdie SEARCH majú homozygotné nosiče alely C (nazývané tiež CC), ktoré sú liečené 80 mg simvastatínu, v priebehu jedného roka liečby riziko vzniku myopatie 15%, zatiaľ čo u heterozygotných nosičov alely C (CT) je riziko 1,5%. U nosičov najčastejšieho genotypu (TT) (viď bod 5.2) je zodpovedajúce riziko 0,3%. Keď je to možné, majú sa pri predpisovaní simvastatínu 80 mg zvážiť individuálne prínosy a riziká liečby a zvážiť genetické vyšetrenie na prítomnosť alely C. U nosičov alely C sa má predpísaniu vysokej dávky vyhnúť. Neprítomnosť tohto génu pri genetickom vyšetrení, však nevylučuje možnosť vzniku myopatie.

Meranie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo v iných prípadoch, kedy sa dá predpokladať zvýšenie hladiny CK, pretože to sťažuje interpretáciu výsledkov merania. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN), hladiny sa majú pre potvrdenie výsledkov opätovne zmerať o 5 až 7 dní neskôr.

Pred liečbou

Všetci pacienti, u ktorých sa začína liečba simvastatínom alebo u ktorých sa dávka simvastatínu zvýšila, musia byť oboznámení s rizikom myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik rabdomyolýzy. Na stanovenie referenčnej východiskovej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• Starší pacienti (vek ≥ 65 rokov)

• Ženy

• Porucha funkcie obličiek

• Nekontrolovaná hypotyreóza

• Dedičné poruchy svalstva v osobnej alebo rodinnej anamnéze

• Svalová toxicita súvisiaca s liečbou statínmi alebo fibrátmi v anamnéze

• Závislosť od alkoholu.

V takýchto situáciách je nutné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak pacient v minulosti mal poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba iným liečivom z tejto skupiny sa môže začať len s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5 násobok HHN), liečba sa nesmie začať.

Počas liečby

Ak sa počas liečby statínom u pacienta vyskytne bolesť svalov, slabosť alebo kŕče, musí sa zmerať hladina CK. Ak sú hladiny, pri absencii namáhavého cvičenia, významne zvýšené (> 5 x HHN), liečbu treba zastaviť. Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné ťažkosti, aj keď hladiny CK < 5 x HHN, treba zvážiť prerušenie liečby.V prípade podozrenia na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu treba liečbu prerušiť.

Ak symptómy odznejú a hladina CK sa vráti do normálu, potom je možné uvažovať o opätovnom začatí podávania statínu alebo o podávaní alternatívneho statínu v najnižších dávkach a pri dôkladnom monitorovaní.

Vyššia miera myopatie bola pozorovaná u pacientov vytitrovaných na 80 mg dávku (pozri časť 5.1).Odporúčajú sa pravidelné merania hladiny CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické prípady myopatie. Avšak neexistuje žiadna záruka, že takýto monitoring bude predchádzať vzniku myopatie.

Liečba simvastatínom sa má dočasne pozastaviť na niekoľko dní pred plánovanou väčšou operáciou a pri objavení sa vážneho stavu vyžadujúceho lekársky alebo chirurgický zákrok.

Opatrenia na zníženie rizika vzniku myopatie spôsobenej liekovou interakciou (pozri tiež časť 4.5)

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je významne zvýšené pri súbežnom užívaní simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodón), ako aj s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom. Použitie týchto liekov je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené pri súbežnom užívaní iných fibrátov alebo pri súbežnom užívaní amiodarónu, amlodipínu, verapamilu alebo diltiazemu s určitými dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Podávanie kyseliny fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5) môže zvýšiť riziko vzniku myopatie, vrátane rabdomyolýzy.

Čo sa týka inhibítorov CYP3A4, použitie simvastatínu súbežne s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, počas trvania tejto liečby musí byť liečba simvastatínom dočasne prerušená. Okrem toho sa má venovať zvýšená opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silným inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, cyklosporínom, verapamilom a diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné sa vyhnúť pitiu grapefruitového džúsu súbežne s užívaním simvastatínu.

Použitie simvastatínu s gemfibrozilom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Vzhľadom na zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy, dávka simvastatínu nemá presiahnuť 10 mg denne u pacientov užívajúcich simvastatín s inými fibrátmi okrem fenofibrátu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom, pretože každé z týchto liečiv môže spôsobiť myopatiu, aj keď je užívané samostatne.

Kombinovanému užívaniu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne s amiodarónom, amlodipínom, verapamilom alebo diltiazemom sa má vyhnúť (pozri časti 4.2 a 4.5).

Pacienti užívajúci iné lieky, ktorých inhibičný účinok na CYP3A4 sa označuje ako stredne silný, nemajú tieto lieky užívať súbežne so simvastatínom, najmä pri vyšších dávkach simvastatínu. To môže mať za následok zvýšené riziko myopatie.

Zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy sa dávali do súvislosti so súbežným podávaním inhibítorov HMG-CoA reduktázy a hypolipidemických dávok (1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej), pričom každé z týchto liečiv môže spôsobovať myopatiu osobitne.

Lekári, ktorí uvažujú o kombinovanej liečbe simvastatínom a hypolipidemickými dávkami (≥1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín, majú starostlivo zvážiť možné prínosy a riziká a majú pacientov sledovať kvôli akýmkoľvek prejavom alebo príznakom svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti svalov, najmä počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z týchto liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť vyššiu incidenciu myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg a kyselinu nikotínovú/laropiprant 2 000 mg/40 mg, ako sa očakávalo.Preto je pri liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo vyššími) podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú potrebná opatrnosť.Keďže riziko vzniku myopatie pri užívaní statínov závisí od dávky, u čínskych pacientov sa neodporúča používať simvastatín v dávke 80 mg s hypolipidemickými dávkami (≥ 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín. Nie je známe, či je zvýšené riziko vzniku myopatie u iných ázijských pacientov liečených simvastatínom podávaným súbežne s hypolipidemickými dávkami (≥ 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín.

Ak je nutná kombinovaná liečba kyselinou fusidovou a simvastatínom, pacientov treba pozorne sledovať (pozri časť 4.5). Má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby simvastatínom.

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách sa u niekoľkých dospelých pacientov, ktorým bol podávaný simvastatín, vyskytlo pretrvávajúce zvýšenie (na > 3-násobok HHN) hladín sérových transamináz. Po prerušení alebo ukončení liečby simvastatínom u týchto pacientov zvyčajne hladiny transamináz pomaly klesli na hladiny pred liečbou.

Funkčné vyšetrenia pečene sa odporúča vykonať pred začiatkom liečby a potom vždy, keď je to z klinického hľadiska indikované. Pacienti, ktorých dávka má byť vytitrovaná na 80 mg, musia podstúpiť ďalšie vyšetrenie pred titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg, a potom v pravidelných intervaloch (napr. každý polrok) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť je nutné venovať pacientom, u ktorých dôjde k zvýšeniu hladín sérových transamináz, a u týchto pacientov je nutné vyšetrenie okamžite zopakovať a potom ho vykonávať častejšie. Ak hladiny transamináz vykazujú nárast, zvlášť ak sa zvýšia na 3-násobok HHN a ich zvýšenie pretrváva, liečba simvastatínom sa má prerušiť. ALT môže pochádzať zo svalov, a preto stúpajúca hladina ALT spolu s CK môže indikovať myopatiu (pozri vyššie myopatia/rabdomyolýza).

Zriedkavo boli po uvedení na trh hlásené fatálne a nefatálne pečeňové zlyhanie u pacientov užívajúcich statíny, vrátane simvastatínu. Ak sa vážne poškodenie pečene s klinickými príznakmi a/alebo hyperbilirubinémia alebo žltačka objavia počas liečby simvastatínom, rýchlo prerušte liečbu. Ak nie je známa etiológia týchto ochorení, nezačínajte znovu liečbu simvastatínom.

Liek má byť používaný s opatrnosťou u pacientov, ktorí užívajú nadmerné množstvo alkoholu.

Rovnako ako pri iných hypolipidemikách, aj po liečbe simvastatínom bolo hlásené stredne závažné (< 3-násobok HHN) zvýšenie hladín sérových transamináz. Tieto zmeny sa objavili skoro po začatí liečby simvastatínom, často boli prechodné, neboli sprevádzané so žiadnymi symptómami a liečbu nebolo potrebné prerušiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu mellitus môžu vyvolať hladiny hyperglykémie, ktorá vyžaduje vhodnú štandardnú liečbu diabetu mellitus. Toto riziko je však pri statínoch prevážené znížením vaskulárneho rizika, a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby statínmi. Vysoko rizikoví pacienti (hladiny glukózy 5,6 až 6,9 mmol/l nalačno, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) sa majú klinicky aj biochemicky sledovať v súlade s národnými odporúčaniami.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Použitie u detí a dospievajúcich (10-17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotili v kontrolovanej klinickej štúdii u dospievajúcich chlapcov v II. a vyššom štádiu podľa Tannera a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po prvej menštruácii. Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobný profilu u pacientov liečených placebom. Dávky vyššie ako 40 mg neboli v tejto populácii skúmané. V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii sa nezaznamenal žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov a dievčat, ani vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1). Dospievajúcim dievčatám sa majú počas liečby simvastatínom odporučiť vhodné antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť nesledovali počas liečby trvajúcej > 48 týždňov a dlhodobé účinky na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. Simvastatín sa nesledoval u pacientov mladších ako 10 rokov, ani u predpubertálnych detí a dievčat, ktoré ešte nemali prvú menštruáciu.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s hypolipidemikami, ktoré samostatne môžu spôsobiť myopatiu

Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súbežného podávania s fibrátmi. Okrem toho farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakcie a časti 4.2 a 4.4). Ak sa simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom, neexistuje dôkaz o tom, že by riziko myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých liečiv. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetické údaje. Súbežné podávanie simvastatínu s niacínom v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke nižšie (ďalšie podrobnosti sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Liekové interakcie spojené so zvýšeným rizikom myopatie/rabdomyolýzy
Interagujúce látky	Preskripčné odporúčania
Silné inhibítory CYP3A4: Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Erytromycín Klaritromycín Telitromycín Inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir) Boceprivir Telaprevir Nefazodón Cyklosporín Danazol Gemfibrozil	Kontraindikovaný so simvastatínom
Ostatné fibráty (okrem fenofibrátu)	Neprekročiť 10 mg simvastatínu denne
Amiodarón Amlodipín Verapamil Diltiazem	Neprekročiť 20 mg simvastatínu denne
Kyselina fusidová	Pacienti sa majú starostlivo monitorovať. Malo by sa zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom.
Grapefruitový džús	Vyhnúť sa grapefruitovému džúsu počas užívania simvastatínu

Účinky iných liekov na simvastatín

Interakcie týkajúce sa inhibítorov CYP3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas liečby simvastatínom. Medzi tieto inhibítory patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu spôsobilo viac ako 10-násobné zvýšenie expozície kyseliny simvastatínovej (aktívnemu metabolitu β-hydroxykyseline). Telitromycín vyvolal 11-násobné zvýšenie expozície kyseliny simvastatínovej.

Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikovaná ako i s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom (pozri časť 4.3). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, liečba simvastatínom sa musí počas liečby zastaviť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní simvastatínu s niektorými ostatnými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazol, verapamil alebo diltiazem (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol

Boli hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy v súvislosti so súbežným podávaním simvastatínu a flukonazolu (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu so simvastatínom; preto je podávanie s cyklosporínom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Aj keď tento mechanizmus nie je úplne objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje hodnoty AUC u inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie AUC kyseliny simvastatínovej je pravdepodobne čiastočne spôsobené inhibíciou CYP3A4.

Danazol

Riziko myopatie a rabdomyolýzy vzrástlo podávaním danazolu so simvastatínom; preto je podávanie s danazolom kontraindikované (pozri časti 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje hodnoty AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.3 a 4.4). Súbežné podávanie s gemfibrozilom je kontraindikované.

Amiodarón

Riziko myopatie a rabdomyolýzy vzrástlo podávaním amiodarónu so simvastatínom (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii, myopatia bola hlásená v 6% pacientov liečených simvastatínom 80 mg a amiodarónom. Preto dávka simvastatínu nemá presiahnuť 20 mg denne u pacientov užívajúcich súbežne amiodarón.

Blokátory kalciových kanálov

Verapamil

Riziko myopatie a rabdomyolýzy vzrástlo podávaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg (pozri časť 4.4). Farmakokinetická štúdia ukázala, že podávanie s verapamilom má za následok 2,3-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne čiastočne kvôli inhibícii CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá presiahnuť 20 mg denne u pacientov užívajúcich súbežne simvastatín s verapamilom, pokiaľ pravdepodobný klinický prínos neprevažuje zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Diltiazem

Riziko myopatie a rabdomyolýzy vzrástlo podávaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg (pozri časť 4.4). Farmakokinetická štúdia ukázala, že podávanie s diltiazemom má za následok 2,7-násobné zvýšenie expozície kyseliny simvastatínovej, pravdepodobne kvôli inhibícii CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá presiahnuť 20 mg denne u pacientov užívajúcich súbežne simvastatín s diltiazemom.

Amlodipín

Pacienti súbežne liečení amlodipínom so simvastatínom 80 mg majú zvýšené riziko myopatie. Farmakokinetická štúdia ukázala, že podávanie s amlodipínom má za následok 1,6-násobné zvýšenie expozície kyseliny simvastatínovej. Preto dávka simvastatínu nemá presiahnuť 20 mg denne u pacientov užívajúcich súbežne simvastatín s amlodipínom.

Stredne silné inhibítory CYP3A4

Pacienti užívajúci iné lieky, ktorých inhibičný účinok na CYP3A4 sa označuje ako stredne silný, súbežne so simvastatínom, najmä pri vyšších dávkach simvastatínu, môžu mať zvýšené riziko myopatie.

Niacín (kyselina nikotínová)

Súbežné podávanie simvastatínu s niacínom (kyselinou nikotínovou) v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie jednotlivej dávky kyseliny nikotínovej 2 g s predĺženým uvoľňovaním so simvastatínom 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny simvastatínovej a C_maxplazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

Kyselina fusidová

Podávanie kyseliny fusidovej so statínmi, vrátane simvastatínu, môže zvýšiť riziko vzniku myopatie. Pri simvastatíne boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy Môže sa zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom. Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná,pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.4).

Grapefruitový džús

Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P4503A4. Súbežný príjem veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu viedlo k 7-nasobnému nárastu expozície kyseliny simvastatínovej. Príjem 240 ml grapefruitovej šťavy ráno so simvastatínom vo večerných hodinách tiež viedlo k 1,9-násobnému zvýšeniu. Preto sa treba vyhnúť príjmu grapefruitovej šťavy počas liečby simvastatínom.

Kolchicín

Pri súbežnom podávaní kolchicínu a simvastatínu sa vyskytli hlásenia myopatie u pacientov s renálnou insuficienciou. Odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie u pacientov užívajúcich túto kombináciu.

Rifampicín

Pretože rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) pre kyselinu simvastatínovú pri súbežnom podávaní s rifampicínom znížená o 93 %.

Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov

Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá

V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20 – 40 mg/deň mierne zvyšoval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím liečby simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku liečby, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Medilip je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít exponovaných počas prvého trimestra simvastatínu alebo inému príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy však bola incidencia kongenitálnych anomálií porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5 násobného alebo väčšieho nárastu kongenitálnych anomálií nad incidenciou v celkovej populácii.

Hoci nie je žiaden dôkaz, že sa incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný príbuzný inhibítor HMG-CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v celkovej populácii, liečba budúcich matiek simvastatínom môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity má zvyčajne len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou. Preto Medilip nesmú užívať ženy, ktoré sú tehotné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné. Liečba Medilipom musí byť prerušená počas trvania gravidity, alebo kým sa nezistí, že žena nie je tehotná (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Pretože sa mnoho liekov vylučuje do materského mlieka a kvôli možnosti závažných nežiaducich reakcií, ženy užívajúce Medilip nesmú dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Medilip nemá žiadny, alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba zohľadniť, že po uvedení liečiva na trh bol zriedkavo hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nasledujúcich nežiaducich účinkov, ktoré boli hlásené počas klinických štúdii a/alebo po uvedení lieku na trh, sú rozdelené na základe stanovenia ich výskytu vo veľkých dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách vrátane štúdie„Heart Protection Study“ (HPS) s 20 536 pacientmi a „Scandinavian Simvastatin Survival Study“ (4S)štúdie so 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce účinky ako myalgia, zvýšenie sérových hladín transamináz a CK. V štúdii 4S boli zaznamenané všetky nižšie uvedené nežiaduce účinky. Ak bola v týchto štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo podobná ako pri placebe, a podobné spontánne hlásené účinky boli v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce účinky sú klasifikované ako „zriedkavé“.

V HPS (pozri časť 5.1) zahŕňajúcich 20 536 pacientov liečených simvastatínom 40 mg/deň (n = 10 269) alebo placebom (n = 10 267) bol profil bezpečnosti porovnateľný medzi pacientmi liečenými simvastatínom 40 mg a pacientmi liečenými placebom počas priemerného 5-ročného obdobia trvania štúdie.Počet ukončení liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg v porovnaní s 5,1 % u pacientov užívajúcich placebo). Výskyt myopatie u pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg bol < 0,1 %. K zvýšeniu hladín transamináz (> 3-násobok HHN potvrdený opakovaným vyšetrením) došlo u 0,21 % (n = 21) pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n = 9) pacientov užívajúcich placebo.

Frekvencia nežiaducich účinkov je zoradená nasledovne:

Veľmi časté (≥ 1/10),

Časté (≥ 1/100 až < 1/10),

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000),

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000),

Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Zriedkavé: anémia

Psychické poruchy:

Veľmi zriedkavé: nespavosť

Neznáme: depresia

Poruchy nervového systému:

Zriedkavé: bolesti hlavy, parestézia, závrat, periférna neuropatia

Neznáme: zhoršenie pamäte

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Veľmi zriedkavé: intersticiálna pľúcna choroba (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Zriedkavé: zápcha, bolesti brucha, nadúvanie, dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zriedkavé: Hepatitída/žltačka

Veľmi zriedkavé: fatálne a nefatálne zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Zriedkavé: vyrážka, pruritus, alopécia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Zriedkavé: myopatia * (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s alebo bez akútneho zlyhania obličiek (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče

* V klinickej štúdii sa myopatia vyskytovala často u pacientov liečených simvastatínom v dávke 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 20 mg/deň (1,0 % vs. 0,02 %) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Neznáme: tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Neznáme: erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Zriedkavé: asténia

Zriedkavo bol hlásený zjavný hypersenzitívny syndróm, ktorý zahŕňal niektoré z nasledujúcich prejavov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatickú polymyalgiu, dermatomyozitídu, vaskulitídu, trombocytopéniu, eozinofíliu, zvýšenú sedimentáciu erytrocytov (ESR), artritídu a artralgiu, žihľavku, fotosenzitivitu, horúčku, návaly tepla, dyspnoe a celkovú nevoľnosť.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Zriedkavé: zvýšenie sérových transamináz (alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, γ-glutamyltranspeptidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšené sérové hladiny CK (pozri časť 4.4).

Pri užívaní statínov, vrátane simvastatínu, sa vyskytli hlásenia o zvyšovaní HbA1c a hladín glukózy v sére nalačno.

Pri užívaní statínov, vrátane simvastatínu, sa vyskytli zriedkavé postmarketingové hlásenia o poruchách kognitívnych funkcií (napríklad strata pamäti, zábudlivosť, amnézia, porucha pamäti, zmätenosť). Hlásenia neboli vo všeobecne závažné a po ukončení liečby statínmi reverzibilného charakteru, s variabilným nástupom príznakov (1 deň až roky) a rôznym pretrvávaním príznakov (priemerne 3 týždne).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• Poruchy spánku, vrátane nočných môr

• Sexuálna dysfunkcia

• Diabetes mellitus: frekvencia výskytu závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (hladina krvnej glukózy nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Pediatrická populácia (10-17 rokov)

V 48-týždňovej štúdii zahŕňajúcej deti a dospievajúcich (chlapcov v II a vyššom štádiu podľa Tannera a dievčatá, ktoré boli najmenej jeden rok po prvej menštruácii) vo veku 10-17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 175) bol profil bezpečnosti a znášanlivosti liečby v skupine liečenej simvastatínom všeobecne podobný profilu v skupine, ktorá dostávala placebo. Dlhodobé účinky na fyzické, intelektuálne a pohlavné dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje po jednom roku liečby (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Dosiaľ bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna prijatá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania neexistuje žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG-CoA-reduktázy

ATC kód: C10AA01

Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu β-hydroxykyselinu, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3 hydroxy–3 metylglutaryl CoA reduktázu). Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že simvastatín znižuje ako normálne, tak aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (very-low-density protein, VLDL) a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať ako zníženie koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom značne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho simvastatín mierne zvyšuje HDL-C a znižuje plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomeru celkového cholesterolu k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Vysoké riziko ischemickej choroby srdca (ICHS) alebo existujúca ischemická choroba srdca

V štúdii HPS (Heart Protection Study) sa účinky liečby simvastatínom hodnotili u 20 536 pacientov (vo veku 40-80 rokov), s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie, s ischemickou chorobou srdca, s inou okluzívnou arteriálnou chorobou alebo s diabetom mellitus. V tejto štúdii užívalo 10 269 pacientov simvastatín 40 mg/deň a 10 267 pacientov užívalo placebo, počas priemerného obdobia 5 rokov. Na začiatku malo 6 793 pacientov (33%) hladinu LDL-C nižšiu ako 116 mg/dl; 5 063 pacientov (25%) malo hladinu medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl; a 8 680 pacientov (42%) malo hladinu vyššiu ako 135 mg/dl.

Liečba simvastatínom 40 mg/deň v porovnaní s placebom signifikantne znížila riziko mortality zo všetkých príčin (1 328 [12,9 %] pacientov liečených simvastatínom oproti 1 507 [14,7 %] pacientom, ktorým bolo podávané placebo; p = 0,0003) v dôsledku 18 % zníženia počtu koronárnych úmrtí (587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolútne zníženie rizika 1,2 %). Zníženie nevaskulárnych úmrtí nedosiahlo štatistickú významnosť. Simvastatín tiež znížil riziko veľkých koronárnych príhod (kompozitný cieľový ukazovateľ zahŕňajúci nefatálny infarkt myokardu (IM) a smrť v dôsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatín znížil potrebu koronárnych revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho arteriálneho bypassu a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p < 0,0001) a periférnych a iných nekoronárnych revaskularizačných výkonov o 16 % (p = 0,006). Simvastatín znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 25 % (p < 0,0001) vzhľadom na 30 % zníženie ischemickej cievnej mozgovej príhody (p < 0,0001). Navyše v podskupine pacientov s diabetom simvastatín znížil riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií vrátane periférnych revaskularizačných výkonov (operácie alebo angioplastiky), amputácií dolnej končatiny a vredov na dolnej končatine o 21 % (p = 0,0293). Proporcionálne zníženie počtu príhod bolo podobné v každej skúmanej podskupine pacientov vrátane pacientov bez koronárnej choroby, ale s cerebrovaskulárnym ochorením alebo ochorením periférnych artérií, mužov a žien, pacientov vo veku do alebo nad 70 rokov pri zaradení do štúdie, s prítomnou alebo neprítomnou hypertenziou a obzvlášť pacientov s LDL cholesterolom pod 3,0 mmol/l pri zaradení.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa hodnotil účinok liečby simvastatínom na celkovú mortalitu u 4 444 pacientov s ICHS a východiskovým celkovým cholesterolom 212-309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s angínou pektoris alebo s anamnézou infarktu myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou lekárskou starostlivosťou a buď simvastatínom 20 – 40 mg/deň (n = 2 221) alebo placebom (n = 2 223) počas mediánu trvania 5,4 roka. Simvastatín znížil riziko smrti o 30 % (absolútne zníženie rizika 3,3 %). Riziko úmrtí v dôsledku ICHS bolo znížené o 42 % (absolútne zníženie rizika 3,5 %). Simvastatín znížil tiež riziko vzniku veľkých koronárnych príhod (úmrtí v dôsledku ICHS plus v nemocnici verifikovaného a tichého nefatálneho IM) o 34 %. Okrem toho simvastatín významne znížil riziko fatálnych plus nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievnej mozgovej príhody a tranzitórnych ischemických atakov) o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovaskulárnej mortalite.

Štúdia účinnosti ďalších znížení cholesterolu a homocysteínu (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) hodnotila účinok liečby simvastatínom 80 mg oproti 20 mg (priemerná doba sledovania 6,7 rokov) na významné cievne príhody (definované ako fatálna ICHS, nefatálny IM, výkon koronárnej revaskularizácie, nefatálna alebo fatálna mozgová príhoda, alebo výkon periférnej revaskularizácie) u 12 064 pacientov s anamnézou infarktu myokardu. V incidencii významných cievnych príhod nebol medzi 2 skupinami signifikantný rozdiel: simvastatín 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) oproti simvastatínu 80 mg (n = 1 477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v LDL-C medzi dvoma skupinami počas trvania štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostné profily boli medzi dvoma liečebnými skupinami podobné, okrem toho, že výskyt myopatie bol u pacientov liečených simvastatínom 80 mg približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s 20 mg. Približne polovica z týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roku liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1 %.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia

V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu 10, 20, 40 a 80 mg denne u pacientov s hypercholesterolémiou, priemerné zníženia LDL-C boli 30, 38, 41 a 47 % v uvedenom poradí. V štúdiách pacientov s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou liečených simvastatínom 40 mg a 80 mg, medián znížení triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo: 2 %) v uvedenom poradí a priemerné zvýšenia HDL-C boli 13 a 16 % (placebo: 3 %) v uvedenom poradí.

Klinické štúdie u detí a dospievajúcich (10-17 rokov)

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99 chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a 76 dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po prvej menštruácii) vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH) randomizovaných na simvastatín alebo placebo počas 24 týždňov (základná štúdia). Vstup do štúdie vyžadoval hladinu LDL-C medzi 160 a 400 mg/dl a minimálne jedného rodiča s hladinou LDL-C > 189 mg/dl. Dávka simvastatínu (raz denne večer) bola počas prvých 8 týždňov 10 mg, počas druhých 8 týždňov 20 mg a následne 40 mg. V 24-týždňovom predĺžení si 144 pacientov zvolilo pokračovanie v liečbe a dostávali simvastatín 40 mg alebo placebo.

Simvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z predĺženia v 48. týždni boli porovnateľné s výsledkami pozorovanými v základnej štúdii.

Po 24 týždňoch liečby bola v skupine so simvastatínom 40 mg priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozsah: 64,0 – 289,0 mg/dl) v porovnaní s 207,8 mg/dl (rozsah: 128,0 – 334,0 mg/dl) v skupine s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (s dávkami stúpajúcimi z 10, 20 a do 40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) simvastatín znížil priemerné hladiny LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1 % nárast oproti východiskovej hodnote), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlhodobé prínosy simvastatínu na kardiovaskulárne príhody u detí s heFH nie sú známe.

Bezpečnosť a účinnosť dávok nad 40 mg denne sa u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou neštudovala. Dlhodobá účinnosť liečby simvastatínom v detskom veku na zníženie morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo rýchlo hydrolyzuje na príslušnú β-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje hlavne v pečeni. Rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti sa hodnotili u dospelých. Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

Absorpcia

U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlemu vychytávaniu pri prvom prechode pečeňou. Vychytávanie v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená dostupnosť β-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súbežná konzumácia jedla nemá vplyv na absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivých a opakovaných dávok simvastatínu ukázala, že pri opakovaných dávkach nedochádza ku kumulácii lieku.

Distribúcia

Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je > 95 %.

Eliminácia

Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Simvastatín je aktívne vychytávaný do hepatocytov transportérom OATP1B1. Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú β-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu u človeka bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici v priebehu 96 hodín. Množstvo v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu – β-hydroxykyseliny – bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny. V priemere bolo iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči vo forme inhibítorov.

Osobitná populácia

Nosiči génu SLCO1B1, alely c.521T>C, majú nižšiu aktivitu OATP1B1. Priemerná expozícia (AUC) hlavného aktívneho metabolitu kyseliny symvastatínovej je 120 % u heterozygotných nosičov alely C (CT) a 221 % u homozygotných nosičov (CC) v porovnaní s pacientami, u ktorých sa najčastejšie vyskytuje genotyp (TT). Alela C má v európskej populácii frekvenciu výskytu 18 %. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície simvastatínom, čo môže viesť k zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viď bod 4.4).

5.3 Predklinické bezpečnostné údaje

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu nie sú žiadne iné riziká pre pacienta, než aké sa dajú očakávať z farmakologického mechanizmu. Pri maximálne tolerovaných dávkach u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Butylhydroxyanizol (E 320)

Kyselina askorbová (E 300)

Monohydrát kyseliny citrónovej (E 330)

Mikrokryštalická celulóza (E 460a)

Predželatínovaný kukuričný škrob

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát (E 470B)

Film tablety:

Hypromelóza (E 464)

Hydroxypropylcelulóza (E 463)

Oxid titaničitý (E 171)

Mastenec (E 553b)

Oxid železitý žltý (E 172) – (10/20 mg)

Oxid železitý červený (E 172) – (10/20/40 mg)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Medilip 10, 20 a 40 mg filmom obalené tablety sú balené v blistroch PVC/PE/PVdC/Al.

Veľkosť balenia: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medreg s.r.o.

Krčmářovská 223/33

196 00 Praha

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Medilip 10 mg: 31/0486/13-S

Medilip 20 mg: 31/0487/13-S

Medilip 40 mg: 31/0488/13-S

9. Dátum prvej registrácie/predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 12.12.2013

10. Dátum revízie textu

Marec 2015