Príloha č. 3 k notifikácii o zmene v registrácii, ev.č. 2011/08638

Písomná informácia pre používateľa

Názov lieku

MERIONAL^®HPLH 75 IU

MERIONAL^®HPLH 150 IU

Lieková forma

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

IBSA Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika

Výrobca:

IBSA Institut Biochimique SA, Lugano, Švajčiarsko

Zloženie lieku

Jedna injekčná liekovka MERIONAL^®HPLH 75 IU obsahuje:

Liečivo:

menotropín (ľudský folikulistimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón LH) 75 IU

Jedna injekčná liekovka MERIONAL^®HPLH 150 IU obsahuje:

Liečivo:

menotropín (ľudský folikulistimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón LH) 150 IU

Pomocné látky:

Prášok: manitol

Rozpúšťadlo: izotonický roztok chloridu sodného 9g/l

Farmakoterapeutická skupina

Hormón

Charakteristika

MERIONAL^®HPLH je ľudský menopauzálny gonadotropín (ľudský folikulistimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón LH). Aktivita LH sa môže zvýšiť pridaním hCG na dosiahnutie pomeru FSH ku LH aktivitám 1:1.

Hlavný účinok:

Ženy: stimulácia hromadného vývoja folikulov u pacientok počas ART (asistovaných reprodukčných technológii)

Muži: stimulácia spermatogenézy so sprievodnou liečbou hCG (human chorionic Gonadotrophin).

Indikácie

MERIONAL^®HPLH je používaný u žien a mužov na liečenie neplodnosti v nasledujúcich prípadoch:

Ženy:anovulácia (vrátane polycystického ovariálneho syndrómu PCOD) u žien, ktoré nereagujú na liečbu s klomifén citrátom.

Riadená ovariálna hyperstimulácia na vyvolanie rastu viacerých folikulov u pacientok počas ART (asistovaných reprodukčných technológii), akými sú napr. IVF (in vitrofertilizácia)*.

Muži:na stimuláciu spermatogenézy u mužov, ktorí majú kongenitálny alebo hypogonadotropný hypogonadizmus so sprievodnou liečbou hCG (human chorionic Gonadotrophin).

*(GIFT) intrabulárny transfér gamét

(ZIFT) intrabulárny transfér zygót

Kontraindikácie

MERIONAL^®HPLH je kontraindikovaný u pacientov s :

• Precitlivenosťou na hMG alebo niektorú z pomocných látok

• Nádory hypotalamu alebo hypofýzy a u pacientok, ktoré majú:

- zväčšenie vaječníkov alebo cystu, ktorá nie je následkom polycystického ovariálneho syndrómu

- gynekologické krvácania neznámej príčiny

- karcinóm vaječníkov, maternice alebo prsníkov

Nežiaduce účinky

Ženy:

Veľmi časté (>1/10)

- ovariálne cysty

- stredne závažné reakcie v mieste vpichu (bolesť, začervenanie, podliatina, svrbenie a/alebo

podráždenie v mieste vpichu)

- bolesť hlavy

Časté (1/100 – 1/10)

- mierny až stredný OHSS ( viď časť 4.4. Špeciálne upozornenia)

- bolesť brucha a gastrointestinálne symptómy, ako dávenie, zvracanie, hnačka, brušné kŕče a

nafúknutie

Menej časté (1/1000 – 1/100)

- ťažký OHSS (viď časť 4.4. Špeciálne upozornenia)

Zriedkavé (1/10 000 – 1/1 000)

-ovariálna torzia a komplikácie v súvislosti s OHSS

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

- tromboembolické komplikácie, často v súvislosti s ťažkým OHSS

- mierne systémové reakcie (erytém, vyrážky alebo svrbenie tváre).

Muži:

Časté (1/100 – 1/10)

- gynomastia, akné a zvýšenie telesnej hmotnosti.

Interakcie

Sprievodné používanie MERIONAL^®HPLH s inými liekmi, určenými na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomifén citrát) môže potencovať folikulárnu reakciu, zatiaľ čo súčasné užívanie GnRH agonistov na indukciu supresie hypofýzy môže vyžadovať zvýšenie dávky MERIONAL^®HPLH potrebnej na vyvolanie dostatočnej ovariálnej reakcie. Žiadne iné klinicky významné liekové interakcie sa nezaznamenali.

MERIONAL^® HPLH sa nesmie miešať v jednej injekčnej striekačke s inými liečivami.

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba s MERIONAL^®HPLH sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou neplodnosti.

MERIONAL^®HPLH sa podáva intramuskulárne alebo subkutánne. Prášok sa má rozpustiť v priloženom rozpúšťadle bezprostredne pred použitím. Aby sa vyhlo podávaniu veľkých objemov, môže sa v 1 ml rozpúšťadla rozpustiť až 5 injekčných liekoviek s práškom MERIONAL^®HPLH 75 IU (alebo 150 IU).

Pri rozriedení viac ako 1 injekčnej liekovky s práškom (v 1 ml rozpúšťadla) je potrebné dbať na to,

aby sa na roztoku nevytvárala pena.

Mužská neplodnosť:

Spermatogenéza sa stimuluje pomocou hCG (1000 - 2000 IU hCG 2-3 krát týždenne), potom s liekom MERIONAL^®HPLH (75 IU alebo 150 IU) podávaným 2-3 krát týždenne. Táto liečba má trvať aspoň

3 mesiace, kým je možné očakávať akékoľvek zlepšenie spermatogenézy. Súčasné klinické skúsenosti svedčia o tom, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná liečba v trvaní aspoň 18 mesiacov.

Ženy s anovuláciou (vrátane PCOD):

Cieľom liečby s liekom MERIONAL^®HPLH je vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko. MERIONAL^®HPLH sa môže podávať denne. U menštruujúcich žien sa má s liečbou začať počas prvých siedmich dní menštruačného cyklu.

Liečba sa má upraviť s ohľadom na individuálnu reakciu pacientky, čo sa zistí ultrazvukovým vyšetrením veľkosti folikulu a/alebo monitorovaním koncentrácie vylučovaného sérového estrogénu. Obvyklé dávkovanie sa zahajuje pri 75 –150 IU lieku MERIONAL^®HPLH a dávka sa postupne zvyšuje na základe zaznamenanej reakcie pacientky. Maximálna denná dávka nie je vyššia ako 225 IU. V prípade, že pacientka primerane nereaguje po 4 týždňoch liečby, cyklus sa vynechá a v ďalšom cykle sa má použiť vyššia počiatočná dávka ako v predchádzajúcom.

Ak sa dostaví žiadaná reakcia, je potrebné podať jednu injekciu 5 000 IU – 10 000 IU hCG 24-48 hodín po poslednej injekcii MERIONAL^®HPLH. Pacientke treba odporučiť pohlavný styk v deň injekcie hCG a v nasledujúci deň. Prípadne sa môže urobiť IUI (intrauterínna inseminácia).

V prípade nadmernej reakcie sa liečba pozastaví a hCG sa nepodá (pozri časť Špeciálne upozornenia). Následne sa liečba obnoví s nižšou počiatočnou dávkou ako v predchádzajúcom cykle.

Ženy, ktoré absolvujú kontrolovanú ovariálnu stimuláciu na vyvolanie rastu viacerých folikulov pred in vitro fertilizáciou a inými asistovanými reprodukčnými technológiami.

Obvykle zaužívaný protokol na superovuláciu zahŕňa podávanie 150-225 IU lieku MERIONAL^®HPLH denne so začiatkom na 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje s dávkovaním upraveným s ohľadom na reakciu pacientky (obvykle nie vyššie ako 450 IU denne) dovtedy, kým sa nedosiahne dostatočný vývoj folikulu, čo sa potvrdí monitorovaním koncentrácie sérového estrogénu a/alebo ultrazvukovým vyšetrením. Primeraný vývoj folikulu sa dosiahne na 10. deň liečby (rozsah 5 –20 dní).

Na vyvolanie dozrievania folikulu má byť 24-48 hodín po poslednej injekcii MERIONAL^®HP podaná jediná injekcia 5 000 IU-10 000 IU hCG.

Zníženie činnosti hypofýzy pre potlačenie prudkého vzostupu endogénneho LH a kontrola tonických hladín LH sa teraz obvykle dosahuje podaním agonistu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). V obvykle používanom protokole sa podávanie MERIONAL^®HPLH zahajuje približne dva týždne po začatí liečby agonistami a obe terapie pokračujú, pokiaľ sa nedosiahne primeraný vývoj folikulu. Napríklad po dvoch týždňoch zníženia činnosti hypofýzy pomocou agonistu, sa počas nasledovných 7 dní podáva 150 –225 IU lieku MERIONAL^®HPLH. Dávka sa neskôr upraví primerane podľa reakcie pacientky s ohľadom na reakciu vaječníka.

Skúsenosti s ART svedčia o tom, že vo všeobecnosti miera úspešnosti liečby ostáva stabilná počas prvých štyroch pokusov a potom postupne klesá.

Ženy s anovuláciou, spôsobenou vážnym nedostatkom LH a FSH

U týchto pacientok (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby s liekom MERIONAL^®HPLH vývoj jedného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní oocyt. Keďže tieto pacientky majú amenoreu a majú nízke hladiny endogénneho estrogénu, môže byť liečba zahájená kedykoľvek.

Liečba sa má upraviť vzhľadom na reakciu jednotlivých pacientok, ktorá sa zisťuje meraním veľkosti folikulu pomocou ultrazvuku a/alebo hladiny estrogénu. Obvyklé dávkovanie sa zahajuje pri 75-150 IU lieku MERIONAL^®HPLH a postupne sa podľa reakcie pacientok zvyšuje. V prípade, že je potrebné dávku MERIONAL^®HPLH zvýšiť, jej zvyšovanie má prebiehať po intervale 7-14 dní so zvýšením o 75 IU. Je prípustné predĺžiť dĺžku stimulácie v ktoromkoľvek cykle až na 5 týždňov.

Ak sa dostaví optimálna reakcia, je potrebné podať jednu injekciu 5 000 IU –10 000 IU hCG 24-48 hodín po poslednej injekcii MERIONAL^®HPLH. Pacientke treba odporučiť pohlavný styk v deň podania injekcie hCG a nasledujúci deň. Prípadne sa môže uskutočniť IUI (intrauterínna inseminácia).

Zvážiť sa môže podpora luteálnej fázy, keďže nedostatok látok s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) môže po ovulácii viesť k predčasnej strate corpus luteum.

V prípade nadmernej reakcie sa liečba pozastaví a hCG sa nepodá (pozri časť Špeciálne upozornenia). Následne sa liečba obnoví s počiatočnou dávkou nižšou ako v predchádzajúcom cykle.

Špeciálne upozornenia

MERIONAL^®HPLH je účinný gonadotropín, schopný spôsobiť mierne až vážne nežiaduce reakcie a preto

ho majú podávať len lekári, ktorí majú veľké skúsenosti s liečbou neplodnosti. Na minimalizovanie rizika OHSS alebo viacnásobnej gravidity, sa odporúčajú ultrazvukové vyšetrenia, ako aj stanovenie hladín estradiolu.

Liečba gonadotropínom si vyžaduje venovanie času zo strany lekárov, ako aj ostatných zdravotníckych pracovníkov a dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a účinné podávanie lieku MERIONAL^®HPLH pacientkám si vyžaduje pravidelné sledovanie ovariálnej reakcie pomocou ultrazvuku, alebo lepšie v kombinácii s meraním hladín sérového estradiolu. Môže sa vyskytnúť istý stupeň variability medzi pacientkami v reakcii na použitie hMG so slabou reakciou v niektorých prípadoch.

U mužov aj žien sa má použiť vždy najnižšia účinná dávka vzhľadom na cieľ liečby.

Liečba u žien

Pred začatím liečby je potrebné posúdiť neplodnosť páru a zvážiť možné kontraindikácie tehotenstva. Je potrebné vyšetriť pacientky najmä na výskyt hypertyreózy, adrenokortikálneho deficitu, hyperprolaktinémie a nádoru hypofýzy alebo hypotalamu a následne im poskytnúť vhodnú špecifickú liečbu.

U pacientok, ktoré sa podrobujú stimulácii rastu folikulov, či v rámci liečby anovulárnej neplodnosti, alebo ART procedúry, môže dôjsť k ovariálnemu zväčšeniu alebo k hyperstimulácii. Dodržiavanie odporúčanej dávky lieku MERIONAL^®HPLH minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Nutnosť presnej interpretácie príznakov vývoja a dozrievania folikulov vyžaduje, aby lekár mal predchádzajúce skúsenosti s interpretáciou takýchto dát.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) je medicínsky stav, ktorý sa odlišuje od nekomplikovaného zväčšenia ovárii. Je to syndróm, ktorý sa môže prejavovať so zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Zahŕňa výrazné ovariálne zväčšenie, vysokú hladinu sérových pohlavných steroidov, zvýšenie vaskulárnej permeability, v pleurálnych a zriedkavo aj v perikardiálnych dutinách.

V závažných prípadoch OHSS môžu byť pozorované nasledovné príznaky: bolesti brucha, brušné distenzie, výrazné zväčšenie vaječníkov, zvýšenie telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne príznaky vrátane nevoľnosti, vracania a hnačiek. Klinické vyšetrenie môže preukázať hypovolémiu, hemokoncentráciu, elektrolytovú nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurálny výpotok, hydrotorax, akútne pulmonárne ťažkosti a tromboembolické príhody.

Nadmerná ovariálna reakcia na liečbu gonadotropínom spôsobuje len výnimočne zvýšenie OHSS, pokiaľ nie je hCG podaný na vyvolanie ovulácie. Preto je vhodné, v prípadoch OHSS, nepodať hCG a pacientke odporučiť, aby nemala aspoň 4 dni pohlavný styk, alebo aby používala bariérové metódy na ochranu pred otehotnením. OHSS sa môže rýchlo (do 24 hodín až niekoľkých dní) vyvinúť do vážneho zdravotného stavu, a preto pacientky majú byť aspoň dva týždne po podaní hCG pozorne sledované.

Na minimalizovanie rizika OHSS alebo viacpočetnej gravidity, sa odporúčajú ultrazvukové vyšetrenia, ako aj stanovovanie hladín estradiolu. U pacientok, ktoré nemajú ovuláciu, je riziko OHSS a viacnásobnej gravidity zvýšené pri hladinách sérového estradiolu > 900 pg/ml (3 300 pmol/l) a viac ako 3 folikuloch s priemerom 14 mm a viac. Pri ART je zvýšené riziko OHSS pri hladinách sérového estradiolu > 3 000 pg/ml (11 000 pmol /l) a 20 alebo viacerých folikuloch s priemerom 12 mm a viac. V prípade, že hladina estradiolu je > 5 500 pg/ml (20 200 pmol/l) a pri celkovo 40 a viacerých folikuloch, môže byť potrebné zamietnutie podania hCG.

Dodržiavanie odporúčaného dávkovania lieku MERIONAL^®HPLH, režimu jeho podávania a dôkladné sledovanie liečby minimalizuje incidenciu ovariálnej hyperstimulácie a viacnásobnej gravidity (pozri časť Dávkovanie a spôsob podávania a Nežiaduce účinky).

Pri ART môže aspirácia všetkých folikulov pred ovuláciou znížiť výskyt hyperstimulácie.

OHSS sa môže predĺžiť a nadobudnúť závažnejšiu formu v prípade gravidity. Najčastejšie sa OHSS vyskytuje po ukončení hormonálnej liečby a svoje maximum dosahuje 7 –10 dní po ukončení liečby. OHSS obvykle zanikne spontánne so začiatkom menštruácie.

V prípade, že sa vyskytne vážna forma OHSS, je potrebné liečbu gonadotropínom (ak ešte prebieha) pozastaviť, pacientku hospitalizovať a zahájiť špecifickú liečbu OHSS.

Tento syndróm sa vyskytuje častejšie u pacientok s polycystickým ovariálnym ochorením.

Viacpočetná gravidita

Viacpočetná gravidita, hlavne vo väčšom počte, nesie zvýšené riziko nepriaznivých dôsledkov pre matku a tiež v perinatálnom období.

U pacientok, ktoré sa podrobujú liečbe indukcie ovulácie pomocou lieku MERIONAL^® HPLH je výskyt viacpočetnej gravidity zvýšený v porovnaní s prirodzením počatím. Väčšina viacpočetných počatí sú dvojčatá. Na minimalizovanie rizika viacpočetnej gravidity je odporučené pozorné sledovanie ovariálnej reakcie.

U pacientok, podrobujúcich sa liečbe ART, súvisí riziko viacnásobnej gravidity najmä s počtom umiestnených embryí, ich kvalitou a vekom pacientok.

Pred zahájením liečby je potrebné pacientky oboznámiť s rizikom možnosti viacnásobnej gravidity.

Prerušenie tehotenstva

Výskyt spontánneho potratu alebo prerušenia tehotenstva u nadpočetných embryí je u pacientok podrobujúcich sa stimulácii vývoja folikulov na vyvolanie ovulácie alebo ART vyšší, ako u bežnej populácie.

Ektopická gravidita

Ženy s anamnézou ochorení vajcovodov sú vystavené riziku ektopickej gravidity, či bolo počatie spontánne, alebo v dôsledku liečby neplodnosti. Výskyt ektopickej gravidity po liečbe IVF je 2-5% v porovnaní s 1-1,5% u bežnej populácie.

Nádorové ochorenia pohlavných orgánov

U tých žien, ktoré sa kvôli neplodnosti podrobili rôznym medikamentóznym terapiám, bol zaznamenaný výskyt tak benígnych, ako aj malígnych nádorových zmien v ováriu, resp.

v iných pohlavných orgánoch. Nie je známe, či liečba s gonadotropínom zvyšuje frekvenciu výskytu

týchto nádorov u neplodných žien.

Vývojové poruchy

Pri asistovaných reprodukčných technikách môže byť riziko vrodených vývojových porúch väčšie

ako v prípade spontánneho počatia. Predpokladanou príčinou je rozdielnosť tehotenstva

s väčším počtom plodov a otcovských charakteristík (vek, charakteristika spermií).

Tromboembolické príhody

U pacientok s typickými rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko ešte viac zvýšiť. U týchto pacientok je potrebné zvážiť výhody a riziká vyplývajúce z liečby gonadotropínmi. Je však potrebné poznamenať, že gravidita sama o sebe nesie zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečba mužov

Zvýšené hladiny endogénneho FSH svedčia o primárnej testikulárnej poruche. Títo pacienti nereagujú na liečbu MERIONAL^®HPLH / hCG.

Na stanovenie reakcie sa odporúča po 4-6 mesiacoch od zahájenia liečby analýza spermií.

MERIONAL^® HPLH sa nemá podávať počas gravidity a laktácie.

Varovanie

Nepoužívať liek po uplynutí času použiteľnosti uvedenom na obale.

Rekonštituovaný roztok sa musí okamžite použiť. Nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať.

Rekonštituovaný roztok nesmie byť použitý, ak obsahuje čiastočky alebo nie je čistý.

Balenie

Balenia: 1 alebo 10 injekčných liekoviek s práškom so zodpovedajúcim počtom ampuliek rozpúšťadla.

Uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Uchovávajte v pôvodnom balení.

Dátum poslednej revízie textu

Marec 2012

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene v registrácii, ev.č. 2011/08638

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

MERIONAL^®HPLH 75 IU

MERIONAL^®HPLH 150 IU

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku

Každá injekčná liekovka MERIONAL^®HPLH 75 IU obsahuje:

Liečivo:

Menotropinum (ľudský folikulistimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón LH) 75 IU

Aktivita LH sa môže zvýšiť pridaním hCG na dosiahnutie pomeru FSH ku LH aktivitám 1:1

Každá injekčná liekovka MERIONAL^®HPLH 150 IU obsahuje:

Liečivo:

Menotropinum (ľudský folikulistimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón LH) 150 IU

Aktivita LH sa môže zvýšiť pridaním hCG na dosiahnutie pomeru FSH ku LH aktivitám 1:1

Pomocné látky, pozri časť 6.1

3. Lieková forma

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Vzhľad prášku: biele lyofilizované pelety

Vzhľad rozpúšťadla: číry bezfarebný roztok

4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikácie

Ženy: anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárii -PCOD) u žien, ktoré nereagujú na liečbu s klomifén citrátom

Riadená ovariálna hyperstimulácia na vyvolanie rastu viacerých folikulov u pacientok počas ART (asistovaných reprodukčných technológií), akými sú napr. IVF (in vitrofertilizácia)*.

Muži:na stimuláciu spermatogenézy u mužov, ktorí majú kongenitálny alebo hypogonadotropný hypogonadizmus so sprievodnou liečbou hCG (human chorionic Gonadotrophin).

*(GIFT) intrabulárny transfér gamét

(ZIFT) intrabulárny transfér zygót

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba s MERIONAL^®HPLH sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou neplodnosti.

MERIONAL^®HPLH sa podáva intramuskulárne alebo subkutánne. Prášok sa má rozpustiť v priloženom rozpúšťadle bezprostredne pred použitím. Aby sa vyhlo podávaniu veľkých objemov, môže sa v 1 ml rozpúšťadla rozpustiť až 5 injekčných liekoviek s práškom MERIONAL^®HPLH 75 IU (alebo 150 IU).

Pri rozriedení viac ako 1 injekčnej liekovky s práškom (v 1 ml rozpúšťadla) je potrebné dbať na to,

aby sa na roztoku nevytvárala pena.

Mužská neplodnosť:

Spermatogenéza sa stimuluje pomocou hCG (1000 - 2000 IU hCG 2-3 krát týždenne), potom s liekom MERIONAL^®HPLH (75 IU alebo 150 IU) podávaným 2-3 krát týždenne. Táto liečba má trvať aspoň

3 mesiace, kým je možné očakávať akékoľvek zlepšenie spermatogenézy. Súčasné klinické skúsenosti svedčia o tom, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná liečba v trvaní aspoň 18 mesiacov.

Ženy s anovuláciou (vrátane PCOD):

Cieľom liečby s liekom MERIONAL^®HPLH je vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko. MERIONAL^®HPLH sa môže podávať denne. U menštruujúcich žien sa má s liečbou začať počas prvých siedmich dní menštruačného cyklu.

Liečba sa má upraviť s ohľadom na individuálnu reakciu pacientky, čo sa zistí ultrazvukovým vyšetrením veľkosti folikulu a/alebo monitorovaním koncentrácie vylučovaného sérového estrogénu. Obvyklé dávkovanie sa zahajuje pri 75 –150 IU lieku MERIONAL^®HPLH a dávka sa postupne zvyšuje na základe zaznamenanej reakcie pacientky. Maximálna denná dávka nie je vyššia ako 225 IU. V prípade, že pacientka primerane nereaguje po 4 týždňoch liečby, cyklus sa vynechá a v ďalšom cykle sa má použiť vyššia počiatočná dávka ako v predchádzajúcom.

Ak sa dostaví žiadaná reakcia, je potrebné podať jednu injekciu 5 000 IU – 10 000 IU hCG 24-48 hodín po poslednej injekcii MERIONAL^® HPLH. Pacientke treba odporučiť pohlavný styk v deň injekcie hCG a v nasledujúci deň. Prípadne sa môže urobiť IUI (intrauterínna inseminácia).

V prípade nadmernej reakcie sa liečba pozastaví a hCG sa nepodá (pozri časť 4.4. Špeciálne upozornenia). Následne sa liečba obnoví s nižšou počiatočnou dávkou ako v predchádzajúcom cykle.

Ženy, ktoré absolvujú kontrolovanú ovariálnu stimuláciu na vyvolanie rastu viacerých folikulov pred in vitro fertilizáciou a inými asistovanými reprodukčnými technológiami.

Obvykle zaužívaný protokol na superovuláciu zahŕňa podávanie 150-225 IU lieku MERIONAL^®HPLH denne so začiatkom na 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje s dávkovaním upraveným s ohľadom na reakciu pacientky (obvykle nie vyššie ako 450 IU denne) dovtedy, kým sa nedosiahne dostatočný vývoj folikulu, čo sa potvrdí monitorovaním koncentrácie sérového estrogénu a/alebo ultrazvukovým vyšetrením. Primeraný vývoj folikulu sa dosiahne na 10. deň liečby (rozsah 5 –20 dní).

Na vyvolanie dozrievania folikulu má byť 24-48 hodín po poslednej injekcii MERIONAL^® HPLH podaná jediná injekcia 5 000 IU-10 000 IU hCG.

Zníženie činnosti hypofýzy pre potlačenie prudkého vzostupu endogénneho LH a kontrola tonických hladín LH sa teraz obvykle dosahuje podaním agonistu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). V obvykle používanom protokole sa podávanie MERIONAL^® HPLH zahajuje približne dva týždne po začatí liečby agonistami a obe terapie pokračujú pokiaľ sa nedosiahne primeraný vývoj folikulu. Napríklad po dvoch týždňoch zníženia činnosti hypofýzy pomocou agonistu, sa počas nasledovných 7 dní podáva 150 –225 IU lieku MERIONAL^®HPLH. Dávka sa neskôr upraví primerane podľa reakcie pacientky s ohľadom na reakciu vaječníka.

Skúsenosti s ART svedčia o tom, že vo všeobecnosti miera úspešnosti liečby ostáva stabilná počas prvých štyroch pokusov a potom postupne klesá.

Ženy s anovuláciou, spôsobenou vážnym nedostatkom LH a FSH

U týchto pacientok (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby s liekom MERIONAL^®HPLH vývoj jedného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní oocyt. Keďže tieto pacientky majú amenoreu a majú nízke hladiny endogénneho estrogénu, môže byť liečba zahájená kedykoľvek.

Liečba sa má upraviť vzhľadom na reakciu jednotlivých pacientok, ktorá sa zisťuje meraním veľkosti folikulu pomocou ultrazvuku a/alebo hladiny estrogénu. Obvyklé dávkovanie sa zahajuje pri 75-150 IU lieku MERIONAL^®HPLH a postupne sa podľa reakcie pacientok zvyšuje. V prípade, že je potrebné dávku MERIONAL^®HPLH zvýšiť, jej zvyšovanie má prebiehať po intervale 7-14 dní so zvýšením o 75 IU.

Je prípustné predĺžiť dĺžku stimulácie v ktoromkoľvek cykle až na 5 týždňov.

Ak sa dostaví optimálna reakcia, je potrebné podať jednu injekciu 5 000 IU –10 000 IU hCG 24-48 hodín po poslednej injekcii MERIONAL^®HPLH. Pacientke treba odporučiť pohlavný styk v deň podania injekcie hCG a nasledujúci deň. Prípadne sa môže uskutočniť IUI (intrauterínna inseminácia).

Zvážiť sa môže podpora luteálnej fázy, keďže nedostatok látok s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) môže po ovulácii viesť k predčasnej strate corpus luteum.

V prípade nadmernej reakcie sa liečba pozastaví a hCG sa nepodá (pozri časť 4.4. Špeciálne upozornenia). Následne sa liečba obnoví s počiatočnou dávkou nižšou ako v predchádzajúcom cykle.

4.3. Kontraindikácie

MERIONAL^®HPLH je kontraindikovaný u pacientok s :

• Precitlivenosťou na hMG alebo niektorú z pomocných látok

• Nádory hypotalamu alebo hypofýzy a u pacientok, ktoré majú:

- zväčšenie vaječníkov alebo cystu, ktorá nie je následkom polycystického ovariálneho syndrómu

- gynekologické krvácania neznámej príčiny

- karcinóm vaječníkov, maternice alebo prsníkov

MERIONAL^®HPLH sa nesmie podávať, ak nie je možné dosiahnuť účinnú reakciu, ako napríklad v prípade:

• Primárnej poruchy vaječníkov

• Malformácie pohlavného orgánu inkompatibilnej s graviditou

• Fibroidných nádorov maternice inkompatibilných s graviditou

U mužov v prípade:

• Primárnej testikulárnej insuficiencie

MERIONAL^®HPLH je účinný gonadotropín, schopný spôsobiť mierne až vážne nežiaduce reakcie a preto ho majú podávať len lekári, ktorí majú veľké skúsenosti s liečbou neplodnosti. Na minimalizovanie rizika OHSS alebo viacnásobnej gravidity, sa odporúčajú ultrazvukové vyšetrenia, ako aj stanovenie hladín estradiolu.

Liečba gonadotropínom si vyžaduje venovanie času zo strany lekárov, ako aj ostatných zdravotníckych pracovníkov a dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a účinné podávanie lieku MERIONAL^®HPLH pacientkám si vyžaduje pravidelné sledovanie ovariálnej reakcie pomocou ultrazvuku, alebo lepšie v kombinácii s meraním hladín sérového estradiolu. Môže sa vyskytnúť istý stupeň variability medzi pacientkami v reakcii na použitie hMG so slabou reakciou v niektorých prípadoch.

U mužov aj žien sa má použiť vždy najnižšia účinná dávka vzhľadom na cieľ liečby.

Liečba u žien

Pred začatím liečby je potrebné posúdiť neplodnosť páru a zvážiť možné kontraindikácie tehotenstva. Je potrebné vyšetriť pacientky najmä na výskyt hypertyreózy, adrenokortikálneho deficitu, hyperprolaktinémie a nádoru hypofýzy alebo hypotalamu a následne im poskytnúť vhodnú špecifickú liečbu.

U pacientok, ktoré sa podrobujú stimulácii rastu folikulov, či v rámci liečby anovulárnej neplodnosti, alebo ART procedúry, môže dôjsť k ovariálnemu zväčšeniu alebo k hyperstimulácii. Dodržiavanie odporúčanej dávky lieku MERIONAL^®HPLH minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Nutnosť presnej interpretácie príznakov vývoja a dozrievania folikulov vyžaduje, aby lekár mal predchádzajúce skúsenosti s interpretáciou takýchto dát.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) je medicínsky stav, ktorý sa odlišuje od nekomplikovaného zväčšenia ovárii. Je to syndróm, ktorý sa môže prejavovať so zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Zahŕňa výrazné ovariálne zväčšenie, vysokú hladinu sérových pohlavných steroidov, zvýšenie vaskulárnej permeability, v pleurálnych a zriedkavo aj v perikardiálych dutinách.

V závažných prípadoch OHSS môžu byť pozorované nasledovné príznaky: bolesti brucha, brušné distenzie, výrazné zväčšenie vaječníkov, zvýšenie telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne príznaky vrátane nevoľnosti, vracania a hnačiek. Klinické vyšetrenie môže preukázať hypovolémiu, hemokoncentráciu, elektrolytovú nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurálny výpotok, hydrotorax, akútne pulmonárne ťažkosti a tromboembolické príhody.

Nadmerná ovariálna reakcia na liečbu gonadotropínom spôsobuje len výnimočne zvýšenie OHSS, pokiaľ nie je hCG podaný na vyvolanie ovulácie. Preto je vhodné, v prípadoch OHSS, nepodať hCG a pacientke odporučiť, aby nemala aspoň 4 dni pohlavný styk, alebo aby používala bariérové metódy na ochranu pred otehotnením. OHSS sa môže rýchlo (do 24 hodín až niekoľkých dní) vyvinúť do vážneho zdravotného stavu, a preto pacientky majú byť aspoň dva týždne po podaní hCG pozorne sledované.

Na minimalizovanie rizika OHSS alebo viacpočetnej gravidity, sa odporúčajú ultrazvukové vyšetrenia, ako aj stanovovanie hladín estradiolu. U pacientok, ktoré nemajú ovuláciu, je riziko OHSS a viacnásobnej gravidity zvýšené pri hladinách sérového estradiolu > 900 pg/ml (3 300 pmol/l) a viac ako 3 folikuloch s priemerom 14 mm a viac. Pri ART je zvýšené riziko OHSS pri hladinách sérového estradiolu > 3 000 pg/ml (11 000 pmol /l) a 20 alebo viacerých folikuloch s priemerom 12 mm a viac. V prípade, že hladina estradiolu je > 5 500 pg/ml (20 200 pmol/l) a pri celkovo 40 a viacerých folikuloch, môže byť potrebné zamietnutie podania hCG.

Dodržiavanie odporúčaného dávkovania lieku MERIONAL^®HPLH, režimu jeho podávania a dôkladné sledovanie liečby minimalizuje incidenciu ovariálnej hyperstimulácie a viacnásobnej gravidity (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania a 4.8. Nežiaduce účinky).

Pri ART môže aspirácia všetkých folikulov pred ovuláciou znížiť výskyt hyperstimulácie.

OHSS sa môže predĺžiť a nadobudnúť závažnejšiu formu v prípade gravidity. Najčastejšie sa OHSS vyskytuje po ukončení hormonálnej liečby a svoje maximum dosahuje 7 –10 dní po ukončení liečby. OHSS obvykle zanikne spontánne so začiatkom menštruácie.

V prípade, že sa vyskytne vážna forma OHSS, je potrebné liečbu gonadotropínom (ak ešte prebieha) pozastaviť, pacientku hospitalizovať a zahájiť špecifickú liečbu OHSS.

Tento syndróm sa vyskytuje častejšie u pacientok s polycystickým ovariálnym ochorením.

Viacpočetná gravidita

Viacpočetná gravidita, hlavne vo väčšom počte, nesie zvýšené riziko nepriaznivých dôsledkov pre matku a tiež v perinatálnom období.

U pacientok, ktoré sa podrobujú liečbe indukcie ovulácie pomocou lieku MERIONAL^® HPLH,je výskyt viacpočetnej gravidity zvýšený v porovnaní s prirodzením počatím. Väčšina viacpočetných počatí sú dvojčatá. Na minimalizovanie rizika viacpočetnej gravidity je odporučené pozorné sledovanie ovariálnej reakcie.

U pacientok, podrobujúcich sa liečbe ART, súvisí riziko viacnásobnej gravidity najmä s počtom umiestnených embryí, ich kvalitou a vekom pacientok.

Pred zahájením liečby je potrebné pacientky oboznámiť s rizikom možnosti viacnásobnej gravidity.

Prerušenie tehotenstva

Výskyt spontánneho potratu alebo prerušenia tehotenstva u nadpočetných embryí je u pacientok podrobujúcich sa stimulácii vývoja folikulov na vyvolanie ovulácie alebo ART vyšší, ako u bežnej populácie.

Ektopická gravidita

Ženy s anamnézou ochorení vajcovodov sú vystavené riziku ektopickej gravidity, či bolo počatie spontánne, alebo v dôsledku liečby neplodnosti. Výskyt ektopickej gravidity po liečbe IVF je 2-5% v porovnaní s 1-1,5% u bežnej populácie.

Nádorové ochorenia pohlavných orgánov

U tých žien, ktoré sa kvôli neplodnosti podrobili rôznym medikamentóznym terapiám, bol zaznamenaný výskyt tak benígnych, ako aj malígnych nádorových zmien v ováriu, resp.

v iných pohlavných orgánoch. Nie je známe, či liečba s gonadotorpínom zvyšuje frekvenciu výskytu

týchto nádorov u neplodných žien.

Vývojové poruchy

Pri asistovaných reprodukčných technikách môže byť riziko vrodených vývojových porúch väčšie

ako v prípade spontánneho počatia. Predpokladanou príčinou je rozdielnosť tehotenstva

s väčším počtom plodov a otcovských charakteristík (vek, charakteristika spermií).

Tromboembolické príhody

U pacientok s typickými rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko ešte viac zvýšiť. U týchto pacientok je potrebné zvážiť výhody a riziká vyplývajúce z liečby gonadotropínmi. Je však potrebné poznamenať, že gravidita sama o sebe nesie zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečba mužov

Zvýšené hladiny endogénneho FSH svedčia o primárnej testikulárnej poruche. Títo pacienti nereagujú na liečbu MERIONAL^®HPLH / hCG.

Na stanovenie reakcie sa odporúča po 4-6 mesiacoch od zahájenia liečby analýza spermií.

4.5. Liekové a iné interakcie

Sprievodné používanie MERIONAL^®HPLH s inými liečivami, určenými na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomifén citrát), môže potencovať folikulárnu reakciu, zatiaľ čo súčasné užívanie GnRH agonistov na indukciu supresie hypofýzy môže vyžadovať zvýšenie dávky MERIONAL^®HPLH potrebnej na vyvolanie dostatočnej ovariálnej reakcie. Žiadne iné klinicky významné liekové interakcie sa nezaznamenali.

MERIONAL^® HPLH sa nesmie miešať v jednej injekčnej striekačke s inými liečivami.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Používanie počas gravidity

MERIONAL^®HPLH sa nemá podávať počas gravidity. V klinických podmienkach uskutočňovanej, kontrolovanej, ovariálnej hyperstimulácii gonadotropínmi sa nezaznamenalo žiadne teratogénne riziko. V prípade aplikácie počas gravidity sa teratogénny účinok vzhľadom na nedostatočné klinické údaje nedá vylúčiť.

Používanie počas laktácie

MERIONAL^®HPLH sa počas laktácie neindikuje. Počas laktácie môže vylučovanie prolaktínu viesť k slabej reakcii na ovariálnu stimuláciu.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Ženy:

Veľmi časté (>1/10)

- ovariálne cysty

- stredne závažné reakcie v mieste vpichu (bolesť, začervenanie, podliatina, svrbenie a/alebo

podráždenie v mieste vpichu)

- bolesť hlavy

Časté (1/100 – 1/10)

- mierny až stredný OHSS ( viď časť 4.4. Špeciálne upozornenia)

- bolesť brucha a gastrointestinálne symptómy, ako dávenie, zvracanie, hnačka, brušné kŕče a

nafúknutie

Menej časté (1/1000 – 1/100)

- ťažký OHSS (viď časť 4.4. Špeciálne upozornenia)

Zriedkavé (1/10 000 – 1/1 000)

-ovariálna torzia a komplikácie v súvislosti s OHSS

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

- tromboembolické komplikácie, často v súvislosti s ťažkým OHSS

- mierne systémové reakcie (erytém, vyrážky alebo svrbenie tváre).

Muži:

Časté (1/100 – 1/10)

- gynomastia, akné a zvýšenie telesnej hmotnosti.

4.9. Predávkovanie

Účinky predávkovania liekom MERIONAL^®HPLH nie sú známe, napriek tomu sa môže predpokladať výskyt ovariálneho hyperstimulačného syndrómu, ktorý je podrobnejšie opísaný v časti 4.4. Špeciálne upozornenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gonadotropíny, ľudský menopauzálny gonadotropín

ATC kód: GO3GA02

Špecifické receptory pre gonadotropíny existujú len v tkanive gonád. Vo vaječníku sa LH viaže na povrch buniek v puzdre (theca) a v žltom teliesku (corpus luteum), ako aj k veľkým granulóznym bunkám a k Leydigovým bunkám semenníka.

FSH sa viaže na povrch granulóznych buniek malých folikulov vaječníka a k Sertoliho bunkám semenníka. Receptory pre obe LH a FSH sú spojené s adenylcyklázou pomocou regulačného proteínu (Gs) viažuceho guanínnukleotid. Zvýšenie medzibunkového cyklického AMP zvyšuje množstvo mitochondriového enzýmového komplexu, ktorý oxidačne štiepi bočný reťazec cholesterolu. Táto reakcia je limitujúcim krokom v premene cholesterolu na pregnenalon. I keď je mechanizmus, ktorým gonadotropíny stimulujú gametogenézu neznámy, je taktiež sprostredkovaný cyklickým AMP.

MERIONAL^® HPLH je liek ľudského menopauzálneho gonadotropínu (hMG), získaný z moču

post-menopauzálnych žien.

5.2. Farmakokinetické vlastosti

FSH a LH sú vylučované v dvoch fázach. V oboch fázach je biologický polčas FSH dlhší ako biologický polčas LH. Nasledovné hodnoty sa zaznamenali u 5 pacientov, ktorí podstúpili hypofyzektómiu:

Prvá fáza: FSH okolo 4 hodín, LH okolo 20 minút

Druhá fáza: FSH okolo 70 hodín, LH okolo 4 hodín

Eliminačný polčas hCG je okolo 2 dní. Avšak, po opakovaných i.m. injekciách iných hMG preparátov spojených s hCG, sa nezaznamenala žiadna kumulácia LH aktivity v systéme. Je to pravdepodobne spôsobené tým, že množstvo hCG potrebné na pridanie je veľmi obmedzené.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Gonadotropíny extrahované z moču post-menopauzálnych žien sa používali dlhé roky na liečbu mužskej i ženskej neplodnosti a u žien podrobujúcich sa medicínsky asistovaným reprodukčným technológiám. Ich toxicita je považovaná za nízku, žiadne špecifické štúdie s liekom MERIONAL^®HPLH sa neuskutočnili.

6. Farmaceutické informácie

6.1. Zoznam pomocných látok

Prášok: mannitolum

Rozpúšťadlo: natrii chloridi solutio 9g/l

6.2. Inkompatibility

Štúdie inkompatibility sa nerobili. MERIONAL^®HPLH môže byť riedený iba fyziologickým roztokom a nesmie sa miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky

Rekonštituovaný roztok sa musí okamžite použiť. Nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Uchovávajte v pôvodnom balení.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Prášok sa skladuje v 5 ml injekčných liekovkách typu I, ktoré sú opatrené elastomérnou butylovou gumovou zátkou a hliníkovým tesnením, 1 ml rozpúšťadla v sklenenej ampulke typu I.

Balenia: 1 alebo 10 injekčných liekoviek s práškom so zodpovedajúcim počtom ampuliek rozpúšťadla.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Rekonštituovaný roztok je len na jednorazové použitie.

MERIONAL^® HPLH musí byť pred použitím rekonštituovaný v priloženom rozpúšťadle.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov, majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.

Rekonštituovaný roztok nesmie byť použitý, ak obsahuje čiastočky alebo nie je čistý.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

IBSA Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika

Výrobca:

IBSA Institut Biochimique SA, Lugano, Švajčiarsko

8. Registračné číslo

56/0380/97-S

9. Dátum prvej registrácie/Dátum predĺženia registrácie

27.08.1997/ bez časového obmedzenia

10. Dátum revízie textu

Marec 2012