Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev. č. 388/2004

Príloha č. 3 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 1508/2002

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

METHOTREXAT „EBEWE“ 500

METHOTREXAT „EBEWE“ 1000

METHOTREXAT „EBEWE“ 5000

metotrexát

injekčný roztok

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať tento liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:

1. Čo je METHOTREXAT „EBEWE“ a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete METHOTREXAT „EBEWE“

3. Ako používať METHOTREXAT „EBEWE“

4. Možné vedľajšie účinky

5 Uchovávanie METHOTREXATu „EBEWE“

6. Ďalšie informácie

Každá z injekčných liekoviek obsahuje:

• Liečivo je metotrexát. 1 ml obsahuje 100 mg metotrexátu.

• Ďalšie zložky sú hydroxid sodný a voda na injekciu.

Veľkosti balení:

METHOTREXAT „EBEWE“ 500: 5 ampuliek s 500 mg/5 ml

METHOTREXAT „EBEWE“ 1000: 1 injekčná liekovka s 1000 mg/10 ml

METHOTREXAT „EBEWE“ 5000: 1 injekčná liekovka s 5000 mg/50 ml

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Ebewe Pharma Ges. m. b.H. Nfg. KG

4866 Unterach, Rakúsko

1. ČO JE METHOTREXAT „EBEWE“ A NA ČO SA POUŽÍVA

Liek METHOTREXAT „EBEWE“ sa používa na liečbu rakoviny. Môže sa používať samotný, avšak častejšie sa používa v kombinácii s inými látkami proti rakovine.

Malígne (zhubné) ochorenia, napr. akútna lymfatická leukémia (ALL), nehodgkinovlymfóm, karcinóm prsníka, choriokarcinóm.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE METHOTREXAT „EBEWE“

Nepoužívajte METHOTREXAT „EBEWE“

Keď ste precitlivený (alergický) na metotrexát alebo na niektorú z ďalších zložiek METHOTREXATu „EBEWE“.

Tehotenstvo a dojčenie.

Významná pečeňová dysfunkcia vrátane fibrózy, cirhózy alebo hepatitídy (zápal pečene).

Významná obličková dysfunkcia.

Krvná dyskrázia (nerovnováha krvných zložiek) vrátane hypoplázie (neúplné vyvinutie) kostnej drene, leukopénie (znížený počet bielych krviniek), trombocytopénie (nedostatok krvných doštičiek), anémie (málokrvnosť).

Aktívne infekčné ochorenie, dokázaný imunodeficientný syndróm.

Známa precitlivenosť na metotrexát alebo na niektorú z pomocných látok.

Zvýšená konzumácia alkoholu.

Vredy v tráviacom trakte.

Celkový zlý zdravotný stav.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní METHOTREXATu „EBEWE“:

Metotrexát sa smie podávať iba pod dohľadom lekára kvalifikovaného v onkológii so skúsenosťami s použitím v antineoplastickej chemoterapii.

Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s poklesom počtu krvných buniek, poškodením funkcie obličiek, peptickým vredom, ulceróznou kolitídou, ulceróznou stomatitídou, hnačkou, zlým zdravotným stavom, ako aj u malých detí a starších pacientov.

U pacientov s pleurálnou afúziou alebo ascitom (brušná vodnatieľka) sa má vykonať ich drenáž pred začiatkom liečby, alebo sa má ukončiť liečba.

Príznaky gastrointestinálnej toxicity sa zvyčajne najprv prejavujú ako stomatitída, naznačujúca prerušenie liečby; v opačnom prípade sa môže objaviť hemoragická enteritída a smrť v dôsledku perforácie čriev.

Metotrexát môže spôsobiť zníženú plodnosť, oligospermiu (nízky počet spermií v ejakuláte), poruchy menštruácie a vynechávanie menštruácie. Tento účinok sa zdá byť vratný po prerušení liečby. Okrem toho metotrexát spôsobuje embryotoxicitu a poruchy plodu a môže vyvolať potrat. Ak je jeden z partnerov liečený metotrexátom, počas liečby a najmenej tri mesiace po ukončení liečby je potrebné vyhnúť sa otehotneniu.

Pred začatím liečby metotrexátom alebo po jej obnovení po období odpočinku sa má vykonať vyhodnotenie funkcie obličiek a pečene a krvných buniek anamnézou, fyzickým vyšetrením a laboratórnymi testmi. Pacienti podrobujúci sa liečbe majú byť predmetom náležitého dohľadu, aby sa znaky možných toxických účinkov alebo nežiaducich reakcií mohli stanoviť a vyhodnotiť s minimálnym oneskorením.

Dôležité je, aby sa nasledovné laboratórne testy pravidelne zahŕňali do klinického hodnotenia a sledovania pacientov liečených metotrexátom: kompletná analýza krvi, analýza moču, funkčné testy obličiek, funkčné testy pečene a keď sa podávajú vysoké dávky stanovenie hladín metotrexátu v plazme.

Osobitná pozornosť sa má venovať prejavu pečeňovej toxicity, ktorá sa môže prejaviť bez súvisiacich zmien funkčných testov pečene. Liečba sa nemá začať, alebo sa má ukončiť, ak je vo funkčných testoch pečene alebo biopsii pečene prítomná akákoľvek abnormalita alebo sa vyvinie počas liečby. Takéto abnormality sa majú vrátiť do normálu do dvoch týždňov, po ktorých sa podľa zváženia lekára môže obnoviť liečba.

Hemopoetická supresia (potlačená krvotvorba) spôsobená metotrexátom sa môže prejaviť náhle a so zdanlivo bezpečnými dávkami. Akýkoľvek intenzívny pokles počtu bielych krviniek alebo počtu krvných doštičiek indikuje okamžité vysadenie lieku a vhodnú podpornú liečbu.

Vysoké dávky môžu spôsobiť precipitáciu metotrexátu alebo jeho metabolitov v tubuloch obličiek. Ako preventívne opatrenie sa odporúča zvýšený príjem tekutín a alkalizácia moču na pH 6,5-7,0 perorálnym alebo intravenóznym podaním hydrogénuhličitanu sodného (5 x 625 mg tabliet každé tri hodiny) alebo acetazolamidu (500 mg perorálne štyrikrát denne).

Pri zaobchádzaní s cytostatikami sa majú dodržiavať nariadenia národnej autority pre životné prostredie.

Tehotenstvo

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Metotrexát sa prejavil ako teratogénny. Preto sa neodporúča u žien v plodnom veku, pokiaľ sa neočakáva, že prospech preváži možné riziká. Ak sa metotrexát používa počas tehotenstva na antineoplastické indikácie alebo pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, musí sa u pacientky vyhodnotiť potenciálne nebezpečie pre plod.

Dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Metotrexát sa vylučuje do materského mlieka, z toho dôvodu je dojčenie počas liečby kontraindikované.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

V závislosti od individuálnej citlivosti môže byť narušená schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Používanie iných liekov

Metotrexát má určitú imunosupresívnu aktivitu, a preto môže poklesnúť imunologická odpoveď na súčasné očkovanie. Okrem toho súbežné používanie živej vakcíny môže spôsobiť závažnú antigénovú reakciu.

Väzba metotrexátu na bielkoviny môže byť vytesnená salicylátmi, sulfónamidmi, difenylhydantoínmi, tetracyklínmi, chloramfenikolom, sulfazolom, doxorubicínom, cyklofosfamidom a barbiturátmi. Vyššia plazmatická koncentrácia neviazaného metotrexátu môže viesť k zvýšenej toxicite.

Metotrexát je predmetom aktívneho vylučovania obličkami. Spravidla interferuje s inými liekmi s rovnakým spôsobom vylučovania, a to spôsobuje zvýšené plazmatické koncentrácie metotrexátu.

Dávka metotrexátu sa má znížiť, ak sa podáva súbežne s probenecidom.

Vinka alkaloidy môžu zvyšovať intracelulárny metotrexát a polyglutamáty metotrexátu.

Má sa vyhnúť súbežnému používaniu liekov s nefrotoxickým alebo hepatotoxickým potenciálom (vrátane alkoholu).

Vitamínové prípravky alebo perorálne prípravky s obsahom železa obsahujúce kyselinu listovú môžu pozmeniť odpoveď na metotrexát.

Nesteroidné antiflogistiká (protizápalové lieky) môžu narušiť renálny klírens metotrexátu a viesť k závažnej toxicite.

O súbežnom podávaní antagonistov kyseliny listovej , ako je trimetoprim/sulfametoxazol, sa v zriedkavých prípadoch hlásilo vyvolanie akútnej pancytopénie (veľký úbytok všetkých druhov krviniek).

Sérové hladiny metotrexátu môžu byť zvýšené etretinátom a po súbežnom používaní sa hlásila závažná hepatitída.

Konzumácia alkoholu.

Fenytoín, trankvilizéry a perorálne kontraceptíva.

Penicilíny môžu znižovať renálny klírens metotrexátu; následne to môže viesť k zvýšeným sérovým koncentráciám metotrexátu a hematologickej/gastrointestinálnej toxicite.

Probenecid a slabé kyseliny môžu znižovať vylučovanie metotrexátu; následne to môže mať za následok nepriame zvýšenie dávky.

Súbežne podávanie liekov, ktoré môžu viesť k deficiencii (nedostatku) kyseliny listovej (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol), môže viesť ku zvýšenej toxicite metotrexátu. Opatrnosť sa odporúča najmä u pacientov s existujúcou deficienciou kyseliny listovej. Naopak súbežné podávanie kyseliny folinovej môže znižovať účinnosť metotrexátu.

3. AKO POUŽÍVAŤ METHOTREXAT „EBEWE“

Ak spozorujete akékoľvek nezvyčajné znaky, príznaky alebo pocity, okamžite o tom informujte svojho lekára alebo lekárnika.

Tento liek Vám budú podávať zdravotnícki pracovníci; nepoužívajte ho sami.

Ak použijete viac METHOTREXAT „EBEWE“ ako máte

V prípade predávkovania alebo ak pociťujete výrazné vedľajšie účinky, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Kalciumfolinát je antidotum na neutralizáciu okamžitých toxických účinkov metotrexátu na hemopoetický systém. Možno ho podať perorálne, intramuskulárne alebo intravenóznou bolusovou injekciou alebo infúziou. V prípadoch náhodného predávkovania sa má v priebehu jednej hodiny podať dávka kalciumfolinátu, ktorá je rovnaká alebo vyššia ako požitá dávka metotrexátu a v dávkovaní sa pokračuje dovtedy, kým nie sú sérové hladiny metotrexátu pod 10-7 M. Môže byť potrebná iná podporná liečba, ako je transfúzia krvi a dialýza obličiek.

Ak zabudnete použiť METHOTREXAT „EBEWE“

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Pred použitím akéhokoľvek lieku sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, METHOTREXAT „EBEWE“ môže mať vedľajšie účinky.

METHOTREXAT „EBEWE“ môže spôsobiť nasledovné vedľajšie účinky:

Výskyt a závažnosť vedľajších účinkov sa spravidla považujú za závislé od dávky.

Infekcie a nákazy

Veľmi časté 10%

Zvýšená rezistencia proti infekcii. Zápal hltana.

Časté 1% - 10%

Horúčka

Menej časté 0,1% - 1%

Herpes zoster, zápal pľúc vyvolaný Pneomocystis carinii, následkom môže byť infekcia a septikémia z rôznych miest.

Ochorenia krvi a lymfatického systému

Veľmi časté 10%

Leukopénia (znížený počet bielych krviniek).

Časté 1% - 10%

Útlm kostnej drene sa najčastejšie prejavuje ako leukopénia, môže sa však objaviť aj trombocytopénia (nedostatok krvných doštičiek), anémia (málokrvnosť) alebo akákoľvek kombinácia.

Menej časté 0,1% - 1%

Trombocytopénia, pancytopénia (veľký úbytok všetkých druhov krviniek), agranulocytóza (nedostatok bielych krviniek).

Poruchy imunitného systému

Menej časté 0,1% - 1%

Hypogamaglobulinémia (znížený obsah gamaglobulínov v krvi).

Veľmi zriedkavé 0,01%

Anafylaktické reakcie, zvýšený počet reumatických uzlíkov

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté 1% - 10%

Anorexia (nechutenstvo).

Psychiatrické poruchy a ochorenia

Menej časté 0,1% - 1%

Depresia, zmätenosť, zmeny nálady

Poruchy nervového systému

Veľmi časté 10%

Závrat, bolesť hlavy

Afázia (porucha tvorby a porozumenia reči), obrna, čiastočné ochrnutie tela, kŕče a leukoencefalopatia (ochorenie bielej mozgovej hmotyprejavujúce sa dráždivosťou, zmätenosťou, ataxiou, spasticitou, príležitostne kŕčmi, demenciou, ospalosťou, kómou a zriedkavo smrťou). Existujú dôkazy, že použitie kombinácie ožiarenia hlavy a podania vysokých dávok metotrexátu zvyšuje výskyt leukoencefalopatie.

Časté 1% - 10%

Ospalosť

Menej časté 0,1% - 1%

Po nízkych dávkach metotrexátu sa hlásila prechodná nepatrná kognitívna (rozpoznávacia) dysfunkcia a nezvyčajné pocity v lebke.

Ochorenia oka

Časté 1% - 10%

Rozmazané videnie

Menej časté 0,1% - 1%

Podráždenie oka

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti

Menej časté 0,1% - 1%

Perikardiálna efúzia (výpotok).

Cievne poruchy

Časté 1% - 10%

Vaskulitída (zápal ciev), dôsledkom môže byť krvácanie z rôznych miest.

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté 1% - 10%

Chronická intersticiálna pneumonitída (zápalové ochorenie vmedzereného tkaniva pľúc, často spájané s krvnou eozinofíliou – zmnoženie eozinofilných leukocytov, ktoré sa môže prejaviť a úmrtia). Tiež sa hlásil akútny opuch pľúc po perorálnom a intratekálnom použití.

Menej časté 0,1% - 1%

Epistaxa (krvácanie z nosa), pulmonálna fibróza (rozmnoženie kolagénového väziva v tkanive pľúc), pneumonitída (zápal pľúcneho tkaniva), aleveolitída (zápal zubného lôžka), priedušková astma, pľúcny výpotok.

Veľmi zriedkavé 0,01%

Po vysokých dávkach sa hlásil syndróm pozostávajúci z bolesti a zhrubnutia pohrudnice.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté 10%

Brušné ťažkosti, ulcerózna stomatitída (vredovitý zápal sliznice ústnej dutiny), nevoľnosť, zápal sliznice (najčastejšie zápal sliznice ústnej dutiny, hoci sa hlásil aj zápal ďasnovej sliznice a dokonca zápal tenkého čreva, vredy čriev a krvácanie).

Časté 1% - 10%

Nevoľnosť, vracanie, zápal ústnej dutiny, hnačka

Veľmi zriedkavé 0,01%

Účinok metotrexátu na črevnú sliznicu viedol k poruche vstrebávania alebo toxickému megakolónu (rozšírené a predĺžené hrubé črevo).

Ochorenia pečene a žlčových ciest

Časté 1% - 10%

Hepatická toxicita s následkami: významné zvýšenie pečeňových enzýmov, náhle zmenšenie pečene, stučnenie pečene, fotosenzitivita, pigmentové zmeny, krvácanie do kože, ekchymóza (bodkovité krvácanie a slizniciach), teleangiektázia (rozšírenie drobných koncových ciev), akné.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté 0,1% - 1%

Svrbenie, žihľavka

Veľmi zriedkavé 0,01%

Stevensov-Johnsonov syndróm (ťažká forma multiformného erytému s výrazným postihnutím slizníc) a epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm, závažné kožné ochorenie so vznikom pľuzgierov a olupovaním pokožky).

Pri súbežnej expozícii ultrafialovému žiareniu sa môžu zhoršiť lézie psoriázy (lupienky).

U psoriatických pacientov sa hlásila zvredovatenie kože.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté 1% - 10%

Bolesť kĺbov.

Poruchy obličiek a močovej sústavy

Veľmi časté 10%

Zlyhanie obličiek, hematúria (krv v moči), nefropatia (nešpecifikované ochorenie obličiek).

Časté 1% - 10%

Urémia (narušený stav organizmu spôsobený zlyhávaním obličiek).

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté 0,1% - 1%

Znížené libido/impotencia, zvredovatenie pošvy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté 1% - 10%

Nadmerná vyčerpanosť, útlm, nekróza (odumretie tkaniva).

Triaška

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté 10%

Vratné zvýšenie transamináz, vaginitída (zápal pošvovej sliznice).

Časté 1% - 10%

Významné zvýšenie pečeňových enzýmov, cystitída (zápal močového mechúra).

Veľmi zriedkavé 0,01%

Furunkulóza (hnisavé ochorenie pokožky).

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Veľmi zriedkavé 0,01%

Na koži poškodenej ožiarením aj slnkom sa hlásilo obnovenie lézií („recall“ fenomén).

Hlásili sa ďalšie reakcie súvisiace alebo pripisované použitiu metotrexátu, ako je osteoporóza (rednutie kostí),abnormálna (zvyčajne „megaloblastická“) morfológia červených krviniek, urýchlenie rozvoja cukrovky, iné metabolické zmeny a náhla smrť.

Kancerogenéza, mutagenéza a poškodenie fertility (plodnosti):

Je zaznamenané, že metotrexát spôsobuje poškodenie chromozómov somatických buniek zvierat a buniek kostnej drene ľudí; tieto účinky sú prechodné a vratné

U pacientov, ktorí sa liečia metotrexátom to môže spôsobiť zvýšené riziko neoplázie (lymfóm, zvyčajne vratný) vyslovenie konečných záverov sú však dôkazy nedostatočné. Hlásilo sa, že metotrexát spôsobuje u ľudí poškodenie fertility (plodnosti), oligospermiu (nízky počet spermií v ejakuláte), poruchy menštruácie a vynechávanie menštruácie počas liečby a krátky čas po vysadení.

U ľudí metotrexát ďalej spôsobuje embryotoxicitu, potraty a defekty plodu. Preto je potrebné s pacientkami v plodnom veku prediskutovať možné riziká účinkov na reprodukciu.

5. UCHOVÁVANIE METHOTREXATU „EBEWE“

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25C. Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená v septembri 2007.

_____________________________________________________________________________

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Parenterálne prípravky metotrexátu neobsahujú antimikrobiálne ochranné látky. Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Parenterálne prípravky metotrexátu sú stabilné 24 hodín, ak sú nariedené s nasledovnými roztokmi na intravenóznu infúziu: 0,9% roztok chloridu sodného, glukóza, chlorid sodný s glukózou.

Metotrexát sa nesmie miešať s inými liekmi v tom istom infúznom balení.

Zachádzanie s cytotoxickými liečivami:S cytotoxickými liečivami môže manipulovať iba zaškolený personál na určenom mieste. Pracovný povrch sa musí pokryť jednorazovým absorpčným papierom s plastovou spodnou stranou.

Na zamedzenie náhodného kontaktu lieku s kožou alebo očami sa majú použiť ochranné rukavice a okuliare.

Metotrexát nie je vezikancium a pri kontakte s pokožkou nespôsobuje poškodenia. Pochopiteľne okamžite sa má opláchnuť vodou. Akékoľvek prechodné štípanie sa môže ošetriť nemastným krémom. Ak existuje akékoľvek nebezpečie systémovej absorpcie významných množstiev metotrexátu hocijakým spôsobom aplikácie, má sa podať kalciumfolinát.

S cytotoxickými liekmi sa nesmú manipulovať tehotné zdravotnícke pracovníčky.

Akýkoľvek rozliaty alebo odpadový materiál má byť zlikvidovaný spálením. V súvislosti s teplotou pálenia sa neuvádzajú žiadne špecifické odporúčania.

Zaobchádzajte v súlade s pokynmi pre cytostatiká.

Extravazácia

1. Okamžite ukončite injekciu/infúziu.

2. Nahraďte infúznu hadičku alebo injekčnú striekačku 5 ml jednorazovou injekčnou striekačkou a pomaly aspirujte koľko možno z liečiva uvoľneného mimo cievy. POZOR! Plochu s extravazáciou nestláčajte.

3. Pokiaľ aspirujete odstráňte i.v. prístup.

4. Pravidelne kontrolujte (pooperačná starostlivosť)

Inkompatibility

Silné oxidanty a kyseliny. Precipitácia alebo vznik zakaleného roztoku sa pozoroval v kombinácii s chlórpromazín chloridom, droperidolom, idarubicínom, metoklopropamid chloridom, roztokom heparínu, sodnou soľou prednizolónfosfátu a prometazín chloridom.

Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2107/10252

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

METHOTREXAT „EBEWE“ 500

METHOTREXAT „EBEWE“ 1000

METHOTREXAT „EBEWE“ 5000

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Metotrexát 100 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Malígne ochorenia, napr. akútna lymfatická leukémia (ALL), nehodgkinovlymfóm, karcinóm prsníka, choriokarcinóm.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a deti: Metotrexát 100 mg/ml možno podať intramuskulárnym, intravenóznym (bolusová injekcia alebo infúzia) a intraarteriálnym spôsobom aplikácie. Dávky vychádzajú z telesnej hmotnosti pacienta alebo telesného povrchu.

Dávky sa majú znížiť v prípadoch hematologickej deficiencie a poškodenia funkcie pečene alebo obličiek. Vyššie dávky (viac ako 100 mg) sa zvyčajne podávajú intravenóznou infúziou s trvaním nepresahujúcim 24 hodín. Časť dávky možno podať ako začiatočnú rýchlu intravenóznu injekciu.

Dávkovacie schémy sa značne odlišujú v závislosti od použitia.

Metotrexát sa s prospešnými účinkami používa v širokom spektre neoplastických ochorení, samotný alebo v kombinácii s inými cytostatikami, hormónmi, rádioterapiou alebo chirurgickým výkonom. Dávkovacie schémy sa značne odlišujú v závislosti od klinického použitia, najmä ak sa podáva viac ako 150 mg/m², po týchto schémach nasleduje podanie kalciumfolinátu na záchranu normálnych buniek pred toxickými účinkami.

Dávkovacie schémy na záchranu kalciumfolinátom sa líšia v závislosti od podanej dávky metotrexátu. Spravidla sa zvyčajne podáva až 150 mg rozdelených do dávok počas 12-24 hodín intramuskulárnou injekciou, bolusovou intravenóznou injekciou alebo intravenóznou infúziou alebo perorálne, následne 12-25 mg intramuskulárne, i.v., alebo 15 mg perorálne (jedna kapsula) každých šesť hodín počas ďalších 48 hodín. Záchranná liečba sa zvyčajne začína s oneskorením 8 až 24 hodín od začatia infúzie metotrexátu. Jedna kapsula (15 mg) kalciumfolinátu každých šesť hodín počas 48-72 hodín môže postačovať, ak sa podali nižšie dávky metotrexátu (menej ako 100 mg).

Nasledovné režimy slúžia iba ako príklady.

Leukémia:

• 3,3 mg/m² v kombinácii s ďalšími cytostatikami jedenkrát denne počas 4-6 týždňov.

• 2,5 mg/kg každé dva týždne.

• 30 mg/m²/týždeň ako udržiavacia liečba.

• Režim s vysokými dávkami medzi 1 a 12 g/m² (i.v. 1-6 hodín), opakujúci sa po 1-3 týždňoch.

• 20 mg/m² v kombinácii s ďalšími cytostatikami jedenkrát týždenne.

Nehodgkinovlymfóm:

• Kombinačná liečba sa pohybuje medzi 500 mg/m² a 2000 mg/m² jedenkrát týždenne alebo v trojtýždňových intervaloch.

• 7500 mg/m² i.v. jedenkrát týždenne.

Karcinóm prsníka:

• 40 mg/m² i.v. v kombinácii s ďalšími cytostatikami v 1. deň alebo 1. a 3. deň; prípadne 1. a 8. deň alebo 3x ročne.

Choriokarcinóm:

• 15-30 mg denne počas 5 dní v terapeutických intervaloch jeden týždeň alebo dlhšie.

4.3 Kontraindikácie

Gravidita a laktácia.

Významná hepatálna dysfunkcia vrátane fibrózy, cirhózy alebo hepatitídy.

Významná renálna dysfunkcia.

Dyskrázia krvi vrátane hypoplázie kostnej drene, leukopénie, trombocytopénie, anémie.

Aktívne infekčné ochorenie, dokázaný imunodeficientný syndróm.

Známa precitlivenosť na metotrexát alebo na niektorú z pomocných látok lieku.

Zvýšená konzumácia alkoholu.

Vredy gastrointestinálneho traktu.

Celkový zlý zdravotný stav.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Metotrexát sa smie podávať iba pod dohľadom lekára kvalifikovaného v onkológii so skúsenosťami s použitím v antineoplastickej chemoterapii.

Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s poklesom počtu krvných buniek, poškodením funkcie obličiek, peptickým vredom, ulceróznou kolitídou, ulceróznou stomatitídou, hnačkou, zlým zdravotným stavom, ako aj u malých detí a starších pacientov.

U pacientov s pleurálnou afúziou alebo ascitom sa má vykonať ich drenáž pred začiatkom liečby, alebo sa má ukončiť liečba.

Príznaky gastrointestinálnej toxicity sa zvyčajne najprv prejavujú ako stomatitída, naznačujúca prerušenie liečby; v opačnom prípade sa môže objaviť hemoragická enteritída a smrť v dôsledku perforácie čriev.

Metotrexát môže spôsobiť zníženú fertilitu, oligospermiu, poruchy menštruácie a amenoreu. Tento účinok sa zdá byť reverzibilný po prerušení liečby. Okrem toho metotrexát spôsobuje embryotoxicitu a defekty plodu a môže vyvolať potrat. Ak je jeden z partnerov liečený metotrexátom, počas liečby a najmenej tri mesiace po ukončení liečby je potrebné vyhnúť sa otehotneniu.

Pred začatím liečby metotrexátom alebo po jej obnovení po období odpočinku sa má vykonať vyhodnotenie renálnej funkcie, hepatálnej funkcie a krvných buniek anamnézou, fyzickým vyšetrením a laboratórnymi testmi. Pacienti podrobujúci sa liečbe majú byť predmetom náležitého dohľadu, aby sa znaky možných toxických účinkov alebo nežiaducich reakcií mohli stanoviť a vyhodnotiť s minimálnym oneskorením.

Dôležité je, aby sa nasledovné laboratórne testy pravidelne zahŕňali do klinického hodnotenia a sledovania pacientov liečených metotrexátom: kompletná hematologická analýza, analýza moču, funkčné testy obličiek, funkčné testy pečene a keď sa podávajú vysoké dávky stanovenie hladín metotrexátu v plazme.

Osobitná pozornosť sa má venovať prejavu pečeňovej toxicity, ktorá sa môže prejaviť bez súvisiacich zmien funkčných testov pečene. Liečba sa nemá začať, alebo sa má ukončiť, ak je vo funkčných testoch pečene alebo biopsii pečene prítomná akákoľvek abnormalita alebo sa vyvinie počas liečby. Takéto abnormality sa majú vrátiť do normálu do dvoch týždňov, po ktorých sa podľa zváženia lekára môže obnoviť liečba.

Hemopoetická supresia spôsobená metotrexátom sa môže prejaviť náhle a so zdanlivo bezpečnými dávkami. Akýkoľvek intenzívny pokles počtu bielych krviniek alebo počtu krvných doštičiek indikuje okamžité vysadenie lieku a vhodnú podpornú liečbu.

Vysoké dávky môžu spôsobiť precipitáciu metotrexátu alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Ako preventívne opatrenie sa odporúča zvýšený príjem tekutín a alkalizácia moču na pH 6,5-7,0 perorálnym alebo intravenóznym podaním hydrogénuhličitanu sodného (5 x 625 mg tabliet každé tri hodiny) alebo acetazolamidu (500 mg perorálne štyrikrát denne).

Pri zaobchádzaní s cytostatikami sa majú dodržiavať nariadenia národnej autority pre životné prostredie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metotrexát má určitú imunosupresívnu aktivitu, a preto môže poklesnúť imunologická odpoveď na súčasné očkovanie. Okrem toho súbežné používanie živej vakcíny môže spôsobiť závažnú antigénovú reakciu.

Väzba metotrexátu na bielkoviny môže byť vytesnená salicylátmi, sulfónamidmi, difenylhydantoínmi, tetracyklínmi, chloramfenikolom, sulfazolom, doxorubicínom, cyklofosfamidom a barbiturátmi. Vyššie plazmatické koncentrácie neviazaného metotrexátu môže viesť k zvýšenej toxicite.

Metotrexát je predmetom aktívneho vylučovania obličkami. Spravidla interferuje s inými liekmi s rovnakým spôsobom vylučovania, a to spôsobuje zvýšené plazmatické koncentrácie metotrexátu.

Dávka metotrexátu sa má znížiť, ak sa podáva súbežne s probenecidom.

Vinka alkaloidy môžu zvyšovať intracelulárny metotrexát a polyglutamáty metotrexátu.

Má sa vyhnúť súbežnému používaniu liekov s nefrotoxickým alebo hepatotoxickým potenciálom (vrátane alkoholu).

Vitamínové prípravky alebo perorálne prípravky s obsahom železa obsahujúce kyselinu listovú môžu pozmeniť odpoveď na metotrexát.

Nesteroidné antiflogistiká môžu narušiť renálny klírens metotrexátu a viesť k závažnej toxicite.

O súbežnom podávaní antagonistov kyseliny listovej , ako je trimetoprim/sulfametoxazol, sa v zriedkavých prípadoch hlásilo vyvolanie akútnej pancytopénie.

Sérové hladiny metotrexátu môžu byť zvýšené etretinátom a po súbežnom používaní sa hlásila závažná hepatitída.

Konzumácia alkoholu.

Fenytoín, trankvilizéry a perorálne kontraceptíva.

Penicilíny môžu znižovať renálny klírens metotrexátu; následne to môže viesť k zvýšeným sérovým koncentráciám metotrexátu a hematologickej/gastrointestinálnej toxicite.

Probenecid a slabé kyseliny môžu znižovať vylučovanie metotrexátu; následne to môže mať za následok nepriame zvýšenie dávky.

Súbežne podávanie liekov, ktoré môžu viesť k deficiencii kyseliny listovej (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol), môže viesť ku zvýšenej toxicite metotrexátu. Opatrnosť sa odporúča najmä u pacientov s existujúcou deficienciou kyseliny listovej. Súbežné podávanie kyseliny folinovej môže znižovať účinnosť metotrexátu.

4.6 Gravidita a laktácia

Metotrexát sa prejavil ako teratogénny. Preto sa neodporúča u žien vo fertilnom veku, pokiaľ sa neočakáva, že prospech preváži možné riziká. Ak sa metotrexát používa počas gravidity na antineoplastické indikácie alebo pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, musí sa u pacientky vyhodnotiť potenciálne nebezpečie pre plod.

Metotrexát sa vylučuje do materského mlieka, z toho dôvodu je dojčenie počas liečby kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V závislosti od individuálnej citlivosti môže byť narušená schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Incidencia a závažnosť nežiaducich účinkov sa spravidla považuje za závislú od dávky.

Infekcie a nákazy

Veľmi časté 10%

Zvýšená rezistencia proti infekcii. Faryngitída.

Časté 1% - 10%

Horúčka

Menej časté 0,1% - 1%

Herpes zoster, pneumónia vyvolaná Pneomocystis carinii, následkom môže byť infekcia a septikémia z rôznych miest.

Ochorenia krvi a lymfatického systému

Veľmi časté 10%

Leukopénia.

Časté 1% - 10%

Útlm kostnej drene sa najčastejšie prejavuje ako leukopénia, môže sa však objaviť aj trombocytopénia, anémia alebo akákoľvek kombinácia.

Menej časté 0,1% - 1%

Trombocytopénia, pancytopénia, agranulocytóza

Poruchy imunitného systému

Menej časté 0,1% - 1%

Hypogamaglobulinémia

Veľmi zriedkavé 0,01%

Anafylaktické reakcie, zvýšený počet reumatických uzlíkov

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté 1% - 10%

Anorexia

Psychiatrické poruchy a ochorenia

Menej časté 0,1% - 1%

Depresia, zmätenosť, zmeny nálady

Poruchy nervového systému

Veľmi časté 10%

Závrat, bolesť hlavy

Afázia (porucha tvorby a porozumenia reči), obrna, čiastočné ochrnutie tela, kŕče a leukoencefalopatia (ochorenie bielej mozgovej hmotyprejavujúce sa dráždivosťou, zmätenosťou, ataxiou, spasticitou, príležitostne kŕčmi, demenciou, ospalosťou, kómou a zriedkavo smrťou). Existujú dôkazy, že použitie kombinácie ožiarenia hlavy a podania vysokých dávok metotrexátu zvyšuje výskyt leukoencefalopatie.

Časté 1% - 10%

Ospalosť

Menej časté 0,1% - 1%

Po nízkych dávkach metotrexátu sa hlásila prechodná nepatrná kognitívna dysfunkcia a nezvyčajné kraniálne pocity.

Ochorenia oka

Časté 1% - 10%

Rozmazané videnie

Menej časté 0,1% - 1%

Podráždenie oka

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti

Menej časté 0,1% - 1%

Perikardiálna efúzia

Cievne poruchy

Časté 1% - 10%

Vaskulitída, dôsledkom môže byť hemorágia z rôznych miest.

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté 1% - 10%

Chronická intersticiálna pneumonitída (často spájaná s krvnou eozinofíliou, ktorá sa môže prejaviť aj úmrtím). Tiež sa hlásil akútny pulmonálny edém po perorálnom a intratekálnom použití.

Menej časté 0,1% - 1%

Epistaxa, pulmonálna fibróza, pneumonitída, aleveolitída, bronchiálna astma, pleurálna efúzia

Veľmi zriedkavé 0,01%

Po vysokých dávkach sa hlásil syndróm pozostávajúci z pleuritickej bolesti a pleurálneho zhrubnutia.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté 10%

Brušné ťažkosti, ulcerózna stomatitída, nauzea, mukozitída (najčastejšie stomatitída, hoci aj gingivitída a dokonca enteritída, črevná ulcerácia a krvácanie).

Časté 1% - 10%

Nauzea, vracanie, stomatitída, hnačka

Veľmi zriedkavé 0,01%

Účinok metotrexátu na črevnú sliznicu viedol k malabsorpcii alebo toxickému megakolónu.

Ochorenia pečene a žlčových ciest

Časté 1% - 10%

Hepatická toxicita s následkami: významné zvýšenie pečeňových enzýmov, akútna atrofia pečene, stučnenie pečene, fotosenzitivita, pigmentové zmeny, kožná hemorágia, ekchymóza, teleangiektázia, akné.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté 0,1% - 1%

Pruritus, žihľavka

Veľmi zriedkavé 0,01%

Stevensov-Johnsonov syndróm a epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)

Pri súbežnej expozícii ultrafialovému žiareniu sa môžu zhoršiť lézie psoriázy.

U psoriatických pacientov sa hlásila ulcerácia kože.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté 1% - 10%

Artralgia

Poruchy obličiek a močovej sústavy

Veľmi časté 10%

Zlyhanie obličiek, hematúria, nefropatia.

Časté 1% - 10%

Urémia.

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté 0,1% - 1%

Znížené libido/impotencia, vaginálna ulcerácia

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Časté 1% - 10%

Nadmerná vyčerpanosť, útlm, nekróza

Triaška

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Časté 1% - 10%

Nadmerná vyčerpanosť, útlm, nekróza

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté 10%

Reverzibilné zvýšenie transamináz, vaginitída

Časté 1% - 10%

Významné zvýšenie pečeňových enzýmov, cystitída

Veľmi zriedkavé 0,01%

Furunkulóza

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Veľmi zriedkavé 0,01%

Na koži poškodenej ožiarením aj slnkom sa hlásilo obnovenie lézií („recall“ fenomén).

Hlásili sa ďalšie reakcie súvisiace alebo pripisované použitiu metotrexátu, ako je osteoporóza, abnormálna (zvyčajne „megaloblastická“) morfológia červených krviniek, urýchlenie rozvoja diabetu, iné metabolické zmeny a náhla smrť.

Kancerogenéza, mutagenéza a poškodenie fertility:

Je zaznamenané, že metotrexát spôsobuje poškodenie chromozómov somatických buniek zvierat a buniek kostnej drene ľudí; tieto účinky sú prechodné a reverzibilné.

U pacientov, ktorí sa liečia metotrexátom to môže spôsobiť zvýšené riziko neoplázie (lymfóm, zvyčajne reverzibilný), na vyslovenie konečných záverov sú však dôkazy nedostatočné. Hlásilo sa, že metotrexát spôsobuje u ľudí poškodenie fertility, oligospermiu, poruchy menštruácie a amenoreu počas liečby a krátky čas po vysadení.

U ľudí metotrexát ďalej spôsobuje embryotoxicitu, potraty a defekty plodu. Preto je potrebné s pacientkami v plodnom veku prediskutovať možné riziká účinkov na reprodukciu.

4.9 Predávkovanie

Kalciumfolinát je antidotum na neutralizáciu okamžitých toxických účinkov metotrexátu na hemopoetický systém. Možno ho podať perorálne, intramuskulárne alebo intravenóznou bolusovou injekciou alebo infúziou. V prípadoch náhodného predávkovania sa má v priebehu jednej hodiny podať dávka kalciumfolinátu, ktorá je rovnaká alebo vyššia ako požitá dávka metotrexátu a v dávkovaní sa pokračuje dovtedy, kým nie sú sérové hladiny metotrexátu pod 10-7 M. Môže byť potrebná iná podporná liečba, ako je transfúzia krvi a dialýza obličiek.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum - analóg kyseliny listovej.

ATC kód: L01B A01.

Metotrexát, derivát kyseliny listovej, patrí do skupiny cytotoxických látok, známych ako antimetabolity. Pôsobí hlavne v „S" fáze bunkového delenia kompetitívnou inhibíciou enzýmu dihydrofolátreduktázy, a tým zabraňuje redukciu dihydrofolátu na tetrahydrofolát, čo je nevyhnutný krok v procese syntézy a bunkovej replikácie DNA. Všeobecne sú na účinky metotrexátu citlivejšie aktívne proliferujúce tkanivá, ako sú malígne bunky, kostná dreň, fetálne bunky, bunky sliznice ústnej dutiny a čreva a bunky močového mechúra. Ak je proliferácia buniek v malígnych tkanivách väčšia ako vo väčšine normálnych tkanív, metotrexát môže poškodiť malígny rast bez ireverzibilného poškodenia normálnych tkanív.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Metotrexát sa pri parenterálnom spôsobe podania zvyčajne úplne absorbuje. Po intramuskulárnom podaní sa dosiahnu maximálne sérové koncentrácie po 30 až 60 minútach. Po intravenóznom podaní je začiatočný distribučný objem približne 0,18 l/kg (18% telesnej hmotnosti) a distribuční objem v rovnovážnom stave je približne 0,4-0,8 l/kg (40 až 80% telesnej hmotnosti). Metotrexát súťaží s redukovaným folátom o aktívny transport cez bunkové membrány čo predstavuje aktívny transportný proces sprostredkovaný jedným nosičom. Pri sérových koncentráciách vyšších ako 100 mikromólov sa stáva hlavnou cestou pasívna difúzia, prostredníctvom ktorej sa dosiahnu účinné intracelulárne koncentrácie. Metotrexát sa v sére asi z 50% viaže na proteíny.

Methotrexat v terapeutických množstvách neprestupuje hematoencefalickou bariérou, ak sa podáva perorálne alebo parenterálne. Vysoké koncentrácie liečiva v cerebrospinálnom moku možno dosiahnuť intratekálnym podaním.

Metotrexát sa reverzibilne viaže na pleurálny exsudát a ascites, v dôsledku čoho sa môže eliminácia z organizmu výrazne oddialiť (pozri tiež časť 4.4).

Metotrexát sa metabolizuje prevažne v troch formách; 7-hydroxymetotrexát sa tvorí pečeňovou aldehydoxidázou, najmä po vysokých dávkach infúzií. I napriek tomu, že má 200-krát nižšiu afinitu k dihydrofolátreduktáze, môže hrať úlohu v bunkovej absorpcii metotrexátu, polyglutamylácii a inhibícii syntézy DNA. Kyselina 2,4-diamino-N-metyllistová (DAMPA) sa tvorí črevnou bakteriálnou karboxypeptidázou. Po intravenóznom podaní metotrexátu predstavuje DAMPA iba 6% metabolitov znovu získaných z moču. Polyglutamácia metotrexátu vedie k intracelulárnej kumulácii liečiva, ktorá nie je v rovnovážnom stave s extracelulárnou koncentráciou metotrexátu. Keďže metotrexát a prirodzené foláty súťažia o enzým polyglutamylsyntetázu, vysoká koncentrácia intracelulárneho metotrexátu bude viesť k zvýšenej syntéze polyglutamátu metotrexátu, a tým sa zvýši cytotoxický účinok liečiva.

Terminálny polčas uvedený pre metotrexát je približne 3 až 10 hodín u pacientov, ktorí sa liečia na psoriázu alebo reumatoidnú artritídu alebo nízkymi dávkami pri protinádorovej liečbe (menej ako 30 mg/m²). U pacientov, ktorí užívajú vysoké dávky metotrexátu, je terminálny polčas 8 až 15 hodín. Primárna eliminačná cesta je renálna exkrécia a je závislá od dávkovania a spôsobu podávania. Po i.v. podaní sa 80 až 90% podanej dávky vylučuje v nezmenenej forme močom počas 24 hodín. Obmedzená biliárna exkrécia predstavuje 10% alebo menej z podanej dávky. Predpokladá sa enterohepatická recirkulácia metotrexátu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Metotrexát pôsobí hlavne na proliferujúce tkanivá.

Reprodukčná toxicita: Metotrexát je schopný indukovať teratogénne a letálne účinky na embryo na mnohých druhoch pri hladinách dávok, ktoré nie sú toxické pre matku.

Štúdie karcinogenity na zvieratách potvrdili, metotrexát nemá karcinogénny potenciál. I napriek tomu, že je zaznamenané, že metotrexát spôsobuje poškodenie chromozómov somatických buniek zvierat a buniek kostnej drene ľudí; tieto účinky sú prechodné a reverzibilné. U pacientov, ktorí sa liečia metotrexátom nie sú dostatočné dôkazy na vyslovenie konečných záverov akéhokoľvek zvýšeného rizika neoplázie.

Mutagenita: Metotrexát je genotoxický v množstve testov na cicavcoch in vitro a in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný a voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Silné oxidanty a kyseliny. Precipitácia alebo vznik zakaleného roztoku sa pozoroval v kombinácii s chlórpromazín chloridom, droperidolom, idarubicínom, metoklopropamid chloridom, roztokom heparínu, sodnou soľou prednizolónfosfátu a prometazín chloridom.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25C.

Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky: z číreho (bezfarebného) skla, gumová zátka, hliníkový uzáver, kryt z plastu, škatuľka, písomná informácia pre používateľov.

Methotrexat „Ebewe“ 1000: 1 injekčná liekovka s 1000 mg/10 ml

Methotrexat „Ebewe“ 5000: 1 injekčná liekovka s 5000 mg/50 ml

Ampulky: injekčná ampulka OPC sklo hnedej (jantárovej) farby, škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Methotrexat „Ebewe“ 500: 5 ampuliek s 500 mg/5 ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Parenterálne prípravky metotrexátu neobsahujú antimikrobiálne ochranné látky. Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Parenterálne prípravky metotrexátu sú stabilné 24 hodín, ak sú nariedené s nasledovnými roztokmi na intravenóznu infúziu: 0,9% roztok chloridu sodného, glukóza, chlorid sodný s glukózou.

Metotrexát sa nesmie miešať s inými liekmi v tom istom infúznom balení.

Zachádzanie s cytotoxickými liečivami:S cytotoxickými liečivami môže manipulovať iba zaškolený personál na určenom mieste. Pracovný povrch sa musí pokryť jednorazovým absorpčným papierom s plastovou spodnou stranou.

Na zamedzenie náhodného kontaktu lieku s kožou alebo očami sa majú použiť ochranné rukavice a okuliare.

Metotrexát nie je vezikancium a pri kontakte s pokožkou nespôsobuje poškodenia. Pochopiteľne okamžite sa má opláchnuť vodou. Akékoľvek prechodné štípanie sa môže ošetriť nemastným krémom. Ak existuje akékoľvek nebezpečie systémovej absorpcie významných množstiev metotrexátu hocijakým spôsobom aplikácie, má sa podať kalciumfolinát.

S cytotoxickými liekmi nesmú manipulovať tehotné zdravotnícke pracovníčky.

Akýkoľvek rozliaty alebo odpadový materiál má byť zlikvidovaný spálením. V súvislosti s teplotou pálenia sa neuvádzajú žiadne špecifické odporúčania.

Zaobchádzajte v súlade s pokynmi pre cytostatiká.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

4866 Unterach, Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/107/84-C/S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

17.2.1984

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2008