Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2011/07875, 2011/07876

Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2012/03522

Písomná informácia pre používateľa

Methotrexate-Teva 2,5 mg, tablety

Methotrexate-Teva 10 mg, tablety

tablety

Metotrexát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Methotrexate-Teva a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Methotrexate-Teva

3. Ako užívať Methotrexate-Teva

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Methotrexate-Teva

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Methotrexate-Teva a na čo sa používa

Methotrexate-Teva patrí do skupiny cytotoxických liekov (liekov proti rakovine). Methotrexate-Teva zabraňuje rakovinovým bunkám rásť, spôsobuje ich smrť. Methotrexate-Teva sa tiež používa pri liečbe ťažkej psoriázy a reumatoidnej artritídy.

Methotrexate-Teva je určený na liečbu nasledujúcich ochorení:

• zhubné a nezhubné tumory maternice

• rakovina lymfatických uzlín

• rakovina bielych krviniek (leukémia)

• liečba a prevencia rakoviny krvi v centrálnom nervovom systéme (leukemická meningitída)

• rakovina kostí

• pokročilé nádory hlavy a krku

• pokročilé štádium mycosis fungoides(forma rakoviny kože)

• rakovina močového mechúra

• ťažká psoriáza (kožné ochorenie), ak iné druhy liečby neboli úspešné

• ťažká reumatoidná artritída (ochorenie kĺbov), ak liečba inými liekmi nebola úspešná

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Methotrexate-Teva

Neužívajte Methotrexate-Teva:

• ak je funkcia vašich obličiek značne znížená. Prejavuje sa menej častým močením.

• ak je funkcia vašej pečene závažne znížená.

• ak máte znaky syndrómu zníženej imunity.

• ak máte abnormálny krvný obraz. Prejaviť sa môže ako anémia, neočakávané krvácanie a/alebo vznik modrín, horúčka, niekedy afty a/alebo vriedky v ústach alebo v okolí análneho otvoru.

• ak sú vaše pľúca poškodené v dôsledku liečby liekom Methotrexate-Teva.

• ak požívate nadmerné množstvo alkoholu.

• ak máte infekčné ochorenie.

• ak sa cítite veľmi oslabený a necítite sa dobre.

• ak ste alergický na metotrexát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak ste tehotná alebo dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Methotrexate-Teva obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Informujte lekára, ak sa vás týkajú niektoré z nižšie uvedených problémov alebo ste mali takéto problémy v minulosti:

• ak vaše obličky nepracujú úplne dobre

• ak máte zápalové ochorenie

• ak máte žalúdkový vred

• ak máte závažný zápal čriev (ulcerózna kolitída)

• ak ste veľmi oslabený

• ak máte hnačku

• v prípade veľmi nízkeho (deti) alebo veľmi vysokého veku (starší pacienti)

• ak ste vo veku, kedy môžete otehotnieť alebo splodiť potomka (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie)

Iné lieky a Methotrexate-Teva:

Niekedy lieky, užívané naraz, môžu ovplyvniť účinok iných liekov a/alebo výskyt vedľajších účinkov. Majte na pamäti: nasledovné upozornenia platia pre lieky, ktoré užívate, aj pre lieky, ktoré ste užívali v nedávnej minulosti alebo ich budete užívať v blízkej budúcnosti. Vzájomné ovplyvnenie (interakcie) sa môže vyskytnúť, ak tablety užívate spolu s nasledovnými liekmi:

• lieky proti bolesti ako kyselina acetylsalicylová, karbasalát kalcium, diklofenak, ibuprofén a naproxén. Táto interakcia sa zvlášť prejaví pri vysokých dávkach lieku Methotrexate-Teva. Pri ochoreniach kĺbov sa vyššie uvedené lieky proti bolesti kombinujú s liekom Methotrexate-Teva, ale tento sa musí podávať len v nízkych dávkach.

• probenecid a alopurinol (lieky na liečbu dny),

• sulfónamidy (sulfadiazín, sulfafurazol, sulfametizol, trimetoprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfametrol/trimetoprim) (určené na liečbu infekcií),

• fenytoín (liek proti epilepsii a poruchám srdcového rytmu),

• antibiotiká zo skupiny tetracyklínov (doxycyklín, minocyklín, tetracyklín),

• chloramfenikol (antibiotikum),

• kyselina p-aminobenzoová (liek na kožné ochorenia),

• ďalšie lieky proti rakovine (doxorubicín, bleomycín, cyklofosfamid, vinkristín, cisplatina, cytozín arabinozid, asparagináza),

• antibiotiká zo skupiny aminoglykozidov (amikacín, gentamycín, neomycín, netilmycín, tobramycín),

• prednizón a hydrokortizón (kortikosteroidy),

• rádioterapia (ožarovanie),

• vakcinácia so živými vírusmi (nesmie sa súčasne užívať metotrexát a aplikovať vakcína so živými vírusmi),

• vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty (napr. kyselinu folínovú),

• inhibítory protónovej pumpy (lieky znižujúce žalúdočnú kyslosť, napr. omeprazol, pantoprazol),

• nadmerná konzumácia teofylínu (obsiahnutý v káve, čaji, nápojoch obsahujúcich kofeín).

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Majte na pamäti, že by ste mali vedieť aj iné mená liekov, spravidla to bývajú obchodné názvy. V tejto časti sú uvedené len liečivá alebo niektoré skupiny liečiv, nie ich obchodné názvy. Vždy si pozorne prečítajte na vonkajšom obale alebo v písomnej informácii pre používateľa, aké liečivo daný liek obsahuje.

Osobitné upozornenia

Vo väčšine prípadov sa pred začiatkom liečby vykonajú testy vašej krvi a moču. Tieto testy sa používajú na zistenie správnej funkcie vašej pečene a obličiek. Ak nie sú v poriadku, lekár bude chcieť vykonať ďalšie pečeňové a obličkové testy. Počas liečby liekom Methotrexate-Teva sa obvykle robí aj röntgen hrudníka.

Ak sa počas liečby rozvinie zápal (infekcia), liečba liekom Methotrexate-Teva sa preruší a dostanete lieky na liečbu zápalu.

Ak sa počas liečby rozvinie suchý kašeľ bez tvorby hlienu, oznámte to čo najskôr lekárovi. Lekár môže rozhodnúť o ukončení liečby liekom Methotrexate-Teva. Môžu sa vykonať testy na stanovenie funkcie pľúc.

Ak sa počas liečby vyskytne hnačka alebo zápal sliznice v ústach, oznámte to čím skôr lekárovi. Môže rozhodnúť o ukončení liečby liekom Methotrexate-Teva.

Ak máte abnormálny krvný obraz, lebo vaša kostná dreň produkuje málo krvných častíc, môže byť potrebné podať vám krvné náhrady.

Muži aj ženy musia používať vhodné antikoncepčné prostriedky počas liečby a ešte najmenej tri mesiace po skončení liečby liekom Methotrexate-Teva, aby sa zabránilo tehotenstvu.

Methotrexate-Teva a jedlo, nápoje a alkohol:

Methotrexate-Teva tablety sa nesmú užívať s mliekom.

Methotrexate-Teva sa nesmie užívať s alkoholom alebo liekmi, ktoré poškodzujú pečeň.

Tehotenstvo a dojčenie:

Tento liek sa NESMIE užívať v tehotenstve a počas dojčenia.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov:

Tento liek môže spôsobiť rozmazané videnie, ospalosť alebo paralýzu časti organizmu. Počas liečby týmto liekom sa preto musíte vyvarovať aktivitám, ktoré vyžadujú úplnú koncentráciu, ako je účasť na cestnej premávke, obsluha strojov a práca vo výškach. Vždy majte na očiach deti, ktoré užívajú tento liek, zvlášť, ak sa hrajú na ulici.

Methotrexate-Teva obsahuje laktózu.

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať Methotrexate-Teva

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dávkovanie a užívanie

Aké množstvo lieku a ako často musíte Methotrexate-Teva užívať, či ho musíte kombinovať s inými liekmi, závisí od indikácie. Závisí to tiež od momentálnych vedeckých poznatkov. Preto je dôležité, že len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou rakoviny, ochorením kĺbov alebo liečbou psoriázy, môže predpísať liek Methotrexate-Teva.

Liečba kožných a reumatologických ochorení

Tento liek sa má užívať jedenkrát týždenne.

Predpisujúci lekár môže určiť deň užitia lieku na lekárskom predpise.

Ak užijete viac tabliet Methotrexate-Teva, ako máte

Ak si myslíte, že došlo k predávkovaniu, ihneď vyhľadajte lekára. V prípade predávkovania sa zvyšuje riziko výskytu a závažnosť nižšie uvedených vedľajších účinkov.

Ak zabudnete užiť Methotrexate-Teva

Ak ste vynechali dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Avšak, ak je už čas na užitie ďalšej dávky, preskočte vynechanú dávku a pokračujte v normálnej dávkovacej schéme. Nikdy neužívajte dvojnásobnú dávku. Ak si nie ste istý alebo máte pochybnosti, spýtajte sa lekára.

Ak prestanete užívať Methotrexate-Teva

Ak bez odporúčania lekára náhle prestanete Methotrexate-Teva užívať, príznaky, ktoré ste mali pred začatím liečby, sa znovu vrátia. V prípade pochybností sa spýtajte lekára.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Častosť výskytu vedľajších účinkov je zoradená nasledovne:

• Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

• Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

Veľmi časté:

• dlhodobý úbytok krvných doštičiek (trombocytopénia), znížený počet bielych krviniek (leukopénia);

• bolesť brucha, zápal úst (stomatitída), nevoľnosť (nauzea), nechutenstvo (anorexia), vracanie;

• zápal sliznice (mukozitída);

• zvýšenie pečeňových enzýmov.

Časté:

• zápal pľúc (pneumónia), pásový opar (herpes zoster);

• útlm kostnej drene, málokrvnosť (anémia), abnormálny úbytok krviniek a krvných doštičiek (pancytopénia);

• bolesť hlavy;

• zvláštny druh zápalu pľúc (intersticiálna pneumonitída) (niekedy vedúci k úmrtiu);

• sčervenaná (erytematózna) vyrážka, svrbenie (pruritus);

• nevoľnosť, únava.

Menej časté:

• infekcie (niekedy smrteľné), zápal močového mechúra (cystitída), zápal pošvy (vaginitída), zvýšená citlivosť na infekcie;

• zhubný nádor lymfatického tkaniva (lymfóm);

• akútne alergické (anafylaktické) reakcie;

• náhle vzniknutá cukrovka (diabetes mellitus);

• závrat, čiastočné ochrnutie jednej polovice tela (hemiparéza), kŕče, postihnutie bielej hmoty mozgu bez postihnutia vyšších kôrových funkcií (leukoencefalopatia) (po vysokých vnútrožilových dávkach alebo nízkych dávkach metotrexátu po lebečno-chrbticovom ožarovaní);

• zápal krvných alebo lymfatických ciev (vaskulitída);

• zmnoženie väziva v pľúcnom tkanive (pľúcna fibróza);

• vredovatenie čriev, krvácanie v tráviacom trakte (gastrointestinálne krvácanie), hnačka;

• stukovatenie pečene, zmnoženie väziva v tkanive pečene (fibróza pečene), chronické ochorenie pečene (cirhóza pečene);

• poškodenie kože a slizníc s tvorbou sekrétu (Stevensov-Johnsonov syndróm), syndróm obarenej kože (toxická epidermálna nekrolýza), žihľavka (urtikária), citlivosť na svetlo (fotosenzitivita), abnormálne sfarbenie (pigmentácia), vypadávanie vlasov (alopécia);

• bolesť kĺbov (artralgia), svalová bolesť (myalgia), preriedenie kostí (osteoporóza);

• zlyhanie obličiek, bolesti pri močení (dyzúria), ochorenie obličky (nefropatia);

• vredovatenie pošvy;

• vrodené vývojové chyby (malformácie) plodu;

• horúčka;

• zníženie sérového albumínu.

Zriedkavé:

• otrava krvi (sepsa), zápal hltanu (faryngitída);

• málokrvnosť z nedostatku kyseliny listovej (megaloblastická anémia);

• zmeny nálady;

• poškodenie poznávacích (kognitívnych) funkcií (dočasné), neúplné ochrnutie nervu alebo svalu (paréza), porucha reči, neurologické poruchy vrátane poruchy artikulácie (dyzartrie) a chorobnej neschopnosti hovoriť (afázie);

• podráždenie očí, poruchy videnia, rozmazané videnie;

• tromboembolická príhoda (vrátane zrážania krvi v tepnách (arteriálnej trombózy), zrážania krvi v mozgových cievach (cerebrálnej trombózy), zápalu žíl spojeného s tvorbou krvných zrazenín (tromboflebitídy), zrážania krvi v žilách (hlbokej žilovej trombózy) a upchatia tepny v pľúcach (pľúcnej embólie));

• zápal ďasien (gingivitída), zápal čreva (enteritída), dechtovitá stolica (meléna);

• chemicky spôsobené poškodenie pečene (hepatotoxicita), akútny zápal pečene (hepatitída);

• tvorba uzliniek (nodulóza), bodkovité krvácanie (ekchymóza), akné, mnohotvárne sčervenanie kože (multiformný erytém), vredovatenie (ulcerácia) kože, vzplanutie psoriázy;

• potrat;

• únavová zlomenina.

Veľmi zriedkavé:

• zápal pľúc (pneumónia) spôsobený Pneumocystis carinii, infekčné, prevažne pľúcne ochorenie (nokardióza), plesňové ochorenie dýchacích ciest (histoplazmóza), plesňová infekcia (kryptokokóza), zápal pečene (hepatitída) spôsobený oparom (herpes simplex), roztrúsený opar (diseminovaný herpes simplex) a vredovitosť (furunkulóza);

• syndróm rozpadu nádoru, bujnenie lymfatického tkaniva (lymfoproliferatívne poruchy);

• útlm kostnej drene (aplastická anémia), pokles počtu neutrofilov (neutropénia) a zväčšenie lymfatických uzlín (lymfadenopatia);

• dedičný alebo získaný defekt syntézy imunoglobulínov (hypogamaglobulinémia);

• strata pohlavného pudu (libida);

• zmyslové poruchy (neobvyklé pocity v lebečnej oblasti);

• zápal spojoviek (konjunktivitída), prechodná slepota, strata zraku;

• zápal osrdcovníka (perikarditída), osrdcovníkový výpotok (perikardiálny výpotok);

• chronické medzipriestorové (intersticálne) ochorenie pľúc;

• vracanie krvi (hemateméza);

• zmenšenie (atrofia) pečene, odumretie tkaniva (nekróza) pečene;

• abnormálne rozšírenie kapilár (teleangiektázia);

• koncentrácia dusíkatých látok v krvi (azotémia), prítomnosť krvi v moči (hematúria);

• impotencia, neplodnosť, zníženie množstva spermií v ejakuláte (oligospermia), menštruačné poruchy, výtok z pošvy;

• úmrtie.

Poškodenia psoriázy sa môžu zhoršiť súbežným vystavením sa ultrafialovému žiareniu.

Popis vybraných vedľajších účinkov

Akútnou formou je chemický zápal pavúčnice mozgu (arachnoitída) prejavujúci sa bolesťou hlavy, chrbta alebo ramena, stuhnutosťou šije a horúčkou.

Subakútna forma môže zahŕňať neúplné ochrnutie nervu alebo svalu (parézu), zvyčajne prechodné, čiastočnú obrnu dolných končatín (paraparézu)/ochrnutie spodnej polovice tela (paraplégiu) spojené s účasťou jedného alebo viacerých koreňov miechových nervov, ochrnutie nervov a poškodenie funkcie mozgu (cerebelárnu dysfunkciu).

Chronickú formupredstavuje postihnutie bielej hmoty mozgu bez postihnutia vyšších kôrových funkcií (leukoencefalopatia) prejavujúce sa podráždenosťou, zmätenosťou, poruchou koordinácie pohybov (ataxiou), kŕčovitosťou (spasticitou), niekedy kŕčmi, pomätenosťou (demenciou), ospanlivosťou (somnolenciou), hlbokým bezvedomím (kómou) a zriedkavo úmrtím.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Methotrexate-Teva

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke.

Uchovávajte pri teplote 15 – 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Methotrexate-Teva obsahuje

• Liečivo je metotrexát. Každá tableta obsahuje 2,5 mg, resp. 10 mg metotrexátu.

• Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, zemiakový škrob, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát a koloidný oxid kremičitý bezvodý.

Ako vyzerá Methotrexate-Teva a obsah balenia

Methotrexate-Teva 2,5 mg sú žlté ploché tablety s deliacou ryhou a označením MTX I 2½ na jednej strane a PCH na druhej strane.

Methotrexate-Teva 10 mg sú žlté ploché tablety s deliacou ryhou a označením MTX I 10 na jednej strane.

Veľkosť balenia:

Blister obsahujúci 30 tabliet alebo fľaša obsahujúca 30 alebo 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Teslova 26

821 02 Bratislava, Slovenská republika

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v auguste 2013

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2011/07875, 2011/0786

Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2012/03522

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Methotrexate-Teva 2,5 mg, tablety

Methotrexate-Teva 10 mg, tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje liečivo: metotrexát vo forme sodnej soli 2,5 resp. 10 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Methotrexate-Teva 2,5 mg: Žlté ploché tablety s deliacou ryhou a označením MTX I 2½na jednej strane a PCH na druhej strane.

Methotrexate-Teva 10 mg: Žlté ploché tablety s deliacou ryhou a označením MTX I 10 na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Methotrexate-Teva sa indikuje na liečbu choriokarcinómu, chorioadenómu destruens a hydatidóznej moly:

- primárna liečba hydatidóznej moly po vybratí maternice a profylaktická liečba liekom Methotrexate-Teva

• v liečbe nízko rizikových trofoblastických tumorov sa Methotrexate-Teva používa ako samostatný liek

• v liečbe vysoko rizikových trofoblastických tumorov sa Methotrexate-Teva aplikuje ako súčasť kombinovaných liečebných postupov

Methotrexate-Teva sa používa v normálnych alebo vysokých dávkach, samostatne alebo ako súčasť kombinovaných liečebných postupov v liečbe akútnej lymfoblastickej leukémie (CNS leukémia a udržiavacia liečba leukémie), osteosarkómu, non-Hodgkinovho lymfómu, Burkittovho lymfómu, pokročilých nádorov v oblasti hlavy a krku, invazívnych tumorov močového mechúra a v pokročilých štádiách mycosis fungoides.

Methotrexate-Teva sa tiež používa v symptomatickej liečbe psoriázy u dospelých, ale s ohľadom na závažné riziko len v ťažkých stavoch rezistentných na iné formy liečby a len v prípade, že je diagnóza potvrdená biopsiou a dermatologickými skúškami.

Methotrexate-Teva sa môže použiť v liečbe ťažkej aktívnej reumatoidnej artritídy, ktorá neodpovedá na iné druholíniové antireumatiká ani na kombináciu s inhibítormi syntetázy protizápalových prostaglandínov (NSAID).

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie

Dávka lieku Methotrexate-Teva, intervaly medzi dávkami, celková dávka a kombinácia s inými cytostatickými liekmi a/alebo kyselinou folínovou sú predmetom častých modifikácií podľa najnovších vedeckých poznatkov z praxe.

Methotrexate-Teva môže podávať len lekár so skúsenosťami s liečbou týchto ochorení a ktorý je pravidelne informovaný o najnovších poznatkoch liečby.

Nádory v oblasti hlavy a krku

Methotrexate-Teva v dávke 40 mg/m²povrchu tela sa podáva v týždňových intervaloch, pokiaľ sa vyskytuje progresia. Táto dávka sa podáva bez liečby kyselinou folínovou.

Trofoblastické tumory

Liečba trofoblastických tumorov musí striktne prebiehať pod dohľadom skupiny expertov.

U pacientov s nemetastázujúcimi a nízko rizikovými metastázujúcimi trofoblastickými tumormi sa Methotrexate-Teva podáva v dávke 15 – 30 mg denne perorálne alebo intramuskulárne počas 5 dní. Opakovaná dávka sa môže podať po uplynutí jedného alebo viacerých týždňov. Obyčajne sa podáva 3 – 5 cyklov. Pacienti s vysoko rizikovými trofoblastickými tumormi sú často liečení kombinovanou liečbou, vrátane 300 mg Methotrexate-Teva/m²povrchu tela, ktorú nasleduje liečba kyselinou folínovou.

Liečba sa vyhodnocuje na základe sérových koncentrácií HCG (humánny choriogonadotropín).

CNS leukémia

Methotrexate-Teva sa profylakticky ako aj terapeuticky používa v liečbe meningeálnej leukémie. Ak sa Methotrexate-Teva podáva intratekálne, používajú sa injekčné liekovky bez konzervačných látok. Maximálna koncentrácia pre intratekálne podanie je 1 mg/ml. Môže sa riediť s 0,9 % roztokom NaCl.

Dávka lieku Methotrexate-Teva podávaná intratekálne závisí od veku pacienta: pacientom mladším ako 1 rok sa podáva 6 mg; vo veku 1 rok 8 mg; 2 roky 10 mg, 3 roky a starším 12 mg.

U dospelých intratekálna dávka nesmie prekročiť 15 mg. Liečba sa vyhodnocuje na základe cytológie cerebrospinálnej tekutiny. Ak sa podáva Methotrexate-Teva intratekálne, môžu sa dosiahnuť plazmatické hladiny, ktoré môžu vo všeobecnosti spôsobiť celkovú toxicitu.

Na liečbu meningeálnej leukémie sa Methotrexate-Teva podáva intratekálne. Podávanie v intervale častejšom ako 1-krát týždenne môže viesť k zvýšeniu subakútnej toxicity. Liečba liekom Methotrexate-Teva pokračuje, až pokým sa neznormalizuje cytológia mozgomiešneho moku. Po dosiahnutí tohto stavu sa odporúča podať ešte jednu dávku.

V profylaxii meningeálnej leukémie sa podávajú rovnaké dávky ako pri liečbe, s výnimkou intervalov medzi liečbou, ktoré stanovuje lekár podľa odbornej literatúry.

Leukémia

Methotrexate-Teva sa používa akú súčasť udržiavacej liečby pri akútnej lymfoblastickej leukémii v dávkach 15 – 30 mg/m²podávaných perorálne, intramuskulárne alebo intravenózne raz týždenne.

Osteosarkóm

V liečbe osteosarkómu sa Methotrexate-Teva používa vo vysokých dávkach (8 – 12 g/m²) v kombinácii s inými cytostatikami, nasledovanými záchrannou liečbou kyselinou folínovou.

Podávanie vysokých dávok lieku Methotrexate-Teva v kombinácii so záchrannou liečbou kyselinou folínovou v liečbe osteosarkómu môže prebiehať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s touto liečbou.

Mycosis fungoides

Liečba liekom Methotrexate-Teva vedie ku klinickej remisii u polovice liečených prípadov. Perorálna dávka je obvykle 2,5 – 10 mg denne počas týždňov alebo mesiacov. Výška dávky a úprava liečby znižovaním dávky alebo prerušenie liečby sa stanovujú podľa účinku na pacienta a hematologického monitoringu.

Psoriáza

Liečba psoriázy u žien sa začína ihneď po menštruácii. Týždeň pred začiatkom liečby liekom Methotrexate-Teva sa podáva testovacia dávka 5 – 10 mg parenterálne na stanovenie idiosynkratickej reakcie pacienta.

U dospelých sa podáva týždenná dávka 10 – 25 mg perorálne, intramuskulárne alebo intravenózne. U väčšiny pacientov sa zlepšenie obvykle dostaví po 4 týždňoch a optimálne výsledky sa dosiahnu po 2 – 3 mesiacoch. Po prerušení liečby liekom Methotrexate-Teva sa dostaví relaps symptómov po 2 týždňoch až 6 mesiacoch. Ak sa dosiahnu optimálne klinické výsledky, dávka sa môže znížiť na najnižšiu možnú s najdlhším možným intervalom medzi jednotlivými dávkami. Konvenčná lokálna liečba má začať čo najskôr.

Tento liek sa má užívať jedenkrát týždenne.

Predpisujúci lekár môže určiť deň užitia lieku na lekárskom predpise.

Reumatoidná artritída

Úvodná perorálna dávka u dospelých je 3 dávky 2,5 – 5 mg každých 12 hodín, raz týždenne. V prípade potreby sa táto dávka môže zvýšiť postupne po 2,5 mg až po maximálnu dávku 20 mg za týždeň.

Je tiež možné podávať týždenne úvodnú perorálnu dávku 10 mg (jednorazovo). V prípade potreby sa táto dávka môže zvýšiť postupne po 2,5 mg až po maximálnu dávku 25 mg za týždeň.

Tento liek sa má užívať jedenkrát týždenne.

Predpisujúci lekár môže určiť deň užitia lieku na lekárskom predpise.

U väčšiny pacientov sa zlepšenie klinického stavu dostaví po 4 – 6 týždňoch. Približne po 6 mesiacoch sa má dosiahnuť požadovaná odpoveď, pričom niekedy je potrebná úprava dávkovania na udržanie optimálneho klinického výsledku.

Po prerušení liečby sa môže znova reumatoidná artritída objaviť.

Úprava dávkovania

Ak je počet leukocytov alebo trombocytov znížený v prvý deň liečby, dávku lieku Methotrexate-Teva v prípade štandardnej liečby so 40 mg/m²povrchu tela treba upraviť podľa nasledovnej schémy; najnižšia hodnota predstavuje zníženie.

% normálnej dávky	Počet leukocytov/l	Počet trombocytov/l
100	> 3,5x109	> 125x109
50	2,5x109 – 3,5x109	75 – 125 x109
0	< 2,5x109	< 75 x109

Ak počet leukocytov je 2,5 – 3,5 x10⁹/l a/alebo počet trombocytov je 75 – 125 x10⁹/l, vhodnejšie je prerušiť liečbu na jeden týždeň. Po normalizácii krvného obrazu môže liečba pokračovať. Ak nedôjde k normalizácii, pristupuje sa k redukcii dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Ak má pacient poruchu funkcie obličiek, dávka metotrexátu sa má potom znížiť.

Porucha funkcie pečene

Liečbu vysokými dávkami liekom Methotrexate-Teva treba odložiť v prípade toxického poškodenia pečene.

Starší pacienti

Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u starších pacientov kvôli zníženej funkcii pečene a obličiek a zníženým zásobám folátov. Má sa zvážiť zníženie dávky a u týchto pacientov sa majú dôkladne sledovať včasné znaky toxicity..

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Methotrexate-Teva sa nesmie podávať počas gravidity a u podvyživených pacientov.

Methotrexate-Teva je okrem toho kontraindikovaný u pacientov so závažnými renálnymi alebo pečeňovými poruchami, znakmi syndrómu imunodeficiencie, hypopláziou kostnej drene, s leukopéniou, trombocytopéniou, anémiou, alkoholovým abúzom, aktívnym infekčným ochorením a pľúcnou toxicitou navodenou podávaním Methotrexate-Teva.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri použití metotrexátu v liečbe malígneho ochorenia boli hlásené úmrtia, preto sa má používať len pri život ohrozujúcich neoplastických ochoreniach.

Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek, peptickým vredom, ulceróznou kolitídou, ulceróznou stomatitídou, hnačkou a tiež u detí a starších pacientov.

Liečba metotrexátom u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má vykonávať s mimoriadnou opatrnosťou, pretože poškodenie funkcie obličiek zníži elimináciu metotrexátu.

Pacienti s pleurálnymi výpotkom alebo ascitom majú pred liečbou podstúpiť drenáž, ak je to vhodné. Dôvodom je, že metotrexát sa pomaly eliminuje z výpotkov (napr. pleurálneho výpotku, ascitu). To vedie k predĺženému terminálnemu polčasu a neočakávanej toxicite.

Symptómy gastrointestinálnej toxicity, zvyčajne sa prejavujúcej najskôr hnačkou a ulceróznou stomatitídou, si vyžadujú prerušenie liečby inak sa môže vyskytnúť hemoragická enteritída a úmrtie z dôvodu perforácie čreva.

Ak sa vyskytne vracanie vedúce k dehydratácii, liečba metotrexátom sa má prerušiť až do uzdravenia.

Tak ako iné cytostatiká, metotrexát môže vyvolať „syndróm rozpadu nádoru“ u pacientov s rýchlo rastúcimi nádormi. Príslušné podporné a farmakologické opatrenia môžu zabrániť alebo zmierniť toto ochorenie.

V priebehu niekoľkých dní po podaní jednorazovej alebo viacnásobných dávok metotrexátu boli hlásené závažné, niekedy fatálne kožné reakcie ako Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a multiformný erytém.

Pri liečbe metotrexátom sa môžu vyskytnúť potenciálne fatálne oportúnne infekcie, vrátane pneumónie spôsobenej Pneumocystis carinii. Ak sú u pacienta prítomné pľúcne symptómy, má sa zvážiť možnosť pneumónie spôsobenej Pneumocystis carinii.

Pľúcne symptómy, napr. suchý neproduktívny kašeľ, horúčka, kašeľ, bolesť na hrudníku, dyspnoe, hypoxémia a infiltráty viditeľné na röntgene hrudníka alebo nešpecifická pneumonitída, môžu byť tiež prejavmi potenciálne nebezpečnej lézie a môžu vyžadovať prerušenie liečby a dôkladné vyšetrenie. Pľúcne lézie sa môžu vyskytovať pri všetkých dávkach. Metotrexátom indukované pľúcne ochorenie sa môže akútne vyskytnúť kedykoľvek počas liečby a bolo hlásené pri dávkach tak nízkych ako 7,5 mg/týždeň. Toto ochorenie nie je vždy úplne reverzibilné. Je potrebné výlúčiť infekciu (vrátane pneumónie)..

Pri podávaní vysokých dávok metotrexátu sa má zabezpečiť alkalická diuréza .. Je to preventívne opatrenie proti zrážaniu metotrexátu alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch.

Metotrexát majú používať iba lekári, ktorí sú oboznámení s rôznymi vlastnosťami lieku a jeho spôsobom účinku. Pred začatím liečby metotrexátom sa má urobiť röntgen hrudníka, majú sa posúdiť funkcia obličiek, pečene a krvné elementy.

Je nevyhnutné, aby nasledujúce laboratórne testy boli zahrnuté do pravidelného sledovania pacientov užívajúcich metotrexát: kompletná hematologická analýza, rozbor moču, funkčné testy obličiek, funkčné pečeňové testy a pri podávaní vysokých dávok stanovenie plazmatických hladín metotrexátu.

Imunologická odpoveď na súbežné očkovanie môže byť znížená, pretože metotrexát má určitú imunosupresívnu aktivitu. V dôsledku súbežného použitia živej očkovacej látky môže dôjsť k závažnej reakcii, a preto sa všeobecne neodporúča. Boli zaznamenané hlásenia diseminovaných infekcií (reakcia na očkovanie) po očkovaní proti pravým kiahňam u pacientov liečených metotrexátom.

Metotrexát podávaný súbežne s rádioterapiou môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív a osteonekrózy.

Pacientov liečených metotrexátom je potrebné dôkladne sledovať. Metotrexát má potenciál pre závažnú toxicitu.

Metotrexát môže spôsobiť hepatotoxicitu, fibrózu pečene a cirhózu, ale všeobecne len pri dlhodobom používaní. Liečba sa nemá začať alebo sa má prerušiť, ak je prítomná ktorákoľvek abnormalita funkčných pečeňových testov alebo sa vyvinie počas liečby.

Často sa pozorujú akútne zvýšenia pečeňových enzýmov. Tieto zvýšenia sú zvyčajne prechodné a asymptomatické a nevyzerajú byť predzvesťou následného ochorenia pečene. Trvalé abnormality pečene a/alebo zníženie sérového albumínu môžu byť indikátormi závažnej toxicity pečene. Biopsia pečene po dlhodobom používaní často ukazuje histologické zmeny a boli hlásené fibróza a cirhóza.

U pacientov dostávajúcich nízke dávky metotrexátu sa môžu vyskytnúť malígne lymfómy. V takom prípade sa musí liečba prerušiť. Zlyhanie liečby lymfómu vykazujúce znaky spontánnej regresie si vyžaduje začatie inej cytotoxickej liečby.

Dávkovacie režimy s vysokými dávkami pre iné neoplastické ochorenia sa skúmajú a terapeutický prínos nebol stanovený.

Metotrexát môže spôsobiť poškodenie obličiek, ktoré môže viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek. Odporúča sa venovať mimoriadnu pozornosť funkcii obličiek vrátane alkalizácie moču a merania sérového metotrexátu a funkcie obličiek.

Nedostatok folátov môže zvýšiť toxicitu metotrexátu.

Pacient má byť jasne informovaný, že pri liečbe psoriázy a reumatoidnej artritídy je podávanie vo väčšine prípadov jedenkrát týždenne a že zlé denné podávanie môže viesť k závažným toxickým reakciám.

Predpisujúci lekár môže určiť deň užitia lieku na lekárskom predpise.

Pacienti si majú byť vedomí dôležitosti dodržiavania užívania jedenkrát týždenne.

Cytotoxický liek Methotrexate-Tevasa môže podávať len pod striktným dohľadom lekára, ktorý má prax v dermatológii alebo reumatológii. Liečba sa má začať v nemocnici so skúsenosťami s chemoterapiou rakoviny.

Liečba psoriázy a reumatoidnej artritídy sa musí začať pod dohľadom lekára, ktorý má prax s dermatológiou alebo reumatológiou.

V prípade závažnej leukopénie vyskytujúcej sa počas liečby sa môžu bakteriálne infekcie zhoršiť. Pri výskyte infekcie treba prerušiť liečbu liekom Methotrexate-Tevaa začať adekvátnu antibakteriálnu liečbu.

Pri výskyte nefrotoxicity treba takisto liečbu ihneď prerušiť.

V prípade závažného útlmu kostnej drene sa vykoná transfúzia krvi alebo trombocytov.

Nie sú známe žiadne údaje o riziku karcinogenity u ľudí podstupujúcich dlhodobú liečbu, ako sú pacienti so psoriázou. Údaje o riziku karcinogenity v prípade používania lieku Methotrexate-Tevau pacientov s reumatoidnou artritídou sú limitované.

Počas liečby liekom Methotrexate-Tevaa ďalšie 3 mesiace po liečbe treba používať vhodné antikoncepčné prostriedky u žien ako aj u mužov.

Ak keď sa vo všeobecnosti podávajú nízke dávky lieku Methotrexate-Tevav liečbe psoriázy a reumatoidnej artritídy v porovnaní s dávkami používanými v antineoplastickej liečbe, intoxikácia aj úmrtie sa môžu vyskytnúť.

Pacientov treba upozorniť na riziká liečby liekom Methotrexate-Tevaa treba ich poučiť, aby všetky príznaky toxicity ihneď hlásili.

Methotrexate-Tevatablety sa nesmú užívať s mliekom.

Kombinovanému podaniu lieku Methotrexate-Tevaa iných potenciálne hepatotoxických liekov a alkoholu sa treba vyvarovať.

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

NSAID

Ak sa metotrexát podáva pred alebo súbežne s NSAID, vrátane salicylátov, je potrebná mimoriadna opatrnosť, pretože boli zaznamenané hlásenia závažnej toxicity metotrexátu a dokonca aj úmrtia v dôsledku zníženého vylučovania metotrexátu. Tieto lieky boli hlásené ako lieky znižujúce tubulárnu sekréciu metotrexátu na zvieracom modeli, čím môžu zvýšiť jeho toxicitu. Počas liečby NSAID sa odporúča, aby boli dávky metotrexátu dôkladne kontrolované.

Potenciálna toxicita lieku Methotrexate-Teva je zvýšená zvlášť pri súbežnom podávaní NSAIDS zároveň s diuretikami. V reumatológii sa súbežná liečba liekom Methotrexate-Teva v nízkych dávkach a NSAIDS bežne používa.

Probenecid, penicilíny a inhibítory protónovej pumpy

Probenicid, penicilíny a inhibítory protónovej pumpy môžu znížiť tubulárnu sekréciu metotrexátu, čo môže viesť k potenciálne toxickým hladinám metotrexátu. Použitie metotrexátu s týmito liekmi sa má dôkladne sledovať. V kombinácii s terapiou metotrexátom boli pozorované hematologická a gastrointestinálna toxicita.

Iné potenciálne hepatotoxické látky

Pacienti, ktorí sa liečia metotrexátom a súbežne dostávajú iné potenciálne hepatotoxické látky (napr. alkohol, leflunomid, azatioprín, sulfasalazín), sa majú dôkladne sledovať pre možné zvýšené riziko hepatotoxicity.

Potenciálne nefrotoxické chemoterapeutiká

Pri podávaní vysokých dávok metotrexátu v kombinácii s potenciálne nefrotoxickými chemoterapeutikami (napr. cisplatina) sa môže pozorovať zvýšenie nefrotoxicity.

Lieky s vysokou väzbou na plazmatické proteíny

Lieky s vysokou väzbou na plazmatické proteíny (ako salicyláty, sulfónamidy, tetracyklíny, kyselina p-aminobenzoová) môžu vytesniť metotrexát z väzby na proteíny, čím sa zvyšuje potenciál pre toxicitu, keď sa podávajú súbežne.

Antagonisty folátov

Zriedkavo bolo hlásené, že použitie antagonistov folátov, napr. trimetoprimu, kotrimoxazolu, keď sa podávajú súbežne s metotrexátom, môže spôsobiť útlm kostnej drene.

Kyselina listová

Odpoveď na metotrexát môže byť zmenená, ak sa súbežne užívajú vitamínové prípravky, ktoré obsahujú kyselinu listovú alebo jej deriváty. Vysoké dávky kalcium folinátu môžu znížiť účinnosť intratekálne podaného metotrexátu.

Perorálne antibiotiká a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká

Perorálne antibiotiká (vrátane tetracyklínov, chloramfenikolu a neabsorbovateľných širokospektrálnych antibiotík) môžu znížiť črevnú absorpciu lieku Methotrexate-Teva alebo interferovať s enterohepatálnou cirkuláciou inhibíciou črevnej flóry a supresiou metabolizmu metotrexátu baktériami.

Teofylín

Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu; hladiny teofylínu sa majú sledovať, ak sa používa súbežne s metotrexátom.

Ožarovanie

Môžu sa vyskytnúť interakcie s terapeutickým ožarovaním. V kombinácii s ostatnými cytotoxickými liekmi sa môžu objaviť farmakodynamické interakcie; výsledkom je zvýšená terapeutická aktivita a zvýšená toxicita.

Vakcinácia

U pacientov užívajúcich Methotrexate-Teva sa nesmie vykonať žiadna vakcinácia živými vírusovými vakcínami. Čiastočná alebo úplná ochrana môže byť získaná inaktivovanými vakcínami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bolo preukázané, že metotrexát je teratogénny. Bolo hlásené, že spôsobuje kongenitálne abnormality. Neodporúča sa preto u žien v reprodukčnom veku, pokiaľ prínosy, ktoré je možné očakávať, neprevážia očakávané riziká. U žien v reprodukčnom veku sa liečba nemá začať, kým nie je gravidita vylúčená. Ak sa liek používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie, kým užíva liek, má byť informovaná o možných rizikách pre plod.

Laktácia

Metotrexát bol zistený v materskom mlieku u ľudí a je kontraindikovaný počas laktácie.

Fertilita

Metotrexát ovplyvňuje spermatogenézu, a preto pacientky užívajúce metotrexát a ich partneri majú byť správne poučení. Najmenej 3 mesiace po ukončení liečby metotrexátom je potrebné zabrániť počatiu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže Methotrexate-Teva môže spôsobiť rozmazané videnie, parézu alebo hemiparézu, schopnosť viesť vozidlo môže byť značne porušená.

4.8 Nežiaduce účinky

Zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencie nežiaducich účinkov sú zoradené nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Časté: pneumónia, herpes zoster

Menej časté: oportúnne infekcie (niekedy fatálne), cystitída, vaginitída, zvýšená citlivosť na infekcie

Zriedkavé: sepsa, faryngitída

Veľmi zriedkavé: pneumónia spôsobená pneumocystis carinii, nokardióza, histoplazmóza, kryptokokóza, hepatitída spôsobená herpes simplex, diseminovaný herpes simplex a furunkulóza

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Menej časté: lymfóm

Veľmi zriedkavé: syndróm rozpadu nádoru, lymfoproliferatívne poruchy

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: trombocytopénia, leukopénia

Časté: útlm kostnej drene, anémia, pancytopénia

Zriedkavé: megaloblastická anémia

Veľmi zriedkavé: aplastická anémia, neutropénia a lymfadenopatia

Poruchy imunitného systému

Menej časté: anafylaktické reakcie

Veľmi zriedkavé: hypogamaglobulinémia

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: náhle vzniknutý diabetes mellitus

Psychické poruchy

Zriedkavé: zmeny nálady

Veľmi zriedkavé: strata libida

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Menej časté: závrat, hemiparéza, kŕče, leukoencefalopatia (po vysokých intravenóznych dávkach alebo nízkych dávkach metotrexátu po kraniálno-spinálnom ožarovaní)

Zriedkavé: poškodenie kognitívnych funkcií (dočasné), paréza, porucha reči, neurologické poruchy vrátane dyzartrie a afázie

Veľmi zriedkavé: zmyslové poruchy (neobvyklé pocity v kraniálnej oblasti)

Poruchy oka

Zriedkavé: podráždenie očí, poruchy videnia, rozmazané videnie

Veľmi zriedkavé: konjunktivitída, prechodná slepota, strata zraku

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi zriedkavé: perikarditída, perikardiálny výpotok

Poruchy ciev

Zriedkavé: tromboembolická príhoda (vrátane arteriálnej trombózy, cerebrálnej trombózy, tromboflebitídy, hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie)

Menej časté: vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: intersticiálna pneumonia (niekedy vedúca k úmrtiu)

Menej časté: pľúcna fibróza

Veľmi zriedkavé: chronické intersticálne ochorenie pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: bolesť brucha, stomatitída, nauzea, anorexia, vracanie

Menej časté: ulcerácie čriev, gastrointestinálne krvácanie, hnačka

Zriedkavé: gingivitída, enteritída, meléna

Veľmi zriedkavé: hemateméza

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: steatóza pečene, fibróza pečene, cirhóza pečene

Zriedkavé: hepatotoxicita, akútna hepatitída

Veľmi zriedkavé: atrofia pečene, nekróza pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: erytematózna vyrážka, pruritus

Menej časté: Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), urtikária, fotosenzitivita, abnormálna pigmentácia, alopécia

Zriedkavé: nodulóza, ekchymóza, akné, multiformný erytém, ulcerácia kože, vzplanutie psoriázy

Veľmi zriedkavé: teleangiektázia

Lézie psoriázy sa môžu zhoršiť súbežnou expozíciou ultrafialovému žiareniu. Pri koži poškodenej ožarovaním alebo slnečným žiarením sa hlásil fenomén vymiznutia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: artralgia, myalgia, osteoporóza

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: zlyhanie obličiek, dyzúria, nefropatia

Veľmi zriedkavé: azotémia, hematúria

Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období

Zriedkavé: potrat

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: ulcerácie pošvy

Veľmi zriedkavé: impotencia, neplodnosť, oligospermia, menštruačné poruchy, výtok z pošvy

Vrodené, familiárne a genetické poruchy

Menej časté: malformácie plodu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: mukozitída

Časté: nevoľnosť, únava

Menej časté: horúčka

Veľmi zriedkavé: úmrtie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté: zvýšenie pečeňových enzýmov

Menej časté: zníženie sérového albumínu

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Zriedkavé: únavová zlomenina

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Akútnou formou je chemická arachnoitída prejavujúca sa bolesťou hlavy, chrbta alebo ramena, stuhnutosťou šije a horúčkou.

Subakútna forma môže zahŕňať parézu, zvyčajne prechodnú, paraparézu/paraplégiu spojenú s účasťou jedného alebo viacerých koreňov miechových nervov, ochrnutie v oblasti rôznych nervov a cerebelárnu dysfunkciu.

Chronickú formupredstavuje leukoencefalopatia prejavujúca sa podráždenosťou, zmätenosťou, ataxiou, spasticitou, niekedy kŕčmi, demenciou, somnolenciou, kómou a zriedkavo úmrtím.

Táto toxicita centrálneho nervového systému môže byť progresívna. Existujú dôkazy, že kombinované použitie kraniálneho ožarovania a intratekálneho podania metotrexátu zvyšuje incidenciu leukoencefalopatie. Po intratekálnom podaní metotrexátu sa majú sledovať znaky neurotoxicity (meningeálne podráždenie, prechodná alebo trvalá paréza, encefalopatia).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Po uvedení lieku na trh sa všeobecne vyskytlo predávkovanie metotrexátom pri perorálnom a intratekálnom podaní, hoci bolo hlásené tiež intravenózne a intramuskulárne predávkovanie.

Symptómami intratekálneho predávkovania sú zvyčajne CNS symptómy, vrátane bolesti hlavy, nauzey a vracania, záchvatov alebo kŕčov, a akútna toxická encefalopatia. V niektorých prípadoch neboli hlásené žiadne symptómy. Po intratekálnom predávkovaní boli zaznamenané hlásenia úmrtí. V týchto prípadoch bola hlásená cerebelárna herniácia spojená so zvýšeným intrakraniálnym tlakom a akútna toxická encefalopatia.

Boli hlásené prípady predávkovania, niekedy fatálne, z dôvodu chybného denného užívania namiesto týždenného užívania perorálneho metotrexátu. V týchto prípadoch boli často hlásenými symptómami hematologické a gastrointestinálne reakcie.

Kalcium folinát je antidotum na neutralizáciu okamžitých toxických účinkov metotrexátu. Zvyšovaním časového intervalu medzi podaním metotrexátu a kalcium folinátu sa znižuje účinnosť kalcium folinátu proti toxicite. Pre stanovenie optimálnej dávky a dĺžky liečby kalcium folinátom je potrebné sledovanie sérových koncentrácií metotrexátu.

V prípade ťažkého predávkovania môže byť nevyhnutná hydratácia a alkalizácia moču, aby sa zabránilo zrážaniu metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Preukázalo sa, že hemodialýza alebo peritoneálna dialýza zlepšuje elimináciu metotrexátu. Účinný klírens metotrexátu bol hlásený pri akútnej, intermitentnej hemodialýze pomocou dialyzátora s vysokým prietokom.

Po intratekálnom predávkovaní môže byť potrebná vysoká dávka systémového kalcium folinátu alebo alkalická diuréza.

Symptómy predávkovania zahŕňajú jeden alebo viacero nežiaducich účinkov a bývajú závažné.

Pri dlhodobejšej liečbe sú toxické účinky viac výrazné. V prípade predávkovania sa má podať kyselina folínová čo najskôr: najmenej 15 mg každé 3 hodiny intravenózne. Frekvencia podávania dávok a veľkosť dávky kyseliny folínovej sa upravujú podľa množstva podaného lieku Methotrexate-Teva a podľa plazmatických koncentrácií lieku Methotrexate-Teva (pozri tiež vysoké dávky Methotrexate-Teva). V prípade potreby treba vykonať všeobecné podporné opatrenia a podať krvnú transfúziu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, ATC kód: L01BA01

Metotrexát patrí do skupiny antimetabolitov. Je to antagonista kyseliny listovej, ktorý sa viaže na dihydrofolát reduktázu, enzým, ktorý redukuje kyselinu dihydrofolovú na kyselinu tetrahydrofolovú. Výsledkom tejto väzby je inhibícia biosyntézy tymínu a purínu. Vo vysokých koncentráciách metotrexát tiež zabraňuje influxu folátu do bunky. Rezistencia na metotrexát sa môže vyskytnúť v dôsledku zníženého transportu metotrexátu cez bunkové membrány a výsledkom je zmenená afinita enzýmu dihydrofolát reduktáza na metotrexát.

Pri veľmi vysokých koncentráciách (> 20 μmol/l) môže metotrexát penetrovať bunky nielen cez aktívny transportný mechanizmus, ale aj formou difúzie. Tento princíp dáva základ pre liečbu metotrexátom vysokými dávkami.

Absorpcia

U dospelých je perorálna absorpcia závislá od podanej dávky. Maximálne sérové koncentrácie v krvi sa dosahujú do 1 – 2 hodín. Pri dávkach 30 mg/m²alebo menej sa metotrexát veľmi dobre absorbuje s priemernou biodostupnosťou 60 %. Absorpcia dávok nad 80 mg/m²je signifikantne nižšia, pravdepodobne v dôsledku saturačného efektu.

U detí s leukémiou sa zaznamenali vysoko variabilné absorpcie (23 – 95 %) ako aj 20-násobné rozdiely medzi najvyššími a najnižšími maximálnymi koncentráciami (C_max0,11 ‑ 2,3 μM po podaní dávky 20 mg/m²).

Signifikantná interindividuálna variabilita sa zistila v čase na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (T_max0,67 – 4 hodiny po podaní dávky 15 mg/m²) a percentách absorbovanej dávky.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní úvodný distribučný objem bol približne 0,18 l/kg (18 % telesnej hmotnosti) a ekvilibrum približne 0,4 ‑ 0,8 l/kg (40 – 80 % telesnej hmotnosti). Metotrexát pomaly penetruje do výpotkov, ako sú pleurálny výpotok a ascites, kde sa po 6 hodinách dosiahne rovnovážny stav s plazmatickými koncentráciami. Metotrexát súťaží s redukovanými folátmi o získanie aktívneho transportu bunkových membrán.

Metotrexát nepenetruje cez hemato-encefalickú bariéru v terapeutických koncentráciách po perorálnom alebo parenterálnom podaní. V cerebrospinálnej tekutine sa dosahujú vysoké koncentrácie po intratekálnom podaní.

Biotransformácia

Po absorpcii sa metotrexát metabolizuje v pečeni a intracelulárne na polyglutamáty, ktoré sa spätne môžu konvertovať hydrolazovymi enzymami na metotrexát . Tieto polyglutamáty účinkujú ako inhibítory dihydrofolát-reduktázy a tymidylát syntetázy.

Malé množstvá polyglutamátov môžu byť prítomné v tkanivách aj dlhodobejšie. Retencia a predĺžený účinok týchto aktívnych metabolitov sú rôzne medzi jednotlivými bunkami, tkanivami a tumormi. Pri normálnom dávkovaní sa malé množstvo metotrexátu môže metabolizovať v pečeni na 7-hydroxyemetotrexát. Kumulácia tohto inaktívneho metabolitu môže byť dôležitá pri liečbe vysokými dávkami. Rozpustnosť vo vode 7-hydroxymetotrexátu je 3 – 5-krát menšia v porovnaní s pôvodnou molekulou. Po perorálnom podaní sa metotrexát metabolizuje čiastočne na inaktívnu formu črevnou flórou.

Polčas eliminácie metotrexátu je približne 3 – 10 hodín u pacientov liečených na psoriázu a v prípade pacientov s antineoplastickou liečbou nízkymi dávkami (menej ako 30 mg/m²). U pacientov liečených vysokými dávkami metotrexátu je polčas eliminácie 8 – 15 hodín.

Eliminácia

Eliminácia prebieha prevažne renálnou exkréciou a závisí od podanej dávky a spôsobu podania.

Po intravenóznom podaní sa 44 – 100 % podanej dávky vylučuje v nezmenenej forme do 24 hodín močom.

Menej ako 10 % podanej dávky sa vylučuje žlčou. Predpokladá sa aj enterohepatálna recirkulácia lieku Methotrexate-Teva. Renálna exkrécia prebieha glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou exkréciou. Nelineárna eliminácia je v dôsledku saturácie renálnej tubulárnej reabsorpcie a pozorovala sa u pacientov liečených na psoriázu dávkami 7,5 – 30 mg. Znížená renálna funkcia a tiež súbežné podávanie liekov, ktoré taktiež podliehajú tubulárnej sekrécii (ako slabé organické kyseliny), môžu značne zvyšovať sérovú koncentráciu lieku Methotrexate-Teva. Existuje dobrá korelácia medzi klírensom metotrexátu a endogénnym klírensom kreatinínu. Klírens metotrexátu býva premenlivo vysoký a normálne sa znižuje pri vysokých dávkach. Ukázalo sa, že znížený klírens je jedným z najdôležitejších faktorov zodpovedných za toxicitu lieku Methotrexate-Teva. Toxicita lieku Methotrexate-Teva v normálnom tkanive závisí jednak od dĺžky expozície, ako aj od dosiahnutej maximálnej koncentrácie. V prípade pacientov so zníženou elimináciou kvôli porušenej funkcii obličiek, efúzii do výpotkov alebo z inej príčiny, môže sérová koncentrácia lieku Methotrexate-Teva ostať dlhodobo zvýšená.

Možnosť toxicity po podaní vysokých dávok alebo v prípade zníženej eliminácie je nižšia, ak sa podáva kalcium folinát počas poslednej fázy plazmatickej eliminácie lieku Methotrexate-Teva.

Solubilita lieku Methotrexate-Teva v obličkách: pri liečbe vysokými dávkami je pravdepodobnosť precipitácie vyššia pri hodnote pH < 7. Počas podávania vysokej dávky lieku Methotrexate-Teva sa odporúča zabezpečiť dostatočnú hyperhydratáciu a alkalizáciu moču, aby sa predišlo renálnej toxicite.

Farmakokinetický monitoring sérovej koncentrácie metotrexátu môže byť užitočný na zistenie pacientov so zvýšeným rizikom toxicity na Methotrexate-Teva a môže pomôcť určiť dávkovanie kalcium folinátu.

Pravidlá monitorovania sérových hladín lieku Methotrexate-Teva a úprava dávky kalcium folinátu na zníženie rizika toxicity lieku Methotrexate-Teva sú uvedené v časti 4.2.

Neuvádzajú sa.

5. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Monohydrát laktózy, zemiakový škrob, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý bezvodý

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2,5 mg tablety: 5 rokov

10 mg tablety: 3 roky (PE fľaša)

5 rokov (blister)

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 – 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2,5 mg

1. blister (PVC/Alu) obsahujúci 30 tabliet, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka

2. PE fľaša obsahujúca 30 alebo 100 tabliet, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka

10 mg

1. blister (PVC/Alu) obsahujúci 30 tabliet, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka

2. PE fľaša obsahujúca 100 tabliet, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

5. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.,

Teslova 26

821 02 Bratislava

Slovenská republika

5. Registračné čísla

pre 2,5 mg reg. č.: 44/0177/07-S

pre 10 mg reg. č.: 44/0178/07-S

5. Dátum prvej registrácie/Predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 30. máj 2007

Dátum posledného predĺženia:

5. Dátum revízie textu

August 2013