Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2013/02969

Písomná informácia pre používateľa

Metotrexát Accord 25 mg/ml injekčný roztok

Metotrexát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Metotrexát Accord a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako použijete Metotrexát Accord

3. Ako používať Metotrexát Accord

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Metotrexát Accord

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Metotrexát Accord a na čo sa používa

Metotrexát Accord obsahuje liečivo metotrexát. Metotrexát je cytostatikum, ktoré potláča rast buniek. Metotrexát má najväčší účinok na bunky, ktoré sa zväčšujú často ako rakovinové bunky, bunky kostnej drene a kožné bunky.

Metotrexát Accord sa používa pri liečbe nasledujúcich typov rakoviny:

• akútna lymfocytická leukémia,

• prevencia meningálnej leukémie,

• non-Hodgkinove lymfómy,

• osteosarkóm,

• ako adjuvans a pri pokročilej rakovine prsníka,

• metastatická alebo opakujúca sa rakovina hlavy a krku,

• choriokarcinóm a podobné trofoblastické choroby,

• pokročilá rakovina močového mechúra.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako použijete Metotrexát Accord

NepoužívajteMetotrexát Accord

- ak ste alergický (precitlivený) na metotrexát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v 6. časti).

- ak máte závažnú chorobu pečene (váš lekár rozhodne o závažnosti vašej choroby),

- ak máte závažnú chorobu obličiek (váš lekár rozhodne o závažnosti vašej choroby),

- ak máte poruchy systému tvorby krvi,

- ak máte ťažkú alebo existujúcu infekciu, ako tuberkulóza a HIV,

- ak máte vredy v ústach a v hrdle, alebo vredy v žalúdku a v čreve,

- ak ste tehotná alebo dojčíte (pozri časť Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť),

- ak nadmerne konzumujete alkohol.

Počas liečby liekom Metotrexát Accord nesmiete dostať živé vakcíny.

Upozornenia a opatrenia

- Hlásilo sa, že metotrexát zapríčinil úmrtie plodu a/alebo vrodené malformácie. Ak vy alebo váš partner ste liečení metotrexátom, musíte sa vyhnúť gravidite (pozri Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť).

- Vaša koža a oči môžu byť počas liečby prípravkom Metotrexát Accord mimoriadne citlivé na slnečné svetlo alebo iné formy svetla. Preto sa musíte vyhýbať slnečnému svetlu a soláriu.

- Metotrexát môže zapríčiniť závažné a niekedy život ohrozujúce nežiaduce účinky. Váš lekár sa s vami porozpráva o výhodách a rizikách liečby a o tom, aké sú rané znaky a príznaky nežiaducich účinkov.

Obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru predtým, ako začnete používať Metotrexát Accord.

- Ak podstupujete rádioterapiu v tom istom čase, ako liečbu metotrexátom. Súčasná liečba môže zvýšiť nebezpečenstvo poškodenia tkaniva a kosti.

- Ak dostávate liek do vašej chrbtice (intratekálne) alebo do žily (intravenózne), môže to spôsobiť potenciálne život ohrozujúci zápal v mozgu.

- Ak ste v zdravotnom stave, pri ktorom sa tekutiny zadržiavajú vo vašom tele, napríklad v pľúcach alebo v žalúdku.

- Ak máte poruchu funkcie obličiek.

- Ak máte poruchu funkcie pečene.

- Ak máte infekciu.

- Ak sa musíte dať zaočkovať. Metotrexát môže znížiť účinok vakcín.

- Ak máte od inzulínu závislý diabetes, liečba metotrexátom musí byť starostlivo monitorovaná.

Iné lieky a Metotrexát Accord

Ak používate, alebo ste v poslednom čase používali, resp. budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, pretože metotrexát ovplyvňuje alebo je ovplyvnený inými liekmi, ako sú:

• lieky proti bolesti a zápalu (tzv. NSAID a salicyláty)

• lieky proti rakovine (cisplatina, cytarabín, merkaptopurín)

• lieky proti infekciám (antibiotiká, ako penicilíny, tetracyklín a chloramfenikol)

• lieky proti astme (teofylín)

• vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu fóliovú alebo látky podobné kyseline fóliovej

• lieky proti reumatizmu (leflunomid)

• lieky proti vysokému krvnému tlaku

• lieky proti dne (probenecid)

• rádioterapia

Metotrexát Accord s jedlom, nápojmi a alkoholom

Počas liečby liekom Metotrexát Accord nesmiete piť žiaden alkohol a máte sa vyhnúť nadmernej konzumácii kávy, nealkoholických nápojov obsahujúcich kofeín a čiernemu čaju. Počas liečby liekom Metotrexát Accord si zabezpečte príjem množstva tekutín, pretože dehydratácia (úbytok vody v tele) môže zvýšiť toxicitu lieku Metotrexát Accord.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete používať tento liek.

Hlásilo sa, že metotrexát zapríčinil úmrtie plodu a/alebo vrodené malformácie. Preto nepoužívajte Metotrexát Accord počas tehotenstva s výnimkou výslovného predpisu lekárom. Ak si myslíte, že ste tehotná, oznámte to ihneď lekárovi.

Tehotenstvu sa musíte vyhýbať aj vtedy, ak ste vy alebo váš partner liečený metotrexátom, pretože liečba ženy aj muža metotrexátom môže ovplyvniť plod. Nie je známe, ako dlho by ste vy a váš partner mali po ukončení liečby čakať, než sa budete môcť pokúsiť otehotnieť. Odporúčania sa rôznia od troch mesiacov až do jedného roku.

Metotrexát sa vylučuje do materského mlieka v takých množstvách, že je tu riziko poškodenia dieťaťa. Preto sa musí dojčenie počas liečby metotrexátom prerušiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Môžu sa vyskytnúť nežiaduce účinky, ako je únava a závrat. Ak sa cítite unavený alebo trpíte závratom, neriaďte vozidlo a neobsluhujte stroje.

Metotrexát Accord obsahuje 345,59 mg (15,033 mmol) sodíka v maximálnej dennej dávke (1800 mg)

Tieto údaje je treba vziať do úvahy u pacientov, ktorí držia diétu zameranú na kontrolu sodíka.

2. Ako používať Metotrexát Accord

Metotrexát Accord vám podávajú profesionálni zdravotníci.

Dávka, ktorú dostávate a ako často ju dostávate. závisí od liečenej choroby, zdravotného stavu a veku, hmotnosti a povrchu tela. Metotrexát Accord sa môže užívať ústami (perorálne), alebo podávať vo forme injekcie do svalu (intramuskulárne), do žily (intravenózne), do tepny (intraarteriálne) alebo do chrbtice (intratekálne).

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Metotrexát Accord môže mať nežiaduce účinky, ktoré môžu byť nebezpečné alebo ohrozujúce život. Počas liečby musíte byť ostražití voči známkam nežiaducich účinkov a oznámiť ich vášmu lekárovi.

Spojte sa okamžites lekárom, ak spozorujete niektorý z nasledujúcich nežiaducich účinkov. Môžete potrebovať okamžitú lekársku starostlivosť.

• Nevysvetlená dýchavičnosť, suchý kašeľ alebo sipenie (príznaky pľúcnych problémov).

• Náhle svrbenie, kožná vyrážka (žihľavka), opuch rúk, nôh, členkov, tváre, pier, úst a hrdla (ktorý vám môže sťažovať dýchanie a prehĺtanie). Môže to tiež vyvolať pocit, ako by ste mali stratiť vedomie (príznaky ťažkej alergickej reakcie).

• Vracanie, hnačka alebo stomatitída a peptické vredy (príznaky účinku na tráviaci trakt).

• Zožltnutie kože alebo očí, tmavo sfarbený moč (príznaky účinku na pečeň).

• Horúčka, chvenie, bolesť tela a suché hrdlo (príznaky infekcie).

• Neočakávané krvácanie (napríklad krvácajúce ďasná, tmavý moč, krv v moči alebo vo zvratkoch) alebo neočakávané podliatiny, čierna stolica ako asfalt – to môže byť dôsledkom zníženej zrážavosti alebo krvácania do žalúdka alebo čreva).

• Kožné vyrážky so šupinami alebo pľuzgiermi a úkazy na slizničných membránach napr. v nose (príznaky Stevens-Johnsonovho syndrómu, toxická epidermálna nekrolýza a multiformný erytém).

• Abnormálne správanie, prechodná slepota a generalizované záchvaty (príznaky účinku na centrálny nervový systém).

• Paralýza (paréza).

Nižšie je uvedený zoznam nežiaducich účinkov usporiadaných podľa výskytu, ktoré boli zaznamenané pri liečbe metotrexátom.

Veľmi časté (vyskytli sa u viac ako u 1 z 10 pacientov):

• strata chuti do jedla, nauzea, vracanie, bolesť brucha, narušené trávenie

• zápal a ulcerácia v ústach a hrdle

• zvýšenie hladín pečeňových enzýmov

Časté (vyskytli sa u viac ako u 1 z 100 pacientov):

• účinky na krv, ako napr. anémia, leukocytopénia, trombocytopénia

• suchý kašeľ, dýchavičnosť, bolesť v hrudi, horúčka

• hnačka

• vyrážky, sčervenanie a svrbenie

• únavnosť, bolesť hlavy

• ospalosť

• herpes zoster

Menej časté (vyskytli sa u viac ako u 1 z 100 pacientov):

• lymfóm (nádor z lymfatického tkaniva)

• pancytopénia, agranulocytóza

• anafylaktoidné reakcie, alergická vaskulitída

• zápal krvných ciev

• vertigo, zmätenosť, depresia

• kŕče, encefalopatia

• krvácania a vredy v tráviacom trakte

• zápal a vredovitosť vagíny

• zvýšená pigmentácia kože

• zvýšenie reumatických uzlíkov (tkanivových hrčiek)

• účinky na kožu a sliznicu, niekedy závažné (Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza)

• vypadávanie vlasov, herpes zoster, bolestivé poranenia šupinatých škvŕn zapríčinených psoriázou

• precitlivenosť kože na slnečné svetlo, žihľavka

• krehké kosti (osteoporóza), bolesti kĺbov, bolesti svalov

• zápal a vredovitosť močového mechúra, krv v moči, ťažkosti pri močení

• pľúcna fibróza

• pečeňová fibróza a cirhóza, tuk v pečeni

• znížené hladiny albumínu

• zápal podžalúdkovej žľazy

Zriedkavé (vyskytli sa u viac ako u 1 z 1 000 pacientov):

• trombóza (mozgová, hlbokej žily a sietnicovej žily)

• zápal sliznice ďasien

• megaloblastická anémia (málokrvnosť)

• výkyvy nálady

• poruchy videnia, zastreté videnie

• nízky krvný tlak

• zápal hltana, apnoe, priedušková astma

• zápal v tenkom čreve

• krv v stolici

• malabsorpcia (porucha vstrebávania)

• akné, boľavé miesta na koži, pigmentové zmeny nechtov, modriny

• zlomeniny

• zlyhanie obličiek, oligúria (znížené množstvo vylučovania moču za deň), azotémia (koncentrácia dusíkatých látok v krvi) a anúria (nedostatočná tvorba moču)

• zvýšená hladina sérového kreatinínu a urey (močoviny)

• poškodenie pečene

• zápal osrdcovníka, osrdcovníkový výpotok a tamponáda

• paréza (neúplné ochrnutie)

• účinky na reč vrátane dyzartrie (zlá výslovnosť) a afázie (neschopnosť hovoriť)

• myelopatia (ochorenie miechy/kostnej drene)

• hyperurikémia (zvýšená koncentrácia kyseliny močovej v krvi)

• abnormálny vývoj prsných žliaz

Veľmi zriedkavé (vyskytli sa u viac ako u 1 z 10 000 pacientov):

• závažné zlyhanie kostnej drene, málokrvnosť v dôsledku toho, že kostná dreň nedokáže tvoriť krvné bunky (aplastická anémia), lymfadenopatia (ochorenie lymfatických uzlín), lymfoproliferatívna porucha, eozinofília (zvýšenie počtu eozinofilov), neutropénia (nedostatok neutrofilov) a hypogamaglobulinémia

• abnormálne vnemy, zmeny vnímania chuti (kovová chuť)

• konjunktivitída (zápal očných spojiviek), retinopatia (ochorenie sietnice), strata zraku, opuchnuté oči

• zápal očných folikulov, slzenie a svetloplachosť

• infekcie, septické oportúnne infekcie

• nespavosť

• imunosupresia

• meningizmus (príznaky podobné meningeálnemu dráždeniu)(paralýza, vracanie), akútny aseptický zápal mozgových plien (aseptická meningitída)

• pleurálna efúzia (pohrudnicový výpotok)

• problém s funkciou pľúc, dýchavičnosť, zápal pľúc

• alergická vaskulitída (alergický zápal cievy), hidradenitída (zápal potných žliaz)

• proteinúria (vylučovanie bielkovín močom)

• bolestivý opuch kože okolo nechta

• rozťahovanie malých krvných ciev v koži (paronychia)

• výtok z pošvy

• pľúcna infekcia

• bolesť kĺbu a/alebo svalu, nedostatok sily

• reaktivácia chronickej hepatitídy, akútna degenerácia pečene, hepatitída herpes simplex, nedostatočnosť pečene

• strata libida, impotencia

• porucha menštruácie

• neplodnosť

• horúčka, porucha hojenia rán

• roztiahnutie hrubého čreva (toxický megakólon)

• syndróm nádorového rozpadu

• myasténia (svalová slabosť)

Neznáme (výskyt sa nedá určiť z dostupných údajov):

• krvácanie, krv mimo ciev

• psychóza

• hromadenie tekutín v mozgu a pľúcach

• odumretie kože, exfoliatívna dermatitída

• metabolická porucha

Ak dostávate Metotrexát Accord do chrbtice, často sa vyskytujú nasledujúce nežiaduce účinky (môžu ovplyvniť 1 zo 100 pacientov):

• bolesť hlavy

• horúčka

• zápal v tzv. arachnoidálnej (pavúčnicovej) membráne v mozgu a mieche, čo môže spôsobiť bolesť chrbta, stuhnutie krku, vracanie, horúčku a v priebehu niekoľkých hodín od podania injekcie metotrexátu sa vyvinie porucha celkového zdravotného stavu, ktorá však obvykle pominie v priebehu niekoľkých dní

• hemiplégia (úplná obrna polovice tela) alebo celková paralýza (ochrnutie), slabosť v jednej alebo vo všetkých končatinách a kŕčové ataky (obvykle sa vyskytujúce po opakovanom injektovaní metotrexátu do miechy).

• účinok na nervový systém, ktorý môže začať zmätenosťou, podráždením a unavenosťou. To sa v priebehu času zhoršuje a vedie k demencii (zvýšenému úbytku pamäti, dezorientácii a zmätenosti), ťažkostiam pri rozprávaní, ťažkostiam pri koordinácii pohybov a udržovaní rovnováhy, zvýšenej svalovej stuhnutosti, kŕčom a kóme. Tento stav sa môže vyskytnúť niekoľko mesiacov alebo rokov po začatí liečby metotrexátom, injektovaným do miechy. Stav môže ohroziť život; vyskytuje sa hlavne vtedy, ak vám injektovali veľké množstvá metotrexátu do miechy v kombinácii s ožarovaním hlavy a/alebo podaním metotrexátu v niektorej inej forme.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

5. Ako uchovávať Metotrexát Accord

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Tento liek nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku/papierovej škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo s domovým odpadom. O likvidácii nespotrebovaného lieku sa poraďte s vaším lekárnikom. Tieto opatrenia pomôžu ochrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Metotrexát Accord obsahuje

• Liečivo je metotrexát. 1 ml roztoku obsahuje 25 mg metotrexátu.

• Ďalšie zložky sú: chlorid sodný/hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková (pre úpravu pH) a voda na injekciu.

Ako vyzerá Metotrexát Accord a obsah balenia

Liek je číry žltý roztok.

Veľkosť balenia: 1 liekovka v lepenkovej škatuli pre 2 ml, 20 ml a 40 ml balení.

10 liekoviek v jednom balení pre 20 ml a 40 ml.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow HA1 4 HF, Middlesex

Veľká Británia

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Švédsko	Methotrexat Accord 25 mg/ml injektionsvätska, lösning
Rakúsko	Methotrexat Accord 25 mg/ml Injektionslösung
Belgicko	Methotrexate Accord Healthcare 25 mg/ml Oplossing voor injectie/ Solution injectable/ Injektionslösung
Cyprus	Methotrexate Accord 25 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα
Česká republika	Methotrexat Accord 25 mg/ml injekční roztok
Nemecko	Methotrexat Accord 25 mg/ml Injektionslösung
Dánsko	Methotrexat Accord
Španielsko	METOTREXATO ACCORD 25 mg/ml solución inyectable
Fínsko	MethotrexatAccord 25 mg/ml injektioneste, liuos
Francúzsko	METHOTREXATE ACCORD 25 mg/ml, solution injectable
Maďarsko	Methotrexat Accord 25 mg/ml oldatos injekció
Írsko	Methotrexate 25 mg/ml solution for injection
Litva	Methotrexate Accord 25 mg/ml injekcinis tirpalas
Malta	Methotrexate 25 mg/ml solution for injection
Holandsko	Methotrexaat Accord 25 mg/ml, oplossing voor injectie
Nórsko	Methotrexat Accord 25 mg/ml Injeksjonsvæske, oppløsning
Portugalsko	Methotrexat Accord
Slovenská republika	Metotrexát Accord 25 mg/ml injekčný roztok
Veľká Británia	Methotrexate 25 mg/ml solution for injection

Táto písomná informácia bola naposledy aktualizovaná v 05/2013.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov

Pokyny, ako pripravovať, manipulovať a likvidovať Metotrexát Accord 25 mg/ml injekčný roztok

Roztok sa musí pred použitím zrakom skontrolovať. Môže sa používať iba číry roztok, ktorý neobsahuje žiadne čiastočky.

Injekcia metotrexátu sa musí ďalej zriediť primeraným médiom bez akéhokoľvek konzervačného prostriedku, ako je roztok glukózy (5 %) alebo roztok chloridu sodného (0,9 %).

Pri manipulácii je treba vziať do úvahy nasledujúce všeobecné odporúčania: Liek musia používať a podávať len zaškolení pracovníci, nariedenie roztoku sa musí uskutočniť v určených priestoroch, ktoré sú upravené tak, aby chránili personál a životné prostredie (napr. bezpečnostné kabíny); pracovníci musia nosiť ochranný odev (vrátane rukavíc, ochrany očí a masiek, ak sú potrebné).

Tehotné pracovníčky zdravotnej starostlivosti nesmú manipulovať alebo podávať Metotrexát Accord.

Metotrexát sa nesmie dostať do styku s kožou alebo sliznicou. V prípade kontaminácie sa musí postihnutá oblasť okamžite opláchnuť výdatným množstvom vody najmenej po dobu 10 minút.

Len na jedno použitie. Akýkoľvek nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať. Odpad sa musí opatrne naložiť do vhodných oddelených kontajnerov, jasne označiť štítkom podľa ich obsahu (kedže telesné tekutiny pacienta a výlučky môžu tiež obsahovať značné množstvá antineoplastických látok; doporučuje sa, aby sa s tekutinami a výlučkami, a s materiálom, ak je nimi kontaminovaná posteľná bielizeň, nakladalo ako s nebezpečným odpadom). Nepoužitý liek alebo odpad má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami, napríklad jeho spálením. Používajú sa tiež chemické rozkladné metódy (oxidácia napr. s permanganátom draselným a kyselinou sírovou alebo vodnatým permanganátom draselným alebo chlórnanom sodným).

Pripravené musia byť primerané postupy pre prípad náhodnej kontaminácie v dôsledku rozliatia; vystavenie personálu antineoplastickým činidlám sa musí zaznamenať a monitorovať.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2015/00365-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Metotrexát Accord 25 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

2 ml roztoku obsahujú 50 mg metotrexátu.

20 ml roztoku obsahuje 500 mg metotrexátu.

40 ml roztoku obsahuje 1000 mg metotrexátu.

Pomocné látky so známym účinkom:

4 801 mg/ml (0,208 mmol/ml) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry, žltý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Akútna lymfocytická leukémia, profylaxia meningálnej leukémie, non‑Hodgkinove lymfómy, osteogénny sarkóm, adjuvans a v pokročilom stave rakoviny prsníka, metastatická alebo rekurentná rakovina hlavy alebo krku, choriokarcinóm a podobné tromboplastické choroby, pokročilá rakovina močového mechúra.

UPOZORNENIE Ak sa metotrexát používa na liečbu nádorových chorôb, dávka sa musí starostlivo upraviť v závislosti od plochy povrchu tela. Po podaní nesprávne vypočítaných dávok boli zaznamenané fatálne prípady intoxikácie. Zdravotnícki pracovníci a pacienti majú byť vždy v plnej miere informovaní o toxických účinkoch.

Liečbu má iniciovať alebo konzultovať lekár so širokou skúsenosťou v liečbe cytostatikami.

Metotrexát sa môže podávať intramuskulárne, intravenózne, intraarteriálne alebo intratekálne. Dávkovanie sa obvykle vypočíta na m²plochy povrchu tela alebo podľa telesnej hmotnosti. Dávky vyššie ako 100 mg metotrexátu si vždy vyžadujú následné podanie kyseliny folinovej (pozri terapeutické opatrenie vo forme podania folinátu vápenatého).

Odporúčania týkajúce sa aplikácie a dávkovania metotrexátu u rôznych indikácií sa veľmi líšia. Niektoré bežné dávkovania, ktoré boli použité u rôznych indikácií, sú uvedené nižšie. Žiadne z týchto dávkovaní sa nemôže v súčasnosti charakterizovať ako štandardná terapia. Keďže odporúčania týkajúce sa aplikácie a dávkovania pri liečbe metotrexátom sa pri vysokých a nízkych dávkovaniach rozchádzajú, uvádzame tu len najčastejšie používané predlohy. Dávky, spôsob a postupnosť podania sa musia konzultovať s aktuálne publikovanými protokolmi.

Metotrexát sa môže podávať ako konvenčná liečba nízkymi dávkami, liečba strednými dávkami, liečba vysokými dávkami a intratekálne.

Obvyklá liečba nízkymi dávkami: 15‑50 mg/m²plochy povrchu tela raz týždenne intravenózne alebo intramuskulárne v jednej alebo viacerých dávkach. 40‑60 mg/m²plochy povrchu tela (u rakoviny hlavy alebo krku) raz týždenne ako intravenózna bolusová injekcia.

Liečba strednou dávkou: Medzi 100 mg/m²až 1 000 mg/m²plochy povrchu tela v jednorázovej dávke. U pokročilej skvamóznej epiteliálnej rakoviny alebo rakoviny močového mechúra možno podať intermediálne dávky metotrexátu až do 100‑200 mg/m². (pozri terapeutické opatrenie vo forme podania folinátu vápenatého).

Liečba vysokou dávkou: U rôznych malígnych chorôb vrátane malígneho lymfómu, akútnej lymfatickej leukémie, osteosarkómu a metastatického choriokarcinómu možno nasadiť dávky o veľkosti 1 000 mg metotrexátu alebo viac na m²plochy povrchu tela podávané v priebehu 24‑hod.. Podanie kyseliny folinovej musí začať s dávkou 10‑15 mg (6‑12 mg/m²) podanou 12‑24 hodín po začiatku liečby metotrexátom (ďalšie podrobnosti si prečítajte v terapeutických protokoloch, pozri terapeutické opatrenie vo forme podania folinátu vápenatého).

Terapeutické opatrenie vo forme podania folinátu vápenatého.

Keďže dávkovací režim pri terapeutickom opatrení vo forme podania folinátu vápenatého veľmi závisí od dávkovania a spôsobu podania stredných alebo vysokých dávok metotrexátu, protokol metotrexátu nariadi dávkovací režim terapie folinátom vápenatým. Preto je najlepšie preštudovať si k aplikovanej strednej alebo vysokej dávke metotrexátu protokol o dávkovaní a spôsobe podávania folinátu vápenatého.

Okrem podania folinátu vápenatého sú integrálnou súčasťou terapie folinátom vápenatým opatrenia na zabezpečenie rýchlej exkrécie metotrexátu (udržanie vysokej diurézy a alkalizácia moču). Obličkové funkcie sa musia monitorovať denným meraním sérového kreatinínu.

Dospelí

Akútna lymfocytická leukémia (ALL)

V nízkych dávkach sa metotrexát aplikuje v rozsahu komplexných liečebných protokolov pre udržanie remisie u dospelých s akútnou lymfocytickou leukémiou. Normálne jednorazové dávky sa nachádzajú v rozpätí 20‑40 mg/m²metotrexátu. Udržiavacia dávka u ALL je 15‑30 mg/m²raz alebo dva razy týždenne.

Iné príklady:

• 3,3 mg/m² v kombinácii s inou cytostatickou látkou raz denne po dobu 4‑6 týždňov.

• 2,5 mg/kg každý týždeň.

• Režim vysokých dávok medzi 1 až 12 g/m2 (i. v. 1‑6 h) opakovaných každý 1‑3 týždne.

• 20 mg/m² v kombinácii s inou cytostatickou látkou raz týždenne.

Karcinóm prsníka

Cyklická kombinácia s cyklofosfamidom, metotrexátom a fluorouracilom sa používa ako adjuvantná liečba po radikálnej mastektómii u primárnej rakoviny prsníka s pozitívnymi lymfatickými uzlinami v podpazuší. Dávka metotrexátu je 40 mg/m²intravenózne v prvý a ôsmy deň cyklu. Liečba sa opakuje v trojtýždňových intervaloch. Metotrexát v intravenóznych dávkach 10‑60 mg/m²môže byť zahrnutý do cyklických združených režimov s inými cytotoxickými liekmi pri liečbe pokročilej rakoviny prsníka.

Osteosarkóm

Efektívna adjuvantná chemoterapia si vyžaduje podávanie rôznych cytotoxických chemoterapeutických liekov. Okrem vysokej dávky metotrexátu s terapeutickou dávkou vo forme aplikácie folinátu vápenatého sa môže podať doxorubicín, cisplatina a kombinácia bleomycínu, cyklofosfamidu a daktinomycínu (BCD). Metotrexát sa používa vo vysokých dávkach (8 000‑12 000 mg/m²) raz týždenne. Ak dávka nepostačuje na to, aby sa na konci infúzie dosiahla reálna sérová koncentrácia 10^‑3 mol/L, dávka sa môže zvýšiť pri následnej liečbe na 15 g/m2. Nutné je terapeutické opatrenie dávkou folinátu vápenatého. Metotrexát sa tiež používal ako samostatná liečba v metastatických prípadoch osteosarkómu.

Starší pacienti

O znížení dávky sa má uvažovať u starších pacientov kvôli zníženej funkcii pečene a obličiek, ako aj pre nižšie zásoby folátu, ktoré sa vyskytujú vo vyššom veku.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Metotrexát sa musí opatrne používať u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Dávkovacie režimy sa musia upraviť podľa klírensu kreatinínu a sérových koncentrácií metotrexátu.

• Ak je klírens kreatinínu (ml/min) >50, môže sa podať 100 %, dávka MTX.

• Ak je klírens kreatinínu (ml/min) 20‑50, môže sa podať 50% dávky MTX.

• Ak je klírens kreatinínu (ml/min) <20, MTX sa nesmie podať.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Metotrexát sa musí podávať s veľkou opatrnosťou, ak ho vôbec podať pacientom so signifikantnou aktuálnou alebo predošlou chorobou pečene, najmä ak bola zapríčinená alkoholom. Metotrexát je kontraindikovaný, ak sú hodnoty bilirubínu >5 mg/dl (85,5 μmol/L).

Pediatrická populácia

Metotrexát sa musí používať s opatrnosťou u pediatrických pacientov. Liečba by sa mala riadiť aktuálne platnými liečebnými protokolmi pre deti (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na účinnú látku alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ťažká insuficiencia pečene (pozri časť 4.2).

Abúzus alkoholu.

Ťažká insuficiencia obličiek (klírens kreatinínu menší ako 20 ml/min, pozri časť 4.2).

Už existujúca krvná dyskrázia, ako je hypoplázia kostnej drene, leukopénia, trombocytopénia alebo signifikantná anémia.

Závažné akútne alebo chronické infekcie, ako je tuberkulóza a HIV.

Vredy v ústnej dutine a známa aktívna gastrointestinálna vredová choroba.

Tehotenstvo, dojčenie (pozri časť 4.6).

Súbežná vakcinácia so živými vakcínami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bola hlásená fatálna toxicita v spojitosti s intravenóznym a intratekálnym podaním z dôvodu nesprávneho výpočtu dávky. Osobitnú pozornosť je treba venovať výpočtu dávky (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).

Vzhľadom na riziko ťažkých toxických reakcií (ktoré môžu byť fatálne), smie sa metotrexát používať len pri život ohrozujúcich neoplastických chorobách. Počas liečby malignít metotrexátom boli zaznamenané úmrtia. Lekár musí informovať pacienta o riziku liečby a musí pacienta neprestajne sledovať.

Metotrexát podľa správ zapríčinil úmrtie plodu a/alebo kongenitálne malformácie. Liečba neoplastických chorôb sa neodporúča u žien v reprodukčnom veku, pokiaľ nie sú jasné medicínske indikácie, že predpokladaný úžitok z liečby vyváži predstaviteľné riziká (pozri 4.6. Fertilita, gravidita a laktácia). Metotrexát ovplyvňuje v období podávania spermatogenézu a oogenézu, čo môže mať za následok zníženú plodnosť. Tieto účinky môžu byť po prerušení liečby reverzibilné.

Syndróm nádorového rozpadu

Tak ako iné cytotoxické lieky, metotrexát môže vyvolať syndróm nádorového rozpadu u pacientov s rýchlo rastúcimi nádormi. Primeraná podporná liečba a farmakologické opatrenia môžu predísť alebo zmierniť takéto komplikácie.

Metotrexát a nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)

Neočakávaná ťažká (vrátane fatálnej) myelosupresia, aplastická anémia a gastrointestinálna toxicita bola zaznamenaná v spojitosti so súčasnou liečbou metotrexátom (obvykle vo vysokej dávke) a nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie).

Súčasná liečba metotrexátom a rádioterapiou môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív a osteonekrózy.

Intratekálne a intravenózne podanie metotrexátu môže vyústiť do akútnej encefalitídy a akútnej encefalopatie s možným fatálnym výsledkom. U pacientov s periventrikulárnym lymfómom CNS, ktorým metotrexát podávali intratekálne, sa podľa správ vyvinula cerebrálna hernia.

Metotrexát a pleurálny výpotok/ ascites

Metotrexát sa vylučuje z nahromadených tekutín (napr. pleurálny výpotok, ascites) pomaly. Dôsledkom toho je predĺžený terminálny polčas a neočakávaná toxicita. U pacientov s významným nahromadením tekutín sa odporúča vykonať pred liečbou drenáž tekutín a monitorovať plazmatické hladiny metotrexátu.

Ak sa vyskytne stomatitída, hnačka, hemateméza alebo čierna stolica, terapia metotrexátom sa musí prerušiť kvôli nebezpečenstvu hemoragickej enteritídy alebo smrti v dôsledku perforácie intestína alebo dehydratácie (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky).

Stavy, pri ktorých je nedostatok kyseliny fóliovej, môžu zvýšiť riziko metotrexátovej toxicity.

Pri intratekálnom podaní alebo pri liečbe vysokými dávkami nesmie sa metotrexát miešať s roztokmi, ktoré obsahujú konzervanty (pozri tiež 6.6).

Neodporúča sa používať u dojčiat roztoky metotrexátu, ktoré ako konzervant obsahujú benzylalkohol. U dojčiat, ktorým intravenózne podali roztoky obsahujúce benzylalkohol, bol zaznamenaný syndróm dýchavičnosti s fatálnym následkom. Symptómy zahŕňajuú rýchly nástup respiračných problémov, hypotenziu, bradykardiu a kardiovaskulárny kolaps.

Infekcie alebo imunologické stavy

Metotrexát sa musí používať s veľkou opatrnosťou v spojitosti s aktívnou infekciou a je obvykle kontraindikovaný u pacientov s manifestnou imunosupresiou, alebo v prípadoch, kde imunodeficiencia je dokázaná laboratórnymi skúškami.

Môže sa vyskytnúť pneumónia (ktorá v určitých prípadoch môže viesť k zlyhaniu dýchania). V spojitosti s liečbou metotrexátom sa môžu vyskytnúť potenciálne fatálne oportúnne infekcie vrátane p pneumónie vyvolanej Pneumocystits carinii. Keď sa u pacienta prejavia pulmonárne príznaky, treba vziať do úvahy možnosť pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii(pozri časť 4.8).

Imunizácia

Metotrexát môže spôsobiť rušenie výsledkov imunologických testov. Liečba metotrexátom môže byť spojená s menej efektívnou imunologickou odpoveďou na vakcináciu. Osobitnú opatrnosť si vyžaduje prítomnosť inaktívnych chronických infekcií (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída B alebo C), kvôli možnej aktivácii. Imunizácia živými vírusmi sa spravidla neodporúča.

Kožná toxicita:Vzhľadom na riziko fototoxicity sa pacient musí vyhýbať slnečnému svetlu a soláriu.

Sledovanie liečby

Pacienti liečení metotrexátom musia byť starostlivo sledovaní, aby sa toxické účinky aplikovaného liečiva mohli okamžite zistiť. Analýzy pred liečbou musia zahŕňať diferenciálny krvný obraz s počtom doštičiek, pečeňové enzýmy, testy na infekčnú hepatitídu B a C, funkčné testy obličiek a RTG pľúc. Toxické účinky metotrexátu sa môžu vyskytnúť dokonca aj pri nízkych dávkach. a preto je starostlivé sledovanie liečených pacientov také dôležité. Väčšina nežiaducich účinkov je reverzibilná, ak sú včas detekované.

Monitoring sa musí vykonať na začiatku liečby alebo keď sa zmení dávka, alebo počas období, keď narastá riziko zvýšených hladín metotrexátu (napr. pri dehydratácii).

Ak je to nutné, musí sa uskutočniť biopsia kostnej drene.

Monitorovanie sérovej hladiny metotrexátumôže významne zredukovať toxicitu metotrexátu a nutnosť rutinného sledovania sérovej hladiny metotrexátu závisí od dávkovania alebo liečebného protokolu.

Leukopénia a trombocytopénia sa obvykle vyskytujú 4‑14 dní po podaní metotrexátu. Rekurencia leukopénie sa môže v zriedkavých prípadoch vyskytnúť 12‑21 dní po podaní metotrexátu. V liečbe metotrexátom sa má pokračovať len vtedy, ak prínos preváži riziko ťažkej myelosupresie (pozri časť 4.2).

Hematopoietická supresiaHematopoietická supresia vyvolaná metotrexátom sa môže vyskytnúť náhle a pri očividne bezpečných dávkach. V prípade akéhokoľvek signifikantného poklesu leukocytov alebo krvných doštičiek sa musí liečba okamžite prerušiť a nasadiť primeraná podporná liečba. Pacienta je treba inštruovať, aby hlásil všetky znaky a symptómy naznačujúce infekciu. U pacientov, ktorí zároveň užívajú hematotoxické lieky (napr. leflunomid), sa musí starostlivo sledovať krvný obraz a počet krvných doštičiek.

Funkčné pečeňové testy:Osobitnú pozornosť je treba venovať nástupu pečeňovej toxicity. Liečba sa nemá začať alebo sa musí prerušiť, ak sú akékoľvek abnormality vo funkčných pečeňových testoch alebo pečeňových biopsiách, alebo ak sa tieto vyvinú počas terapie. Takéto abnormality sa musia vrátiť k normálu v priebehu dvoch týždňov, po ktorých môže lekár rozhodnúť o pokračovaní liečby. Musí sa uskutočniť ďalší výskum, či sériové chemické testy pečene alebo propeptid kolagénu typu III dokážu adekvátne detegovať hepatotoxicitu. Toto hodnotenie má rozlišovať medzi pacientmi bez akýchkoľvek rizikových faktorov a pacientov s rizikovými faktormi, medzi ktorými je napr. nadmerné pitie alkoholu v minulosti, pretrvávajúce zvýšenie pečeňových enzýmov, anamnéza ochorenia pečene, rodinná anamnéza dedičných porúch pečene, diabetes mellitus, obezita a predchádzajúci kontakt s hepatotoxickými liekmi alebo chemikáliami a predĺžená liečba metotrexátom alebo kumulatívne dávky o veľkosti 1,5 g a viac.

Skríning pečeňových enzýmov v sére:Bol zaznamenaný 13‑20 % výskyt prechodného zvýšenia hladín transamináz na dvoj‑ až trojnásobok hornej hranice normálu. V prípade trvalého zvýšenia pečeňových enzýmov je nutné uvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Inzulín dependentný diabetes

Pacienti, ktorí trpia inzulín dependentným diabetom, musia byť starostlivo sledovaní, pretože sa môže vyskytnúť cirhóza pečene a zvýšenie transamináz.

Vzhľadom na potenciálny toxický účinok na pečeň nesmú sa počas liečby metotrexátom podávať ďalšie hepatotoxické lieky, pokiaľ ich podávanie nie je jednoznačne nevyhnutnéa treba sa vyhýbať konzumu alkoholu alebo ho z veľkej miery obmedziť (pozri časť 4.5). U pacientov, ktorí zároveň užívajú iné hepatotoxické lieky (napr. leflunomid), sa musí zaviesť dôslednejšie sledovanie pečeňových enzýmov. To isté je treba mať na pamäti, ak sa pacientovi zároveň podávajú hepatotoxické lieky.

Malígne lymfómy sa môžu vyskytnúť u pacientov, ktorí sú liečení nízkymi dávkami metotrexátu; v takom prípade sa metotrexát musí vysadiť. Ak nedôjde k spontánnemu regresu lymfómov, je nutné nasadiť cytotoxickú liečbu.

Funkcia obličiek: Liečba metotrexátom sa musí u pacientov s poruchou funkcie obličiek sledovať pomocou funkčných obličkových testov a urinoanalýzou, nakoľko funkčná porucha obličiek má za následok zníženie eliminácie metotrexátu, čo môže vyvolať ťažké nežiaduce reakcie.

V prípade možného oslabenia obličiek (napr. u starších pacientov) je nutné dôkladne monitorovať funkciu obličiek. To platí najmä v prípade súčasného podávania liekov, ktoré ovplyvňujú vylučovanie metotrexátu, čo spôsobuje poškodenie obličiek (napr. nesteroidné protizápalové lieky), alebo ktoré môžu viesť k hematopoietickej poruche. Dehydratácia môže tiež potencovať toxicitu metotrexátu. Odporúča sa alkalizácia moču a zvýšenie vysokej diurézy.

Dýchací systém: Môže sa vyskytnúť akútna alebo chronická intersticiálna pneumonitída často spojená s eozinofíliou v krvi; boli zaznamenané úmrtia. Medzi typické príznaky patria: dyspnoe, kašeľ (najmä suchý neproduktívny kašeľ) a horúčka, kvôli ktorej musia byť pacienti monitorovaní pri každej následnej prehliadke. Pacienti majú byť informovaní o riziku pneumonitídy a dostať odporúčanie, aby sa v prípade, že sa u nich vyvinie perzistujúci kašeľ alebo dyspnoe, okamžite spojili so svojím ošetrujúcim lekárom.

Metotrexát sa musí vysadiť u pacientov s pulmonárnymi príznakmi a musí sa vykonať úplné vyšetrenie (vrátane RTG hrudníka), aby sa vylúčila infekcia. Pri podozrení na pľúcnu chorobu vyvolanú metotrexátom sa musí nasadiť liečba kortikosteroidmi a liečba metotrexátom sa nesmie obnoviť.

Pulmonárne symptómy si vyžadujú rýchlu diagnózu a prerušenie liečby metotrexátom. Pneumonitída sa môže vyskytnúť pri všetkých dávkach.

Vitamínové prípravky alebo iné produkty obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu.

Deti

Metotrexát sa má používať u pediatrických pacientov s opatrnosťou. Liečba sa musí pridržiavať aktuálne publikovaných liečebných protokolov pre deti. Medzi pediatrickými pacientmi s akútnou lymfoblastickou leukémiou, ktorí boli liečení intravenózne podanou strednou dávkou metotrexátu (1 g/m²), bola s neočakávane zvýšenou frekvenciou zaznamenaná závažná neurotoxicita, ktorá sa manifestovala generalizovanými alebo fokálnymi záchvatmi. Pri diagnostických zobrazovacích štúdiách bola u symptomatických pacientov často zaznamenaná leukoencefalopatia a/alebo mikroangiopatické kalcifikácie.

Starší pacienti

Pre zhoršenú funkciu pečene a obličiek ako aj pre znížené zásoby kyseliny listovej je nutné u starších pacientov brať do úvahy pomerne nízke dávky. Títo pacienti musia byť dôkladne sledovaní, aby sa včas zistili príznaky toxicity.

Sodík

Injekcia maximálnej dennej dávky metotrexátu (1 800 mg) obsahuje 345,59 mg (15,033 mmol) sodíka. Tento údaj je treba vziať do úvahy u pacientov, ktorí držia diétu zameranú na kontrolu sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ciproflacín

Možné zníženie vylučovania metotrexátu (zvýšené riziko toxicity).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)

NSAID lieky sa nesmú podať pred alebo súčasne s vysokými dávkami metotrexátu používanými pri liečbe takých stavov, ako je osteosarkóm. Pri súčasnom podávaní nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) a metotrexátu vo vysokých dávkach boli zaznamenané zvýšené a predĺžené sérové hladiny metotrexátu, ktoré mali za následok smrť v dôsledku ťažkej hematologickej a gastrointestinálnej toxicity. Podľa publikovaných hlásení prípravky NSAIDS a salicyláty znížili tubulárnu sekréciu metotrexátu u zvieracích modelov a môžu zvýšiť jeho toxicitu zvýšením hladín metotrexátu. Súčasná liečba prípravkami NSAID a nízkymi dávkami metotrexátu si z týchto dôvodov vyžaduje opatrnosť.

Leflunomid

Metotrexát v kombinácii s leflunomidom môže zvýšiť riziko pancytopénie.

Probenecid

Probenecid znižuje renálny tubulárny transport, a preto je nutné vyhnúť sa jeho použitiu spolu s metotrexátom.

Penicilíny

Penicilíny môžu obmedziť renálny klírens metotrexátu. Pri kombinácii s vysokými a nízkymi dávkami metotrexátu bola pozorovaná hematologická a gastrointestinálna toxicita.

Perorálne antibiotiká

Perorálne antibiotiká, ako tetracyklín, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká môžu znížiť intestinálnu absorpciu metotrexátu alebo interferovať s enterohepatálnym obehom inhibíciou črevnej flóry, a tým znížiť aj metabolizmus metotrexátu baktériami. V izolovaných prípadoch, ako u trimetoprim/sulfametoxazolu bola hlásená zvýšená myelosupresia u pacientov liečených metotrexátom, pravdepodobne v dôsledku zníženej tubulárnej sekrécie a/alebo zvýšeného antifolátového účinku.

Chemoterapeutické lieky

Zvýšenie renálnej toxicity možno pozorovať pri podávaní vysokých dávok metotrexátu v kombinácii s potenciálne nefrotoxickými chemoterapeutickými látkami (napr. cisplatinou).

Rádioterapia

Súbežná liečba metotrexátom a rádioterapiou môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív a osteonekrózy.

Cytarabín

Súčasná liečba cytarabínom a metotrexátom môže zvýšiť riziko ťažkých neurologických vedľajších účinkov siahajúcich od bolesti hlavy až po paralýzu, kómu a epizódy podobné mozgovej mŕtvici.

Hepatotoxické lieky

Riziko zvýšenej hepatotoxicity, keď sa metotrexát podáva súčasne s inými hepatotoxickými liekmi, zatiaľ nebolo preskúmané. No hepatotoxicita bola v takýchto prípadoch zaznamenaná. Pacienti, ktorí sú súčasne liečení liekmi so známym hepatotoxickým účinkom (napr. leflunomid, azatioprín, sulfasalazín, retinoidy), musia byť dôkladne monitorovaní na príznaky akéhokoľvek zvýšenia hepatotoxicity.

Teofylín

Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu. Preto sa hladiny teofylínu musia monitorovať počas súčasnej liečby metotrexátom.

Merkaptopurín

Metotrexát zvyšuje obsah merkaptopurínu v plazme. Preto si kombinácia metotrexátu a merkaptopurínu môže vyžadovať úpravu dávky.

Liečivá s vysokou väzbou na plazmatické proteíny

Metotrexát sa čiastočne viaže na sérový albumín. Vytesňovaním z väzobných miest môžu liečivá s vysokou väzobnou afinitou, ako salicyláty, fenylbutazón, fenytoín a sulfónamidy, zvýšiť toxicitu metotrexátu.

Furosemid

Kvôli kompetitívnej inhibícii tubulárnej sekrécie môže pri súčasnom podávaní furosemidu a metotrexátu dôjsť k zvýšeniu hladín metotrexátu.

Vitamíny

Vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu zapríčiniť obmedzenú odpoveď na systémovo podaný metotrexát, no stavy, v ktorých je nedostatok kyseliny listovej, môžu zvýšiť riziko toxicity metotrexátu.

Inhibítory protónovej pumpy

Údaje z vedeckej literatúry ukazujú, že súčasné podávanie inhibítorov protónovej pumpy a metotrexátu môže mať najmä pri vyšších dávkach za následok zvýšené a predĺžené plazmatické hladiny metotrexátu a/ alebo jeho metabolitu, čo môže viesť k metotrexátovej toxicite.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keď sa metotrexát podáva gravidným ženám, môže zapríčiniť smrť plodu, embryotoxicitu, potrat alebo pôsobiť teratogénne. Cytotoxické lieky sa smú podať počas gravidity, zvlášť počas prvého trimestra len vtedy, ak sú presne indikované, pričom sa musia zvážiť potreby matky proti riziku plodu. Liečba metotrexátom počas prvého trimestra viedla k vysokému riziku malformácií (najmä kraniálnej malformácie a malformácie končatín).

Dojčenie

Metotrexát prechádza do materského mlieka v takých množstvách, že je rizikom pre dieťa dokonca aj pri terapeutických dávkach. Preto sa musí dojčenie v priebehu liečby metotrexátom prerušiť.

Fertilita

Metotrexát môže byť genotoxický. Ženy v plodnom veku nesmú byť liečené metotrexátom, pokiaľ nie je gravidita vylúčená. Keďže metotrexát môže ovplyvniť spermatogenézu u mužov, je treba sa vyhnúť gravidite, keď jeden z partnerov dostáva metotrexát. Optimálny interval medzi prerušením liečby metotrexátom jedného z partnerov a graviditou zatiaľ nebol stanovený. Odporúčaný interval publikovaný v literatúre varíruje medzi tromi mesiacmi a jedným rokom. Muži aj ženy, ktorým je podávaný metotrexát, musia byť informovaní o potenciálnych rizikách nepriaznivých účinkov na reprodukciu. Ženy v plodnom veku musia byť plne informované o potenciálnom nebezpečenstve pre plod v prípade, že otehotnejú počas liečby metotrexátom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže únava a závrat sa môžu vyskytnúť ako nežiaduci účinok, môže byť narušená reakčná schopnosť a úsudok, čo je treba vziať do úvahy napríklad pri riadení vozidla alebo pri výkone práce vyžadujúcej vysoký stupeň presnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Liečba obvyklými a vysokými dávkami

Výskyt a stupeň závažnosti nežiaducich účinkov závisí od podanej dávky, trvania expozície a spôsobu podania, no vedľajšie účinky boli pozorované pri všetkých dávkach a môžu sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. Väčšina nežiaducich účinkov je reverzibilná, ak sú včas detekované. Keď sa vyskytnú závažné reakcie, musí sa znížiť dávka alebo prerušiť liečba a musia sa inicializovať primerané opatrenia (pozri 4.9). Ak sa pokračuje v liečbe metotrexátom, musí sa to robiť opatrne po primeranej úvahe, či pacient potrebuje tento liek aj naďalej. Vyžaduje sa zvýšená bdelosť s ohľadom na akýkoľvek opätovný výskyt toxicity.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky zahŕňajú ulceratívnu stomatitídu, leukopéniu, nauzeu a nadúvanie/opuch. Iné často hlásené nežiaduce účinky sú: pocit indispozície, neobvyklá unavenosť, zimnica a horúčka, závrat, znížená odolnosť proti infekciám. Liečba kyselinou folínovou počas liečby vysokými dávkami môže rušiť alebo zmierniť rad nežiaducich účinkov. V prípade, že sa objavia príznaky leukopénie, odporúča sa dočasné prerušenie liečby.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy		Herpes zoster			Sepsa, oportúnne infekcie (v niektorých prípadoch môžu byť fatálne) infekcie spôsobené cytomegalovírusom
Poruchy srdca a srdcovej činnosti				Perikarditída, perikardiálna efúzia, perikardiálna tamponáda
Poruchy krvi a lymfatického systému		leukocytopénia, trombocytopénia a anémia	Pancytopénia, agranulocytóza, hematopoietické choroby	Megaloblastová anémia	Ťažké priebehy útlmu kostnej drene, aplastická anémia. Lymfadenopatia, lymfoproliferatívne choroby (sčasti reverzibilné), eozinofília a neutropénia	Hemorágie, hematóm
Poruchy imunitného systému			Anafylaktoidné reakcie, alergická vaskulitída		Imunosupresia, hypogamaglobulinémia
Psychické poruchy					Nespavosť, kognitívna dysfunkcia	Psychóza
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy, závrat, ospalosť	Vertigo, zmätenosť, depresia, záchvaty, kŕče, encefalopatia	Ťažko poškodený zrak, zmeny nálady, paréza, účinok na reč vrátane dysartrie a afázie, myelopatia	Bolesť, svalová asténia alebo parestézia končatín, myasténia, zmeny chuťového zmyslu (kovová chuť), meningizmus (paralýza, vracanie), akútna aseptická meningitída
Poruchy oka				Poruchy videnia, zastreté videnie	Konjunktivitída, Retinopatia, prechodná slepota/strata zraku, periorbitálny edém, blefaritída, epifora, fotofóbia
Neoplazmy benígne, malígne a nešpecifické (vrátane cýst a polypov)			Individuálne prípady lymfómu, ktoré sa zmenšili na počet prípadov po tom, čo metotrexátová liečba bola prerušená. V nedávnej štúdii nebolo možné potvrdiť, že metotrexátová terapia zvyšuje výskyt lymfómov		Syndróm nádorového rozpadu
Poruchy ciev			Vaskulitída	Hypotenzia, reakcie vo forme tromboembolických príhod (vrátane arteriálnej trombózy, cerebrálnej trombózy, tromboflebitídy, trombózy hlbokých žíl, trombózy retinálnych vén, pľúcny embolizmus)		Cerebrálny edém, petechie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Pulmonálne komplikácie spôsobené intersticiálnou alveolitídou/ pneumonitídou a súvisiace úmrtia (nezávisle od dávky a trvania metotrexátovej terapie). Typické symptómy môžu byť: celková choroba; suchý, dráždivý kašeľ; dýchavičnosť progredujúca do dyspnoe v pokoji, bolesti hrudníka, horúčky. Ak sa takéto komplikácie predpokladajú, metotrexátová liečba sa musí prerušiť okamžite a infekcie (vrátane pneumónie) sa musia vylúčiť.	Pulmonálna fibróza	Faryngitída, apnoe, bronchiálna astma.	Pneumocystis carinii pneumonia, dýchavičnosť, chronická obštrukčná choroba pľúc. Infekcie (vrátane pneumónie) boli tiež zaznamenané. Pleurálny výpotok	Akútny pľúcny edém
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Strata chuti do jedla, nauzea, vracanie, bolesť brucha, zápal a ulcerácie slizničnej membrány úst a hltana (najmä počas prvých 24‑48 hodín po podaní metotrexátu). Stomatitída, dyspepsia	Hnačka (najmä počas prvých 24‑48 hodín po podaní metotrexátu).	Gastrointestinálne krvácanie a vredy, pankreatitída	Gingivitída, enteritída, meléna (krvavá stolica), malabsorpcia	Hemateméza (vracanie krvi), toxický megakolón	Toxický megako- lón
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšenie pečeňových enzýmov (ALAT, ASAT, alkalickej fosfatázy a bilirubínu).		Rozvoj hromadenia tuku v pečeni, fibróza a cirhóza (vyskytuje sa často napriek pravidelnému monitorovaniu, normálne hodnoty pečeňových enzýmov); diabetické komplikácie; pokles sérového albumínu.	Akútna hepatitída a hepatotoxicita	Reaktivácia chronickej hepatitídy, akútna pečeňová degenerácia. Okrem toho bol pozorovaný herpes simplex hepatitída a pečeňová insuficiencia (pozri tiež poznámky týkajúce sa biopsie pečene v časti 4.4).	Metabo-lická porucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Exantém, erytém, svrbenie	Žihľavka, fotosenzitivita, zvýšená pigmentácia kože, strata vlasov, zvýšenie reumatoidných uzlíkov, herpes zoster, bolestivé lézie psoriatického plaku; ťažké toxické reakcie: vaskulitída, herpetiformná erupcia kože, Stevens‑ Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm).	Zvýšené pigmentové zmeny nechtov, akné, petechie, ekchymózy, erythema multiforme, kožné erytematózne erupcie.	Furunkulóza, teleangiektáza, akútna paronychia, Okrem toho nokardióza, histoplazmóza a cryptococcus mycosis a diseminovaný herpes simplex boli hlásené. Alergická vaskulitída, hidradenitída	Exfoliatívna dermatitída, nekróza kože,
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Osteoporóza, artralgia, myalgia	Únavová zlomenina
Poruchy obličiek a močových ciest			Zápal a ulcerácia močového mechúra (možno s hematúriou), dyzúria.	Zlyhanie obličiek, oligúria, anúria, azotémia, hyperurikémia, zvýšený sérový kreatinín a hladina urey	Proteinúra
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Zápal a ulcerácia vagíny		Strata libida, impotencia, oligospermia, porucha menštruácie, vaginálny výtok, neplodnosť, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			Ťažké alergické reakcie progredujúce do anafylaktického šoku;		Horúčka, porucha hojivosti rán.
Poruchy metabolizmu a výživy				Diabetes mellitus

Nasledujúce nežiaduce účinky boli tiež zaznamenané, no ich frekvencia nebola stanovená: Pneumocystis carinii pneumónia, (vrátane reverzibilných prípadov), úmrtie plodu, poškodenie plodu, potrat.

Systémová toxicita orgánov

Lymfóm

Malígny lymfóm, ktorý môže prejsť do remisie po prerušení liečby metotrexátom, sa môže vyskytnúť u pacientov, ktorí dostávajú liečbu nízkymi dávkami, a preto nemusí byť nutná nejaká cytotoxická liečba. Ak lymfóm neustupuje, musí sa prerušiť podávanie metotrexátu a iniciovať primeraná liečba.

Hematologická toxicita

Metotrexát môže potlačiť hemopoézu a zapríčiniť anémiu, aplastickú anémiu, pancytopéniu, leukopéniu, neutropéniu a/alebo trombocytopéniu. Metotrexát sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s malignitami a základnými faktormi ovplyvňujúcimi hematopoézu. Pri liečbe neoplastických ochorení sa smie liečba metotrexátom podávať za predpokladu, že potenciálne výhody prevažujú riziko myelosupresie.

Pľúca

Pľúcne choroby spôsobené metotrexátom vrátane akútnej alebo chronickej intersticiálnej pneumonitídy, sú potenciálne nebezpečnou komplikáciou, ktorá sa môže vyskytnúť kedykoľvek v priebehu liečby. Tento nežiaduci účinok bol hlásený pri nízkych dávkach a nie vždy je úplne reverzibilný. Boli zaznamenané úmrtia. Príznaky postihnutia pľúc alebo symptómy ako suchý neproduktívny kašeľ, horúčka, bolesti v hrudi, dyspnoe, hypoxémia a infiltrát na RTG snímku pľúc, alebo nešpecifická pneumonitída, ktoré sa objavujú v súvislosti s metotrexátovou terapiou, môžu indikovať potenciálne závažné poškodenie a vyžadujú si prerušenie liečby a dôkladné vyšetrenie. Zmeny na pľúcach sa môžu vyskytnúť pri všetkých dávkach. Je nutné vylúčiť možnosť infekcie (vrátane pneumónie).

Gastrointestinálna toxicita

Ak sa dostaví vracanie, hnačka alebo stomatitída s následnou dehydratáciou, musí sa terapia metotrexátom prerušiť, kým sa pacient nezotaví. Môže sa vyskytnúť hemoragická enteritída a úmrtie zapríčinené perforáciou intestína. U pacientov s peptickým vredom alebo ulceratívnou kolitídou sa metotrexát musí používať veľmi opatrne. Stomatitíde možno predísť alebo ju zmierniť ústnymi výplachmi kyselinou folínovou.

Pečeň

Metotrexát predstavuje potenciálne riziko akútnej hepatitídy a chronickej hepatotoxicity (fibróza a cirhóza). Chronická toxicita je potenciálne fatálna a vyskytuje sa často po dlhodobom používaní (vo všeobecnosti po 2 rokoch a viac) a po celkovej kumulatívnej dávke väčšej ako 1,5 g. V štúdiách psoriatických pacientov sa hepatotoxicita javila ako proporcionálna ku kumulatívnej dávke a bola potencovaná alkoholizmom, nadváhou, diabetom a vekom.

Po liečbe metotrexátom možno často pozorovať prechodné zhoršenie hodnôt pečeňových enzýmov, ktoré si obvykle nevyžaduje prispôsobenie liečby. Existujúce abnormálne pečeňové hodnoty a/alebo zníženie sérového albumínu môže indikovať ťažkú hepatotoxicitu.

Metotrexát vyvolal reaktiváciu infekcií hepatitídy B a nové prepuknutie infekcií hepatitídy C, ktoré v niektorých prípadoch skončili úmrtím. Niektoré prípady reaktivácie hepatitídy B sa vyskytli po prerušení liečby metotrexátom. Je nutné vykonať klinické a laboratórne testy, aby sa výskyt akýkoľvek výskyt ochorenia pečene u pacientov s predchádzajúcimi infekciami hepatitídou B alebo C. Na základe týchto vyšetrení sa môže preukázať, že liečba metotrexátom je pre niektorých pacientov nevhodná.

V prípade, že funkcia pečene je poškodená, môžu sa nežiaduce účinky metotrexátu (najmä stomatitída) zhoršiť.

Obličky

Metotrexát môže zapríčiniť poškodenie obličiek, ktoré napokon vyústi do akútneho zlyhania obličiek. Funkcia obličiek sa môže po liečbe vysokými dávkami zhoršiť do takej miery, že dôjde k inhibícii vylučovania metotrexátu, čoho dôsledkom môže byť systémová metotrexátová toxicita. Aby sa predišlo zlyhaniu obličiek, odporúča sa alkalizácia moču a primeraný príjem tekutín (najmenej 3 l denne). Odporúča sa meranie sérového metotrexátu a funkcie obličiek.

Koža

Závažné, v niektorých prípadoch fatálne reakcie kože vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy (Lyellov syndróm), Stevens‑Johnsonov syndróm a multiformný erytém boli zaznamenané v rozpätí niekoľkých dní perorálnej, intramuskulárnej, intravenóznej alebo intratekálnej liečby metotrexátom jednorazovými alebo opakovanými dávkami. Radiačná dermatitída a popálenina od slnka sa môžu po použití metotrexátu zvýrazniť.

CNS

U pacientov, ktorí podstúpili kraniospinálnu rádioterapiu, boli po intravenóznej liečbe metotrexátom zaznamenané prípady leukoencefalopatie. Ťažká neurotoxicita často manifestovaná v generalizovanej forme alebo ako fokálne záchvaty bola zaznamenaná s neočakávaným zvýšením výskytu u detí s akútnou lymfoblastickou leukémiou liečenou mierne vysokou dávkou intravenózne podaného metotrexátu (1 g/m²). Pri RTG vyšetreniach symptomatických pacientov bola často zistená leukoencefalopatia a/alebo mikroangiopatické kalcifikácie.

Chronická leukoencefalopatia bola tiež zaznamenaná u pacientov liečených opakovanými vysokými dávkami metotrexátu spolu s kyselinou folínovou, dokonca bez súčasnej kraniálnej rádioterapie. Prerušenie metotrexátovej liečby neviedlo vždy k plnému zotaveniu pacienta. Leukoencefalopatia bola tiež zaznamenaná u pacientov liečených tabletami metotrexátu.

U pacientov, ktorí sa podrobili liečbe vysokými dávkami, bol pozorovaný prechodný akútny neurologický syndróm, Manifestácie tohto neurologického syndrómu môžu zahrnovať abnormálne správanie, fokálne senzomotorické symptómy vrátane prechodnej slepoty a abnormálnych reflexov. Presná príčina je nejasná.

Prípady neurologických vedľajších účinkov siahajúcich od bolesti hlavy po paralýzu, kómu až po príhody podobné mozgovej mŕtvici boli hlásené najmä u detí a dospievajúcich, ktorí dostávali súčasnú medikáciu s cytarabínom.

Intratekálna terapia

Subakútna neurotoxicita je obvykle reverzibilná po prerušení podávania metotrexátu.

Trieda orgánových systémov	Časté (>1/100)
Poruchy centrálneho a periférneho nervového systému	Bolesť hlavy, chemická arachnoiditída, subakútna neurotoxicita, nekrotizujúca demyelinizujúca leukoencefalopatia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť a vracanie
Celkové poruchy a a reakcie v mieste podania	Horúčka

Chemická arachnoiditída, ktorá sa môže vyskytnúť niekoľko hodín po intratekálnom podaní metotrexátu, je charakterizovaná bolesťou hlavy, bolesťou krku, stuhnutým krkom, vracaním, horúčkou, meningizmom a pleocytózou v cerebrospinálnej tekutine podobnej CST u bakteriálnej meningitídy. Arachnoiditída spravidla vymizne v priebehu niekoľkých dní.

Subakútna neurotoxicita, obvykle po často opakovanom intratekálnom podaní, najviac ovplyvňuje motorické funkcie v mozgu alebo v mieche. Môže sa objaviť paraparéza/paraplégia so zapojením jedného alebo viacerých spinálnych nervových koreňov, tetraplégia, cerebelárna dysfunkcia, paralýza kraniálneho nervu a epileptické záchvaty.

Nekrotizujúca demyelinizujúca leukoencefalopatia sa môže objaviť niekoľko mesiacov alebo rokov po začiatku intratekálnej terapie. Stav je charakterizovaný progresívnou neurologickou deterioráciou so zákerným/rafinovaným nábehom, zmätenosťou, podráždenosťou a somnolenciou. Napokon sa môže vyskytnúť ťažká demencia, dyzartria, ataxia, spasticita, kŕče a kóma. Stav môže byť fatálny. Leukoencefalopatia sa objavuje predovšetkým u pacientov, ktorí dostali veľké množstvá intratekálne podaného metotrexátu v kombinácii s kraniálnou rádioterapiou a/alebo systémovo podaným metotrexátom.

Príznaky neurotoxicity (meningitída, prechodná alebo trvalá paréza, encefalopatia) sa musia sledovať po intratekálnom podaní metotrexátu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosť s predávkovaním tohto lieku je vo všeobecnosti spojená s perorálnou a intratekálnou liečbou, hoci predávkovanie v spojitosti s intravenóznym a intramuskulárnym podaním bolo tiež zaznamenané.

Hlásenia perorálneho predávkovania boli často zavinené náhodným denným namiesto týždenným užívaním lieku. Najčastejšie hlásené príznaky po perorálnom predávkovaní zahrňujú symptómy a príznaky pozorované pri farmakologických dávkach, najmä hematologické a gastrointestinálne reakcie, ako sú: leukopénia, trombocytopénia, anémia, pancytopénia, neutropénia, myelosupresia, mukozitída, stomatitída, perorálna ulcerácia, nauzea, vracanie, gastrointestinálna ulcerácia, gastrointestinálne krvácanie. V určitých prípadoch neboli zaznamenané žiadne symptómy. V spojitosti s predávkovaním boli zaznamenané úmrtia. V týchto prípadoch boli tiež hlásené stavy zahrňujúce sepsu alebo septický šok, zlyhanie obličiek a aplastickú anémiu.

Najčastejšie symptómy intratekálneho predávkovania sú symptómy CNS, ako bolesť hlavy, nauzea a vracanie, záchvaty alebo kŕče a akútna toxická encefalopatia. V určitých prípadoch neboli hlásené žiadne symptómy. Existujú hlásenia o úmrtiach po intratekálnom predávkovaní. V týchto prípadoch existujú aj hlásenia o cerebelárnej herniácii sprevádzanej zvýšeným intrakraniálnym tlakom a toxickou encefalopatiou.

Odporúčaná liečba

Antidotová liečba: Kyselina folínová sa má podať parenterálne v dávke, ktorá sa rovná prinajmenšom dávke metotrexátu a ktorá by sa mala podať kdekoľvek je to možné v priebehu jednej hodiny. Kyselina folínová je indikovaná, aby minimalizovala toxicitu a pôsobila proti účinku nadmernej dávky metotrexátu. Liečba kyselinou folínovou sa musí iniciovať tak rýchlo, ako je to len možné. Čím dlhší je interval medzi podaním metotrexátu a iniciáciou kyseliny folínovej, o tom menší je účinok kyseliny folínovej pri potláčaní toxického efektu. Monitorovanie sérových koncentrácií metotrexátu je nutné preto, aby lekár bol schopný určiť optimálnu dávku kyseliny folínovej a dĺžku liečby.

V prípade veľkého predávkovania môže byť potrebná hydratácia a alkalizácia moču, aby sa predišlo vyzrážaniu metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v renálnych tubulách. Ukázalo sa, že ani štandardná hemodialýza, ani peritoneálna dialýza nedokážu urýchliť elimináciu metotrexátu. Pri intoxikácii metotrexátom je možné skúsiť akútnu intermitentnú hemodialýzu s použitím vysoko permeabilného dialyzačného prístroja.

Intratekálne predávkovanie si môže vyžadovať intenzívne systémové podporné opatrenia, ako je systémové podanie vysokých dávok kyseliny folínovej, alkalickej diurézy, akútnej drenáže CSF a ventrikulárnu lumbálnu perfúziu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatická látka: analóg kyseliny listovej

ATC kód: L01BA01

Metotrexát je antagonista kyseliny fóliovej s cytostatickým účinkom. Metotrexát inhibuje konverziu kyseliny fóliovej na kyselinu tetrahydrofóliovú, keďže táto zlúčenina má väčšiu afinitu pre enzým dihydrofolátreduktázu ako prirodzený substrát kyseliny fóliovej. V dôsledku toho je inhibovaná syntéza DNA a tvorba nových buniek. Účinok metotrexátu je fázovo špecifický na S‑fázu. Aktívne proliferujúce tkanivá ako malígne bunky, kostná dreň, plodové bunky, epitel a bukálna a intestinálna mukóza sú vo všeobecnosti najvnímavejšie na metotrexát.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní najvyššie sérové koncentrácie metotrexátu sa dosiahnu po približne 0,5‑1 hod. Sú tu široké interindividuálne a intraindividuálne výkyvy, najmä pri opakovaných dávkach. Saturácia perorálnej absorpcie sa vyskytuje pri dávkach vyšších ako 30 mg/m². Približne polovica absorbovaného metotrexátu je viazaná na plazmatické proteíny, no väzba je reverzibilná a metotrexát sa ľahko difunduje do buniek, pričom najvyššie koncentrácie dosahuje v pečeni, slezine a v obličkách, kde ho možno nájsť vo forme polyglutamátu, ktorý môže byť zadržaný po dobu niekoľkých týždňov alebo mesiacov. Metotrexát tiež prechádza v menšej miere do cerebrospinálnej tekutiny. Polčas je približne 3 až 10 hodín u liečby nízkymi dávkami a približne 8 až 15 hodín pri vysokodávkovej terapii. Eliminácia z plazmy je trojfázová a väčšina metotrexátu sa vylúči nezmenená močom do 24 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách ukázali, že metotrexát poškodzuje plodnosť a že je embryotoxický, fetotoxický a teratogénny. Metotrexát je mutagénny in vivo a in vitro, no klinický význam nie je známy, pretože štúdie karcinogenicity na potkanoch priniesli rozdielne výsledky. Štúdie chronickej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch odhalili toxické účinky vo forme gastrointestinálnych lézií, myelosupresie a hepatotoxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

V dôsledku absencie štúdií kompatibility sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi s výnimkou tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené liekovky ‑ 2 roky .

Liekovka po prvom otvorení ‑ liek sa musí použiť ihneď po otvorení.

Po zriedení ‑ 24 hodín.

Preukázaná chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku je 24 hodín. Z mikrobiologického hľadiska sa nariedený produkt má okamžite použiť. Ak sa ihneď nepoužije, za dobu uchovávania roztoku pripraveného na použitie a podmienky pred jeho použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote pod 25 °C.

Podmienky uchovávania po nariedení, pozri časť 6.3.

U 2 ml balení: Číra sklená liekovka (USP typ I), uzavretá šedou butylovou gumovou zátkou a priehľadným vyklápacím viečkom.

U 20 ml a 40 ml balení: Číra sklená liekovka (USP typ I), uzavretá šedou butylovou gumovou zátkou a levanduľovým vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia: 1 liekovka v lepenkovej škatuli pre 2 ml, 20 ml a 40 ml balenia.

10 liekoviek pre balenia 20 ml a 40 ml.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred použitím sa musí roztok vizuálne kontrolovať. Môže sa používať iba číry roztok, ktorý neobsahuje žiadne čiastočky.

Injekcia metotrexátu sa musí ďalej zriediť primeraným médiom bez akéhokoľvek konzervačného prostriedku, ako je roztok glukózy (5 %) alebo roztok chloridu sodného (0,9 %).

Pri manipulácii je treba vziať do úvahy nasledujúce všeobecné odporúčania: Liek majú používať a podávať len zaškolení pracovníci, nariedenie roztoku sa musí uskutočniť v určených priestoroch, ktoré sú upravené tak, aby chránili personál a životné prostredie (napr. bezpečnostné kabíny); pracovníci musia nosiť ochranný odev (včítane rukavíc, ochrany očí a masiek, ak sú potrebné).

Gravidné pracovníčky zdravotnej starostlivosti nesmú manipulovať alebo podávať Methotrexat Accord.

Metotrexát sa nesmie dostať do styku s kožou alebo sliznicou. V prípade kontaminácie sa musí postihnutá oblasť okamžite opláchnuť výdatným množstvom vody najmenej po dobu 10 minút.

Len na jedno použitie. Akýkoľvek nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať. Odpad sa musí opatrne naložiť do vhodných oddelených kontajnerov, jasne označiť štítkom podľa ich obsahu (keďže telesné tekutiny pacienta a výlučky môže tiež obsahovať značné množstvá antineoplastických látok, doporučuje sa, aby sa s tekutinami a výlučkami a s materiálom, ako je nimi kontaminovaná posteľná bielizeň, nakladalo ako s nebezpečným odpadom) Nepoužitý liek alebo odpad má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami spálením.

Pripravené musia byť primerané postupy pre prípad náhodnej kontaminácie v dôsledku rozliatia; vystavenie personálu antineoplastickým činidlám sa musí zaznamenať a monitorovať.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0435/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. septembra 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015