Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2011/04509

Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2011/04510

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Midazolam Chiesi 1 mg/ml

Midazolam Chiesi 5 mg/ml

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Midazolam Chiesi 1 mg/ml

Každý ml injekčného roztoku obsahuje 1,11 mg midazolamu vo forme hydrochloridu, čo zodpovedá 1,00 mg midazolamu.

Ampulky: 2 ml/2 mg, 5 ml/5 mg, 10 ml/10 mg

Midazolam Chiesi 5 mg/ml

Každý ml injekčného roztoku obsahuje 5,56 mg midazolamu vo forme hydrochloridu, čo zodpovedá

5 mg midazolamu.

Ampulky: 1 ml/5 mg, 2 ml/10 mg, 3 ml/15 mg, 5 ml/ 25 mg, 10 ml/50 mg, 18 ml/90 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Midazolam Chiesi je krátkodobo pôsobiaci liek navodzujúci spánok, ktorý je indikovaný:

U dospelých

● Sedácia pri vedomípred diagnostickými alebo terapeutickými procedúrami a počas nich, s lokálnou anestéziou alebo bez nej.

● Anestézia

• Premedikácia pred indukciou anestézie

• Indukcia anestézie

• Ako indukčné činidlo alebo ako sedatívna zložka pri kombinovanej anestézii

● Sedácia na jednotkách intenzívnej starostlivosti

U detí

● Sedácia pri vedomípred diagnostickými alebo terapeutickými procedúrami a počas nich, s lokálnou anestéziou alebo bez nej.

● Anestézia

• Premedikácia pred indukciou anestézie.

● Sedácia na jednotkách intenzívnej starostlivosti

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

ŠTANDARDNÉ DÁVKOVANIE

Midazolam je silné sedatívum, ktoré vyžaduje titráciu a pomalé podávanie. Titrácia sa dôrazne odporúča na bezpečné dosiahnutie potrebnej úrovne sedácie podľa klinickej potreby, fyzického stavu, veku a sprievodnej liečby. U dospelých nad 60 rokov, u oslabených alebo chronicky chorých pacientov a u pediatrických pacientov sa má dávka určiť opatrne a do úvahy sa majú vziať rizikové faktory každého pacienta. Štandardné dávkovanie je uvedené v nasledujúcej tabuľke. Ďalšie podrobnosti sú uvedené v texte, ktorý nasleduje za tabuľkou.

Indikácia	Dospelí < 60 rokov	Dospelí ≥ 60 rokov/oslabení alebo chronicky chorí	Deti
Sedácia pri vedomí	i.v. Úvodná dávka: 2 - 2,5 mg Titračné dávky: 1 mg Celková dávka: 3,5 - 7,5 mg	i.v. Úvodná dávka: 0,5 - 1 mg Titračné dávky: 0,5 - 1 mg Celková dávka: < 3,5 mg	i.v. u pacientov od 6 mesiacov do 5 rokov Úvodná dávka: 0,05 - 0,1 mg/kg Celková dávka: < 6 mg i.v. u pacientov od 6 do 12 rokov Úvodná dávka: 0,025 - 0,05 mg/kg Celková dávka: < 10 mg rektálne > 6 mesiacov 0,3 - 0,5 mg/kg i.m. od 1 do15 rokov 0,05 - 0,15 mg/kg
Premedikácia pred anestéziou	i.m. 0,07 - 0,1 mg/kg	i.m. 0,025 - 0,05 mg/kg	rektálne > 6 mesiacov 0,3 - 0,5 mg/kg i.m. od 1 do 15 rokov 0,08 - 0,2 mg/kg
Indukcia anestézie	i.v. 0,15 - 0,2 mg/kg (0,3 - 0,35 bez premedikácie)	i.v. 0,1 - 0,2 mg/kg (0,15 - 0,3 bez premedikácie)
Sedatívna zložka pri kombinovanej anestézii	i.v. intermitentné dávky 0,03 - 0,1 mg/kg alebo kontinuálna infúzia 0,03 - 0,1 mg/kg/hod	i.v. nižšie dávky ako je odporúčané pre dospelých < 60 rokov
Sedácia na JIS	i.v. Úvodná dávka: 0,03 - 0,3 mg/kg so zvyšovaním po 1 - 2,5 mg Udržiavacia dávka: 0,03 - 0,2 mg/kg/hod		i.v. u novorodencov < 32 týždňov gestačného veku 0,03 mg/kg/hod i.v. u novorodencov > 32 týždňov a u detí do 6 mesiacov 0,06 mg/kg/hod i.v. u pacientov > 6 mesiacov Úvodná dávka: 0,05 - 0,2 mg/kg Udržiavacia dávka: 0,06 - 0,12 mg/kg/hod

Dávkovanie pre dosiahnutie sedácie pri vedomí

Na dosiahnutie sedácie pri vedomí pred diagnostickým alebo chirurgickým zásahom sa midazolam podáva intravenózne. Dávka sa musí individualizovať a titrovať a nemá sa podávať formou rýchlej alebo jednej bolusovej injekcie. Nástup sedácie sa môže individuálne meniť v závislosti od fyzického stavu pacienta a od podrobných okolností dávkovania (napr. od rýchlosti podávania, od množstva dávky). Ak je to potrebné, podľa individuálnej potreby sa môžu podať ďalšie dávky. Účinok sa prejaví asi do 2 minút po injekcii. Maximálny účinok sa dosiahne približne do 5 až 10 minút.

Dospelí

i.v. injekcia midazolamu sa má podávať pomaly, rýchlosťou približne 1 mg za 30 sekúnd. U dospelých do 60 rokov je úvodná dávka 2 až 2,5 mg, podáva sa 5 až 10 minút pred začiatkom procedúry. Ak je to potrebné, môžu sa podať ďalšie 1 mg dávky. Zistilo sa, že priemerné celkové dávky sú v rozsahu 3,5 až 7,5 mg. Celková dávka vyššia ako 5 mg zvyčajne nie je potrebná. U dospelých nad 60 rokov, u oslabených alebo chronicky chorých pacientov sa podáva úvodná dávka 0,5 až 1 mg. Ak je to potrebné, môžu sa podať ďalšie 0,5 mg až 1 mg dávky. Celková dávka vyššia ako 3,5 mg zvyčajne nie je potrebná.

Deti

i.v. podávanie: midazolam sa má pomaly titrovať až do dosiahnutia potrebného klinického účinku. Úvodná dávka midazolamu sa má podávať 2 až 3 minúty. Musí sa počkať ďalších 2 až 5 minút, kým sa úplne zhodnotí sedatívny účinok pred začiatkom procedúry alebo kým sa dávka zopakuje. Ak je potrebná ďalšia sedácia, pokračujte v titrácii malými zvýšeniami dávky, až kým sa dosiahne potrebný sedatívny účinok. Dojčatá a deti do 5 rokov môžu vyžadovať podstatne vyššie dávky (mg/kg) ako staršie deti alebo adolescenti.

● Pediatrickí pacienti do 6 mesiacov: pediatrickí pacienti do 6 mesiacov sú obzvlášť náchylní na obštrukciu dýchacích ciest a hypoventiláciu. Z tohto dôvodu sa neodporúča použiť liek na dosiahnutie sedácie pri vedomí u detí do 6 mesiacov.

● Pediatrickí pacienti od 6 mesiacov do 5 rokov: úvodná dávka 0,05 až 0,1 mg/kg. Na dosiahnutie potrebného účinku môže byť nevyhnutná celková dávka až 0,6 mg/kg, ale celková dávka nemá prekročiť 6 mg. S vyššími dávkami môže byť spojená predĺžená sedácia a riziko hypoventilácie.

● Pediatrickí pacienti od 6 do 12 rokov: úvodná dávka 0,025 až 0,05 mg/kg. Môže byť potrebná celková dávka až 0,4 mg/kg, maximálne 10 mg. S vyššími dávkami môže byť spojená predĺžená sedácia a riziko hypoventilácie.

● Pediatrickí pacienti od 12 do 16 rokov: dávkovanie má byť ako u dospelých.

Rektálne podávanie: celková dávka midazolamu je zvyčajne v rozsahu 0,3 až 0,5 mg/kg. Rektálne podanie roztoku v ampulke sa robí pomocou plastového aplikátora pripevneného na hrot injekčnej striekačky. Ak je objem, ktorý sa má podať, príliš malý, do celkového objemu 10 ml sa môže pridať voda. Celková dávka sa má podať naraz, pričom sa má vyhnúť opakovanému rektálnemu podávaniu.

Použitie u detí do 6 mesiacov sa neodporúča, pretože dostupné údaje o tejto populácii sú obmedzené.

i.m. podávanie: použité dávky sú v rozsahu 0,05 až 0,15 mg/kg. Celková dávka vyššia ako 10 mg zvyčajne nie je potrebná. Tento spôsob podávania sa má použiť len vo výnimočných prípadoch. Má sa dať prednosť rektálnemu podávaniu, pretože i.m. injekcia je bolestivá.

U detí do 15 kg telesnej hmotnosti sa roztoky midazolamu s koncentráciami vyššími ako 1 mg/ml neodporúčajú. Vyššie koncentrácie sa majú zriediť na 1 mg/ml.

DÁVKOVANIE PRI ANESTÉZII

Premedikácia

Premedikácia midazolamom, ktorý sa podáva krátko pred procedúrou, vedie k sedácii (navodenie spánku alebo ospalosti a útlm vnímania) a oslabuje pamäť pred zákrokom. Midazolam sa môže podávať tiež v kombinácii s anticholinergikami. V tejto indikácii sa má midazolam podávať intramuskulárne, hlboko do veľkého svalu, 20 až 60 minút pred indukciou anestézie, alebo u detí sa prednostne podáva rektálne (pozri ďalej). Primerané sledovanie pacienta po premedikácii je povinné, pretože senzitivita sa interindividuálne mení a môžu sa vyskytnúť symptómy predávkovania.

Dospelí

Na dosiahnutie sedatívneho účinku pred operáciou a na útlm pamäte na predoperačné udalosti u dospelých do 60 rokov vo fyzickom stave ASA I a II, sa odporúča dávka 0,07 až 0,1 mg/kg podávaná intramuskulárne. Ak sa midazolam podáva dospelým nad 60 rokov, oslabeným alebo chronicky chorým pacientom, dávka musí byť znížená a individualizovaná. Odporúča sa dávka 0,025 až 0,05 mg/kg, podávaná i.m. Zvyčajná dávka je 2 až 3 mg.

Deti

Rektálne podávanie: Celková dávka midazolamu je zvyčajne v rozsahu 0,3 až 0,5 mg/kg a má sa podať 15 až 30 minút pred indukciou anestézie. Rektálne podanie roztoku v ampulke sa robí pomocou plastového aplikátora pripevneného na hrot injekčnej striekačky. Ak je objem, ktorý sa má podať, príliš malý, do celkového objemu 10 ml sa môže pridať voda.

i.m. podávanie: Keďže i.m. injekcia je bolestivá, tento spôsob podávania sa má používať len vo výnimočných prípadoch. Má sa uprednostniť rektálne podávanie. Dokázalo sa, že účinná a bezpečná dávka je v rozsahu 0,08 až 0,2 mg/kg midazolamu, podávaného i.m. U detí vo veku od 1 do 15 rokov sú potrebné úmerne vyššie dávky ako u dospelých, a to v závislosti od telesnej hmotnosti.

Používanie lieku u detí do 6 mesiacov sa neodporúča, pretože dostupné údaje sú obmedzené.

U detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 15 kg sa neodporúčajú roztoky midazolamu s koncentráciami vyššími ako 1 mg/ml. Vyššie koncentrácie sa majú zriediť na 1 mg/ml.

Indukcia anastézie

Dospelí

Ak sa midazolam používa na indukciu anestézie pred podaním iných anestetík, individuálna odpoveď je rôzna. Dávka sa má titrovať až do dosiahnutia potrebného účinku v závislosti na veku a klinickom stave pacienta. Ak sa midazolam používa pred podaním iných i.v. alebo inhalačných prostriedkov na indukciu anestézie alebo v kombinácii s nimi, úvodná dávka každého prostriedku sa má výrazne znížiť. Potrebná úroveň anestézie sa dosiahne postupnou titráciou. Intravenózna indukčná dávka midazolamu sa má podávať pomaly vo zvyšujúcich sa dávkach. Jednotlivé dávky, maximálne do 5 mg, sa majú podávať pomocou injekcie 20 až 30 sekúnd, s dvojminútovou prestávkou medzi jednotlivými dávkami.

● U dospelých do 60 rokov zvyčajne stačí i.v. dávka 0,15 až 0,2 mg/kg. U dospelých do 60 rokov bez premedikácie môže byť dávka vyššia (0,3 až 0,35 mg/kg i.v.). Ak je potrebná úplná indukcia, môžu sa použiť postupné dávky, ktoré sú približne štvrtinou úvodnej dávky pacienta. Indukcia sa namiesto toho môže doplniť inhalačnými anestetikami. V prípadoch rezistencie sa na indukciu môže použiť celková dávka až 0,6 mg/kg, ale takéto vyššie dávky môžu predĺžiť zotavovanie.

● Dospelým nad 60 rokov, oslabeným alebo chronicky chorým pacientom sa intravenózne podáva 0,1 až 0,2 mg/kg. Dospelí nad 60 rokov bez premedikácie na indukciu zvyčajne vyžadujú viac midazolamu; odporúča sa úvodná dávka 0,15 až 0,3 mg/kg. Pacienti bez premedikácie so závažným systémovým ochorením alebo s iným oslabením zvyčajne vyžadujú na indukciu menej midazolamu. Úvodná dávka 0,15 až 0,25 mg/kg je zvyčajne dostatočná.

Sedatívna zložka pri kombinovanej anestézii

Dospelí

Midazolam sa môže podávať ako sedatívna zložka pri kombinovanej anestézii formou ďalších postupných malých i.v. dávok (v rozsahu 0,03 až 0,1 mg/kg) alebo formou kontinuálnej infúzie i.v. midazolamu (v rozsahu 0,03 až 0,1 mg/kg/hod), zvyčajne v kombinácii s analgetikami. Dávka a intervaly medzi jednotlivými dávkami sa menia v závislosti od individuálnej reakcie pacienta.

U dospelých nad 60 rokov, u oslabených alebo chronicky chorých pacientov sa budú vyžadovať nižšie udržiavacie dávky.

Sedácia na jednotkách intenzívnej starostlivosti

Požadovaná úroveň sedácie sa dosiahne postupnou titráciou midazolamu, po ktorej nasleduje buď kontinuálna infúzia alebo intermitentný bolus, a to v závislosti na klinickej potrebe, fyzickom stave, veku a sprievodnej liečbe (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Dospelí

i.v. úvodná dávka: 0,03 až 0,3 mg/kg sa má podávať pomaly v postupných dávkach. Jednotlivé dávky v množstve 1 až 2,5 mg sa majú podávať pomocou injekcie 20 až 30 sekúnd, pričom medzi jednotlivými dávkami je dvojminútová prestávka. U hypovolemických, hypotermických pacientov alebo u pacientov s vazokonstrikciou sa má úvodná dávka znížiť alebo vynechať. Ak sa midazolam podáva spolu so silnými analgetikami, tieto sa majú podať ako prvé, aby sa sedatívny účinok midazolamu mohol bezpečne vytitrovať až po dosiahnutie maximálneho sedatívneho účinku spôsobeného analgetikom.

i.v. udržiavacia dávka: dávky môžu byť v rozsahu 0,03 až 0,2 mg/kg/hod. U hypovolemických, hypotermických pacientov alebo u pacientov s vazokonstrikciou sa má udržiavacia dávka znížiť. Úroveň sedácie sa má pravidelne hodnotiť. Pri dlhodobom podávaní lieku sa môže vyvinúť tolerancia a dávka sa bude musieť zvýšiť.

Deti od 6 mesiacov

U intubovaných a ventilovaných pediatrických pacientov sa má úvodná i.v. dávka 0,05 až 0,2 mg/kg podávať pomaly, najmenej 2 až 3 minúty, aby sa stanovil potrebný klinický účinok. Midazolam sa nemá podávať formou rýchlej intravenóznej dávky. Po úvodnej dávke nasleduje kontinuálna i.v. infúzia 0,06 až 0,12 mg/kg/hod (1 až 2 μg/kg/min). Rýchlosť infúzie sa môže podľa potreby zvýšiť alebo znížiť (zvyčajne o 25 % úvodnej alebo následnej rýchlosti infúzie) alebo sa môžu podať doplnkové i.v. dávky midazolamu, aby sa zvýšil alebo udržal potrebný účinok.

Pri zavedení infúzie midazolamu u pacientov s narušenou hemodynamikou sa má zvyčajná úvodná dávka titrovať pomocou postupných dávok, pričom pacient sa má sledovať kvôli hemodynamickej nestabilite, napr. kvôli hypotenzii. Takíto pacienti sú tiež náchylní na respiračnú tieseň účinkom midazolamu a vyžadujú pozorné monitorovanie dychovej frekvencie a saturácie kyslíkom.

Novorodenci a deti do 6 mesiacov

Midazolam sa má podávať vo forme kontinuálnej i.v. infúzie, počnúc 0,03 mg/kg/hod (0,5 μg/kg/min) u novorodencov v gestačnom veku < 32 týždňov, alebo 0,06 mg/kg/hod (1 μg/kg/min) u novorodencov v gestačnom veku > 32 týždňov a u detí do 6 mesiacov.

Intravenózne úvodné dávky sa neodporúčajú u predčasne narodených detí, novorodencov a detí do 6 mesiacov. Namiesto toho sa má podať infúzia, ktorá je počas prvých hodín rýchlejšia, aby sa v plazme dosiahli terapeutické hladiny. Rýchlosť infúzie sa má pozorne a často prehodnocovať, obzvlášť po prvých 24 hodinách, aby bola podaná čo najnižšia možná účinná dávka a aby sa tak znížila možnosť akumulácie lieku.

Je potrebné pozorne monitorovať dychovú frekvenciu a saturáciu kyslíkom.

U predčasne narodených detí, u novorodencov a u detí s nižšou telesnou hmotnosťou ako 15 kg sa neodporúča podávať roztoky midazolamu s koncentráciami vyššími ako 1 mg/ml. Vyššie koncentrácie sa majú zriediť na 1 mg/ml.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku u pacientov so známou precitlivenosťou na benzodiazepíny alebo na ktorúkoľvek zložku lieku.

Použitie tohto lieku na dosiahnutie sedácie pri vedomí u pacientov so závažným zlyhaním respirácie alebo s akútnou respiračnou tiesňou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Midazolam sa má používať len ak sú dostupné resuscitačné zariadenia primerané veku a veľkosti, pretože i.v. podávanie midazolamu môže utlmiť kontraktilitu myokardu a spôsobiť apnoe. V zriedkavých prípadoch sa vyskytli závažné kardiorespiračné nežiaduce udalosti, ku ktorým patrila respiračná tieseň, apnoe, zastavenie dýchania a/alebo srdca. Takéto život ohrozujúce udalosti sa vyskytnú s väčšou pravdepodobnosťou, ak sa injekcia podáva príliš rýchlo alebo ak sa podáva vysoká dávka. Pediatrickí pacienti do 6 mesiacov sú obzvlášť náchylní na obštrukciu dýchacích ciest a na hypoventiláciu, a preto na dosiahnutie klinického účinku je nevyhnutná titrácia pomocou postupných dávok a pozorné monitorovanie dychovej frekvencie a saturácie kyslíkom.

Ak sa midazolam používa na premedikáciu, primerané sledovanie pacienta po podaní lieku je povinné, pretože senzitivita sa interindividuálne mení a môžu sa vyskytnúť symptómy predávkovania.

Zvláštna pozornosť sa má venovať pri podávaní midazolamu vysokorizikovým pacientom:

- dospelí nad 60 rokov

- chronicky chorí alebo oslabení pacienti, napr.

• pacienti s chronickou respiračnou nedostatočnosťou

• pacienti s chronickým renálnym zlyhaním, s narušenou funkciou pečene alebo s narušenou funkciou srdca

• pediatrickí pacienti, obzvlášť pacienti s kardiovaskulárnou nestabilitou.

Títo vysokorizikoví pacienti vyžadujú nižšie dávky (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania) a majú byť nepretržite sledovaní kvôli včasným príznakom zmeny vitálnych funkcií.

Benzodiazepíny sa majú používať opatrne u pacientov s anamnézou zneužívania alkoholu alebo drog.

Tak ako pri všetkých látkach, ktoré spôsobujú útlm CNS a/alebo svalovú relaxáciu, mimoriadna pozornosť sa má venovať, ak sa midazolam podáva pacientovi s ťažkou myasténiou.

Tolerancia

Určitá strata účinnosti bola hlásená, keď sa midazolam používal na dlhodobú sedáciu na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS).

Závislosť

Ak sa midazolam používa na dlhodobú sedáciu na JIS, má sa pamätať na to, že môže vzniknúť fyzická závislosť na midazolame. Riziko závislosti sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou liečby.

Symptómy z vysadenia

Počas dlhodobej liečby midazolamom na JIS môže vzniknúť fyzická závislosť. Preto náhle ukončenie liečby budú sprevádzať symptómy z vysadenia. Môžu sa vyskytnúť nasledujúce symptómy: bolesť hlavy, bolesť svalov, úzkosť, napätie, nepokoj, zmätenosť, podráždenosť, nespavosť, zmeny nálady, halucinácie a kŕče. Keďže riziko symptómov z vysadenia je väčšie po náhlom ukončení liečby, odporúča sa znižovať dávky postupne.

Amnézia

Midazolam spôsobuje anterográdnu amnéziu (tento účinok je často potrebný pred chirurgickými a diagnostickými výkonmi a počas nich), dĺžka ktorej je priamo úmerná podanej dávke. Predĺžená amnézia môže predstavovať problémy pre ambulantných pacientov, ktorí sú po zásahu prepustení. Pacient má byť po parenterálnom podaní midazolamu prepustený z nemocnice alebo z ordinácie len ak ho niekto sprevádza.

Paradoxné reakcie

Bolo hlásené, že pri podávaní midazolamu sa vyskytli paradoxné reakcie ako agitácia, mimovoľné pohyby (vrátane tonických/klonických kŕčov a svalového tremoru), hyperaktivita, nepriateľstvo, hnev, agresivita, záchvaty rozčúlenia a násilností. Tieto reakcie sa môžu vyskytnúť pri vysokých dávkach a/alebo keď sa injekcia podáva rýchlo. Najvyšší výskyt takýchto reakcií bol hlásený u detí a starších pacientov.

Oneskorená eliminácia midazolamu

Eliminácia midazolamu môže byť zmenená u pacientov, ktorí dostávajú zlúčeniny inhibujúce alebo indukujúce CYP3A4 (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Eliminácia midazolamu môže byť oneskorená tiež u pacientov s dysfunkciou? pečene, so slabou výkonnosťou srdca a u novorodencov (pozri časť 5.2 Farmakokinetika u osobitých populácií).

Predčasne narodené deti a novorodenci

Mimoriadna pozornosť sa má venovať pri podávaní lieku predčasne narodeným deťom a pacientom, ktorí sa narodili predčasne, a to pre zvýšené riziko apnoe. Je potrebné pozorne monitorovať dychovú frekvenciu a saturáciu kyslíkom.

Novorodencom sa nemá podávať rýchla injekcia.

Novorodenci majú zníženú a/alebo nezrelú funkciu orgánov a sú tiež náchylní na prehĺbené a/alebo predĺžené respiračné účinky midazolamu.

U pediatrických pacientov s kardiovaskulárnou nestabilitou boli hlásené nežiaduce hemodynamické udalosti; u tejto populácie sa má vyhnúť rýchlemu intravenóznemu podávaniu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus midazolamu je takmer výlučne sprostredkovaný izoenzýmom CYP3A4 cytochrómu P450 (CYP450). Inhibítory a induktory CYP3A4 (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní), ale aj iné účinné látky (pozri ďalej) môžu viesť k vzájomným interakciám s midazolamom.

Keďže midazolam výrazne podlieha first pass efektu, parenterálny midazolam by teoreticky mohol byť menej ovplyvnený metabolickými interakciami a klinicky relevantné následky by mali byť obmedzené.

● Itrakonazol, flukonazol a ketokonazol

Súbežné podávanie perorálneho midazolamu a niektorých azolových antimykotík (itrakonazol, flukonazol, ketokonazol) výrazne zvýšilo plazmatické hladiny midazolamu a predĺžilo jeho polčas eliminácie, čo viedlo k závažnému zhoršeniu psychosedatívnych testov. Polčas eliminácie sa zvýšil z 3 na približne 8 hodín.

Keď bola na dosiahnutie krátkodobej sedácie podaná jediná bolusová dávka midazolamu, itrakonazol nezvýšil ani nepredĺžil účinok midazolamu v klinicky významnej miere, a preto nebolo potrebné znížiť dávku. Avšak podávanie vysokých dávok alebo dlhodobých infúzií midazolamu pacientom, ktorí dostávajú itrakonazol, flukonazol alebo ketokonazol, napr. počas liečby v rámci intenzívnej starostlivosti, môže viesť k dlhodobým hypnotickým účinkom, k možnému predĺženiu zotavovania a k možnej respiračnej tiesni, čo vyžaduje úpravu dávkovania.

● Verapamil a diltiazem

Nie sú dostupné žiadne in vivoštúdie o interakcii intravenózneho midazolamu a verapamilu alebo diltiazemu.

Avšak farmakokinetika perorálneho midazolamu bola podľa očakávania klinicky výrazne zmenená pri podávaní v kombinácii s týmito blokátormi kalciových kanálov, najmä čo sa týka hodnoty polčasu, ktorá sa takmer zdvojnásobila, a maximálnej plazmatickej hladiny, čo viedlo k výraznemu zhoršeniu koordinácie a kognitívnych funkcií, pričom sedatívny účinok bol veľmi silný. Keď sa používa perorálny midazolam, zvyčajne sa odporúča upraviť dávkovanie. Hoci sa neočakávajú žiadne klinicky významné interakcie pri použití midazolamu na krátkodobú sedáciu, ak sa intravenózny midazolam podáva súbežne s verapamilom alebo diltiazemom, je potrebná opatrnosť.

● Makrolidové antibiotiká: Erytromycín a klaritromycín

Súbežné podávanie perorálneho midazolamu a erytromycínu alebo klaritromycínu výrazne, približne štvornásobne, zvýšilo AUC midazolamu a polčas eliminácie midazolamu sa viac ako zdvojnásobil, a to v závislosti na štúdii. Pozorovali sa významné zmeny v psychomotorických testoch, a preto sa vzhľadom na výrazne predĺžené zotavovanie odporúča upraviť dávky perorálne podávaného midazolamu.

Pri podaní jedinej bolusovej dávky midazolamu na dosiahnutie krátkodobej sedácie, erytromycín nezvýšil ani nepredĺžil účinok midazolamu v klinicky významnej miere, hoci bol zaznamenaný významný pokles plazmatického klírensu. Opatrnosť je potrebná, ak sa podáva intravenózny midazolam súbežne s erytromycínom alebo klaritromycínom. Nebola dokázaná klinicky významná interakcia medzi midazolamom a inými makrolidovými antibiotikami.

● Cimetidín a ranitidín

Súbežné podávanie cimetidínu (v dávkach 800 mg/deň alebo vo vyšších dávkach) a intravenózneho midazolamu mierne zvýšilo plazmatickú koncentráciu v rovnovážnom stave, čo by mohlo viesť k predĺženému zotavovaniu, zatiaľ čo súbežné podávanie ranitidínu nemalo žiadny účinok. Cimetidín a ranitidín neovplyvnili farmakokinetiku perorálneho midazolamu. Tieto údaje naznačujú, že intravenózny midazolam sa môže podávať pri zvyčajných dávkach cimetidínu (t.j. 400 mg/deň) a ranitidínu bez úpravy dávkovania.

● Sachinavir

Súbežné podanie jedinej intravenóznej dávky 0,05 mg/kg midazolamu po 3 alebo 5 dňoch podávania sachinaviru (1 200 mg dvakrát denne) u 12 zdravých dobrovoľníkov znížilo klírens midazolamu o 56 % a zvýšilo polčas eliminácie zo 4,1 na 9,5 hod. Sachinavir zvýšil len subjektívne účinky midazolamu (vizuálna analógová škála v položke “celkový účinok lieku”).

Preto sa jediná bolusová dávka intravenózneho midazolamu môže podať v kombinácii so sachinavirom. Počas predĺženej infúzie midazolamu sa však odporúča znížiť celkovú dávku, aby sa zotavovanie nepredlžovalo (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

● Ďalšie inhibítory proteáz: ritonavir, indinavir, nelfinavir a amprenavir

Nie sú dostupné žiadne in vivoštúdie o interakciách intravenózneho midazolamu a ďalších inhibítorov proteáz. Ak sa vezme do úvahy, že sachinavir je spomedzi všetkých inhibítorov proteáz najslabším inhibítorom CYP3A4, dávka midazolamu sa má počas predĺženej infúzie systematicky znížiť, keď sa podáva v kombinácii s inými inhibítormi proteáz ako je sachinavir.

● Lieky tlmiace CNS

Iné sedatíva môžu potencovať účinky midazolamu.

Farmakologické skupiny liekov tlmiacich CNS zahŕňajú opiáty (keď sa používajú ako analgetiká, antitusiká alebo pri substitučnej liečbe), antipsychotiká, ďalšie benzodiazepíny používané ako anxiolytiká alebo hypnotiká, fenobarbital, antidepresíva so sedatívnym účinkom, antihistaminiká a centrálne účinkujúce antihypertenzíva.

Keď sa midazolam kombinuje s inými sedatívami, má sa vziať do úvahy dodatočný sedatívny účinok.

Navyše má byť dôkladne monitorované dodatočné zvýšenie respiračnej tiesne v prípade súbežnej liečby opiátmi, fenobarbitalom alebo benzodiazepínmi.

Alkohol môže výrazne zvýšiť sedatívny účinok midazolamu. Keď sa podáva midazolam, má sa striktne vyhýbať alkoholu.

Iné interakcie

i.v. podávanie midazolamu znižuje minimálnu alveolárnu koncentráciu (MAC) inhalačných anestetík, ktoré sú potrebné pri celkovej anestézii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

O midazolame nie sú dostatočné údaje, na základe ktorých by sa stanovila bezpečnosť počas gravidity. Štúdie na zvieratách nedokázali teratogénny účinok, ale tak ako v prípade iných benzodiazepínov, aj pri tomto lieku sa pozorovala fetotoxicita. Nie sú dostupné údaje o exponovaných graviditách počas prvých dvoch trimestrov gravidity.

Bolo hlásené, že podávanie vysokých dávok midazolamu v poslednom trimestri gravidity, počas pôrodu alebo na indukciu anestézie pri cisárskom reze má nežiaduce účinky na matku alebo plod (riziko inhalácie u matky, nepravidelnosti srdcového rytmu u plodu, hypotónia, slabá sacia schopnosť, hypotermia a respiračná tieseň u novorodenca).

Okrem toho, u detí ktoré sa narodili matkám chronicky užívajúcim benzodiazepíny počas posledného štádia gravidity, sa môže vyvinúť fyzická závislosť a po narodení môže hroziť určité riziko symptómov z vysadenia.

Preto sa midazolam počas gravidity nemá používať, ak to nie je nevyhnutné. Pri cisárskom reze sa treba midazolamu vyhnúť.

Pri podávaní midazolamu pri akejkoľvek operácii tesne pred pôrodom sa má brať do úvahy riziko pre novorodenca.

Midazolam v malom množstve prechádza do materského mlieka. Dojčiace matky sa majú informovať, aby prerušili dojčenie na 24 hodín po podaní midazolamu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje môže byť nežiaduco ovplyvnená sedatívnym účinkom, amnéziou, narušenou pozornosťou a narušenou svalovou funkciou. Pred podaním midazolamu sa má pacient upozorniť, aby neviedol vozidlo alebo neobsluhoval stroje až do úplného vymiznutia účinku lieku. Lekár má rozhodnúť, kedy sa môže s týmito činnosťami pokračovať. Odporúča sa, aby pacienta po prepustení domov niekto sprevádzal.

4.8 Nežiaduce účinky

Bolo hlásené (veľmi zriedkavo), že po injekcii midazolamu sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:

Poruchy kože a podkožného tkaniva:kožné vyrážky, urtikária, svrbenie.

Poruchy nervového systému a psychické poruchy:ospalosť a predĺžený sedatívny účinok, znížená bdelosť, zmätenosť, eufória, halucinácie, únava, bolesť hlavy, závrat, ataxia, pooperačná sedácia, anterográdna amnézia, dĺžka ktorej je priamo úmerná podanej dávke. Anterográdna amnézia sa môže vyskytnúť na konci procedúry a v ojedinelých prípadoch bola hlásená predĺžená amnézia.

Boli hlásené paradoxné reakcie ako agitácia, mimovoľné pohyby (vrátane tonických/klonických kŕčov a svalového tremoru), hyperaktivita, nepriateľstvo, hnev, agresivita, záchvaty rozčúlenia a násilností, obzvlášť u detí a starších pacientov.

U predčasne narodených detí a u novorodencov boli častejšie hlásené kŕče.

Používanie midazolamu - dokonca aj v terapeutických dávkach – môže po predĺženom i.v. podávaní viesť k vzniku fyzickej závislosti, pričom náhle prerušenie liečby môže byť sprevádzané symptómami z vysadenia lieku vrátane kŕčov.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:nauzea, vracanie, čkanie, zápcha, sucho v ústach.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti a poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

závažné kardiorespiračné nežiaduce udalosti: respiračná tieseň, apnoe, zastavenie dýchania a/alebo zastavenie srdca, hypotenzia, zmeny srdcového rytmu, vazodilatačné účinky, dyspnoe, laryngospazmus.

Život ohrozujúce udalosti majú väčšiu pravdepodobnosť výskytu u dospelých nad 60 rokov a u pacientov s už existujúcou respiračnou nedostatočnosťou alebo s narušenou funkciou srdca, obzvlášť ak sa injekcia podáva príliš rýchlo alebo ak sa podáva vysoká dávka (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Celkové poruchy:generalizované hypersenzitívne reakcie: kožné reakcie, kardiovaskulárne reakcie, bronchospazmus, anafylaktický šok.

Reakcie v mieste podania:erytém a bolesť v mieste podania injekcie, tromboflebitída, trombóza.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Symptómy predávkovania sú prevažne zosilnením farmakologických účinkov; ospalosť, duševná zmätenosť, letargia a svalová relaxácia alebo paradoxná excitácia. Vážnejšími symptómami môžu byť areflexia, hypotenzia, kardiorespiračná tieseň, apnoe a kóma.

Liečba

Vo väčšine prípadov je potrebné len monitorovať vitálne funkcie. Pri liečbe predávkovania na jednotke intenzívnej starostlivosti sa má zvláštna pozornosť venovať respiračným a kardiovaskulárnym funkciám. V prípade závažnej intoxikácie sprevádzanej kómou alebo respiračnou tiesňou je indikovaný antagonista benzodiazepínov flumazenil. Opatrnosť je potrebná pri použití flumazenilu v prípade zmiešaného predávkovania a u pacientov s epilepsiou, ktorí sú liečení benzodiazepínmi. Flumazenil sa nemá používať u pacientov liečených tricyklickými antidepresívami, epileptogénnymi liekmi ani u pacientov s odchýlkami EKG (predĺženie intervalu QRS alebo QT).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypnotiká a sedatíva: deriváty benzodiazepínov, ATC kód: N05CD08.

Midazolam je derivát imidazobenzodiazepínovej skupiny. Voľná báza je lipofilná látka so slabou rozpustnosťou vo vode.

Bázický dusík v 2. pozícii systému imidazobenzodiazepínového kruhu umožňuje účinnej zložke midazolamu vytvárať s kyselinami soli rozpustné vo vode. Tie tvoria stabilný a dobre tolerovaný injekčný roztok.

Farmakologický účinok midazolamu je charakterizovaný krátkym trvaním v dôsledku rýchlej metabolickej transformácie. Midazolam má sedatívny a uspávací účinok silnej intenzity. Má tiež anxiolytický, antikonvulzívny a svalovo-relaxačný účinok.

Po i.m. alebo i.v. podaní sa pozoruje krátkodobá anterográdna amnézia (pacient si nepamätá udalosti, ktorá sa stali počas maximálneho účinku zlúčeniny).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia po i.m. injekcii

Absorpcia midazolamu zo svalového tkaniva je rýchla a úplná. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 30 minút. Absolútna biologická dostupnosť po i.m. injekcii je vyše 90 %.

Absorpcia po rektálnom podaní

Midazolam sa po rektálnom podaní absorbuje rýchlo. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne približne o 30 minút. Absolútna biologická dostupnosť je asi 50 %.

Distribúcia

Keď sa midazolam podáva formou i.v. injekcie, krivka plazmatickej koncentrácie a času naznačuje jednu alebo dve rôzne fázy distribúcie. Distribučný objem v rovnovážnom stave je 0,7 - 1,2 l/kg. 96 – 98 % midazolamu sa viaže na plazmatické proteíny. Hlavná frakcia väzby na plazmatické proteíny pripadá na albumín. Midazolam pomaly a v zanedbateľnej miere prechádza do cerebrospinálnej tekutiny. Dokázalo sa, že u ľudí midazolam pomaly prechádza cez placentu do krvného obehu plodu. Malé množstvo midazolamu sa zistilo v materskom mlieku.

Metabolizmus

Midazolam sa takmer úplne eliminuje biotransformáciou. Frakcia dávky extrahovanej pečeňou je približne 30 – 60 %. Midazolam je hydroxylovaný pomocou izozýmu cytochrómu P4503A4, pričom hlavný urinárny a plazmatický metabolit je alfahydroxymidazolam. Plazmatické koncentrácie alfahydroxymidazolamu tvoria 12 % koncentrácií pôvodnej zlúčeniny. Alfahydroxymidazolam je farmakologicky účinný, ale k účinkom intravenózneho midazolamu prispieva len minimálne (asi 10 %).

Eliminácia

Polčas eliminácie midazolamu u zdravých dobrovoľníkov je 1,5 - 2,5 hodiny. Plazmatický klírens je v rozsahu 300 - 500 ml/min. Midazolam sa vylučuje najmä obličkami (60 – 80 % dávky podanej formou injekcie), pričom sa mení na glukurokonjugovaný alfahydroxymidazolam. Menej ako 1 % dávky sa vylúči do moču v nezmenenej forme. Polčas eliminácie alfahydroxymidazolamu je kratší ako 1 hodina. Ak sa midazolam podáva formou i.v. infúzie, kinetika eliminácie sa neodlišuje od kinetiky po podaní bolusovej injekcie.

Farmakokinetika u osobitých populácií

Starší pacienti

Polčas eliminácie sa u dospelých nad 60 rokov môže predĺžiť až štvornásobne.

Deti

Miera rektálnej absorpcie u detí je podobná ako u dospelých, ale biologická dostupnosť je nižšia (5 - 18 %). Polčas eliminácie po i.v. a rektálnom podaní je u detí od 3 do 10 rokov kratší (1 - 1,5 hodín) v porovnaní s dospelými. Tento rozdiel je v zhode so zvýšeným metabolickým klírensom u detí.

Novorodenci

U novorodencov je polčas eliminácie v priemere 6 - 12 hodín, pravdepodobne v dôsledku nezrelosti pečene, a klírens je znížený (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Obézni pacienti

Priemerný polčas u obéznych pacientov je vyšší v porovnaní s pacientami s normálnou hmotnosťou (5,9 oproti 2,3 hodiny). To je spôsobené zvýšením distribučného objemu približne o 50 %, upraveného pre celkovú telesnú hmotnosť. Klírens u obéznych pacientov v porovnaní s pacientami s normálnou hmotnosťou nie je výrazne odlišný.

Pacienti so zhoršenou funkciou pečene

Polčas eliminácie u cirhotických pacientov môže byť dlhší a klírens menší v porovnaní s hodnotami u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek

Polčas eliminácie u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je podobný ako u zdravých dobrovoľníkov.

Smrteľne chorí pacienti

Polčas eliminácie midazolamu u smrteľne chorých pacientov je predĺžený až šesťnásobne.

Pacienti s nedostatočnosťou srdca

Polčas eliminácie u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca je dlhší v porovnaní so zdravými jedincami (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pre lekárov predpisujúcich liek nie sú dostupné žiadne ďalšie významné predklinické údaje okrem tých, ktoré sú už zahrnuté do iných častí SPC.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný, kyselina chlorovodíková, voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie riediť inými roztokmi na parenterálne použitie ako sú uvedené roztoky v časti 6.6.

V prípade zmiešania s inými liekmi sa ich kompatibilita pred podaním musí skontrolovať.

Midazolam v roztokoch obsahujúcich bikarbonát vytvorí zrazeninu. Teoreticky je injekčný roztok midazolamu nestabilný v roztokoch s neutrálnym alebo zásaditým pH. Ak sa midazolam zmieša s albumínom, sodnou soľou amoxicilínu, sodnou soľou ampicilínu, bumetamidom, dinátriumdexametazónfosfátom, dimenhydrinátom, sodnou soľou floxacilínu, furosemidom, hydrokortizónhydrogénsukcinát sodný, pentobarbital sodný, perfenazínom, prochlorperazin-edisylátom, ranitidínom alebo sodnou soľou tiopentalu alebo trimetoprim-sulfametoxazolom, vzniká okamžite biela zrazenina. Reakciou sodnou soľou nafcilínu sa tvorí biela zrazenina, z ktorej sa následne vytvorí zákal. Reakciou s ceftazidímom sa vytvorí zákal.

Reakciou s disodnou soľou metotrexátu sa tvorí žltá zrazenina. Reakciou s klonidíniumchloridom sa tvorí oranžové sfarbenie. Reakciou so sodnou soľou foskarnetu sa tvorí plyn.

Midazolam sa ďalej nesmie zmiešať s aciklovirom, alteplázou, disodnou soľou acetazolamu, diazepamom, enoximonom, flekainidiumacetátom, fluorouracilom, imipenemom, sodnou soľou mezlocilínu, sodnou soľou fenobarbitalu, sodnou soľou fenytoínu, kanrenoátom draselným, sodnou soľou sulbaktamu, teofylínom, trometamolom a urokinázou.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľosti pred prvým otvorením

3 roky

Čas použiteľnosti po zriedení lieku.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného lieku (pozri časť 6.6.) bola preukázaná po dobu 72 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za dobu a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ. Za normálnych okolností, to ale nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampulka z bezfarebného skla typu I obsahujúca 1, 2, 3, 5, 10 alebo 18 ml roztoku.

Veľkosť balenia:

Midazolam Chiesi 1 mg/ml:

10 x 2 ml/2 mg

10 x 5 ml/5 mg

10 x 10 ml/10 mg

Midazolam Chiesi 5 mg/ml:

10 x 1 ml/5 mg

10 x 2 ml/10 mg

10 x 3 ml/15 mg

10 x 5 ml/25 mg

10 x 10 ml/50 mg

10 x 18 ml/90 mg

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Injekcia je určená na jednorazové použitie u pacienta a má sa použiť okamžite po otvorení. Injekcia sa nesmie použiť, pokiaľ sú prítomné viditeľné častice. Akékoľvek nepoužité množstvo sa musí zlikvidovať.

Na kontinuálnu intravenóznu infúziu sa môže injekčný roztok midazolamu zriediť v pomere 15 mg midazolamu k 100 - 1000 ml nasledujúcich infúznych roztokov: 0,9 % NaCl, 5 % a 10 % glukóza a Ringerov roztok.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Viedeň, Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Midazolam Chiesi 1 mg/ml: 57/0305/03-S

Midazolam Chiesi 5 mg/ml: 57/0307/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17.10.2003/25.11.2009 - bez obmedzenia platnosti

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2011