Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.:2013/01045

Príloha č.3 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/04289

Písomná informácia pre používateľa

Migralgin

tablety

kyselina acetylsalicylová 250 mg, paracetamol 250 mg, kofeín 50 mg

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tentoliek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako je uvedené v tejto informácii alebo ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak potrebujete ďalšie informácie alebo radu, obráťte sa na svojho lekárnika.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

• Ak sa do 3 - 4 dní nebudete cítiť lepšie alebo sa budete cítiť horšie, musíte sa obrátiť na lekára.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Migralgin a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Migralgin

3. Ako užívať Migralgin

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Migralgin

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čoje Migralgina na čo sa používa

Migralgin je liek proti bolesti (analgetikum), na zníženie horúčky a proti zápalu (nesteroidové antiflogistikum/analgetikum).

Migralgin obsahuje tri liečivá: paracetamol, kyselinu acetylsalicylovú a kofeín. Paracetamolzmierňuje bolesť a znižuje horúčku. Kyselina acetylsalicylová zmierňuje bolesť, znižuje horúčku a má protizápalové účinky. Kofeínzmierňuje príznaky únavy a podporuje duševnú motiváciu a výkon. Taktiež zrýchľuje účinok paracetamolu a kyseliny acetylsalicylovej, ako i posilňuje ich účinky.

Táto kombinácia liečiv je účinnejšia ako užívanie jednotlivých liečiv (paracetamolu alebo kyseliny acetylsalicylovej alebo kofeínu) alebo dvojitej kombinácie (paracetamol a kyselina acetylsalicylová). Táto kombinácia znižuje potrebné množstvo liekov proti bolesti (analgetík).

Migralgin je určený na užívanie u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších na liečbu:

• akútnej bolesti hlavy pri záchvate migrény s aurou (predzvesťou) alebo bez aury,

• tenznej (napätej) bolesti hlavy.

Migrénové bolesti hlavy môžu byť sprevádzané ďalšími príznakmi, ako je nevoľnosť alebo vracanie a citlivosť na svetlo a zvuk. Záchvaty migrény môžu byť „oznámené“ aurou (varovným pocitom, ktorý zvyčajne pozostáva z vizuálnych narušení, napr. svetelné záblesky, cik-cak čiary, hviezdy alebo vlny).

Tenzná bolesť hlavy je najčastejší typ bolesti hlavy. Bolesť je často popisovaná ako konštantný tlak, ako keby bola hlava drvená vo zveráku a často prebieha na oboch stranách hlavy naraz.

Ak sa do 3 - 4 dní nebudete cítiť lepšie alebo sa budete cítiť horšie, musíte sa obrátiť na lekára.

2. Čo potrebuje vedieť predtým, ako užijete Migralgin

Neužívajte Migralgin, ak

• ste alergický (precitlivený na paracetamol, kyselinu acetylsalicylovú, kofeín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6), salicyláty alebo iné nesteroidné protizápalové lieky (ktoré znižujú bolesť, horúčku alebo zápal);

• máte alebo ste niekedy mali žalúdočné alebo dvanástnikové vredy;

• máte závažnú poruchu pečene alebo srdca;

• trpíte zvýšenou náchylnosťou ku krvácaniu;

• taktiež užívate 15 mg a viac metotrexátu týždenne (liek používaný na liečbu reumatoidnej artritídy, psoriázy alebo rôznych druhov rakoviny);

• ste v posledných troch mesiacoch tehotenstva;

• ste mladší ako 17 rokov a súčasne máte horúčku (pozri časť 3, „Použitie u detí a dospievajúcich“).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Migralgin, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• ak máte bronchiálnu astmu (dýchacie ťažkosti), sennú nádchu, opuch nosovej sliznice (nosové polypy) alebo iné alergické problémy;

• ak máte alebo ste niekedy mali žalúdočné alebo črevné problémy, vredy, krvácanie (mohli ste byť chorý a vaša stolica obsahovala krv alebo tmavé častice, ktoré vyzerajú ako kávová usadenina, máte krvavú alebo čiernu dechtovitú stolicu) alebo prederavenie (perforácie) žalúdka alebo čreva;

• ak máte ochorenie obličiek, srdca alebo ťažkosti s pečeňou, (napr. chronické zneužívanie alkoholu alebo zápal pečene);

• ak máte dedičné ochorenie nedostatok glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy alebo Gilbertov syndróm;

• ak máte zvýšenú činnosť štítnej žľazy (hypertyreóza);

• ak máte plánovanú operáciu alebo iný chirurgický zákrok (vrátane napr. vytrhnutia zuba);

• ak máte dnu (u niektorých pacientov použitie kyseliny acetylsalicylovej môže viesť k záchvatu dny);

• ak užívate akékoľvek lieky (pozri časť „Iné lieky a Migralgin“);

• ak máte mastocytózu (ochorenie imunitného systému).

Ak sa pri užívaní tohto lieku príznaky infekcie zopakujú alebo sa zhoršia, ihneď vyhľadajte lekára.

Pravidelné užívanie liekov proti bolesti môže viesť k trvalému zníženiu funkcií obličiek s rizikom

zlyhania obličiek (analgetická nefropatia).

Migralgin môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov. Ak máte podstúpiť vyšetrenie krvi, moču alebo iné laboratórne vyšetrenia, informujte, prosím, zdravotníckych pracovníkov, že užívate Migralgin.

Vyhnite sa častému užívaniu liekov proti bolesti, ak trpíte:

• diabetes mellitus (cukrovkou);

• alkoholizmom;

• dehydratáciou (kvôli hnačke, horúcemu počasiu, prílišným telesným cvičením s nadmerným potením);

• chronicky (dlhodobo) nízkym krvným tlakom;

• závažným poranením;

• alebo ak podstupujete reumatickú liečbu.

Dlhodobé užívanie/zneužívanie lieku

Dlhodobé užívanie vysokých dávok Migralginu, ktoré nie je v súlade s odporučeným dávkovaním, môže viesť k vyvolaniu bolestí hlavy, ktoré sa nedajú liečiť so zvýšenými dávkami tohto lieku. V takýchto prípadoch sa nemôže pokračovať v liečbe bez porady s lekárom.

Iné lieky a Migralgin

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Neužívajte Migralgin, ak užívate aj iné lieky proti bolesti alebo lieky znižujúce horúčku, ktoré obsahujú paracetamol alebo kyselinu acetylsalicylovú.

Pred užívaním tohto lieku informujte svojho lekára najmä, ak užívate:

Migralgin a jedlo, nápoje a alkohol

Ak počas užívania Migralginu pociťujete zažívacie ťažkosti, užite dávku spolu s jedlom.

Pri užívaní tohto lieku sa treba vyhnúť konzumácii alkoholu.

Ak užívate Migralgin, znížte spotrebu liekov, potravín a nápojov obsahujúcich kofeín. Príliš veľa kofeínu môže spôsobiť nervozitu, nepokoj a rýchlejší tlkot srdca.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekáromalebo lekárnikompredtým, než začnete užívať tento liek.

Migralgin nesmiete užívať, ak ste viac ako 6 mesiacov tehotná.

Ak ste tehotná menej ako 6 mesiacov, poraďte sa so svojím lekárom, predtým než začnete tento liek užívať. Neužívajte tento liek, pokiaľ vám to neodporučí váš lekár.

Migralgin patrí do skupiny liekov, ktoré môžu u žien oslabiť schopnosť otehotnieť. Tento účinok sa po ukončení liečby stratí.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie je známe, že užívanie Migralginu má vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Migralgin obsahuje laktózu

Ak vám lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete tento liek užívať.

3. Ako užívať Migralgin

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako je uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, alebo ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pokiaľ vám váš lekár nepredpísal inak, zvyčajná dávka pre dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a staršíchje 1 – 2 tablety Migralginu v najmenej 4-hodinových intervaloch, až 3x denne, ak je to potrebné.

• Maximálna denná dávka nemá presiahnuť 6 tabliet v priebehu 24 hodín.

• Tablety je potrebné užiť rozpustené v malom množstve tekutiny, alebo celé (nerozhryzené) s dostatočným množstvom tekutiny.

• Neužívajte tento liek dlhšie ako 3 - 4 dni, ak vám lekár, zubný lekár alebo lekárnik neodporučil inak.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek

Poraďte sa s lekárom o úprave dávky pred užívaním tohto lieku. Po posúdení vášho zdravotného stavu, vám môže lekár odporučiť nižšiu dávku, alebo dlhšie intervaly ako 4 hodiny medzi jednotlivými dávkami.

Použitie u detí a dospievajúcich

Tento liek je určený na užívanie u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších.

Migralgin nemá byť používaný k liečbe detí a dospievajúcich vo veku do 17 rokov s ochoreniami so zvýšenou teplotou (napr. ovčie kiahne).

Ak dieťa alebo dospievajúci má nasledujúce príznaky súbežne ako má ochorenie so zvýšenou teplotou a príznaky trvajú dlhú dobu, kontaktujte lekára alebo okamžite choďte do nemocnice:

• vracanie,

• bolesti hlavy,

• strácanie vedomia.

Toto môže byť príznakom Reyovho syndrómu, veľmi zriedkavého, ale v niektorých prípadoch fatálneho (smrteľného) ochorenia, ktoré si vyžaduje okamžité lekárske ošetrenie.

Ak užijete viac Migralginu, ako máte

Ak užijete viac Migralginu, ako je predpísané, alebo ak dieťa náhodne užije tento liek, okamžite vyhľadajte lekársku pomoc. Lekársku pomoc vyhľadajte aj v tom prípade, ak sa budete cítiť dobre (alebo dieťa), pretože hrozí riziko oneskoreného vážneho poškodenia pečene.

Ak zabudnete užiť Migralgin

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Vezmite si ďalšiu dávku čo najskôr, ako si spomeniete, ale s odstupom najmenej 4 hodiny medzi jednotlivými dávkami. Neužívajte viac ako 6 tabliet v priebehu 24 hodín.

Ak prestanete užívať Migralgin

Ak prestanete užívať tento liek náhle potom, ako ste ho užívali dlhšiu dobu a vo vysokých dávkach, ktoré nie sú v súlade s pokynmi pre užívanie (tzv. zneužívanie lieku), môžu sa u vás objaviť bolesti hlavy, ako i únava, bolesti svalov, nervozita a vegetatívne príznaky (napr. potenie, nevoľnosť, zrýchlená činnosť srdca). Tieto príznaky ustúpia v priebehu niekoľkých dní. Lieky proti bolesti sa nemajú znovu začať užívať, pokiaľ tieto príznaky úplne neprestanú. Opätovné užívanie liekov proti bolesti sa má začať len po konzultácii s lekárom.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa užívania tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite vyhľadajte lekársku pomoc, ak sa u vás objaví:

• anafylaktický šok (veľmi závažná alergická reakcia s príznakmi ako sú závraty, poruchy vedomia, problémy s dýchaním, opuch jazyka a dýchacích ciest, modrá faba pleti atď.);

• angioedém (náhly opuch, ktorý sa vyskytne v tkanive pod povrchom kože);

• príznaky infekcie, ktoré sa opakujú alebo zhoršujú;

• závažné kožné vyrážky, ktoré môžu zahŕňať vredy v ústach, hrdle, nose, na pohlavných orgánoch a spojivkách (červené a opuchnuté oči). Vyrážka sa môže vyvinúť do rozsiahlych pľuzgierov a k olupovaniu kože.

Zoznam nežiaducich účinkov uvedený nižšie zahŕňa aj tie, ktoré pociťovali pacienti pri užívaní vysokých dávok, v súvislosti s dlhodobou liečbou kyselinou acetylsalicylovou (jedno z liečiv Migralginu) na liečbu príznakov reumatizmu. Žalúdočno-črevné ťažkosti sa vyskytujú pravdepodobnejšie, keď sa užívajú vyššie dávky Migralginu.

Časté (môžu postihovať až 1 z 10 osôb)

• nervozita, závraty;

• bolesti brucha, bolesti žalúdka, poruchy trávenia, pocit nevoľnosti (nauzea), nevoľnosť (vracanie), pálenie záhy;

• okultné krvácanie (krv prítomná v stolici, ktorú nie je vidieť, ale dá sa stanoviť v testoch).

Menej časté (môžu postihovať až 1 zo 100 osôb)

• veľmi rýchly a nerovnomerný tlkot srdca (palpitácie);

• alergické (precitlivené) kožné reakcie (napr. svrbenie alebo žihľavka);

• hnačka.

Zriedkavé (môžu postihovať až 1 z 1 000 osôb)

• pocit nepokoja (agitácia), tras (tremor), pocit závratu alebo „točenie“ (vertigo), nevoľnosť (celkový pocit nevoľnosti);

• zrýchlený tlkot srdca (tachykardia);

• hypersenzitívne reakcie, ktoré môžu zahŕňať dýchavičnosť, nízky krvný tlak, šok, opuchy, začervenanie kože alebo závažné kožné reakcie vrátane multiformného erytému;

• zápal na dolnom konci prehĺtacej trubice vedúcej do žalúdka (ezofagitída), vredy v zažívacom trakte;

• nezvyčajne zvýšené potenie (hyperhidróza);

• krvácanie, ktoré môže prípadne viesť k anémii (zníženie normálneho počtu červených krviniek s príznakmi ako je celková nevoľnosť, biela farba pokožky, ospalosť, atď.);

• zmena funkcie pečene, ktoré môže viesť k zmenám vašich krvných testov.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• pocit nervozity, tras alebo potenie, čo môže byť príznakom nízkej hladiny cukru v krvi (hypoglykémia);

• diera alebo trhlina v tráviacom trakte;

• poškodenie obličiek (renálne poškodenie);

• zmeny v krvnom obraze (príznaky zahŕňajú bezbolestné okrúhle a ťažko zistiteľné purpurové bodky na koži, niekedy zoskupené do väčších škvŕn, krvácajúce ďasná, krvácanie z nosa alebo podliatiny s menším úrazom, celkovú nevoľnosť, slabosť alebo zvýšené riziko infekcie);

• žihľavka, ťažkosti s dýchaním alebo dýchavičnosť (bronchospazmus) u pacientov, ktorí majú alergické reakcie na lieky na liečbu bolesti, horúčky alebo zápalu.

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

• krvácanie v koži, ktoré sa prejavuje ako purpurové škvrny alebo modriny na koži, krvácanie ďasien alebo krvácanie z nosa s možnosťou predĺženej doby krvácania;

• bolesti hlavy, ospalosť, zmätenosť;

• zhoršenie videnia, poruchy sluchu alebo zvonenie v ušiach;

• zápal žalúdka, tenkého alebo hrubého čreva;

• zápal pečene, ktorý môže viesť k akútnemu zlyhaniu pečene, poškodeniu pečene;

• vnútrolebkové krvácanie;

• tekutina v pľúcach (pri dlhodobom užívaní Migralginu a v súvislosti s reakciou z precitlivenosti).

V súvislosti s užívaním niektorých liekov proti bolesti, horúčke a zápalu (skupina NSAID-nesteroidné protizápalové lieky, do ktorej patrí i Migralgin) boli hlásené ojedinelé prípady zhoršenia infekcie súvisiacej so zápalmi.

Kofeín v tomto lieku môže spôsobiť nespavosť.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Migralgin

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 30 ºC v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujtelieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Migralgin obsahuje

-Liečivá sú kyselina acetylsalicylová, paracetamol a kofeín. 1 tableta obsahuje 250 mg kyseliny

acetylsalicylovej, 250 mgparacetamolu a 50 mg kofeínu.

- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, koloidný oxid kremičitý a kyselina stearová.

Ako vyzerá Migralgin a obsah balenia

Migralgin sú biele až takmer biele podlhovasté obojstranne vypuklé tablety 16 x 8 mm bez deliacej ryhy.

Tablety sú balené v blistri: nepriehľadný PVC/PVdC/Al alebo

nepriehľadný PVC/PVdC/Al s papierovou krycou fóliou.

Vonkajší obal je papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 10, 12, 20 a 24 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Zentiva, k.s., Praha, Česká republika

Výrobca

Zentiva, a.s., Hlohovec, Slovenská republika

SC ZENTIVA S.A., Bukurešť, Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika, Slovenská republika	Migralgin
Nemecko	Doloversa
Nórsko	IBAMIG
Slovinsko	Ibuem
Rumunsko	Antinevralgic Forte

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 09/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.:2013/01045

Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/04289

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Migralgin

tablety

kyselina acetylsalicylová 250 mg, paracetamol 250 mg a kofeín 50 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje kyselinu acetylsalicylovú 250 mg,paracetamol 250 mg a kofeín 50 mg.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tableta obsahuje 21,83 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Vzhľad lieku: Biele až takmer biele podlhovasté obojstranne vypuklé tablety 16 x 8 mm bez deliacej ryhy.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Migralgin je indikovaný u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších:

• na akútnu liečbu miernej až strednej silnej bolesti hlavy pri záchvate migrény s aurou alebo bez aury,

• na liečbu tenznej bolesti hlavy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší

Zvyčajná dávka je 1 – 2 tablety Migralginu ( čo zodpovedá 250 – 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, 250 – 500 mg paracetamolu a 50 – 100 mg kofeínu), až 3x denne ak je to potrebné. Interval medzi dvoma dávkami má byť najmenej 4 hodiny.

Maximálna denná dávka je 6 tabliet v priebehu 24 hodín (čo zodpovedá 1 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, 1 500 mg paracetamolu a 300 mg kofeínu).

Deti a dospievajúci

Liek nie je určený pre deti mladšie ako 12 rokov.

Osobitné populácie:

Pacienti s renálnou insuficienciou

U pacientov so zníženou funkciou obličiek sa odporúča upraviť interval medzi jednotlivými dávkami. V prípade stredne ťažkej renálnej insuficiencie (klírens kreatinínu 10-50 ml/min), má byť minimálny interval medzi dvoma dávkami 6 hodín. V prípade ťažkej renálnej insuficiencie (klírens kreatinínu <10 ml/min), má byť minimálny interval medzi dvoma dávkami 8 hodín.

Hepatálna insuficiencia

Pri stabilizovanej chronickej hepatálnej insuficiencii paracetamol nespôsobuje poškodenie pečene pri vyššie uvedenom dávkovaní. Je však vhodné, aby títo pacienti neužívali maximálnu dávku a interval medzi jednotlivými dávkami bol najmenej 6 hodín.

Starší ľudia

Úprava dávkovania je potrebná, ak je znížená funkcia obličiek alebo pečene.

Spôsob podania

Tablety je potrebné užiť rozpustené v malom množstve tekutiny, alebo celé (nerozhryzené) s dostatočným množstvom tekutiny.

Analgetiká sa nemajú užívať dlhšie ako 3 – 4 dni a ani vo vyšších dávkach bez odporučenia lekára alebo zubného lekára.

4.3 Kontraindikácie

Migralgin sa nesmie používať:

• u pacientov s precitlivenosťou na kyselinu acetylsalicylovú, paracetamol, kofeín alebo na ktorúkoľvek inú pomocnú látku uvedenú v časti 6.1, a s precitlivenosťou na salicyláty alebo na iné NSAID s prejavmi ako astma, urtikária, nosové polypy alebo iné alergické reakcie;

• u pacientov s gastrointestinálnymi vredmi;

• u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene;

• u pacientov s ťažkou nekontrolovanou srdcovou insuficienciou;

• u pacientov s hemoragickou diatézou;

• ak sa súbežne užíva 15 mg alebo viac metotrexátu za týždeň;

• v poslednom trimestri gravidity;

• u detí a dospievajúcich mladších ako 12 rokov;

• u detí a mladistvých vo veku do 17 rokov so súbežne prebiehajúcim horúčkovitým vírusovým ochorením (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek môže byť používaný len so zvláštnou opatrnosťou pod dohľadom lekára:

• u pacientov s bronchiálnou astmou, alergickou nádchou, nosovými polypmi a ďalšími alergickými problémami;

• u pacientov so žalúdočnými a črevnými ťažkosťami (aj chronickými a opakujúcimi sa), s anamnézou gastrointestinálnych vredov, s gastrointestinálnym krvácaním alebo perforáciou;

• u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo s pretrvávajúcim ochorením obličiek;

• u pacientov s mierne až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a pri súbežnom užívaní liekov ohrozujúcich pečeň;

• u pacientov s poruchou srdca;

• u pacientov s deficitom glukózo-6- fosfodehydrogenázy;

• u pacientov s Gilbertovým syndrómom (M. Gilbert-Meulengracht);

• pred chirurgickým zákrokom;

• u pacientov s hypertyreózou;

• u pacientov s dnou;

• u pacientov s mastocytózou, u ktorých užívanie kyseliny acetylsalicylovej môže vyvolať závažné reakcie z precitlivenosti (vrátane obehového šoku s návalom horúčavy, hypotenziou, tachykardiou a zvracaním).

Migralgin nemá byť používaný v prípadoch súbežnej liečby s inými liekmi obsahujúcimi paracetamol alebo kyselinu acetylsalicylovú.

Pri užívaní tohto lieku je potrebné sa vyhnúť nadmernému príjmu kofeínu (napr. káve, čaju a niektorým konzervovaným nápojom).

Poškodenie pečene, alkohol

Na základe post-marketingových skúseností s užívaním paracetamolu sa ukázalo, že k hepatoxicite môže dôjsť aj pri terapeutických dávkach a pri dávkach 4 g denne (maximálna terapeutická dávka) alebo po krátkodobej liečbe a u pacientov, ktorí nemajú pečeňovú dysfunkciu. Poškodenie pečene môže nastať i pri nižších dávkach v prípade interakcií paracetamolu s alkoholom, induktormi pečeňových enzýmov alebo inými hepatotoxickými látkami. Dlhodobá konzumácia alkoholu významne zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu. V priebehu liečby je potrebné sa vyhnúť konzumácii alkoholických nápojov.

Zvláštna opatrnosť a pravidelné monitorovanie pečeňových testov sa odporúča u pacientov s poruchou pečeňových funkcií a pacientov dlhodobo užívajúcich vyššie dávky paracetamolu.

Gastro-intestinálne krvácanie a ulcerácia

Kyselina acetylsalicylová a jej metabolit kyselina salicylová na základe mechanizmu ich účinku spôsobujú lokálne poškodenie tkaniva rovnako ako podráždenie sliznice. Už pri terapeutických dávkach môže prípadne dôjsť k vzniku vredov a krvácania do gastrointestinálneho traktu. Chronické užívanie môže viesť k anémii (sideroblastická anémia). Preto prípady už existujúcich gastrointestinálnych vredov sú spojené s rizikom nebezpečného krvácania v dôsledku zníženia krvnej zrážanlivosti spôsobenej kyselinou acetylsalicylovou.

Zvýšená opatrnosť sa odporúča u pacientov liečených súbežne liekmi, ktoré môžu zvyšovať riziko ulcerácie alebo krvácania, ako sú perorálne kortikosteroidy, antikoagulanciá ako warfarín alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (pozri časť 4.5).

Hypersenzitivita a reakcie podobné astme na salicyláty

Liek môže byť používaný u pacientov s hypersenzitivitou a reakciami podobnými astme ako dôsledok užívania salicylátov alebo podobných látok len vtedy, ak boli prijaté osobitné preventívne (bezpečnostné) opatrenia (pohotovostný režim). Pacienti s astmou alebo s opuchmi nosovej sliznice (nosové polypy) reagujú na nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) astmatickými záchvatmi, miestnymi kožnými opuchmi a opuchmi sliznice častejšie ako ostatní pacienti. Podobne reagujú aj pacienti s alergiou.

Porucha ženskej plodnosti

Existujú len obmedzené dôkazy, že lieky, ktoré inhibujú cyklo-oxygenáza/prostaglandín syntézu, môžu spôsobiť poškodenie ženskej plodnosti ich účinkom na ovuláciu. Tento účinok je reverzibilný po ukončení liečby. U žien, ktoré majú problémy s otehotnením alebo absolvujú vyšetrenia na neplodnosť, je potrebné zvážiť ukončenie liečby s kyselinou acetylsalicylovou.

Eliminácia kyseliny močovej

Nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej znižujú vylučovanie kyseliny močovej. U predisponovaných pacientov to môže vyvolať záchvat dny.

Analgetická nefropatia

Ak sú pacienti s poruchou funkcie obličiek, genetickými dispozíciami alebo syndrómami, ktoré prispievajú k renálnemu poškodeniu súbežne vystavení nefrotoxickým látkam, dlhodobé užívanie fixnej kombinácie môže zvýšiť riziko vzniku analgetickej nefropatie u týchto pacientov.

Dlhodobé užívanie analgetík

Dlhodobé užívanie vysokých dávok analgetík, ktoré nie sú v súlade s doporučeným dávkovaním, môže viesť k vyvolaniu bolestí hlavy, ktoré sa nedajú liečiť so zvýšenými dávkami lieku.

Náhle prerušenie užívania analgetík

Náhle prerušenie dlhodobého užívania vysokých dávok analgetík, ktoré nie sú v súlade s doporučeným dávkovaním, môže byť spojené jednak s bolesťami hlavy, ako i s únavou, bolesťami svalov, nervozitou a vegetatívnymi príznakmi. Tieto abstinenčné príznaky miznú v priebehu niekoľkých dní. Do tejto doby sa nemajú užívať analgetiká. Užívanie analgetík sa má začať len po konzultácii s lekárom.

Infekcie

Migralgin môže zakrývať príznaky infekcie (chrípku, bolesť a opuch).

Používanie Migralginu u detí a dospievajúcich pri horúčkovitých ochoreniach

Ak kyselinu acetylsalicylovú užívajú deti a dospievajúci, je možná súvislosť medzi kyselinou acetylsalicylovou a Reyovým syndrómom. Pretože Migralgin obsahuje kyselinu acetylsalicylovú, tento liek nemajú užívať deti a dospievajúci do 17 rokov počas horúčkovitého ochorenia (pozri časť 4.3). Ak sú ochorenia sprevádzané pretrvávajúcim vracaním, bolesťami hlavy alebo narušením vedomia, môže to byť príznakom Reyovho syndrómu, ktoré je veľmi zriedkavé ochorenie, ale potenciálne ohrozujúce život, ktoré vyžaduje okamžité lekárske ošetrenie.

Dlhodobé užívanie kombinácie paracetamolu a kyseliny acetylsalicylovej

Podľa súčasných poznatkov nie je možné vylúčiť, že dlhodobé užívanie kombinácie paracetamolu a kyseliny acetylsalicylovej, ktoré obsahuje Migralgin, môže viesť k zvýšenej nefrotoxicite v porovnaní so situáciou, keď sa tieto látky užívajú oddelene. Z tohto dôvodu, ak sa Migralgin užíva bez lekárskeho predpisu, má sa používať len krátkodobo na odstránenie akútnej bolesti.

Porucha funkcie obličiek, diabetes mellitus, dehydratácia, chronicky nízky krvný tlak, trauma a pacienti liečení antireumatikami

Migralgin nemá byť používaný alebo len vo výnimočných prípadoch u pacientov s pretrvávajúcou poruchou funkcie obličiek, ktorá vznikla následkom chorôb, chorobou z povolania alebo rodinnej dispozície, najmä ak sa u rodinných príslušníkov taktiež opakovane vyskytuje ochorenie obličiek a infekcie a zápaly močových ciest. Častému používaniu tohto lieku sa má vyhnúť i u pacientov s diabetes mellitus, dehydratáciou (napr. z dôvodu hnačky, teplého počasia, nadmerného potenia pri intenzívnom fyzickom cvičení), s chronickým nízkym krvným tlakom, traumou a u pacientov liečených antireumatikami.

Liek sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy, deficienciou laktázy alebo malabsorpciou glukózy a galaktózy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kyselina acetylsalicylová

Metotrexát

Kyselina acetylsalicylová inhibuje tubulárnu sekréciu metotrexátu. Z tohto dôvodu kombinácia

kyseliny acetylsalicylovej a metotrexátu spôsobuje zvýšenie plazmatickej koncentrácie metotrexátu.

Tým sa zvyšuje riziko nežiaducich účinkov metotrexátu, ktoré je hlavne závažné pri vysokých

(onkologických) dávkach. Kombinácia s vysokými dávkami metotrexátu (15 mg týždenne a vyššie) je

kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Pri užívaní metotrexátu v dávkach menej ako 15 mg za týždeň sa

odporúča zvýšená opatrnosť.

Ibuprofen

Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofen môže inhibovať účinok nízkych dávok kyseliny

acetylsalicylovej na agregáciu trombocytov, keď sa dávky podávajú súbežne. Vzhľadom k tomu, že tieto

údaje sú limitované a extrapolácia údajov ex vivo do klinických situácií je neistá, nedajú sa urobiť jasné závery pre bežné používanie ibuprofénu, pričom sa nepredpokladá žiaden pravdepodobný klinicky významný účinok pri občasnom užívaní ibuprofénu (pozri časť 5.1).

Iné nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)

Súbežné podávanie iných NSAID zvyšuje riziko negatívnych účinkov na gastrointestinálnu sliznicu

vyplývajúce z inhibície syntézy cytoprotektívnych prostaglandínov.

Deriváty sulfonylmočoviny

Salicyláty môžu zosilniť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny. Naznačuje to niekoľko

nahlásených prípadov. Mechanizmus je nejasný, ale môže zahŕňať i zníženú väzbu sulfonylmočoviny na

sérový albumín. Na rozdiel od toho, pri súbežnom užívaní s kyselinou acetylsalicylovou bol

pozorovaný pokles celkovej sérovej koncentrácie glibenklamidu a zvýšenie orálneho klírensu.

Urikozuriká (ako je probenecid)

Salicyláty majú opačný efekt, ako probenecid - znižujú urikozurický efekt. Ich kombinácia sa neodporúča.

Valproát

Pri podávaní kyseliny acetylsalicylovej bola zaznamenaná znížená väzba valproátu na sérový albumín, čím zvyšuje jeho voľné plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave.

Digoxín a lítium

Kyselina acetylsalicylová zhoršuje renálnu exkréciu digoxínu a lítia, čo vedie k ich zvýšeným

plazmatickým koncentráciám. Pri začatí a ukončení liečby kyselinou acetylsalicylovou sa odporúča

sledovanie plazmatických koncentrácii digoxínu a lítia. Môže byť potrebná úprava dávky.

Fenytoín

Salicyláty znižujú väzbu fenytoínu na plazmatický albumín. To môže viesť k zníženiu celkovej úrovne

fenytoínu v plazme, ale zvyšuje voľnú frakciu fenytoínu. Neviazaná plazmatická koncentrácia a tým

terapeutický efekt sa nejaví byť významne zmenený.

Kortikosteroidy

Súbežné podanie kyseliny acetylsalicylovej s kortikosteroidmi zvyšuje riziko gastrointestinálnej ulcerácie

alebo krvácania (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá

Migralgin môže zvýšiť účinok antikoagulancií, ako je napr. warfarín (pozri časť 4.4).

Antiagreganciá a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI)

Zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4).

Alkohol

Zvýšená toxicita kyseliny acetylsalicylovej.

Diuretiká a antihypertenzíva

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) môžu znížiť antihypertenzívny účinok diuretík a iných

antihypertenzívnych liekov. Rovnako ako u iných NSAID, súbežné podávanie kyseliny acetylsalicylovej s

ACE inhibítormi zvyšuje riziko akútnej renálnej insuficiencie.

Cyklosporín a takrolimus

Súbežné podávanie NSAID a cyklosporínu alebo takrolimu môže zvyšovať nefrotoxický účinok

cyklosporínu a takrolimu. Pri súbežnom užívaní niektorej z týchto látok a kyseliny acetylsalicylovej je

potrebné sledovať renálne funkcie.

Paracetamol

Induktory pečeňových enzýmov

Enzymaticky pôsobiace lieky, ako sú niektoré antiepileptiká (fenytoín, fenobarbital, karbamazepín,

glutetimid) počas farmakokinetických štúdií znížili plazmatickú AUC paracetamolu približne na 60 %. Ďalšie látky pôsobiace ako induktory enzýmov (napr. rifampicín, barbituráty, ľubovník bodkovaný) môžu tiež pôsobiť na zníženie koncentrácie paracetamolu. Okrem toho u pacientov, ktorí sú liečení maximálnou

odporučenou dávkou paracetamolu a zároveň induktormi pečeňových enzýmov, je riziko poškodenia

pečene pravdepodobne vyššie.

Alkohol

Chronická konzumácia alkoholu spôsobuje indukciu pečeňových enzýmov a výrazne zvyšuje riziko

hepatotoxicity paracetamolu.

Propantelín

Súbežné podávanie látok ako je propantelín, ktoré spomaľujú vyprázdňovanie obsahu žalúdka, môžu

oneskoriť absorpciu paracetamolu a začiatok jeho účinku.

Prokinetické látky (metoklopramid, domperidón)

Ak je liek používaný súbežne s prokinetickými látkami, ako sú metoklopramid alebo domperidón, môže to

urýchliť absorpciu paracetamolu a začiatok jeho účinku.

Chloramfenikol

Súbežné podávanie paracetamolu a chloramfenikolu môže výrazne spomaliť elimináciu chloramfenikolu,

čo zvyšuje riziko škodlivých účinkov. Pri používaní kombinácie liečby paracetamolu a injekčnej formy

chloramfenikolu sa odporúča sledovať plazmatické hladiny chloramfenikolu.

Zidovudín

Súbežné podávanie paracetamolu a zidovudínu zvyšuje tendenciu k neutropénii. Migralgin má byť

súbežne užívaný so zidovudínom len na základe odporučenia lekára.

Izoniazid

Niektoré štúdie naznačujú, že izoniazid môže potencionálne zvýšiť hepatotoxicitu paracetamolu.

V prípade súbežného podávania sa má značná pozornosť venovať klinickým a laboratórnym dôkazom

hepatotoxicity.

Lamotrigín

Pri súbežnom podávaní paracetamolu s lamotrigínom bolo hlásené zníženie účinnosti lamotrigínu za

zvýšenia jeho hepatálneho klírensu.

Probenecid

Probenecid inhibuje väzbu paracetamolu na glukurónovú kyselinu, čo vedie k zníženiu klírensu

paracetamolu približne o faktor 2. U pacientov, ktorí súbežne užívajú probenecid a paracetamol, má byť

dávka paracetamolu znížená.

Cholestyramín

Cholestyramín znižuje vstrebávanie paracetamolu. Cholestyramín sa nemá užiť počas 1 hodiny po užití

paracetamolu, aby bol dosiahnutý maximálny analgetický účinok.

Antikoagulanciá (warfarín a iné kumaríny)

Antikoagulačný efekt warfarínu a iných kumarínov môže byť zvýšený pri dlhšom pravidelnom užívaní

paracetamolu a môže zvýšiť riziko krvácania. Občasné dávky nemajú významný vplyv.

Vplyv paracetamolu na vyšetrenia

Užívanie paracetamolu môže mať vplyv na výsledky stanovenia hladiny kyseliny močovej

prostredníctvom kyseliny fosfowolframovej rovnako ako na výsledky stanovenia hladiny glukózy

v krvi prostredníctvom glukózooxidázovej-peroxidázy.

Kofeín

Cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavný enzým, ktorý sa podieľa na metabolizme kofeínu u

ľudí. Preto sú možné potenciálne interakcie kofeínu s aktívnymi látkami, ktoré sú substrátmi,

inhibítormi alebo induktormi CYP1A2.

Ciprofloxacín

Metabolizmus kofeínu je inhibovaný ciprofloxacínom. Výsledkom je až 2-násobné zvýšenie

koncentrácie v plazme.

Norfloxacín

Štúdie s perfloxacínom ukázali, že jeho hlavný metabolit norfloxacín môže dvojnásobne znížiť klírens

kofeínu.

Fenylpropanolamín

Fenylpropanolamín zvyšuje plazmatickú koncentráciu kofeínu 4-násobne v porovnaní s monoterapiou.

Môžu sa vyskytnúť aditívne CNS nežiaduce účinky. Pri kombinácii kávy (čo zodpovedá približne 1 g

kofeínu za deň) a fenylpropanolamínu (150 mg) bol pozorovaný jeden prípad maniakálnej psychózy.

Ďalej bolo hlásené, že táto kombinácia zvyšuje krvný tlak viac, ako keď sú látky podávané samostatne.

Fluvoxamín

Fluvoxamín je účinný in vitro inhibítor CYP 1A2.

Experimentálne štúdie u zdravých dobrovoľníkov preukázali, že fluvoxamín znižuje klírens kofeínu od

107 ml/min do 21 ml/min. To môže viesť pri súbežnom užívaní kofeínu a fluvoxamínu k intoxikácii kofeínom.

Karbamazepín

Karbamazepín indukuje metabolizmus kofeínu u detí.

Klozapín

Plazmatická koncentrácia klozapínu je ovplyvnená príjmom kofeínu. Tá je znížená približne o 50 %

v prípade, že pacienti počas 5 dní nepijú kávu. Koncentrácia sa zvýši na východiskové hodnoty, keď sa

pacienti vrátia k normálnej konzumácii kofeínu. Mechanizmus je pravdepodobne taký, že kofeín inhibuje

CYP 1A2- sprostredkovaný metabolizmom klozapínu.

Lítium

Kofeín zvyšuje klírens lítia. V štúdii s pacientmi, ktorí znížili spotrebu kofeínu, bola pozorovaná

reverzia – výsledkom bolo asi 20 % zvýšenie lítia v plazme.

Teofylín

Kofeín znižuje vylučovanie teofylínu, a tým môže zosilniť jeho farmakodynamické a toxické účinky.

Cimetidín, perorálna antikoncepcia, disulfiram

Cimetidín, perorálna antikoncepcia a disulfiram znižujú degradáciu kofeínu v pečeni.

Lieky so sedatívnym účinkom

Kofeín je antagonistom mnohých látok so sedatívnym účinkom, ako sú barbituráty, antihistaminiká, atď.

Sympatomimetiká, tyroxín

Kofeín posilňuje synergické účinky látok, ktoré spôsobujú tachykardiu, napr. sympatomimetiká,

tyroxín, atď.

Barbituráty a fajčenie

Barbituráty a fajčenie urýchľujú degradáciu kofeínu.

Látky efedrinového typu

Kofeín zvyšuje u látok efedrinového typu ich schopnosť spôsobiť závislosť.

Kofeín, paracetamol, kyselina acetylsalicylová a zneužívanie potenciálu

Neexistuje žiadny dôkaz, že by kofeín u analgetík, ako je kyselina acetylsalicylová alebo paracetamol,

zvyšoval potenciál k závislosti na liekoch. Hoci na základe teoretických úvah je možné predpokladať taký

potenciál, neexistuje dôkaz o závislosti na liekoch pri užívaní kofeínu v kombinácii s kyselinou

acetylsalicylovou alebo paracetamolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tohto kombinovaného lieku v gravidite. Ak to nie je nevyhnutné, Migralgin sa nemá podávať u žien v prvom a druhom trimestri gravidity, pretože obsahuje kyselinu acetylsalicylovú. Ak žena, ktorá plánuje otehotnieť, užíva kyselinu acetylsalicylovú, alebo ak užíva kyselinu acetylsalicylovú počas prvého a druhého trimestra gravidity, dávka má byť čo najnižšia a dĺžka užívania čo najkratšia. Pretože Migralgin obsahuje kyselinu acetylsalicylovú, jeho užívanie je počas tretieho trimestra gravidity kontraindikované.

Kyselina acetylsalicylová

Dávka 100-500 mg/deň

S užívaním dávok 100-500 mg/deň nie je dostatok klinických skúseností. Preto pre ne platí nižšie uvedená informácia.

Dávky 500 mg/deň a vyššie

Inhibícia syntézy prostaglandínov môže mať nežiaduci vplyv na graviditu a/alebo embryonálny/fetálny vývoj. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko potratov a kardiálnych malformácií po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií sa zvýšilo z menej ako 1 % na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že sa riziko zvyšuje s dávkou a s dĺžkou trvania terapie. U zvierat bolo preukázané, že podanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vedie k zvýšeniu pre- a postimplantačných strát a k embryonálnej/ fetálnej letalite. Navyše po podaní inhibítorov syntézy prostaglandínov zvieratám počas organogenetickej periódy bola hlásená zvýšená incidencia rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych.

Počas 1. a 2. trimestra gravidity nesmie byť kyselina acetylsalicylová podávaná, ak to nie je jednoznačne nevyhnutné. Ak je kyselina acetylsalicylová podávaná ženám, ktoré chcú otehotnieť alebo sú v 1. a 2. trimestri gravidity, má byť dávka čo najnižšia a doba liečenia čo najkratšia.

Počas 3. trimestra gravidity môže dôjsť pôsobením všetkých inhibítorov syntézy prostaglandínov:

u plodu:

• ku kardiopulmonálnej toxicite (predčasnému uzáveru ductus arteriosus a pulmonálnej hypertenzii);

• renálnej dysfunkcii, ktorá môže vyústiť do renálneho zlyhania s oligohydramniónom;

u matky a novorodenca na konci gravidity:

• k potenciálnemu predĺženiu krvácania, antiagregačnému účinku, ktoré môže vzniknúť aj po veľmi malých dávkach;

• k inhibícii maternicových kontrakcií vedúcich k oneskoreniu alebo predĺženiu priebehu pôrodu.

V 3. trimestri gravidity je preto kyselina acetylsalicylová v dávkach vyšších ako 100 mg/deň kontraindikovaná.

Paracetamol

Epidemiologické štúdie realizované počas gravidity nepreukázali škodlivé účinky paracetamolu pri užívaní v odporučených dávkach. Krátkodobé užívanie paracetamolu počas gravidity je považované za bezpečné.

Kofeín

Niekoľko štúdií ukázalo, že môže existovať zvýšené riziko potratu alebo úmrtia plodu pri vysokej konzumácii kofeínu (viac ako 200-300 mg/deň), a to najmä v kombinácii s fajčením alebo alkoholom, alebo pri konzumácii veľmi vysokých dávok kofeínu ( viac ako 800 mg/deň).

Laktácia

Kyselina acetylsalicylová, paracetamol a kofeín prechádzajú do materského mlieka vo veľmi malých

množstvách. Ak matka prijíma vysoké dávky kofeínu, môže byť ovplyvnené správanie dojčiaceho sa

dieťaťa, u ktorého sa môže prejaviť pocit úzkosti alebo poruchy spánku.

Užívanie pravidelných vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej môže ovplyvniť novorodeneckú

zrážanlivosť krvi.

Okrem toho sa užívanie kyseliny acetylsalicylovej neodporúča počas dojčenia vzhľadom na možné riziko Reyovho syndrómu, rovnako ako neonatálneho krvácania v dôsledku hypoprotrombinémie.

V nevyhnutných prípadoch je užívanie paracetamolu dojčiacou matkou považované za dobrú voľbu. Po dlhodobých skúsenostiach s užívaním paracetamolu u dojčených detí neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky s výnimkou jedného prípadu makulopapulárnej vyrážky.

Krátkodobé užívanie Migralginu v odporučených dávkach nevyžaduje prerušenie dojčenia. Ale prednosť má monoterapia s paracetamolom. Migralgin sa nemá užívať počas dojčenia dlhšiu dobu a vo vyšších dávkach.

Fertilita

Existuje dôkaz, že lieky, ktoré inhibujú syntézu cyklo-oxygenázy/prostaglandínu, môžu spôsobiť poškodenie ženskej plodnosti účinkom na ovuláciu. Toto poškodenie je po ukončení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Migralgin nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Ak sa pri užívaní Migralginu dodržiava odporučené dávkovanie, tento liek je vo všeobecnosti dobre

znášaný.

V nasledujúcich tabuľkách sú zhrnuté nežiaduce účinky kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a kofeínu rozdelené do skupín podľa terminológie MedDRA s uvedením frekvencie ich výskytu: veľmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), menej časté (1/1 000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov):

Pri placebom kontrolovaných štúdiách vykonaných u 1 143 pacientov, ktorí dostávali fixnú kombináciu kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a kofeínu, boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Psychické poruchy	Časté	nervozita
	Zriedkavé	nepokoj
Poruchy nervového systému	Časté	závrat
	Zriedkavé	triaška
Poruchy ucha a labyrintu	Zriedkavé	vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	búšenie srdca
	Zriedkavé	tachykardia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	bolesť brucha, dyspepsia, nauzea
	Menej časté	vracanie
	Zriedkavé	hnačka, ezofagitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Zriedkavé	hyperhidróza
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Zriedkavé	vyčerpanie

Ďalšie nežiaduce účinky, alebo nežiaduce účinky vyskytujúce sa častejšie, než je uvedené vyššie, u jednotlivých liečiv Migralginu sú uvedené nižšie.

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Zoznam nežiaducich účinkov uvedený nižšie zahŕňa všetky známe nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v súvislosti s terapeutickým užívaním kyseliny acetylsalicylovej, vrátane účinkov pozorovaných u pacientov s reumatizmom liečených dlhodobo. Gastrointestinálne ťažkosti sa vyskytujú pravdepodobnejšie, keď sa užívajú vyššie dávky.

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neznáme	krvácanie (z nosa, ďasien alebo krvácanie kože s možnou predĺženou dobou krvácania – tento účinok môže pretrvávať 4-8 dní po užívaní ASA)
Poruchy imunitného systému	Menej časté	precitlivenosť (kožné reakcie)
	Zriedkavé	precitlivenosť (dýchavičnosť, hypotenzia, anafylaktický šok, angioedém, závažné kožné reakcie, vrátane erythema multiforme)
Poruchy endokrinného systému	Veľmi zriedkavé	hypoglykémia
Poruchy nervového systému	Neznáme	bolesti hlavy, ospalosť, zmätenosť, ktorá môže byť príznakom predávkovania, vnútrolebkové krvácanie
Poruchy oka	Neznáme	zrakové postihnutie
Poruchy ucha a labyrintu	Neznáme	dyzakúzia, tinnitus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Neznáme	nekardiogénny pľúcny edém pri chronickom užívaní a v súvislosti s hypersenzitívnou reakciou na kyselinu acetylsalicylovú
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	bolesť brucha, gastrointestinálne ťažkosti ako sú bolesť žalúdka, okultné krvácanie, pálenie záhy, nevoľnosť a vracanie
	Menej časté	hnačka
	Zriedkavé	gastrointestinálny vred a krvácanie, ktoré môže viesť k anémii z nedostatku železa vo veľmi zriedkavých prípadoch
	Veľmi Zriedkavé*	gastrointestinálne perforácie
	Neznáme*	erozívna duodenitída, erozívna gastritída, kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	hypertransaminazémia, abnormálne funkcie pečene
	Neznáme	poškodenie pečene, predovšetkým hepatocelulárne
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	renálne poškodenie

* Tieto reakcie môžu alebo nemusia byť spojené s krvácaním a môžu sa objaviť pri akejkoľvek dávke

kyseliny acetylsalicylovej a u pacientov s alebo bez varovných príznakov alebo bez predchádzajúcich

diagnostikovaných závažných gastrointestinálnych nežiaducich účinkov.

Paracetamol

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	alterácie kompletného (abnormálny krvný obraz), krvného obrazu, ktoré zahŕňajú: trombocytopéniu, leukopéniu, pancytopéniu, agranulocytózu
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé	hypersenzitivita zahŕňajúca erytém, žihľavku, nevoľnosť, angioedém, hyperhidróza, dýchavičnosť, hypotenzia a anafylaktický šok, bronchospazmus u pacientov, ktorí reagujú s alergiou na NSAID
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé	hypertransaminazémia
	Neznáme	cytolytická hepatitída, ktorá môže viesť k akútnemu zlyhaniu pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Zriedkavé	erytém
	Neznáme	toxická epidermálna nekrolýza (TEN), Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), akútna generalizovná exantematózna pustulóza, fixné liekové erupcie

V čase systémového užívania nesteroidných protizápalových liekov boli hlásené ojedinelé prípady zhoršenia infekcie súvisiace so zápalmi (napr. rozvoj nekrotizujúcej fasciitídy). Tieto účinky pravdepodobne súvisia s protizápalovým účinkom nesteroidných protizápalových liekov. Ak sa počas liečby Migralginom objavia príznaky novej infekcie alebo sa zhoršia, pacientovi sa má odporučiť, aby bez odkladu vyhľadal lekársku pomoc. Odporúča sa skontrolovať, či je indikované použitie antimikrobiálnej/antibiotickej liečby.

K dispozícii nie sú žiadne údaje, že fixná kombinácia zväčšuje závažnosť a typ nežiaducich účinkov jednotlivých látok alebo rozširuje rozsah týchto účinkov za predpokladu, že boli použité v súlade s odporúčaným dávkovaním.

Kofeín obsiahnutý v Migralgine môže viesť k nespavosti, nepokoju, traseniu, tachykardii a žalúdočným ochoreniam.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného

v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Starší pacienti, deti, pacienti s poruchou funkcie pečene, s chronickým zneužívaním alkoholu alebo

chronickou podvýživou, rovnako ako pacienti užívajúci lieky, ktoré indukujú enzýmy súbežne s liečbou,

majú zvýšené riziko intoxikácie s možným fatálnym dôsledkom.

Príznaky a liečba predávkovania s kyselinou acetylsalicylovou a paracetamolom pozostávajú

z jednotlivých príznakov a liečebných možností zvyčajne popísaných pre intoxikácie s jednotlivými

látkami.

Kyselina acetylsalicylová

Akútna intoxikácia s možnými fatálnymi následkami sa môže objaviť u dospelých po užití jednej 10 g alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej alebo u detí po užití jednej 3 g alebo vyššej dávky. Dôsledkom zlyhania dýchania je zvyčajne smrť.

Príznaky akútnej intoxikácie s kyselinou acetylsalicylovou:

Plazmatické hladiny kyseliny acetylsalicylovej 300-350 mikrogramov/ml a vyššie môžu spôsobiť toxické príznaky a na úrovni približne 400-500 mikrogramov/ml môžu spôsobiť komatózno-letálne stavy.

Ďalej boli pozorované poruchy acidobázickej rovnováhy, rovnováhy elektrolytov (napr. hypokaliémia), hypoglykémia, kožné vyrážky a taktiež gastrointestinálne krvácanie , hyperventilácia, tinnitus, nevoľnosť, vracanie, poruchy zraku a sluchu, bolesti hlavy a závraty. Môžu sa prejaviť závažné prípady predávkovania, ako sú delírium, tras, kŕče, návaly potenia, exsikóza, hypertermia a kóma.

Na rozdiel od akútneho predávkovania kyselinou acetylsalicylovou sa chronické predávkovanie prejavuje hlavne postihnutím centrálneho nervového systému („salicylizmus“, pozri časť 4.8).

Môže sa vyskytnúť nekardiogénny pľúcny edém pri akútnom a chronickom predávkovaní kyselinou acetylsalicylovou (pozri časť 4.8).

Užívanie vysokých dávok u osôb s príslušnými dispozíciami môže byť spojené s výskytom acidobázickej poruchy rovnováhy a taktiež s retenciou sodíka a vody.

Paracetamol

Použitie nadmerne vysokých dávok paracetamolu môže mať za následok vznik intoxikácie s 24 až 48 hodinovým oneskorením.

Užívanie vyšších dávok ako 6 g paracetamolu je u ľudí spojené s plazmatickými hladinami 200-300 mikrogramov/ml po 4 hodinách, 100-150 mikrogramov/ml po 8 hodinách, 50-80 mikrogramov/ml po 12 hodinách a 30-45 mikrogramov/ml po 15 hodinách, ktoré môže viesť k poškodeniu pečeňových buniek s fatálnym výsledkom, kedy môže nastať hepatická kóma. Hepatotoxicita paracetamolu je priamo závislá na jeho hladine v plazme. Riziko predávkovania je vyššie u pacientov s ochorením pečene. Súbežné užívanie induktorov pečeňových enzýmov a alkoholu môže spôsobiť poškodenie pečene, aj keď sú užívané netoxické dávky paracetamolu. Bez ohľadu na hore uvedené údaje bolo taktiež opísané poškodenie obličiek tubulárnou nekrózou.

Možné príznaky intoxikácie paracetamolom môže zahŕňať:

• v 1. fáze (1. deň): nevoľnosť, vracanie, anorexia, bledosť, bolesť brucha, potenie, ospalosť a celková nevoľnosť;

• v 2. fáze (2. deň): zlepšenie subjektívneho zdravotného stavu, aj keď sa prejavujú mierne bolesti brucha, zväčšenie pečene, zvýšenie transamináz, laktátdehydrogenázy a hladiny bilirubínu v plazme, predĺžený tromboplastínový čas a znížená diuréza;

• v 3. fáze (3. deň): vysoké hladiny transamináz, ikterus, koagulopatia, hypoglykémia, , pečeňová cytolýza, ktorá môže viesť k hepatocelulárnej insuficiencii, metabolickej acidóze, encefalopatii, kóme a smrti. Môže tiež viesť k pankreatitíde a akútnemu zlyhaniu obličiek.

Paracetamol sa nemá užívať dlhšiu dobu alebo vo vyšších dávkach. Boli už popísané reverzibilné prípady

chronickej agresívnej hepatitídy pri užívaní dennej dávky 3,9 a 2,9 g počas jedného roka. Perorálne

denné dávky, ktoré viedli k poruche pečeňových funkcií, sa u nealkoholikov pohybovali okolo 5,8 g.

Príznaky intoxikácie sa objavia už po 3 týždňoch užívania.

Kofeín

Symptómy intoxikácie sa môžu prejaviť už pri dávke 1 g kofeínu za predpokladu, že bol užitý

v priebehu krátkej doby.

Príznaky intoxikácie kofeínu

Spravidla prvými príznakmi intoxikácie kofeínom sú triaška a nepokoj.

Ak bolo užité veľké množstvo kofeínu v priebehu krátkej doby, môže sa navyše vyvinúť intoxikácia

kofeínom (s príznakmi ako sú nevoľnosť, vracanie, hypokaliémia, hyperglykémia, symptómy

prejavujúce sa v centrálnom nervovom systéme, kardiovaskulárne reakcie vrátane myokardiálnej

nedostatočnosti).

Terapia

Terapeutické možnosti na liečbu príznakov intoxikácie sa nelíšia od opatrení, ktoré sú zvyčajne prijaté na

zníženie vstrebávania liečiv (výplach žalúdka a podanie aktívneho uhlia), na kontrolu vodnej a

elektrolytovej rovnováhy, ako aj kontrolu narušenej termoregulácie a dýchania. Forsírovaná diuréza nepodporuje odstránenie salicylátov a môže mať za následok pľúcny edém. Preto sa nemá používať. Je možné podávať infúziu hydrogenuhličitanu sodného a chloridu draselného.

Už v prípade podozrenia na intoxikáciu Migralginom, na základe obsahu paracetamolu, je vhodné počas

prvých 8 hodín, po predchádzajúcom výplachu žalúdka intravenózne podať donor SH-skupiny, napríklad

N-acetylcysteín. Výplach žalúdka má byť vykonaný počas prvých 6 hodín od stanovenia plazmatickej

hladiny paracetamolu. Odporúča sa stanoviť sériové plazmatickej hladiny paracetamolu a taktiež pečeňové

testy.

Plazmatickej hladiny kyseliny acetylsalicylovej a paracetamolu môže znížiť použitie dialýzy. Ďalšie

terapeutické možnosti na liečbu intoxikácie paracetamolom majú byť použité v závislosti od rozsahu,

štádia, klinických príznakov a meraní, ktoré sú obvykle vykonané v intenzívnej starostlivosti.

Symptómy prejavujúce sa v centrálnom nervovom systéme a záchvaty, ktoré vznikajú z dôvodu

intoxikácie kofeínom, môžu byť liečené benzodiazepínmi a supraventrikulárnou tachykardiou s beta-

blokátormi.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, paracetamol, kombinácie s výnimkou psycholeptík

ATC kód: N02BE51

Paracetamol

Paracetamol je analgetikum a antipyretikum, ale s pomerne slabým protizápalovým účinkom. Mechanizmus jeho účinku nie je úplne jasný. Bolo preukázané, že účinok paracetamolu je oveľa silnejší na inhibíciu mozgovej ako periférnej syntézy prostaglandínov. Paracetamol tiež inhibuje účinok endogénnych pyrogénov na hypotalamickom termoregulačnom centre, ktoré skôr koreluje s jeho antipyretickým účinkom.

Kyselina acetylsalicylová

Kyselina acetylsalicylová patrí, ako zástupca skupiny salicylátov, do skupiny farmaceutických látok nesteroidových analgetík/protizápalových liekov.

Kyselina acetylsalicylová je, ako ester kyseliny salicylovej, liečivo s analgetickými, antipyretickými a protizápalovými účinkami. Mechanizmus jej účinku je opísaný ako inhibícia cyklooxygenázy, čo vedie k inhibícii tvorby prostanoidov prostaglandínu E₂, prostaglandínu I₂ a tromboxánu A₂.

Kyselina acetylsalicylová výrazne a ireverzibilne inhibuje agregáciu trombocytov.

Kofeín

Kofeín je derivát xantínu, ktorý účinkuje v terapeutických dávkach hlavne ako antagonista adenozínových receptorov. Tento účinok má za následok zníženie inhibičného účinku adenozínu na CNS. To zmierňuje príznaky únavy na krátke časové obdobie a podporuje duševnú motiváciu a výkon.

Kyselina acetylsalicylová a paracetamol majú rôzne doplňujúce mechanizmy účinku a približne rovnakú dobu účinku. Rôzne pokusy na zvieratách preukázali dodatočné analgetické a taktiež antipyretické účinky.

Farmakologická štúdia u ľudí v experimentálnom prostredí preukázala dodatočný analgetický účinok.

Migralgin, ktorý obsahuje kombináciu liečiv (paracetamol, kyselinu acetylsalicylovú a kofeín), je účinnejší pre liečbu bolesti ako jednotlivé liečivá osobitne (paracetamol alebo kyselina acetylsalicylová alebo kofeín) alebo ako duálna kombinácia (paracetamol a kyselina acetylsalicylová). Uvádza sa, že relatívna intenzita analgetického účinku kombinácie kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a kofeínu v porovnaní s rovnakým množstvom kyseliny acetylsalicylovej a paracetamolu je medzi 1,3 a 1,7 (tj. 1,0, keď je každé liečivo použité separátne), čo vedie k zodpovedajúcemu zníženiu požadovaných analgetík.

V rôznych štúdiách bolo zaznamenané zníženie doby nástupu analgetického účinku paracetamolu prostredníctvom kofeínu o 19 - 45 % (priemerné hodnoty zo štúdií). Čas do maximálneho analgetického účinku kyseliny acetylsalicylovej je znížený pôsobením kofeínu na 50 %.

Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže inhibovať účinok nízkej dávky aspirínu na agregáciu krvných doštičiek, keď sa podávajú súbežne. V jednej štúdii bol zaznamenaný znížený účinok ASA na tvorbu tromboxánu alebo agregáciu krvných doštičiek, keď bola podaná jednotlivá dávka 400 mg ibuprofénu počas 8 hodín pred alebo počas 30 minút po podaní dávky aspirínu s okamžitým uvoľňovaním (81 mg).

Avšak obmedzenia týchto údajov a neistoty ohľadom extrapolácie ex vivo údajov na klinické situácie naznačujú, že nie sú žiadne spoľahlivé závery pre bežné užívanie ibuprofénu, a žiadne klinicky významné následky sa nepovažujú za pravdepodobné pre občasné užívanie ibuprofénu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol

Paracetamol podávaný perorálne u ľudí sa rýchlo a kompletne vstrebáva (od 0,5 do 1,5 hodiny až do

dosiahnutia maximálnej plazmatickej hladiny).

Väzba na plazmatické bielkoviny je nízka, hoci sa môže zvýšiť pri predávkovaní, ale ťažko niekedy

prekročí 50 %. Enzymatická premena sa vyskytuje prevažne v pečeni, primárne priamou konjugáciou

s kyselinou glukurónovou a sírovou (55 % a 35 %, v uvedenom poradí). Vznikajúce malé množstvá

toxických metabolitov p- aminofenolu a N-acetyl-p-benzochinoníminu (cez N-hydroxyláciu) sú viazané

glutatiónom a cysteínom.

Metabolity sú eliminované obličkami. Plazmatický polčas je 1,5 – 2,5 hodiny, k úplnej eliminácii dôjde

v rámci 24 hodín. Maximálny účinok a priemerná doba trvania účinku (4 – 6 hodín) koreluje približne

s hladinou v plazme.

Kyselina acetylsalicylová

Kyselina acetylsalicylová sa pred, počas a po absorpcii mení na jej hlavný aktívny metabolit kyselinu

salicylovú. Plazmatická väzba na proteíny u ľudí závisí od jej koncentrácie; hodnota sa pohybuje od 66 % do 98 % (kyselina salicylová). Po jej podaní bola kyselina acetylsalicylová preukázaná v cerebrospinálnej a synoviálnej tekutine. Absolútna biodostupnosť analgetických/antipyretických dávok po perorálnom podaní je 60 - 70 %.

Kyselina salicylová a jej metabolity sú prevažne eliminované obličkami. Hlavné metabolity sú jej

konjugáty s glycínom (kyselina salicylurová) a jej konjugáty s kyselinou glukurónovou

(salicylfenolglukuronid a salicylacylglukuronid), ako i kyselina dihydroxybenzoová, ktoré vznikajú

oxidáciou kyseliny salicylovej a jej glycínovou konjugáciou.

Acetylová skupina kyseliny acetylsalicylovej je už čiastočne separovaná hydrolýzou počas priechodu cez

gastrointestinálny trakt sliznice. Maximálna plazmatická hladina sa dosiahne po 0,3 až 2 hodinách

(celkový salicylát). Eliminačná kinetika kyseliny acetylsalicylovej je silne závislá od dávky, keďže

jej metabolizmus má limitovanú kapacitu (kolísavý eliminačný polčas, od 2 do 30 hodín).

Kofeín

Absorpčný polčas kofeínu sú 2 – 13 minút a po perorálnom podaní je takmer úplne absorbovaný. Dávka

5 mg dosahuje C_max 9 -10 mikrogramov/ml v rozmedzí 30 – 40 minút. Biologická dostupnosť perorálne podaného kofeínu je takmer kompletná. Jeho schopnosť viazať sa na proteíny v plazme sa pohybuje

od 30 % do 40 % a jeho distribučný objem je 0,52 – 1,06 l/kg. Kofeín je distribuovaný do všetkých častí, prejde rýchlo cez hematoencefalitickú bariéru i placentárnu bariéru a taktiež sa vylučuje do materského mlieka.

Plazmatický polčas kofeínu sa pohybuje od 4,1 do 5,7 hodín, hoci je vystavený silným inter- a intra- individuálnym výkyvom. Boli tiež namerané hodnoty 9 – 10 hodín. Kofeín a jeho metabolity sú vylučované prevažne obličkami. V moči získaného v priebehu 48 hodín sa zistilo až do 86 % podanej dávky, z ktorých len 1,8 % bol nezmenený kofeín. Hlavné metabolity sú 1-metyl kyselina močová (12 – 38 %), 1-metylxantín (8 – 19 %), a 5-acetylamino-6-amino-3-metyl-uracil (15 %). Obsah v stolici bol len 2 -5 % z dávky. Hlavným metabolitom je 1,7-dimetyl-kyselina močová, ktorá predstavuje 44 % z celkového množstva.

Kyselina acetylsalicylová a paracetamol ukázali porovnateľnú úroveň absorpcie a času do maximálnych hladín v plazme. Ich biotransformačné kroky sú bez vzájomných interferencií a obe liečivá nepreukázali žiadne vzájomné obštrukcie počas renálnej eliminácie.

Podľa pozorovaní, ktoré boli doteraz k dispozícii, nie je relevantné vzájomné rušenie troch liečiv v kombinácii kyselina acetylsalicylová, paracetamol a kofeín pokiaľ ide o farmakokinetické vlastnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Chronická toxicita/subchronická toxicita

V štúdiách na zvieratách skúmajúcich subchronickú a chronickú toxicitu paracetamolu u potkanov

a myší sa vyskytli: lézie tráviaceho traktu, narušená krvotvorba a degenerácia pečene a parenchýmu

obličiek vrátane nekrózy. Príčiny týchto zmien sú pripisované mechanizmu účinku (pozri vyššie)

a metabolizmu paracetamolu. Metabolity zodpovedné za toxické vplyvy a s nimi korešpondujúce

orgánové zmeny boli preukázané aj u ľudí.

V štúdiách na zvieratách kyselina acetylsalicylová vyvolávala vredy a krvácanie v gastrointestinálnom

trakte. Ak sa kyselina acetylsalicylová užívala vo vysokých dávkach, bolo pri akútnej a chronickej liečbe

hlásené poškodenie obličiek.

V skúšaní na zvieratách bolo preukázané, že ak boli k liečeniu použité dlhodobo nerelevantne vysoké

dávky kofeínu, môžu spôsobiť vredy v gastrointestinálnom trakte a poškodiť pečeň a obličky.

Na základe výsledkov získaných pri pokusoch na zvieratách bolo zistené, že nie je možné vylúčiť zvýšené

podráždenie gastrointestinálneho traktu v prípade, že podávaná kombinácia prevyšuje podráždenie

spôsobené jednotlivými liečivami.

Výsledky získané s použitím kombinácie paracetamol plus kofeín u potkanov a myší odhalili rozporuplné

zistenia ohľadom možnosti zvýšeného rizika hepatotoxicity tejto kombinácie. Z experimentov získaných

na zvieratách je dokázané, že obsah kyseliny acetylsalicylovej v kombinácii znižuje hepatotoxický

potenciál paracetamolu. V súčasnej dobe nie je možné objasniť význam týchto zistení pre ľudí.

V 6-mesačných štúdiách u potkanov, skúmajúcich kombináciu kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a

kofeínu, neboli nájdené žiadne neočakávané toxické účinky. Neboli zistené žiadne výsledky týkajúce sa

možnosti zvýšeného rizika nefropatie analgetík.

Mutagénny a karcinogénny potenciál

Kyselina acetylsalicylová bola rozsiahle študovaná in vitro a in vivo v súvislosti s jej mutagénnymi

účinkami. Zhrnutie záverov nevykazuje žiadne relevantné podozrenie na mutagenitu.

Rozsiahle štúdie nepreukázali závažné genotoxické riziko paracetamolu podávaného v terapeutických, t.j.

netoxických dávkach.

Kofeín má, podobne ako iné metylxantíny, podobný potenciál prelomiť chromozómy in vitro. Zhrnutie

vedeckých výskumných štúdií týkajúcich sa metabolizmu a mutagenity kofeínu naznačuje, že mutagénne

účinky sa neočakávajú in vivo.

V dlhodobých štúdiách na myšiach a potkanoch sa nezistil žiadny dôkaz o karcinogénnych účinkoch

paracetamolu, kyseliny acetylsalicylovej a kofeínu. Dlhodobé štúdie s kombináciou všetkých troch liečiv

neboli vykonané.

Reprodukčná toxicita

Paracetamol, kyselina acetylsalicylová a kofeín prechádzajú cez placentárnu bariéru.

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne dôkazy o poškodení plodu paracetamolom.

V pokusoch na zvieratách s niekoľkými druhmi salicylátov bolo zistené, že majú teratogénne účinky. Boli

popísané poruchy implantácie, účinky na embryo a fetotoxické účinky, ako i poruchy schopnosti učiť sa

u potomkov po prenatálnej expozícii.

U veľmi vysokých dávok kofeínu boli zistené protichodné výsledky týkajúce sa poškodenia plodu

u rôznych zvieracích druhov (potkanov, myší a králikov).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

kukuričný škrob

koloidný oxid kremičitý

kyselina stearová

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 ºC v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Druh obalu

Blister: nepriehľadný PVC/PVdC/Al s termo-tvarovanou vrstvou alebo

nepriehľadný PVC/PVdC/AL s papierovou krycou fóliou.

Vonkajší obal: papierová škatuľka. Každá papierová škatuľka obsahuje písomnú informáciu pre

používateľa.

Veľkosť balenia

10 tabliet (1 x 10 tabliet), 20 tabliet (2 x 10 tabliet)

12 tabliet (1 x 12 tabliet), 24 tabliet (2 x 12 tabliet)

Každý blister obsahuje 10 alebo 12 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

07/0444/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.10.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2013