Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/00424

Písomná informácia pre používateľa

Milurit 100 mg

Milurit 300 mg

(allopurinolum)

tablety

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

EGIS Pharmaceuticals PLC, Budapešť · Maďarsko

Každá tableta Milurit 100 mg obsahuje liečivo allopurinolum (alopurinol) 100 mg.

Obsahuje aj: sodnú soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát, mastenec, povidón, zemiakový škrob, laktózu.

Každá tableta Milurit 300 mg obsahuje liečivo allopurinolum (alopurinol) 300 mg.

Obsahuje aj: mikrokryštalickú celulózu, sodnú soľ karboxymetylškrobu, želatínu, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát.

Milurit patrí do skupiny liekov používaných na liečbu metabolickej poruchy známej ako dna (pakostnica). Dna je vyvolaná nadmerným množstvom kyseliny močovej v krvi. Keď je jej hladina vysoká, kyselina močová vytvára kryštály často lokalizované v kĺboch. Obranná reakcia organizmu na prítomnosť kryštálov spôsobuje značné bolesti. Milurit účinkuje tak, že znižuje alebo aspoň reguluje množstvo kyseliny močovej vytváranej v organizme. Tento liek dnu priamo nelieči, ale pomáha zabrániť jej bolestivým záchvatom.

Milurit môže pomáhať aj pri iných stavoch spôsobených nadmerným množstvom kyseliny močovej, vrátane obličkových kameňov. Používa sa aj na liečbu vysokej hladiny kyseliny močovej, spôsobenej nadmernou deštrukciou buniek pri zhubných ochoreniach a ich liečbe.

Tablety Milurit nesmiete užívať počas TEHOTENSTVA, v období DOJČENIA alebo ak sa u vás v minulosti vyskytla alergická (hypersenzitívna) reakcia na alopurinol a pomocné látky obsiahnuté v lieku, či došlo u vás k opuchu tváre alebo úst spôsobenému alopurinolom. Tablety by ste nemali užívať, ak máte závažné ochorenie obličiek alebo pečene.

Je veľmi dôležité, aby ste oznámili svojmu lekárovi, ak užívate AKÉKOĽVEK INÉ LIEKY, predovšetkým warfarín a iné antikoagulanciá (na prevenciu krvných zrazenín), merkaptopurín a azatioprin (lieky na liečbu rakoviny), adenín arabinosid (protivírusový prípravok), chlórpropamid (pri cukrovke), probenecid (tiež na liečbu dny) a acylpyrín (a ostatné salicyláty). Svojmu lekárovi oznámte aj užívanie takých liekov, ktoré ste získali bez receptu.

Ak trpíte akýmkoľvek ochorením obličiek alebo pečene, oznámte to svojmu lekárovi.Pred začatím liečby alopurinolom a počas jej počiatočnej fázy môže pokladať za vhodné vyšetriť Vaše obličkové a pečeňové funkcie.

V súvislosti s užívaním alopurinolu boli hlásené závažné kožné vyrážky (syndróm precitlivenosti, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza). Často sa spolu s vyrážkou môžu objaviť vredy v ústach, hrdle, nose, na pohlavných orgánoch a tiež zápal sojoviek (červené a opuchnuté oči). Takýmto závažným kožným vyrážkam často predchádzajú príznaky podobné chrípke, ako je horúčka, bolesť hlavy a bolesť celého tela. Vyrážka sa môže rozšíriť na celé telo, môžu vzniknúť pľuzgiere a môže dôjsť k odlupovaniu kože. Takéto závažné kožné reakcie sa obajavujú častejšie u osôb thajského alebo čínskeho (národnosť Han) pôvodu.

Ak sa u vás objavia vyrážky alebo spomínané kožné príznaky, prestaňte užívať Milurit a okamžite sa poraďte s lekárom a povedzte mu, že užívate tento liek. Ak sa u vás vyskytli kožné vyrážky, syndróm precitlivenosti, Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza v súvislosti s užívaním Miluritu, už nikdy nesmiete začať užívať Milurit.

Môže sa objaviť opuch tváre, končatín, pier, ústnej dutiny, jazyka, hlasivkovej štrbiny alebo hrtana, najčastejšie počas prvých týždňov liečby. V takomto prípade prerušte užívanie tabliet a konzultujte situáciu so svojím lekárom.

Bezodkladne sa spojte so svojím lekárom, ak sa u vás objavia alergické kožné reakcie, ako sú vyrážky alebo svrbenie, či horúčka alebo svalová bolesť.

Počas liečby treba piť veľa tekutín. Denné množstvo moča má byť vyše 2 litrov.

V počiatočnej fáze liečby (prvých 6 až 8 týždňov) by sa mali pravidelne robiť funkčné pečeňové testy.

Aby počas užívania tabliet nedošlo k otehotneniu, mali by ženy, u ktorých to prichádza do úvahy, používať spoľahlivú antikoncepciu.

Podávanie alopurinolu sa nemá začínať pri akútnom záchvate dny. Ak sa záchvat akútnej dny vyvinie počas liečby alopurinolom, liečbu treba prerušiť až do ústupu artritických prejavov. Liečby akútnych záchvatov by sa mal ujať lekár.

Záchvatu akútnej dny, ktorý môže byť vyprovokovaný alopurinolom, sa možno vyhnúť súčasným podávaním nesteroidových antiflogistík alebo kolchicínu aspoň po dobu jedného mesiaca v počiatočnej fáze liečby alopurinolom.

Svojmu lekárovi vždy oznámte, ak užívate iné lieky (pozrite aj odsek 3). S lekárom sa poraďte, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

merkaptopurín, azatioprin, antineoplastické látky, chlórpropamid, sulfinpyrazón, teofylín, antikoagulačné látky, ampicilín, moxycilín, tiazidové diuretiká, trandolapril.

Liečba alopurinolom by nemala prekážať Vašim každodenným činnostiam. Majte však na pamäti, že sa môže objaviť únava, celková slabosť alebo poruchy videnia.

Tablety Milurit užívajte podľa rady lekára.

Dávka alopurinolu sa volí podľa individuálnych potrieb pacienta. Začína sa s nízkou dávkou, ktorá sa postupne zvyšuje podľa usmernenia Vášho lekára, až sa dosiahne najvyšší liečebný účinok.

PRE DOSPELÝCH je počiatočná dávka 100-300 mg raz denne. Ak je to potrebné, možno dennú dávku postupne zvyšovať po 100 mg, kým sa nedosiahne potrebný účinok, pričom treba sérovú hladinu kyseliny močovej monitorovať pravidelne raz za 1-3 týždne. Denná udržiavacia dávka je obyčajne 200-60 0mg, v prípade potreby ju však možno zvýšiť na maximálne 800 mg. Ak je denná dávka nad 300 mg, treba ju podať rozdelene v 2-4 rovnakých čiastkových dávkach. Ak je jednotlivá dávka 300 mg a viac, praktickejšie je použiť tablety Milurit300 mg.

U STARŠÍCH pacientov a pacientov s PROBLÉMAMI OBLIČIEK alebo PEČENE, alebo u pacientov na obličkovej DIALÝZE môže byť nutné znížiť dávkovanie, pretože riziko toxicity narastá.

Jeden alebo dva dni pred začatím antineoplastickej terapie by sa malo začať s podávaním 600-800 mg alopurinolu denne. Podávanie by malo pokračovať po dobu 2-3 dní. Udržiavacia dávka závisí od úpravy hladiny kyseliny močovej.

DETI so sekundárnou hyperurikémiou pri malígnych neoplastických chorobách a chorobách krvotvorby a tiež pri enzýmových abnormalitách treba liečiť dennými dávkami 10-20 mg/kg.

LIEKY TREBA UŽÍVAŤ PO JEDLE S VEĽKÝM MNOŽSTVOM TEKUTÍN.

Ak omylom vynecháte plánovanú dávku, užite ju, akonáhle to zistíte. Ak nasledujúca dávka nevychádza v priebehu najbližších 12 alebo viac hodín, liek užite hneď a ďalšiu dávku užite v pôvodnom plánovanom čase. Ak nasledujúca dávka vychádza v priebehu najbližších 12 hodín, dávku, ktorú ste zabudli užiť úplne vynechajte a ďalšiu užite v pôvodnom plánovanom čase.

Ak ste omylom užili príliš veľa tabliet alebo sa domnievate, že tabletu prehltlo dieťa, spojte sa s Vaším lekárom. Túto písomnú informáciu a všetky zostávajúce tablety uschovajte, aby ste ich mohli ukázať lekárovi.

Najčastejšími príznakmi, ktoré sa môžu objaviť kedykoľvek počas trvania liečby, sú svrbenie, kožné lézie a drobné podkožné krvácania. V takýchto prípadoch treba liečbu bezodkladne prerušiť. Ak boli kožné príznaky po prerušení liečby mierne, užívanie alopurinolu je možné obnoviť v nižšej dávke, ktorá sa postupne zvyšuje. Ak sa príznaky objavia znova, liečbu alopurinolom treba okamžite zastaviť a už neobnoviť.

Veľmi zriedkavo boli hlásené život ohrozujúce kožné vyrážky (Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4).

Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nižšie uvedených príznakov, okamžite prestaňte užívať tento liek a spojte sa svojím lekárom:

• horúčka a zimnica, bolesť hlavy, bolesti svalov (príznaky podobné chrípke), celková nevoľnosť,

• akékoľvek zmeny na koži a slizniciach, napr. vredy v ústach, hrdle, nose, na pohlavných orgánoch a tiež zápal spojoviek (červené a opuchnuté oči), pľuzgiere na koži a odlupovanie kože,

• závažné reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce horúčku, kožnú vyrážku, bolesť kĺbov a odchýlky v krvnom obraze a pečeňových testoch (môže sa jednať o mnoho orgánové poruchy z precitlivenosti).

Môže sa objaviť nevoľnosť a vracanie, ktorým možno predísť užívaním tabliet po jedle. Pretrvávajúcu nevoľnosť oznámte lekárovi. Môžu sa vyskytnúť bolesti brucha, hnačka, vypadávanie vlasov, bolesti hlavy, ospanlivosť, celková slabosť a poruchy videnia.

Zriedkavo sa môžu vyskytnúť poruchy pečeňových funkcií (žlté sfarbenie pokožky alebo očných bielok).

Váš lekár môže považovať za potrebné, aby ste sa podrobili krvnému vyšetreniu. Môžu sa objaviť určité zmeny v počte krviniek alebo zložení krvi. Niektoré z nich sa zistia v prípadoch zápalových ochorení alebo pri ochoreniach pečene alebo obličiek.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

Dátum použiteľnosti je uvedený na obale. Po tomto dátume sa tablety nesmú používať.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C, v suchu, chráňte pred svetlom.

LIEK UCHOVÁVAJTE MIMO DOHĽADU A DOSAHU DETÍ!

50 x 100 mg, 30 x 300 mg, 100 x 300 mg

Október 2013

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/00424

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Milurit100 mg

Milurit300 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Milurit100 mg: jedna tableta obsahuje allopurinolum 100 mg.

Milurit300 mg: jedna tableta obsahuje allopurinolum 300 mg.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Dna.

• Liečba primárnej hyperurikémie.

• Prevencia a liečba primárnych nefropatií spôsobených kyselinou močovou s alebo bez symptómov dny.

• Liečba sekundárnej hyperurikémie spojenej s hematologickými ochoreniami. V rádio- a/alebo chemoterapii leukémie, lymfómu a iných malignít na prevenciu a liečbu hyperurikémie vyvíjajúcej sa sekundárne po deštrukcii buniek.

• Prevencia a liečba urolitiázy a vývoj kalcium-oxalátových kameňov spojený s hyperurikozúriou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí: počiatočná dávka je 100-300 mg raz za deň. Ak je potrebné, dennú dávku možno postupne zvýšiť po 100 mg za súčasného monitorovania hladiny kyseliny močovej v sére každé 1-3 týždne, až kým sa nedosiahne želaný účinok.

Ak je denná dávka viac ako 300 mg, treba ju podávať v 2-4 rovnako rozdelených množstvách.

Jeden alebo dva dni pred začiatkom antineoplastickej liečby by sa mala začať liečba dávkou 600-800 mg alopurinolu denne a pokračovať 2-3 dni. Udržiavacia dávka závisí od zmeny hladiny kyseliny močovej.

Deti so sekundárne vzniknutou hyperurikémiou po malígnom hematopoetickom alebo neoplastickom ochorení, ako aj s enzýmovými abnormalitami by sa mali všeobecne liečiť 10-20 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Parametrami pre rozhodnutie o výške dávky sú veľkosť nádoru, periférny nárast počtu buniek a miera infiltrácie kostnej drene.

Starší pacienti majú mať v prípade renálnej alebo hepatálnej insuficiencie redukovanú dávku, pretože sa zvyšuje riziko toxicity.

Liek treba užiť po jedle a zapiť väčším množstvom tekutiny.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Závažné ochorenie pečene.

• Gravidita (pozri časť 4.4).

• Laktácia.

• Idiopatická hemochromatóza (alebo jej prítomnosť v rodinnej anamnéze).

Liečbu alopurinolom nemožno začať počas akútnych záchvatov dny.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Syndróm precitlivenosti, Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN)

Hypersenzitívne reakcie na alopurinol sa môžu prejavovať mnohými rôznymi spôsobmi, vrátane makulopapulárneho exantému, syndrómu precitlivenosti (známy tiež ako DRESS) a SJS/TEN. Tieto reakcie sú klinické diagnózy a sú rozpoznávané podľa klinických príznakov. Keď sa takéto reakcie objavia kedykoľvek v priebehu liečby, alopurinol sa musí okamžite vysadiť. V prípade syndrómu precitlivenosti a SJS/TEN nesmie byť pacientovi alopurinol už nikdy znovu podaný. Pri vzniku hypersenzitívnych kožných reakcií môže byť prínosom podanie kortikosteroidov.

Alela HLA-B*5801

Dokázalo sa, že prítomnosť alely HLA-B*5801 je spojená s rizikom vzniku hypersenzitivity a SJS/TEN po podaní alopurinolu. Frekvencia výskytu alely HLA-B*5801 sa výrazne odlišuje podľa etnických skupín: u čínskej populácie (národnosť Han) je výskyt až 20 %, u kórejskej populácie asi 12 % a u japonskej a európskej populácie 1-2 %. Používanie genotypizácie ako nástroja skríningu pre rozhodnutie o liečbe alopurinolom nie je zavedené. Ak je známa skutočnosť, že pacient je nositeľom alely HLA-B*5801, podávanie alopurinolu je možné len ak očakávaný prínos liečby prevýši riziká. V takomto prípade je potrebné dôsledne sledovať možné príznaky syndrómu hypersenzitivity alebo SJS/TEN a informovať pacienta o nutnosti okamžite ukončiť liečbu, keď sa objavia prvé príznaky.

Pri asymptomatickej hyperurikémii nie je liečba antiuratikami a alopurinolom indikovaná, ak kyselina močová v sére je < 650 µmol/l a urikozúria < 5,9 mmol/24 hod.

Liek možno podávať deťom len na liečbu sekundárnej hyperurikémie spojenej s malígnymi hemopoetickými ako aj neoplastickými podmienkami alebo enzymatickými abnormalitami.

Čo sa týka použitia v gravidite, nemožno úplne vylúčiť teratogénny vplyv alopurinolu na základe pokusov na zvieratách.

Počas liečby treba piť veľa tekutín. Denný objem moča by mal byť viac ako 2 litre a mal by byť neutrálny alebo slabo alkalický.

Pred začatím liečby tabletami Milurit sa odporúča stanoviť urikozúriu/24 hod.

Počas počiatočnej fázy liečby (prvých 6-8 týždňov) by sa mali pravidelne robiť funkčné pečeňové testy.

Liečbu alopurinolom nemožno začať pri akútnej dne. U pacientov s recidívami dnavej artritídy možno začať liečbu Miluritom po skončení akútnej fázy. U týchto pacientov možno začať liečbu s pridaním 0,5 mg kolchicínu alebo nesteroidnej protizápalovej látky. Ak sa záchvat akútnej dny vyvinie počas liečby alopurinolom, liečbu treba prerušiť až do ústupu artritických prejavov a záchvat liečiť kolchicínom alebo nesteroidnou protizápalovou látkou.

Dávka sa má redukovať pri obličkovej nedostatočnosti, ak je klírens pod 20 ml/min, denná dávka nemá presiahnuť 100 mg.

Alopurinol a jeho metabolity môžu byť hemodialyzované. V prípade liečby dialýzou sa odporúča 300-400 mg po každej dialýze.

V prípade vysokej produkcie kyseliny močovej, (liečbe malignít, Lesh-Nyhanovho syndrómu), môže terapia alopurinolom niekedy podporovať vznik xantínových usadenín v tkanivách, čomu možno zabrániť zvýšeným denným príjmom tekutín.

Pri hemopoetických poruchách treba pravidelne kontrolovať krvný obraz.

Milurit 100 mg obsahuje laktózu

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Opatrne možno podávať s:

• 6-merkaptopurínom a azatioprinom (alopurinol inhibuje ich metabolizmus, a tým zvyšuje ich toxicitu. Následne treba redukovať ich dávky na 1/4 -1/3),

• antineoplastickými látkami (zvýšené riziko poškodenia hemopoetického systému),

• chlórpropamidom (zvýšené riziko permanentnej hypoglykémie v prípade obmedzenej renálnej funkcie),

• sulfínpyrazónom (znižuje účinnosť alopurinolu),

• teofylínom (vysoká hladina alopurinolu inhibuje metabolizmus teofylínu,

• perorálnymi antikoagulanciami, napr. dikumarolom, warfarínom (súčasné podávanie môže spôsobiť zvýšenú antikoagulačnú aktivitu a predĺžiť protrombínový čas. Dôsledkom môže byť zvýšené riziko krvácania). Odporúča sa prispôsobiť dávku antikoagulancia.

• ampicilínom a moxycilínom (3-násobne zvýšený výskyt kožných alergických reakcií),

• tiazidovými diuretikami (Výsledkom súčasného podávania je znížená funkcia obličiek. U pacientov s existujúcim renálnym kompromisom sa môže zvýšiť výskyt hypersenzitivity na alopurinol.)

• trandolaprilom, ako pri iných ACE-inhibítoroch, súčasné podávanie s alopurinolom je spojené so zvýšeným rizikom vzniku leukopénie. Preto sa odporúča opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

V období gravidity a laktácie je užívanie kontraindikované (pozrit časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú štúdie o vplyve alopurinolu na schopnosť viesť vozidlo. Pri vedení vozidla a obsluhe strojov treba brať do úvahy, že príležitostne sa môže objaviť somnolencia, celková slabosť a poruchy videnia.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sa vyskytujú zriedkavo, väčšinou v prípadoch zníženej renálnej funkcie alebo hepatálnych ochorení.

Aby sa predišlo záchvatom akútnej dny, ktoré môže vyvolať alopurinol, treba v období počiatočnej fázy liečby touto látkou pridávať aspoň mesiac nesteroidové protizápalové látky alebo kolchicín.

Najbežnejšími symptómami, ktoré sa môžu vyskytnúť v hociktorom období liečby sú svrbenie, makulopapulárne lézie ako aj purpury. V takých prípadoch treba liečbu okamžite prerušiť. Ak sú kožné symptómy po prerušení liečby mierne, podávanie alopurinolu je možné obnoviť v nižšej dávke a v liečbe možno pokračovať postupným zvyšovaním dávky. Ak sa kožné prejavy vrátia, alopurinol treba okamžite odstaviť a už nikdy neobnoviť.

Závažné kožné nežiaduce účinky (SCAR): Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN) boli hlásené veľmi zriedkavo (pozri časť 4.4).

Poruchy imunitného systému:

Kombináciou rôznych prejavov môže vzniknúť oneskorená multiorgánová reakcia z precitlivenosti (známa ako hypersenzitívny syndróm alebo DRESS). Prejavuje sa horúčkou, vyrážkou, vaskulitídou, lymfadenopatiou, pseudolymfómom, artralgiou, leukopéniou, eozinofíliou, hepato-splenomegáliou, abnormálnymi pečeňovými testami a syndrómom miznúcich žlčovodov (deštrukcia alebo miznutie intrahepatálnych žlčovodov). Môžu byť postihmuté aj ďalšie orgány (napr. pečeň, pľúca, obličky, pankreas, myokard, hrubé črevo). Tieto reakcie sa môžu objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. V takomto prípade sa musí alopurinol okamžite vysadiť a liečbu už nikdy znova nezačať.

Pri generalizovaných hypersenzitívnych reakciách boli zvyčajne prítomné aj poruchy funkcie pečene a/alebo obličiek a to zvlášť pri fatálnych prípadoch.

Sporadicky sa môžu prihodiť nauzea a vracanie, ale možno im zabrániť postprandiálnym užitím alopurinolu.

Príležitostne sa môže vyskytnúť porucha funkcie pečene (zvýšené sérové hladiny alkalickej fosfatázy a transaminázy), leukopénia a leukocytóza.

Vzťah medzi liečbou alopurinolom a nasledujúcimi nežiaducimi prejavmi nie je overený: bolesť brucha, diarea, alopécia, bolesť hlavy, spavosť, celková slabosť, reverzibilná granulomatózna hepatitída, katarakta a poruchy videnia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Väčšinu symptómov predávkovania ako nauzeu, vracanie a hnačku možno držať pod kontrolou zvýšením renálnej exkrécie alopurinolu a jeho metabolitov a to zvýšením prísunu tekutín a primeranou diurézou. Dialýzu by sa mala použiť, ak je to klinicky opodstatnené.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiuratikum.

ATC kód: M04AA01.

Alopurinol je štrukturálny analóg naturálnej purínovej bázy hypoxantínu. Je to inhibítor enzýmu xantínoxidázy, ktorý katalyzuje konverziu hypoxantínu a xantínu na kyselinu močovú, konečný produkt metabolizmu purínov u ľudí.

Dna je metabolická porucha charakterizovaná hyperurikémiou a ukladaním sodných urátov v tkanivách. Príčinou tejto hyperurikémie je nadprodukcia kyseliny močovej procesom, ktorý možno inhibovať alopurinolom.

Alopurinol je substrátom a zároveň aj potentným kompetitívnym inhibítorom xantínovej oxidázy. Afinita alopurinolu ku xantínoxidáze je asi 10 - 40-krát vyššia, než afinita xantínu k enzýmu.

Enzymatickou oxidáciou alopurinolu sa tvorí xantínový analóg oxipurinol. Afinita oxipurinolu ku xantínoxidáxe je vyššia, hoci jeho väzba nie je kovalentná. Komplex oxipurinol-xantínoxidáza možno reaktivovať dialýzou v aeróbnych podmienkach v priebehu asi 5 hodín.

Alopurinol je schopný brániť oxidácii 6-merkaptopurínu na kyselinu 6-tiomočovú. Inhibíciou hlavnej katabolickej dráhy 6-MP u človeka môže potencovať protinádorové a imunosupresívne vlastnosti 6-MP. Objav tohto mechanizmu potenciácie podal prvý dôkaz o tom, že alopurinol je inhibítorom xantínovej oxidázy.

Alopurinol je tiež schopný inhibovať oxidáciu endogénnych purínov xantínoxidázou a výsledkom tohto procesu je pokles koncentrácie kyseliny močovej v sére a moči, a vzrast urinárnej exkrécie xantínu a hypoxantínu. Toto robí liek extrémne dôležitým pre liečbu primárnej (dna) aj sekundárnej (spojenej s malignitami) hyperurikémie.

Pokles tvorby kyseliny močovej pri liečbe alopurinolom závisí od dávky a jej sérová hladina sa môže udržať pod saturačnou hladinou sodného urátu. V tomto stave sa kryštalické usadeniny urátu rozpúšťajú, zmenšuje sa veľkosť usadeniny, akútne záchvaty dny sú menej časté a vážne a dnavá nefropatia sa začína zlepšovať. Dlhodobá liečba alopurinolom neznížila stupeň inhibície xantínoxidázy u zvierat indikujúc neprítomnosť alopurinolom indukovanej indukcie enzýmu. Toto tvrdenie platí aj u ľudí.

Bezprostredné prekurzory kyseliny močovej sú hypoxantín a xantín, oxipuríny, ktoré sa v prípade inhibície xantínoxidázy môžu akumulovať, ale kvôli rýchlosti ich klírens obličkami (prečisťujú sa rýchlosťou blízkou rýchlosti glomerulárnej filtrácie) sérové hladiny oxipurínu ostávajú výrazne pod solubilitou hypoxantínu a xantínu.

Vzrast oxipurínovej exkrécie nie je taký veľký ako pokles exkrécie kyseliny močovej, t.j. totálne množstvo purínového konečného produktu v moči klesá. Možnou príčinou tohto javu je schopnosť hypoxantínu a xantínu byť ritualizovaný na syntézu nukleotidov, keď je inhibovaný ich metabolizmus. Nárast predošlých purínových metabolitov môže viesť k spätnej inhibícii biosyntézy purínov.

Pomer xantínu ku hypoxantínu vylúčeného v ľudskom moči počas liečby alopurinolom je obyčajne asi 2:1. Hypoxantín je zlúčenina vysoko rozpustná vo vode, ale xantín a kyselina močová nie sú a majú približne rovnako nízku rozpustnosť v moči. Teoreticky to môže viesť k tvoreniu xantínového kameňa, ale prakticky, aj pri agresívnej terapii alopurinolom, je celkové množstvo vylúčeného xantínu pod saturačnou hladinou (asi 0,5 mg/100 ml). Aj v prípade kongenitálneho nedostatku xantínoxidázy (xanturickí pacienti), ktorej koncový produkt je temer úplne xantín, sú kamene veľmi zriedkavé.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rozpustnosť alopurinolu vo vode je 0,44 mg/ml pri 25 ^oC a 0,75 mg/ml pri 37 ^oC. Monosodná soľ alopurinolu je pomerne dosť rozpustná.

Oxipurinol, metabolit alopurinolu, je menej rozpustný vo vode než pôvodná zlúčenina. Alopurinol sa rýchlo a dobre absorbuje po perorálnom podaní. Vrchol plazmatickej koncentrácie u človeka sa všeobecne dosiahne 0,5-1,0 hod po užití. Približne 20 % užitej dávky sa vylúči v stolici.

Hlavná dráha eliminácie alopurinolu je cez moč. Alopurinol má veľmi krátky plazmatický polčas (asi 2 hodiny), pretože rýchlosť renálneho klírensu dosahuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie a naviac sa rýchlo mení na oxipurinol. V porovnaní s alopurinolom má jeho metabolit oxipurinol ovela dlhší plazmatický polčas (18-30 hod.). Metabolická premena alopurinolu xantínoxidázou je rýchla, pomer alopurinolu k oxipurinolu v plazme sa rýchlo mení. Pri vysokých i.v. dávkach alopurinolu môže byť tiež inhibovaná samotná jeho oxidácia.

Alopurinol ani oxipurinol nemajú väzobnú afinitu k plazmatickým proteínom a distribuujú sa v telových tekutinách.

Mozgová hladina alopurinolu je nízka, asi 1/3 v porovnaní s inými tkanivami. Alopurinol sa vylučuje najmä glomerulárnou filtráciou, kým oxipurinol sa reabsorbuje v obličkových tubuloch podobne ako kyselina močová. U ľudí s normálnou renálnou funkciou je rýchlosť oxipurinolového klírens približne 16ml/min (3-krát vyššia než u kyseliny močovej). Tubulárna reabsorpcia oxipurinolu môže byť inhibovaná urikozurickými látkami, napr. probenecidom. Následne, kombinovaná liečba alopurinolom a urikozurickými látkami vedie k nižšej plazmatickej hladine oxipurinolu a k nižšiemu stupňu inhibície xantínoxidázy, ako keď sa alopurinol podáva samostatne.

Oxipurinol je aktívny metabolit alopurinolu s možným xantínoxidázovým inhibičným účinkom. Avšak kvôli jeho slabej rozpustnosti a absorpcii v prípade perorálneho podania nemá oxipurinol žiadnu výhodu v porovnaní s alopurinolom.

Pacienti s narušenou funkciou obličiek slabo vylučujú kyselinu močovú aj oxipurinol. U pacientov s dnavou nefropatiou by sa mali dávky alopurinolu redukovať, aby sa udržala adekvátna plazmatická hladina oxipurinolu na inhibíciu xantínoxidázy. Na výpočet adekvátnych dávok alopurinolu v prípade zmeneného klírens oxipurinolu sú dostupné nomogramy.

U pacientov s normálnym urátovým klírens dáva 300 mg alopurinolu za deň plazmatickú hladinu oxipurinolu asi 10 µg/ml.

METABOLIZMUS ALOPURINOLU

Hlavný metabolický konečný produkt alopurinolu je oxipurinol. Vznik alopurinol-1-ribozidu a -ribonukleozidu alebo tvorenie oxipurínu 1- alebo 7-ribozidu a ribonukleozidu je zanedbateľné. Po 5-7 dňoch perorálnej liečby alopurinolom možno 60-70 % dávky nájsť v moči ako oxipurinol. 6-12 % dávky dávky sa vylučuje v moči ako nezmenený alopurinol. Len veľmi malé množstvo (asi 3 % podanej dávky) sa vylúčilo ako alopurinol-1-ribonukleozid alebo oxipurinol-7-ribonukleozid.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita alopurinolu u hlodavcov je veľmi nízka. Perorálna LD₅₀je 700-2 000 mg/kg u myší a viac ako 6 000 mg/kg u potkanov. Tolerancia samíc hlodavcov je k alopurinolu lepšia ako tolerancia samcov.

Psy môžu tolerovať perorálnu dávku 30 mg/kg/deň počas roka bez badateľnej toxicity, ale 90 mg/kg/deň počas roka indukuje poškodenie obličiek. Liečenie opíc veľmi vysokými i.v. dávkami alopurinolu (1 300 mg/m²/deň) počas 14 dní viedlo k anémii, depresii kostnej drene a intersticiálnej nefrititíde vzhľadom na kryštalické usadeniny oxipurinolu v obličkách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Milurit100 mg: carboxymethylamylum natricum, magnesii stearas, talcum, povidonum, solani amylum, lactosum.

Milurit300 mg:cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum, gelatina, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do25 °C, v suchu, chráňte pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal: hnedá sklenená liekovka s PE uzáverom.

Vonkajší obal: papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosť balenia: 50 x 100 mg,

30 x 300 mg,

100 x 300 mg.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Milurit 100 mg: 29/0060/72-S

Milurit 300 mg: 29/0515/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26.09.1972

Dátum predĺženia registrácie: 6.11.2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2013