Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2108/00775, 2108/00776, 2108/00777

Schválený text k k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2108/00783, 2108/00784, 2108/00785

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2009/01650, 2009/01651, 2009/01652

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2011/04123

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2009/03714, 2009/03715, 2009/03716

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2107/09160

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Mirzaten 15 mg

Mirzaten 30 mg

Mirzaten 45 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 15 mg, 30 mg alebo 45 mg mirtazapínu (ako hemihydrát).

Pomocná látka so známym účinkom:

	15 mg tablety	30 mg tablety	45 mg tablety
Laktóza	60,28 mg	120,56 mg	180,84 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

15 mg:

Oválna, mierne bikonvexná, na jednej strane ryhovaná, žltohnedá filmom obalená tableta.

30 mg:

Oválne, bikonvexné, na jednej strane ryhované, oranžovohnedé filmom obalené tablety.

45 mg:

Oválne, bikonvexné, biele filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Liečba epizód veľkej depresie.

Dávkovanie

Dospelí

Účinná denná dávka je obvykle medzi 15 a 45 mg; začiatočná dávka je 15 alebo 30 mg.

Účinok mirtazapínu sa zvyčajne začne prejavovať po 1-2 týždňoch liečby. Liečba dostatočnou dávkou má navodiť pozitívnu odpoveď v priebehu 2–4 týždňov. Ak sa nedostaví dostatočná odpoveď, dávku je možno zvýšiť až na maximálnu dávku. Ak sa nedostaví odpoveď v priebehu ďalších 2-4 týždňov, liečba sa musí ukončiť.

Starší pacienti

Odporučená dávka je rovnaká ako u dospelých. U starších pacientov sa musí dávka zvyšovať opatrne a pod starostlivým dohľadom, aby sa dosiahla uspokojivá a bezpečná odpoveď.

Pediatrická populácia

Mirzaten sa nesmie používať na liečbu detí a dospievajúcich pod 18 rokov (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek

Pacienti s miernym až ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <40 ml/min) môžu mať znížený klírens mirtazapínu. Pri predpisovaní Mirzatenu tejto skupine pacientov toto treba vziať do úvahy (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Pacienti s poškodením funkcie pečene môžu mať znížený klírens mirtazapínu. Toto treba vziať do úvahy pri predpisovaní Mirzatenu tejto skupine pacientov, najmä s ťažkým poškodením funkcie pečene, nakoľko pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nevyšetrovali (pozri časť 4.4).

Biologický polčas mirtazapínu je 20-40 hodín, a preto je Mirzaten vhodný na podávanie jedenkrát denne. Prednostne sa má užívať v jednej večernej dávke pred spaním.

Mirzaten sa môže užívať aj v dvoch rozdelených dávkach (jedna ráno a jedna večer, pričom vyššia dávka sa má užiť večer).

Tablety sa majú užívať perorálne, majú sa prehltnúť bez hryzenia a zapiť tekutinou.

Liečba pacientov s depresiou má byť dostatočne dlhá, kvôli zabezpečeniu, že zostanú bez príznakov, najmenej však 6 mesiacov.

Liečbu mirtazapínom sa odporúča ukončovať postupne, aby sa predišlo príznakom z vysadenia (pozri časť 4.4).

(*iba 45 mg tablety

Pre uľahčenie správneho dávkovania sú Mirzaten tablety sú dostupné v troch silách: 15 mg, 30 mg a 45 mg.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné užívanie mirtazapínu a inhibítorov monoaminooxidázy (MAO) (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Mirzaten sa nesmie používať na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Samovražedné správanie (pokusy o samovraždu a samovražedné myšlienky) a hostilita (predovšetkým agresia, protichodné správanie a hnev) boli v klinických štúdiách častejšie pozorované medzi deťmi a dospievajúcimi liečenými antidepresívami, než u pacientov, ktorí boli liečení placebom. Ak sa rozhodnutie o liečbe založené na objektívnej potrebe predsa len urobí, pacient musí byť starostlivo sledovaný kvôli výskytu samovražedných symptómov. Navyše, chýbajú dlhodobé údaje o bezpečnosti u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.

Samovražda/samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie

Depresia je spojená s nárastom rizika samovzažedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti súvisiace so samovraždou). Toto riziko pretrváva až kým sa nedostaví podstatné zlepšenie stavu. Nakoľko počas niekoľkých prvých týždňov liečby alebo aj dlhšie nemusí nastať zlepšenie stavu, je potrebné aby boli pacienti starostlivo sledovaní, až kým sa zlepšenie neprejaví. Všeobecná klinická skúsenosť je taká, že v prvých fázach liečby môže narastať riziko samovraždy.

Je známe, že u pacientov, ktorí sa v minulosti pokúsili o samovraždu, a u takých, ktorí vykazovali výrazný stupeň identifikovania sa s predstavou samovraždy pred začatím liečby, existuje väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu a preto musia byť počas liečby starostlivo sledovaní. Meta-analýza placebom-kontrolovaných klinických skúšaní antidepresívnych liekov u dospelých pacientov s psychiatrickými poruchami preukázala zvýšené riziko samovražedného chovania s antidepresívami v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

Pacientov, obzvášť s vysokým rizikom suicidálnych myšlienok, je potrebné hlavne na začiatku liečby antidepresívami a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať. Pacienti (a opatrovatelia pacientov) musia byť upozornení na nevyhnutnosť monitorovať akékoľvek klinické zhoršenie, samovražedné správanie alebo myšlienky a nezvyčajné zmeny v spávaní a vyhľadať lekársku pomoc okamžite po tom ako sa takéto príznaky objavia.

Vzhľadom na riziko samovraždy, najmä na začiatku liečby, má sa dať pacientovi len limitované množstvo filmom obalených tabliet Mirzatenu.

Útlm kostnej drene

Počas liečby mirtazapínom bol zaznamenaný útlm kostnej drene, ktorý sa zvyčajne prejavoval granulocytopéniou alebo agranulocytózou. V zriedkavých prípadoch sa v klinických štúdiách s mirtazapínom hlásila tiež reverzibilná agranulocytóza. Po uvedení lieku na trh bola v súvislosti s mirtazapínom veľmi zriedkavo hlásená agranulocytóza, zväčša reverzibilná, ale v niektorých prípadoch fatálna. Fatálne prípady sa vo väčšine prípadov týkali pacientov starších ako 65 rokov. Lekár má byť opatrný pri symptómoch, ako sú horúčka, bolesti hrdla, stomatitída a iné prejavy infekcie. Ak sa objavia tieto príznaky, liečba sa má prerušiť a má sa vyšetriť krvný obraz

Žltačka

Pri výskyte žltačky sa musí liečba prerušiť.

Stavy, ktoré si vyžadujú dohľad

Opatrné dávkovanie ako pravidelné a starostlivé sledovanie je potrebné u pacientov s:

• epilepsiou a organickým mozgovým syndrómom: Hoci klinická skúsenosť naznačuje, že epileptické záchvaty sú počas liečby mirtazapínom zriedkavé, tak ako iné antidepresíva, aj Mirzaten sa má začať podávať pacientom s epileptickými záchvatmi v anamnéze s opatrnosťou. U každého pacienta, u korého sa vyvinú záchvaty alebo sa zvýši ich frekvencia, sa má liečba prerušiť.

• poškodením funkcie pečene: Po jednorazovej perorálnej dávke 15 mg mirtazapínu bol u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením pečene znížený klírens mirtazapínu o približne 35 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Priemerná plazmatická koncentrácia mirtazapínu bola zvýšená o približne 55 %.

• poškodením funkcie obličiek; Po jednorazovej perorálnej dávke 15 mg mirtazapínu pacientom so stredne ťažkým (klírens kreatinínu <40 ml/min) a ťažkým (klírens kreatinínu ≤10 ml/min) poškodením funkcie obličiek bol klírens kreatinínu znížený o približne 30 % respektíve 50 % v porovnaní s pacientmi s normálnou funkcie obličiek. Priemerná plazmatická koncentrácia mirtazapínu bola zvýšená o približne 55 % respektíve 115 %. Neboli zaznamenané žiadne výrazné rozdiely medzi pacientmi s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <80 ml/min) v porovnaní s kontrolnou skupinou.

• srdcovým ochorením, ako sú poruchy vedenia, angina pectoris alebo nedávny infarkt myokardu, kedy sú potrebné bežné opatrenia a opatrnosť pri súbežnom podávaní iných liekov;

• hypotenziou;

• diabetom mellitus: U diabetických pacientov môžu antidepresíva zmeniť kontrolu glykémie. Môže byť potrebná úprava dávky inzulínu a/alebo perorálnych antidiabetík a odporúča sa starostlivé monitorovanie.

Tak ako pri iných antidepresívach, treba brať do úvahy nasledovné:

• Pri podávaní antidepresív pacientom so schizofréniou alebo inou psychotickou poruchou môže dôjsť k zhoršeniu psychotických príznakov; môže sa zvýšiť intenzita paranoidných myšlienok.

• Pri liečbe depresívnej fázy pri bipolárnej poruche môže dôjsť k prechodu do manické fázy. Pacienti s mániou/hypomániou v anamnéze majú byť starostlivo monitorovaní. U každého pacienta, ktorý vstupuje do manickej fázy, sa má liečba mirtazapínom ukončiť.

• Aj keď nie je Mirzaten návykový, skúsenosti po uvedení lieku na trh ukazujú, že náhle ukončenie liečby po dlhodobom podávaní môže mať za následok objavenie sa príznakov z vysadenia. Väčšina príznakov z vysadenia je mierna a spontánne odznieva. Medzi príznaky z vysadenia, ktoré boli najčastejšie hlásené, patrí závrat, agitovanosť, strach, bolesť hlavy a nauzea. Napriek tomu, že boli označené ako príznaky z vysadenia, treba mať na pamäti, že tieto príznaky môžu súvisieť so základným ochorením. Ako bolo uvedené v časti 4.2, liečbu mirtazapínom sa odporúča ukončovať postupne.

• Pozornost sa má venovať pacientom s poruchami močení, ako je hypertrofia prostaty a pacientom s akútnym glaukómom so zatvoreným uhlom a zvýšeným intraokulárnym tlakom (aj keď je len malá možnosť výskytu problémov, pretože Mizraten má len veľmi slabé anticholinergné účinky).

• Akatízia/psychomotorický nepokoj: Užívanie antidepresív sa spája s vývojom akatízie, ktorá je charakterizovaná subjektívne nepríjemným alebo úzkostným nepokojom a potrebou pohybu, často sprevádzanou neschopnosťou vydržať sedieť alebo stáť. Toto sa skôr vyskytuje počas niekoľkých prvých týždňov liečby. U pacientov, u ktorých sa objavia tieto príznaky, môže byť zvýšenie dávky škodlivé.

Hyponatriémia

Hyponatriémia, spôsobená pravdepodobne neprimeranou sekréciou antidiuretického hormónu (SIADH), bola hlásená veľmi zriedkavo v spojení s užívaním mirtazapínu. U rizikových pacientov (ako sú starší pacienti alebo pacienti súbežne liečení liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hyponatriémiu) je nutná opatrnosť.

Sérotonínový syndróm

Interakcie so serotonergnými liečivami: Ak sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) podávané súbežne s inými sérotonínergnými liečivami, môže sa objaviť sérotonínový syndróm (pozri časť 4.5). Príznaky sérotonínového syndrómu môžu byť: hypertermia, rigidita, myoklónia, autonómna nestabilita s možnými rýchlymi výkyvmi vitálnych funkcií, zmeny mentálneho stavu, ktoré zahŕňajú zmätenosť, podráždenosť a extrémnu agitáciu progredujúcu do delíria a kómy. Zo skúseností po uvedení lieku na trh sa zdá, že sérotonínový syndróm sa len veľmi zriedka objavuje u pacientov liečených samotným mirtazapínom (pozri časť 4.8).

Starší pacienti

Starší pacienti sú často citlivejší, najmä v súvislosti s výskytom nežiaducich účinkov súvisiacich s antidepresívami. Počas klinických štúdií s mirtazapínom neboli u starších pacientov zaznamenané nežiaduce účinky častejšie ako u iných vekových skupín.

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Farmakodynamické interakcie

• Mirtazapín sa nesmie podávať súbežne s inhibítormi MAO alebo počas dvoch týždňov po vysadení liečby inhibítormi MAO. A taktiež naopak, liečba inhibítormi MAO má začať až dva týždne po ukončení liečby mirtazapínom (pozri časť 4.3).

• Okrem toho, rovnako ako u SSRI, súbežné podávanie spolu s ostatnými liekmi so serotonergným účinkom (L-tryptofán, triptány, tramadol, linezolid, SSRI, venlafaxín, lítium a prípravky s ľubovníkom bodkovaným - Hypericum perforatum) môžu viesť k výskytu nežiaducich účinkov spojených so serotonínom (serotonínový syndróm: pozri časť 4.4). Ak sú tieto lieky užívané spoločne s mirtazapínom, odporúča sa opatrnosť a je potrená starostlivejšia klinická kontrola.

• Mirtazapín môže zvyšovať utlmujúce vlastnosti benzodiazepínov a ostatných sedatív (menovite najmä antipsychotík, antagonistov antihistamínu H1, opioidov) . Ak sa takéto lieky predpisujú spolu s mirtazapínom, je potrebná opatrnosť.

• Mirtazapín môže zvyšovať utlmujúce účinky alkoholu na CNS. Preto sa majú pacienti upozorniť, aby sa počas liečby mirtazapínom vyhli konzumácii alkoholických nápojov.

• Mirtazapín v dávkach 30 mg raz denne spôsobuje malé, ale štatisticky významné zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, International Normalized Ratio) u osôb liečených warfarínom. Keďže sa nedá vylúčiť, že vyššie dávky mirtazapínu majú výraznejší účinok, pri súbežnej liečbe warfarínom a mirtazapínom sa odporúča kontrola INR.

Farmakokinetické interakcie

• Induktory CYP3A4, karbamazepín a fenytoín, približne dvojnásobne zvýšilo klírens mirtazapínu s následným znížením priemernej plazmatickej koncentrácie mirtazapínu o 60 % resp. 45 %. Keď sa k liečbe mirtazapínom pridá karbamazepín alebo iný induktor pečeňového metabolizmu (ako je napr. rifampicín), môže byť potrebné zvýšiť dávku mirtazapínu. Ak sa liečba týmto liekmi ukončí, môže byť potrebné znížiť dávku mirtazapínu.

• Súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4, ketokonazolu, zvýšilo maximálnu plazmatickú koncentráciu približne o 40 % a AUC o 50 %.

• Opatrnosť sa vyžaduje pri súbežnom podávaní mirtazapínu so silnými CYP3A4 inhibítormi, inhibítormi HIV proteáz, azolových antimykotík, erytromycínu alebo nefazodonu.

• Ak sa súbežne podáva cimetidín (slabý inhibítor CYP1A2, CYP2D6 a CYP3A4) a mirtazapín môže sa priemerná plazmatická koncentrácia mirtazapínu zvýšiť o viac ako 50 %. Pri súbežnom užívaní mirtazapínu so silnými inhibítormi CYP3A4, inhibítormi HIV proteáz, azolovými antimykotikami, erytromycínom, cimetidínom alebo nefazodonom je potrebná opatrnosť a može byť potrebné zníženie dávky mirtazapínu.

• V štúdiách interakcií sa nepreukázal žiadny významný farmakokinetický účinok mirtazapínu na paroxetín, amitriptylín, risperidón alebo lítium.

Gravidita

Obmedzené údaje o užívaní mirtazapínu u gravidných žien nenaznačujú riziko kongenitálnych malformácií. V štúdiách na zvieratách sa neukázali žiadne klinicky významné teratogénne účinky, bola však pozorovaná vývojová toxicita (pozri časť 5.3). Ak sa predpisuje gravidým ženám, je nutná opatrnosť. Ak sa Mirzaten užíva do pôrodu alebo krátko pred pôrodom, odporúča sa postnatálne sledovanie novorodenca, z dôvodu možných príznakov z vysadenia.

Epidemiologické údaje naznačili, že by používanie SSRI počas gravidity, najmä v poslednej fáze gravidity, mohlo zvýšiť riziko perzistujúcej pľúcnej hypertenzie novorodenca (PPHN). Hoci sa nerobili žiadne štúdie potvrdzujúce spojitosť PPHN s liečbou SNRI, nemožno vylúčiť možné riziko spojené s užívaním Mirzatenu, vzhľadom na podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného vychytávania serotonínu).

Laktácia

Štúdie na zvieratách a limitované dáta z klinických študií ukázali, že sa mirtazapín vylučuje do mlieka iba v malých množstvách. Rozhodnutie o tom, či pokračovať v dojčení alebo ho prerušiť alebo pokračovať v liečbe Mirzatenom alebo ju prerušiť sa má urobiť na základe zváženia prínosu dojčenia pre dieťa a úžitku liečby Mirzatenom pre matku.

Mirzaten má mierny alebo stredne silný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Mirzaten môže, najmä na začiatku liečby, narušiť koncentráciu a znížiť ostražitosť. Pacienti sa majú, vždy keď pociťujú tento vplyv lieku, vyhnúť činnostiam s možným rizikom, vyžadujúcim ostražitosť a dobrú koncentráciu, ako sú vedenie motorového vozidla a obsluha strojov.

U depresívnych pacientov sa prejavuje mnoho znakov a príznakov spojených s ochorením samým. Preto je niekedy ťažké určiť, ktoré symptómy sú dôsledkom samotného ochorenia a ktoré dôsledkom liečby Mirzatenom.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami v randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách, vyskytujúcich sa u viac ako 5 % pacientov liečených mirtazapínom sú ospalosť, sedácia, sucho v ústach, zvýšenie telesnej hmotnosti, zvýšenie chuti do jedla, závraty a únava.

Všetky randomizované placebom kontrolované štúdie (vrátane indikácií iných ako veľkých depresívnych porúch) boli vyhodnotené na nežiaduce účinky mirtazapínu. Meta-analýza zahŕňala 20 štúdií s plánovanou dĺžkou trvania liečby do 12 týždňov s 1 501 pacientami (134 pacientských rokov), ktorí dostávali dávky mirtazapínu do 60 mg a s 850 pacientmi (79 pacientských rokov), ktorí dostávali placebo. Z dôvodu zachovania komparability s liečbou placebom bolo rozšírenie fáz týchto štúdií vylúčené.

Tabuľka 1 ukazuje rozčlenený výskyt nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách štatisticky významne častejšie počas liečby mirtazapínom v porovnaní s placebom, doplnený o nežiaduce účinky zo spontánnych hlásení. Frekvencie nežiaducich účinkov zo spontánnych hlásení vychádzajú z miery hlásenia týchto udalostí v klinických skúšaniach.Frekvencie nežiaducich účinkov zo spontánnych hlásení, ktoré neboli pozorované v randomizovaných placebom kontrolovaných pacientských štúdiách s mirtazapínom, boli klasifikované ako „neznáme“.

Tabulka 1. Nežiaduce účinky mirtazapínu

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté (≥1/10)	Časté (≥1/100 až <1/10)	Menej časté (≥1/1000 až <1/100)	Zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000)	Neznáme
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	• Nárast telesnej hmotnosti1
Poruchy krvi a lymfatického systému					• Útlm kostnej drene (granulocyto-pénia, agranulocytóza, aplastická anémia a trombocyto-pénia • Eozinofília
Poruchy nervového systému	• Ospalosť1, 4 • Sedácia 1, 4 • Bolesť hlavy2	• Letargia1 • Závraty • Tras	• Parestézia2 • Pocit nepokojných nôh • Synkopa	• Myoklónus	• Kŕče (poranenie) • Serotonínový syndróm • Orálna parestézia
Gastrointesti-nálne poruchy	• Sucho v ústach	• Nauzea3 • Hnačka2 • Vracanie2	• Orálna hypestézia		• Opuch v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva		•Exantém2
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		• Artralgia • Myalgia • Bolesť chrbta1
Poruchy metabolizmu a výživy	• Zvýšená chuť do jedla1				• Hyponatriémia
Poruchy ciev		• Ortostatická hypotenzia	• Hypotenzia2
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		• Periférny edém1 • Únava
Poruchy pečene a žlčových ciest				• Zvýšená aktivita transamináz v sére
Psychické poruchy		• Abnormálne sny • Zmätenosť • Úzkosť2, 5 • Nespavosť3,5	• Nočné mory2 • Mánie • Agitácia2 • Halucinácie • Psychomotorický nepokoj (vrátane akatízie, hyperkinézie)		• Samovražedné predstavy6 • Samovražedné chovanie6
Poruchy endokrinného systému					• Neprimeraná sekrécia antidiuretického hormónu

¹ V klinických štúdiách sa tieto účinky vyskytli štatisticky významne častejšie pri liečbe mirtazapínom, v porovnaní s placebom.

² V klinických štúdiách sa tieto účinky vyskytli častejšie pri liečbe placebom, v pororvnaní s mirtazapínom,avšak nie štatisticky významne častejšie.

³ V klinických štúdiách sa tieto účinky vyskytli štatisticky významne častejšie pri liečbe placebom, v porovnaní s mirtazapínom.

⁴ Zníženie dávky zvyčajne nespôsobuje menšiu ospalosť/sedáciu, môže však ohroziť antidepresívnu účinnosť.

⁵ Pri liečbe antidepresívami sa vo všeobecnosti môže rozvinúť alebo zhoršiť úzkosť a nespavosť (čo môžu byť príznaky depresie). Počas liečby mirtazapínom bol zaznamenaný rozvoj alebo zhoršenie úzkosti a nespavosti.

⁶ Počas liečby mirtazapínom alebo včasne po jej ukončení boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania (pozri časť 4.4).

V laboratórnom hodnotení v klinických štúdiach bolo pozorované prechodné zvýšenie transamináz a gamma-glutamyltransferázy (avšak asociované nežiaduce účinky neboli hlásené štatisticky významne častejšie pri liečbe s Mirzatenom v porovnaní s placebom).

Súčasné skúsenosti s predávkovaním samotným mirtazapínom naznačujú, že príznaky sú zvyčajne mierne. Hlásila sa depresia centrálneho nervového systému s poruchami orientácie a predĺženým útlmom, spolu s tachykardiou a miernou hypertenziou alebo hypotenziou. Existuje však možnosť vzniku oveľa závažnejších následkov (vrátane úmrtia) pri dávkach omnoho vyšších ako je terapeutická dávka, osobitne pri zmiešaných predávkovaniach.

Pacienti s predávkovaním majú pre udržanie vitálnych funkcií dostať príslušnú symptomatickú a podpornú liečbu. Taktiež sa odporúča zvážiť podanie živočíšneho uhlia alebo výplach žalúdka.

4. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: iné antidepresíva, ATC kód: N06AX11.

Mirtazapín je centrálne pôsobiaci presynaptický antagonista α₂-receptora, ktorý zvyšuje noradrenergný a sérotonergný neurónový prenos v centrálnom nervovom systéme. Zvýšenie sérotonergnej neurotransmisie je špecificky sprostredkovávané cez 5-HT₁ receptory, keďže mirtazapín blokuje 5-HT₂aj 5-HT₃ receptory. Predpokladá sa, že oba enantioméry mirtazapínu prispievajú k antidepresívnej aktivite, S(+) enantiomér blokádou α₂a 5-HT₂receptorov a R(-) enantiomér blokádou

5-HT₃ receptorov.

Histamínový H₁-antagonistický účinok je považovaný za príčinu sedatívneho účinku mirtazapínu. Anticholínergický účinok mirtazapínu je minimálny a v rámci terapeutických dávok nemá takmer žiadny účinok na kardiovaskulárny systém.

Po perorálnom podaní Mirzatenu sa liečivo mirtazapín rýchlo a dobre absorbuje (biologická dostupnosť ≈ 50 %), maximálne hladiny v krvi dosahuje približne po dvoch hodinách. Väzba mirtazapínu na bielkoviny krvnej plazmy je približne 85 %. Priemerný polčas eliminácie je 20‑40 hodín; v ojedinelých prípadoch bol zaznamenaný dlhší polčas až do 65 hodín a u mladých mužov bol pozorovaný kratší polčas.

Polčas elimináce je dostačujúci na opodstatnenie dávkovania jedenkrát denne. Rovnovážny stav sa dosiahne za 3-4 dni, potom k ďalšej akumulácii nedochádza. Mirtazapín vykazuje lineárnu farmakokinetiku v rámci odporúčaného dávkovacieho rozmedzia. Príjem potravy nemá vplyv na farmakokinetiku mirtazapínu.

Mirtazapín sa extenzívne metabolizuje a vylučuje močom a stolicou v priebehu niekoľkých dní. Hlavné cesty biotransformácie sú demetylácia a oxidácia s následnou konjugáciou. Údaje z in vitro štúdií mikrozómov ľudskej pečene naznačujú, že enzýmy CYP2D6 a CYP1A2 cytochrómu P450 sa zúčastňujú tvorby 8-hydroxylovaného metabolitu mirtazapínu, pričom sa predpokladá, že enzým CYP3A4 je zodpovedný za tvorbu N-demetylovaných a N-oxidových metabolitov. Demetylovaný metabolit je farmakologicky aktívny a zdá sa, že má rovnaký farmakokinetický profil ako materská látka.

Klírens mirtazapínu môže byť následkom poškodenia funkcie obličiek aleo pečene znížený.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, karcinogenity alebo genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách reprodukčnej toxicity sa u potkanov a králikov nepozoroval žiadny teratogénny účinok. Pri dvojnásobnej systémovej expozícii, v porovnaní s maximálnou terapeutickou expozíciou u ľudí, došlo u potkanov k zvýšeniu postimplantačných strát, zníženiu pôrodnej hmotnosti mláďat a k redukcii prežívania mláďat potkanov počas prvých troch dní laktácie.

V sérii testov na génové mutácie a chromozomálne a DNA poškodenia mirtazapín nebol genotoxický. Nádory štítnej žľazy zistené u potkanov v štúdii karcinogenity a hepatocelulárne nádory zistené u myší v štúdii karcinogenity sú považované za druhovo špecifické, negenotoxické reakcie spojené s dlhodobou liečbou vysokými dávkami induktorov hepatálnych enzýmov.

4. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadro:

Monohydrát laktózy

Prášková celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Hydrolyzát kukuričného škrobu

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Magnéziumstearát

Obal:

15 mg:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Žltý oxid železitý (E172)

Mastenec

Makrogol 6000

30 mg

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Žltý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Mastenec

Makrogol 6000

40 mg

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Makrogol 6000

Neaplikovateľné.

5 rokov.

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Biely PVC/PVDC/Al blister.

15 mg:

6, 10, 14, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 200, 250, 300, 500 a 100x1 obalených tabliet.

30 mg:

10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 200, 250, 300, 500 a 100x1 filmom obalených tabliet.

45 mg:

10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 200, 250, 300, 500 a 100x1 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti. Veľkosti balení 200, 250, 300 a 500 filmom obalených tabliet sú na nemocničné použitie.

Plastový obal, polyetylén s vysokou hustotou (HDPE).

15 mg:

300 filmom obalených tabliet.

30 mg:

250, 500 filmom obalených tabliet.

45 mg:

250 filmom obalených tabliet.

Žiadne zvláštne požiadavky.

4. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

4. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Mirzaten 15 mg - 30/0019/05-S

Mirzaten 30 mg - 30/0020/05-S

Mirzaten 45 mg - 30/0021/05-S

4. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

18.2.2005

4. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2013