Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2011/07762

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2012/00187

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Mofetilmykofenolát Stada 500 mg

filmom obalené tablety

Mofetilmykofenolát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Mofetilmykofenolát Stada 500 mg a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Mofetilmykofenolát Stada 500 mg

3. Ako užívať Mofetilmykofenolát Stada 500 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Mofetilmykofenolát Stada 500 mg

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE MOFETILMYKOFENOLÁT STADA 500 MG A NA ČO SA POUŽÍVA

Mofetilmykofenolát Stada 500 mg patrí do skupiny liekov známych ako imunosupresíva (lieky na potlačenie obranyschopnosti organizmu).

Mofetilmykofenolát Stada 500 mg sa užíva na prevenciu odvrhnutia transplantovaných obličiek, srdca alebo pečene Vaším organizmom. Mofetilmykofenolát Stada 500 mg sa užíva spolu s inými liekmi, ako sú cyklosporín a kortikosteroidy.

2. SKÔR AKO UŽIJETE MOFETILMYKOFENOLÁT STADA 500 MG

Neužívajte Mofetilmykofenolát Stada 500 mg:

- keď ste alergický (precitlivený) na mofetilmykofenolát, kyselinu mykofenolovú alebo na

ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Mofetilmykofenolát Stada 500 mg (pozri „Ďalšie informácie“, časť 6).

- keď dojčíte.

Ak sa Vás týka niečo z uvedeného, neužívajte tento liek a vyhľadajte svojho lekára.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Mofetilmykofenolátu Stada 500 mg:

Ihneď informujte svojho lekára:

• Ak pociťujete, že máte infekciu (napr. horúčku, bolesť hrdla)

• Ak zbadáte neočakávané modriny a/alebo krvácanie.

- Ak máte alebo ste niekedy v minulosti mali problémy s tráviacim systémom, napr. žalúdočné vredy.

Mofetilmykofenolát Stada 500 mg znižuje obranyschopnosť Vášho organizmu. Dôsledkom toho je zvýšené riziko vzniku rakoviny kože. Preto musíte obmedzovať vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému (UV) žiareniu nosením vhodného ochranného oblečenia a používaním opaľovacích krémov s vysokým ochranným faktorom.

Užívanie iných liekov:

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je

viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Porozprávajte sa so svojím lekárom skôr, ako začnete užívať Mofetilmykofenolát Stada 500 mg:

• Ak užívate lieky obsahujúce azatioprin alebo iné imunosupresíva (lieky na potlačenie obranyschopnosti organizmu). Tieto lieky sa niekedy podávajú pacientom po transplantácii.

• Ak užívate cholestyramín, liek používaný na liečbu pacientov s vysokou hladinou cholesterolu v krvi.

• Ak užívate antibiotiká, ako je rifampicín.

• Ak užívate antacidá (lieky proti prekysleniu žalúdka).

• Ak užívate viazače fosfátov na zníženie vstrebávania fosfátov do Vášho organizmu.

• Ak užívate iné lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a o ktorých Váš lekár nemusí vedieť.

• Ak Vám má byť podaná vakcína (živá vakcína). Váš lekár Vám povie, čo z toho sa týka Vás.

Užívanie Mofetilmykofenolátu Stada 500 mg s jedlom a nápojmi:

Užívanie jedla a nápojov nemá vplyv na Vašu liečbu liekom Mofetilmykofenolátom Stada.

Tehotenstvo a dojčenie:

Neužívajte Mofetilmykofenolát Stada 500 mg, ak dojčíte.

Počas tehotenstva nesmiete užívať Mofetilmykofenolát Stada 500 mg, pokiaľ to jasne neurčil Váš lekár.

Pred užívaním lieku Mofetilmykofenolát Stada 500 mg Váš lekár Vás musí informovať o používaní antikoncepcie počas liečby Mofetilmykofenolátom Stada a 6 týždňov po skončení liečby Mofetilmykofenolátom Stada 500 mg. Je to preto, lebo Mofetilmykofenolát Stada 500 mg môže spôsobiť spontánne potraty alebo poškodenia plodu, vrátane problémov s vývojom uší.

Ihneď oznámte svojmu lekárovi, keď ste tehotná, dojčíte, plánujete otehotnieť alebo si plánujete v blízkej budúcnosti založiť rodinu.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:

Nepreukázalo sa, že Mofetilmykofenolát Stada 500 mg ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

3. AKO UŽÍVAŤ MOFETILMYKOFENOLÁT STADA 500 MG

Vždy užívajte Mofetilmykofenolát Stada 500 mg presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tablety prehltnite celé a zapite pohárom vody.

Tablety nelámte ani nedrvte.

Liečba bude pokračovať dovtedy, kým je potrebná imunosupresia na prevenciu odvrhnutia transplantovaného orgánu Vaším organizmom.

Zvyčajný spôsob užívania Mofetilmykofenolátu Stada 500 mg je nasledovný:

Transplantácia obličiek:

Dospelí:

Prvá dávka Vám bude podaná v priebehu 72 hodín po transplantácii. Odporúčaná denná dávka sú 4 tablety (2 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 oddelených dávkach. Znamená to, že užijete 2 tablety ráno a 2 tablety večer.

Deti (vo veku 2 až 18 rokov):

Podávaná dávka sa mení v závislosti od veľkosti dieťaťa. Váš lekár rozhodne o najvhodnejšej dávke

v závislosti od veľkosti povrchu tela (výšky a hmotnosti). Odporúčaná dávka je 600 mg/m²dvakrát

denne.

Transplantácia srdca:

Dospelí:

Prvá dávka Vám bude podaná v priebehu 5 dní po transplantácii. Odporúčaná denná dávka je

6 tabliet (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 oddelených dávkach. Znamená to, že užijete 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Deti:

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití tohto lieku u detí po transplantácii srdca.

Transplantácia pečene:

Dospelí:

Prvá dávka Mofetilmykofenolátu Stada 500 mg na vnútorné použitie Vám bude podaná v priebehu 4 dní po transplantácii a keď budete schopný prehĺtať ústami užívané lieky. Odporúčaná denná dávka je 6 tabliet (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 oddelených dávkach. Znamená to, že užijete 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Deti:

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití tohto lieku u detí a adolescentov po transplantácii pečene.

Ak užijete viac Mofetilmykofenolátu Stada 500 mg, ako máte

Ak ste užili viac tabliet ako Vám bolo povedané, alebo ak si myslíte, že dieťa omylom prehltlo nejakú kapsulu, okamžitevyhľadajte lekára alebo choďte rovno do nemocnice.

Ak zabudnete užiť Mofetilmykofenolát Stada 500 mg

Ak kedykoľvek zabudnete užiť svoj liek, užite ho, len čo si na to spomeniete a potom pokračujte v jeho užívaní v zvyčajných časoch. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Mofetilmykofenolát Stada 500 mg

Ukončenie Vašej liečby Mofetilmykofenolátom Stada 500 mg môže spôsobiť zvýšenie možnosti odvrhnutia Vášho transplantovaného orgánu. Neukončujte užívanie Vášho lieku, pokiaľ Vám to neurčí Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Mofetilmykofenolát Stada 500 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Medzi najbežnejšie problémy patria hnačka, zníženie počtu bielych a/alebo červených krviniek alebo zmeny hladín ktorejkoľvek z látok obsiahnutých vo Vašej krvi, napr. cukor, tuk, cholesterol.

U detí je pravdepodobnejšie než u dospelých, že budú mať vedľajšie účinky, ako sú hnačka, infekcie, zníženie počtu bielych a červených krviniek v krvi.

Mofetilmykofenolát Stada 500 mg znižuje vlastnú obranyschopnosť organizmu, čím zamedzuje odvrhnutie Vašej transplantovanej obličky, srdca alebo pečene. V dôsledku toho však Vaše telo nebude tak dobre potláčať infekcie. Ak teda budete užívať Mofetilmykofenolát Stada 500 mg, môžete získať viac infekcií ako zvyčajne, ako sú infekcie mozgu, kože, úst, žalúdka a čriev, pľúc a močových ciest. U pacientov užívajúcich tento typ liekov sa môže stať, že u veľmi malého počtu pacientov liečených Mofetilmykofenolátom Stada 500 mg sa vyvinie rakovina lymfatických tkanív a kože.

Medzi celkové nechcené účinky postihujúce Váš organizmus ako celok môže patriť precitlivenosť (ako je anafylaxia, angioedém), horúčka, letargia, ťažkosti so zaspávaním, bolesti (ako je bolesť žalúdka, hrudníka, kĺbov/svalov, bolesť pri močení), bolesť hlavy, príznaky chrípky a opuch.

Medzi ostatné nechcené účinky môžu patriť:

Poruchy kože ako sú akné, opar na perách, pásový opar, zhrubnutie kože, vypadávanie vlasov, vyrážka, svrbenie.

Poruchy močových ciest ako sú problémy s obličkami alebo silné nutkanie na močenie.

Poruchy tráviaceho systému a úst ako sú zápcha, nevoľnosť, porucha trávenia, zápal podžalúdkovej žľazy, črevné poruchy vrátane krvácania, zápal žalúdka, problémy s pečeňou, zápal hrubého čreva, strata chuti do jedla, plynatosť, opuch ďasien a vredy v ústach.

Poruchy nervov a zmyslovako sú kŕče, tras, závrat, nepokoj, zmätenosť, depresia, ospalosť, mravčenie, svalové kŕče, úzkosť, zmeny myslenia a nálady.

Poruchy metabolizmu, krvi a ciev, ktoré možno pozorovať, ako sú úbytok telesnej hmotnosti, dna, vysoká hladina cukru, krvácanie, podliatiny, zmeny krvného tlaku, nezvyčajný pulz srdca a rozšírenie krvných ciev.

Poruchy dýchacej sústavyako sú zápal pľúc, zápal priedušiek, dýchavičnosť, kašeľ, tekutina v pľúcach alebo v hrudnej dutine, problémys prinosovými dutinami.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky,

ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ MOFETILMYKOFENOLÁT STADA500 MG

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25° C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužívajte Mofetilmykofenolát Stada 500 mg, ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Nepoužívajte Mofetilmykofenolát Stada 500 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli, blistri a na fľaši po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Mofetilmykofenolát Stada 500 mg obsahuje

• Liečivo jemofetilmykofenolát.

• Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg mofetilmykofenolátu.

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, koloidný oxid kremičitý, bezvodý a magnéziumstearát

Obal tablety: obaľovacia sústava Opadry 20B50135IH purpurová (zložená z hypromelózy 3cP (E464)

hydroxypropylcelulózy (E463), oxidu titaničitého (E171), makrogolu 400, hypromelózy 50cP (E464),

čierneho oxidu železitého (E172) a červeného oxidu železitého (E172))

Ako vyzerá Mofetilmykofenolát Stada 500 mg a obsah balenia

Mofetilmykofenolát Stada 500 mg sú levanduľovo sfarbené filmom obalené tablety kapsulovitého tvaru s vyrazeným „APO“ na jednej strane a „MYC500“ na druhej strane.

Tablety sú dostupné v blistrových baleniach po 50, 150 a 250 tabliet a fľašiach po 50 a 100tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

Výrobcovia

Apotex Nederland B.V.

Archimedesweg 2

2333 CN Leiden

Holandsko

STADA Arzneimittel GmbH

Muthgasse 36

1190 Viedeň

Rakúsko

S.A. Eurogenerics B.V.

Heizel Esplanade Heysel b 22

1020 Brusel

Belgicko

STADA Arzneimittel AG

Stadastr. 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

ALIUD PHARMA GmbH
Gottlieb-Daimler-Strasse 19
89150 Laichingen
Nemecko

Clonmel Healthcare Ltd

Waterford Road

Clonmel, Co. Tipperary

Írsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Mycophenolate Mofetil EG 500 mg filmomhulde tabletten

Česká republika Mycophenolate mofetil Stada 500 mg potahovaná

tableta

Dánsko Mycophenolatmofetil STADA

Fínsko Mycophenolat mofetil STADA

Francúzsko MYCOPHENOLATE MOFETIL EG 500 mg comprimé pelliculé

Holandsko Mycophenolaat mofetil STADA 500 mg, filmomhulde tabletten

Írsko Mycophenolate mofetil Clonmel 500 mg film-coated tablets

Luxembursko Mycophenolate Mofetil EG 500 mg comprimés pelliculés

Maďarsko Mycophenolate mofetil Stada 500 mg filmtabletta

Nemecko Mycophenolatmofetil AL 500 mg Filmtabletten

Poľsko Mycophenolate mofetil Stada

Portugalsko Mycofenolato de Mofetil Stada

Rakúsko Mycophenolatmofetil STADA 500 mg Filmtabletten

Rumunsko Mycophenolat mofetil Stada 500 mg comprimate filmate

Slovensko Mofetilmykofenolát Stada 500 mg

Švédsko Mykofenolatmofetil Stada 500 mg filmdragerade tabletter

Taliansko Mycophenolato mofetile Crinos – 500 mg compresse rivestite con

film

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 08/2012.

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2012/00187

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Mofetilmykofenolát Stada 500 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 500 mg mofetilmykofenolátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Levanduľovo sfarbená filmom obalená tableta kapsulovitého tvaru s vyrazeným „APO“ na jednej strane a „MYC500“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mofetilmykofenolát je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho odvrhnutia transplantátu u pacientov po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu mofetilmykofenolátom má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie orgánov.

Tablety sa nesmú drviť ani žuvať.

Použitie po transplantácii obličiek:

Dospelí: Perorálna dávka mofetilmykofenolátu sa má podať v priebehu 72 hodín od transplantácie. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii obličiek je 1,0 g dvakrát denne (2 g denná dávka).

Deti a adolescenti (vo veku od 2 do 18 rokov):Odporúčaná dávka mofetilmykofenolátu je 600 mg/m²podávaná perorálne dvakrát denne (až do maximálnej dávky 2 g denne). Iba pacientom s povrchom tela väčším ako 1,5 m², môže byť mofetilmykofenolát predpisovaný v dávke 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka). Keďže v porovnaní s dospelými pacientmi sa v tejto vekovej skupine vyskytovali niektoré nežiaduce účinky častejšie (pozri časť 4.8), môže byť potrebné prechodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Toto je potrebné vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Deti (< 2 roky): Existujú len obmedzené údaje týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti u detí mladších ako 2 roky. Tieto sú nedostačujúce na odporúčanie dávkovania, a preto sa použitie v tejto vekovej skupine neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca:

Dospelí: Perorálny mofetilmykofenolát sa má začať podávať v priebehu 5 dní od transplantácie srdca. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Deti: Údaje o použití lieku u detí po transplantácii srdca nie sú dostupné.

Použitie po transplantácii pečene:

Dospelí:Intravenózny mykofenolát sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálne podávanie mofetilmykofenolátu sa začína hneď po tom, ako to môže byť tolerované pacientom. Odporúčané perorálne dávkovanie u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Deti:Údaje o použití lieku u detí po transplantácii pečene nie sú dostupné.

Použitie u starších pacientov (>65 rokov): Odporúčané dávkovanie 1,0 g dvakrát denne pacientom po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne u starších pacientov po transplantácii srdca alebo pečene.

Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek: U pacientov po transplantácii obličiek so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml.min^-1.1,73 m^-2) sa má vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti majú byť taktiež starostlivo sledovaní. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku (pozri časť 5.2). O pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene s ťažkým chronickým poškodením funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje.

Použitie u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene: U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania. O pacientoch po transplantácii srdca so závažným poškodením parenchýmu pečene nie sú dostupné žiadne údaje.

Terapia počas rejekčných stavov: MPA (kyselina mykofenolová) je aktívnym metabolitom mofetilmykofenolátu. Rejekcia obličkového štepu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si zníženie dávkovania alebo prerušenie podávania mofetilmykofenolátu. Nie je dôvod na úpravu dávkovania mofetilmykofenolátu po rejekcii srdcového štepu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje počas rejekcie pečeňového štepu.

4.3 Kontraindikácie

Pozorovali sa reakcie precitlivenosti na mofetilmykofenolát (pozri časť 4.8). Mofetilmykofenolát je preto kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na mofetilmykofenolát alebo kyselinu mykofenolovú.

Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Mofetilmykofenolát je kontraindikovaný u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6).

Informácie o užívaní počas gravidity a požiadavky na antikoncepciu, pozri časť 4.6.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liečiv zahŕňajúcej mofetilmykofenolát existuje zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že uvedené riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako s použitím niektorého osobitného lieku. Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa vo všeobecnosti odporúča používať ochranné oblečenie na obmedzenie expozície slnečnými lúčmi a ultrafialovým (UV) žiarením a používať opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom.

Pacienti užívajúci mofetilmykofenolát majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaných modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu potlačenia funkcie kostnej drene.

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane mofetilmykofenolátu, majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). V rámci oportúnnych infekcií je BK vírus spojený s nefropatiou a JC vírus je spojený s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML). Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze u imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

Pacienti liečení mofetilmykofenolátom musia byť sledovaní z hľadiska vzniku neutropénie, ktorá može súvisieť so samotným mofetilmykofenolátom, inými súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo kombináciou uvedených prípadov. U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov <1,3 x 103/µl) je vhodné prerušiť alebo ukončiť terapiu mofetilmykofenolátom.

U pacientov, ktorí boli liečení mofetilmykofenolátom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mofetilmykofenolátom je neznámy. PRCA je možné odstrániť znížením dávkovania alebo prerušením užívania mofetilmykofenolátu. Aby sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri časť 4.8) zmeny v liečbe mofetilmykofenolátom majú byť urobené len za predpokladu patričného dohľadu nad pacientom s transplantátom.

Pacienti majú byť upozornení, že počas terapie mofetilmykofenolátom môže byť vakcinácia menej účinná a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti chrípke.

Podávanie mykofenolátu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov zo strany

gastrointestinálneho traktu, vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie. Z toho

dôvodu sa má opatrne podávať mofetilmykofenolát pacientom s aktívnym závažným ochorením gastrointestinálneho traktu.

Mofetilmykofenolát je inhibítorom inozín monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). Z tohto dôvodu sa teoreticky nemá podávať u pacientov so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantín-guanín-fosforibozyltransferázy (HGPRT), ako je Leschov-Nyhanov a Kelleyho-Seegmillerov syndróm.

Neodporúča sa, aby sa mofetilmykofenolát podával súčasne s azatioprínom, pretože uvedená kombinácia nebola preskúmaná.

Vzhľadom na významné zníženie AUC (plocha pod krivkou) alebo MPA vplyvom cholestyramínu je potrebná opatrnosť pri podávaní mofetilmykofenolátu v kombinácii s liekmi ovplyvňujúcimi enterohepatálnu recirkuláciu kvôli možnému zníženiu účinnosti mofetilmykofenolátu.

Pomer rizika k prínosu kombinovanej terapie mofetilmykofenolátom a takrolimom alebo sirolimom nebol stanovený (pozri tiež časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Acyklovir:Pri podávaní mofetilmykofenolátu s acyklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie

acykloviru v porovnaní s podávaním acykloviru zvlášť. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acykloviru, sú zvýšené pri poškodení obličiek, existuje u mofetilmykofenolátu a acykloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napríklad valacykloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch látok.

Antacidá s hydroxidmi horčíka a hliníka: Absorpcia mofetilmykofenolátu bola znížená pri podaní

spolu s antacidami.

Cholestyramín:U normálnych zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu zistilo zníženie AUC (plocha pod krivkou) MPA o 40 % (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti mofetilmykofenolátu.

Lieky interferujúce s enterohepatálnou cirkuláciou: Lieky interferujúce s enterohepatálnou cirkuláciou

sa musia podávať opatrne, keďže môžu znižovať účinnosť mofetilmykofenolátu.

Cyklosporín A: Mofetilmykofenolát nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA) .

Naopak ak sa súbežná liečba cyklosporínom ukončí, má sa očakávať zvýšenie MPA AUC približne o 30%.

Gancyklovir:Z výsledkov štúdie založenej na jednorazovom podávaní odporúčaných dávok

perorálne podávaného mykofenolátu a intravenózne podávaného gancykloviru a známych účinkov renálneho poškodenia na farmakokinetiku mykofenolátu (pozri časť 4.2) a gancykloviru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liečiv (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a gancykloviru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávky mofetilmykofenolátu nie je požadovaná. U pacientov s renálnym poškodením, ktorým sa podáva súčasne mofetilmykofenolát a gancyklovir alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valgancyklovir, má byť dodržané odporúčané dávkovanie pre gancyklovir a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva: Súbežné podávanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín: U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie mofetilmykofenolátu a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC0-12h) z 18% na 70%. Z toho dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho primerane upraviť dávky mofetilmykofenolátu, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sirolimus: U pacientov s renálnym transplantátom súbežné podávanie mofetilmykofenolátu a CsA viedlo k zníženiu expozície MPA o 30-50% v porovnaní s pacientmi , ktorí boli liečení kombináciu sirolimu a podobnými dávkami mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Sevelamer: Pozorovalo sa zníženie C_maxMPA o 30% a AUC o 25%, keď sa mofetilmykofenolát súbežne podával so sevelamerom bez klinických následkov (napr. rejekcie štepu). Odporúča sa však podávať mofetilmykofenolát aspoň jednu hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelameru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelameru nie sú žiadne údaje o mofetilmykofenoláte s viazačmi fosfátov.

Trimetoprim/sulfametoxazol: Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Norfloxacín and metronidazol: U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikantná interakcia, ak sa mofetilmykofenolát podával súbežne s norfloxacínom a s metronidazolom samostatne. Naproti tomu kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke mofetilmykofenolátu znížila expozíciu MPA o približne 30 %.

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulánovou: Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkovaní mofetilmykofenolátu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Je však nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Takrolimus: U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa liečba začala mofetilmykofenolátom a takrolimom, AUC a C_maxMPA, aktívneho metabolitu mofetilmykofenolátu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom. U pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimu nemení podávaním mofetilmykofenolátu. Avšak u pacientov po transplantácii pečene došlo k zvýšeniu AUC takrolimu približne o 20% pri viacnásobnom podávaní mofetilmykofenolátu (1,5 g dvakrát denne [podať dvakrát denne, ráno a večer] ) pacientom užívajúcim takrolimus (pozri tiež časť 4.4).

Iné interakcie: Súbežné podanie probenecidu a mofetilmykofenolátu opiciam viedlo k trojnásobnému

zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné látky vylučované renálnou

tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG

alebo iných liečiv vylučovaných tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny: Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou.

Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Liečba mofetilmykofenolátom sa neodporúča skôr, ako sa potvrdí negatívny výsledok tehotenského testu. Účinná antikoncepcia sa musí použiť pred začiatkom liečby mofetilmykofenolátom, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby (pozri časť 4.5). Pacientky majú byť poučené o tom, aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Používanie mofetilmykofenolátu sa neodporúča počas gravidity a má sa použiť iba v prípadoch, keď nie je dostupná vhodnejšia alternatívna liečba. Mofetilmykofenolát sa má použiť u tehotných žien, len ak potenciálny prínos liečby preváži potenciálne riziko pre plod. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití mofetilmykofenolátu u gravidných žien. Avšak vrodené malformácie vrátane malformácii ucha, t.j. abnormálne vytvorené alebo chýbajúce vonkajšie/stredné ucho, boli hlásené u detí pacientok, ktoré užívali mofetilmykofenolát v kombinácii s imunosupresívami počas gravidity. Prípady spontánnych potratov boli hlásené u pacientok, ktoré užívali mofetilmykofenolát. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Laktácia

Zistilo sa, že mofetilmykofenolát sa vylučuje do mlieka laktujúcich samíc potkanov. Nie je známe, či

sa toto liečivo vylučuje aj do materského mlieka u ľudí. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich účinkov mofetilmykofenolátu na dojčatá je mofetilmykofenolát kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce účinky lieku naznačujú, že vplyv je nepravdepodobný.

4.8 Nežiaduce účinky

Veľmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až < 1/10)

Veľmi časté (>1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

Nasledovné nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z klinických skúšaní:

Medzi hlavné nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním mykofenolátu v kombinácii s

cyklosporínom a kortikosteroidmi patrí hnačka, leukopénia, sepsa a dávenie. Okrem toho existujú

dôkazy o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Malignity:

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej mykofenolát sú vystavení

zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických štúdiách počas najmenej 1 roka po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca alebo pečene sa u pacientov zistilo, že lymfoproliferatívne ochorenia alebo lymfómy sa vyvinuli u 0,6 % pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami. Výskyt nemelanómových nádorov kože bol u 3,6 % pacientov, iné typy malignít boli pozorované u 1,1 % pacientov. Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň 1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie:

Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií; riziko sa zvyšuje s

celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, cytomegalovirus (CMV) virémia/syndróm a Herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Deti a adolescenti (vo veku 2 až 18 rokov):

Typ a frekvencia nežiaducich účinkov v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 pediatrických

pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, kde bol mofetilmykofenolát podávaný perorálne v dávke

600 mg/m²dvakrát denne, boli spravidla podobné účinkom pozorovaných u dospelých pacientov,

ktorí dostávali 1g mykofenolátu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledovné s liečbou súvisiace nežiaduce účinky vyskytli častejšie u pediatrickej populácie, najmä u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší pacienti (>65 rokov):

U starších pacientov (> 65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich účinkov spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát ako súčasť kombinácie s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Iné nežiaduce účinky:

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky terapie mofetilmykofenolátom s výskytom u >1/10 a u > 1/100 až < 1/10 pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kontrolovaných klinických skúškach u pacientov po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce reakcie súvisiace s mofetilmykofenolátom hlásené u pacientov s transplantovanou obličkou, srdcom a pečeňou liečených mofetilmykofenolátom v klinických skúšaniach v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie

použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až < 1/10); menej časté

(>1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov		Nežiaduce účinky lieku
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	Sepsa, gastrointestinálna kandidóza, infekcia močových ciest, herpes simplex, herpes zoster
	Časté	Pneumónia, chrípka, infekci dýchacích ciest, respiračná moniliáza, gastrointestinálna infekcia, kandidóza, gastroenteritída, infekcia, bronchitída, faryngitída, sinusitída, plesňové ochorenie kože, kožná kandida, vaginálna kandidóza, rinitída
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Veľmi časté	–
	Časté	Rakovina kože, benígny kožný nádor
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Leukopénia, thrombocytopénia, anémia
	Časté	Pancytopénia, leukocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	-
	Časté:	Acidóza, hyperkaliémia, hypokaliémia, hyperglykémia, hypomagneziémia,hypokalciémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia, hyperurikémia, dna, anorexia
Psychické poruchy	Veľmi časté:	-
	Časté:	Nepokoj, zmätenosť, depresia, úzkosť, poruchy myslenia, nespavosť
Poruchy nervového systému	Veľmi časté:	-
	Časté:	Kŕče, hypertónia, tremor, somnolencia, myastenický syndróm, závrat, bolesť hlavy, parestézia, dysgeúzia
Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti	Veľmi časté:	-
	Časté:	Tachykardia
Poruchy ciev	Veľmi časté:	-
	Časté:	Hypotenzia, hypertenzia, vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína	Veľmi časté:	-
	Časté:	Pleurálny výpotok, dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté:	Vracanie, bolesť brucha, hnačka, nauzea
	Časté:	Gastrointestinálne krvácanie, peritonitída, ileus, kolitída, žalúdočný vred, duodenálny vred, gastritída, ezofagitída, stomatitída, zápcha, dyspepsia, flatulencia, eruktácia
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté:	-
	Časté:	Hepatitída, žltačka, hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté:	-
	Časté:	Hypertrofia kože, vyrážka, akné, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté:	-
	Časté:	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté:	-
	Časté:	Porucha funkcie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté:	-
	Časté:	Edém, pyrexia, triaška, bolesť, únava, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté:	-
	Časté	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie močoviny v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, pokles hmotnosti

Poznámka:501 pacientov (2 g mykofenolátu denne), 289 pacientov (3 g mykofenolátu denne) a 277 pacientov (2 g intravenózne/ 3 g perorálne mykofenolátu denne) bolo liečených v klinických štúdiách vo fáze III v prevencii odvrhnutia štepu u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene, v uvedenom poradí.

Nasledovné nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky zo skúseností po uvedení lieku na trh:

Nežiaduce účinky zaznamenané počas postmarketingového sledovania mykofenolátu sú podobné ako pri kontrolovaných štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce účinky hlásené počas postmarketingového sledovania sú uvedené nižšie s frekvenciou v zátvorkách, pokiaľ je známa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu: hyperplázia gingivy (≥ 1/100 až < 1/10), kolitída vrátane cytomegalovírusovej kolitídy (≥ 1/100 až < 1/10), pankreatitída (≥ 1/100 až < 1/10) a atrofia črevných klkov.

Poruchy týkajúce sa imunosupresie: vážne život ohrozujúce infekcie ako je meningitída,

endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. Prípady BK vírusu spojeného s nefropatiou a JC vírusu spojeného s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML) boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane mofetilmykofenolátu. Boli hlásené agranulocytóza (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neutropénia; z toho dôvodu sa odporúča pravidelná kontrola pacientov, ktorí užívajú mofetilmykofenolát (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mofetilmykofenolátom boli hlásené prípady aplastickej anémie a útlmu kostnej drene, niektoré z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému:U pacientov, ktorí užívajú mofetilmykofenolát sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelgerovej-Huëtovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak infekcie u imunosuprimovaných pacientov ako sú pacienti, ktorí dostávajú mofetilmykofenolát.

Hypersenzitivita: Boli hlásené reakcie precitlivenosti vrátane angioneurotického edému

a anafylaktickej reakcie.

Vrodené poruchy: ďalšie podrobné informácie pozri v časti 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: U pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pulmonálnej fibrózy, niektoré boli fatálne.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom sa získali z klinických štúdií a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže eventuálne viesť k nadmernému

potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam

a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie

mofetilmykofenolátu alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG.

Interferovaním s enterohepatálnou recirkuláciou liečiva sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, znižujú MPA AUC (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva

ATC kód: L04AA06

Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester mykofenolovej kyseliny (MPA). MPA je účinným, selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia T - a B - lymfocytov významne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné typy buniek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa mofetilmykofenolát rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému

presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mykofenolátu

koreluje s koncentráciami MPA, čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek.

Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mofetilmykofenolátu hodnotená na základe AUC MPA

je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným mofetilmykofenolátom. Príjem potravy nemal žiadny

vplyv na stupeň absorpcie (MPA AUC) mofetilmykofenolátu, ak sa liek podával pacientom po

transplantácii obličiek v dávke 1,5 g dvakrát denne. Avšak hodnota C_maxMPA sa v prítomnosti

potravy znížila o 40 %.

Po perorálnom podaní mofetilmykofenolátu nie sú plazmatické hladiny

systémovo merateľné. Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický

albumín 97 %. V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 - 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku.

MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy na fenolový glukuronid MPA

(MPAG), ktorý nie je farmakologicky účinný. Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri

vyšších koncentráciách MPAG v plazme (> 100 µg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé

množstvá MPAG.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty

MPA AUC približne o 30 % nižšie a C_maxpribližne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii

obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 - 6 mesiacov od

transplantácie).

Poškodenie funkcie obličiek:

V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej

AUC MPA u pacientov so závažným chronickým renálnym poškodením (glomerulárna

filtrácia < 25 ml.min^-1.1,73 m^-2) o 28 - 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo

jedincov s miernejším stupňom poškodenia funkcie obličiek. Avšak na druhej strane bola priemerná

hodnota AUC MPAG po jednorazovom podaní lieku jedincom s ťažkým poškodením funkcie obličiek

3 - 6 x vyššia ako u jedincov s miernym stupňom poškodenia funkcie obličiek alebo u normálnych

zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s

opakovaným podávaním mofetilmykofenolátu sa nevykonali u pacientov so závažným chronickým

poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek.

Oneskorenie funkcie renálneho štepu:

U pacientov s oneskorenou funkciou štepu transplantovaných obličiek bola priemerná

hodnota AUC MPA (0-12 hod) porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez

oneskorenej funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC MPAG (0-12 hod) bola

2 - 3 x vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie štepu.

U pacientov s oneskorenou funkciou štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľných

frakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Zdá sa, že úprava dávky mofetilmykofenolátu nie je nutná.

Poškodenie funkcie pečene:

U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronizačné procesy MPA v pečeni sú v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento

proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia

žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Deti a adolescenti (vo veku od 2 do 18 rokov):

Farmakokinetické parametre boli hodnotené u 49 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek,

ktorým bol perorálne podávaný mofetilmykofenolát v dávke 600 mg/m²dvakrát denne.

Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté hodnoty MPA AUC podobné ako u dospelých pacientov po

transplantácii obličiek, ktorí dostávali mykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a

neskorom posttransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli

podobné v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období.

Starší pacienti (>65 rokov):

Farmakokinetické vlastnosti mofetilmykofenolátu u starších jedincov nebolo oficiálne vyhodnotené.

Perorálne kontraceptíva:

Podávanie mofetilmykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súčasného podávania mykofenolátu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv mykofenolátu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny luteinizačného hormónu (LH), folikulotropínu (FSH) a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mofetilmykofenolát nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie

najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2-3-násobnej

systémovej expozícii (AUC alebo C_max) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí

dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň a k 1,3 - 2-násobnej systémovej expozícii

(AUC alebo C_max) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový

test kostnej drene u myší) ukázali, že mofetilmykofenolát môže spôsobovať chromozómové aberácie.

Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. s inhibíciou syntézy

nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií

nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg.kg^-1.deň^-1nemal žiadny vplyv na

plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2-3-násobok

klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii

obličiek a 1,3-2-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u

pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania

u samičiek potkanov spôsobovali perorálne dávky 4,5 mg.kg^-1.deň^-1vznik malformácií (vrátane

anoftalmie, nevyvinutie čeľuste a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u samíc alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady

resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg.kg^-1.deň^-1(vrátane

anoftalmie, nevyvinutie čeľuste a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg.kg^-1.deň^-1(vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanom

klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok

klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca.

(Pozri časť 4.6)

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mofetilmykofenolátom u potkanov,

myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej

expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanom dávkovaní 2 g/deň

u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany

gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická

expozícia pri odporúčanej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia

rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany

gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil

toxicity mofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách

u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje

pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza

sodná soľ kroskarmelózy

koloidný oxid kremičitý, bezvodý

magnéziumstearát

Obal tablety:

obaľovacia sústava Opadry 20B50135IH purpurová

(zložená z hypromelózy 3cP (E464)

hydroxypropylcelulózy (E463)

oxidu titaničitého (E171)

makrogolu 400

hypromelózy 50cP (E464)

čierneho oxidu železitého (E172)

červeného oxidu železitého (E172))

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blistrové balenie: 3 roky

HDPE fľaše: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25° C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-hliníkové blistre: 50, 150 a 250 tabliet.

HDPE fľaše: 50 a 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a králikov sa mofetilmykofenolát tablety nesmú drviť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými

požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0410/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

21.6.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2012