Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene registrácie, ev.č. 314/2001:

Písomná informácia pre požívateľa– Rp

Informácia o používaní, čítajte pozorne!

MONOSAN^®20 mg

MONOSAN^®40 mg

tablety

Držiteľ rozhodnutia o registrácii: PRO.MED.CS. Praha a.s., Česká republika

Zloženie:

Liečivo: Isosorbidi mononitras (izosorbidmononitrát) 20 mg alebo 40 mg v 1 tablete

Pomocné látky: lactosum monohydricum (monohydrát laktózy), maydis amylum (kukuričný škrob), cellulosum microcristallinum (mikrokryštalická celulóza), talcum (mastenec), magnesium stearas (stearan horečnatý)

Indikačná skupina:

Vazodilatans

Charakteristika:

Monosan^®je liek rozširujúci cievy, predovšetkým žily. Vyvoláva zníženie žilového návratu a zníženie vstupnej záťaže pravej srdcovej komory. Pri vyšších dávkach spôsobuje pokles periférneho cievneho odporu rozšírením drobných tepien. Znižuje prácu ľavej srdcovej komory a znižuje spotrebu kyslíka v srdcovom svale. Tiež priamo rozširuje koronárne tepny srdca.

Indikácie:

Profylaxia a dlhodobá liečba angíny pectoris, liečba ťažkých chronických srdcových insuficiencií v kombinácii so srdcovými glykozidmi, diuretikami, ACE inhibítormi.

Kontraindikácie:

Akútny infarkt myokardu s nízkymi plniacimi tlakmi.

Akútne obehové zlyhanie (šok, hypotenzívné kolapsové stavy).

Hypertrofická obstrukčná kardiomyopatia.

Hypovolémia.

Závažná hypotenzia.

Zvýšený vnútrolebkový tlak.

Precitlivenosť na organické nitráty či pomocné látky lieku.

Súčasné užívanie inhibítora fosfodiesterázy typu 5-sildenafilu ( prípravok Viagra).

Kardiogenny šok.

V ťarchavosti a počas dojčenia musia byť pre užívanie lieku Monosan^®zvlášť závažné dôvody. Vznik ťarchavosti počas liečby sa musí ihneď oznámiť ošetrujúcemu lekárovi, ktorý rozhodne o ďalšom postupe.

Nežiaduce účinky:

U niektorých pacientov sa môže vyskytnúť bolesť hlavy, slabosť, nauzea, závrat, nízky krvný tlak a rýchly tep, najmä na začiatku liečby. Tieto príznaky po niekoľkých dňoch spontánne vymiznú. Napriek tomu je potrebné nežiaduce účinky a iné neobvyklé reakcie hneď hlásiť lekárovi; na základe jeho rozhodnutia sa môže užívaná dávka prechodne znížiť.

Interakcie:

Účinky lieku Monosan^®a iných liekov (predovšetkým liekov rozširujúcich cievy a liekov proti vysokému krvnému tlaku) sa môžu vzájomne ovplyvňovať. Preto Vášho lekára informujte o všetkých liekoch, ktoré v súčasnej dobe užívate alebo ktoré začnete užívať, a to na lekársky predpis i bez neho. Ak Vám lekár bude predpisovať alebo odporúčať nejaký ďalší liek, informujte ho, že už užívate liek Monosan^®. Skôr než začnete súčasne s užívaním lieku Monosan^®užívať nejaký voľne predajný liek, poraďte sa so svojim ošetrujúcim lekárom.

Dávkovanie a spôsob použitia:

Pokiaľ lekár neurčí inak, užíva sa 2 krát denne 20 až 40 mg. Najvyššia dávka je 80 mg denne. U labilných pacientov a u chorých náchylných na pokles krvného tlaku, tiež u chorých s pretrvávajúcimi ťažkosťami ako je bolesť hlavy, závrat, vyvolaných užívaním tohoto lieku, lekár môže znížiť dávku na 2 krát 10 mg (1/2 tablety 20 mg) denne.

Liek sa užíva 2 krát denne: ráno a popoludní (13 až 16 hodín). Pri nedostatočnom účinku môže lekár zvýšiť veľkosť dávok, nie však ich počet na deň.

Upozornenia:

Liek nie je vhodný na liečbu akútneho záchvatu srdcovej bolesti. Hlavne na začiatku liečby môže liek nepriaznivo ovplyvniť činnosť vyžadujúcu zvýšenú pozornosť a rýchle rozhodovanie. Táto činnosť sa môže vykonávať len po súhlase lekára.

Pri predávkovaní alebo náhodnom užití tabliet dieťaťom sa poraďte s lekárom.

Uchovávanie:

V suchu a tme, pri teplote 15-25 °C.

Varovanie:

Liek sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti vyznačeného na obale. Liek uchovávajte na mieste neprístupnom deťom!

Balenie:

30 alebo 50 tabliet po 20 mg

30 alebo 50 tabliet po 40 mg

Dátum poslednej revízie:

júl 2002

Príloha č.1 k rozhodnutiu o predlžení registracie, ev.č. 1046/2001

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU:

MONOSAN^®20 mg

MONOSAN^®40 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU:

Monosan 20 mg :

1 tableta obsahuje: Isosorbidi mononitras (IS-5-MN) 20 mg

Monosan 40 mg:

1 tableta obsahuje: Isosorbidi mononitras (IS-5-MN) 40 mg

3. LIEKOVÁ FORMA:

Biele ploché tablety s poliacou ryhou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE:

4.1. Terapeutické indikácie:

Profylaxia a dlhodobá liečba anginy pectoris, liečba ťažkých chronických srdcových insuficiencií v kombinácii so srdcovými glykozidmi, diuretikami, ACE inhibítormi.

4.2. Dávkovanie a spôsob podania:

Liečba liekom Monosan sa má začať najnižšou dávkou, ktorá sa v priebehu liečby podľa potreby zvyšuje.

Monosan 20 mg

Užíva sa 2x denne 1 tableta Monosan 20 mg (čo zodpovedá 40 mg IS-5-MN). U pacientov s vyššou potrebou nitrátov sa môže dávka zvýšiť na 3x denne (čo zodpovedá 60 mg IS-5-MN). Výnimočne sa môže dávka zvýšiť na 2x denne 2 tablety (čo zodpovedá 80 mg IS-5-MN). Pri užívaní dvoch dávok lieku denne je potrebné dodržať 6 – 8 hodinový interval medzi dávkami.

Monosan 40 mg

Užíva sa 1x denne 1 tableta alebo 2x denne 1/2 tablety Monosan 40 mg (čo zodpovedá 40 mg IS-5-MN). Dávka môže byť v prípade potreby zvýšená na 3x denne 1/2 tablety ((čo zodpovedá 60 mg IS-5-MN) alebo výnimočne na dávku 2x denne 1 tabletu (čo zodpovedá 80 mg IS-5-MN). Pri užívaní dvoch dávok lieku denne je potrebné dodržať 6 – 8 hodinový interval medzi dávkami.

4.3. Kontraindikácie:

Akútny infarkt myokardu s nízkymi plniacimi tlakmi.

Akútne obehové zlyhanie (šok, hypotenzné kolapsové stavy).

Hypertrofická obstrukčná kardiomyopatia.

Hypovolémia.

Závažná hypotenzia.

Zvýšený vnútrolebečný tlak.

Precitlivelosť na organické nitráty či pomocné látky lieku

Súčasné užívanie inhibítora fosfodiesterázy typu 5-sildenafilu ( prípravok Viagra)

Kardiogenny šok

4.4. Špeciálne upozornenia:

Pomer rizika k prospechu liečby je potrebné zvážiť u pacientov so závažnou anémiou, s ťažkou poruchou funkcie pečene (nebezpečie vzniku methemoglobinémie), u pacientov s glaukómom (nebezpečie zvýšenia vnútroočného tlaku), u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, konstriktívnou perikarditídou, tamponádou perikardu , u pacientov so sklonom k ortostatickým poruchám regulácie obehu a u pacientov s hypertyreózou.

IS-5-MN neovplyvňuje hladinu cukru v krvi, môžu ho preto užívať aj diabetici.

4.5. Liekové a iné interakcie :

Vazodilatačné látky, látky blokujúce pomalé kalciové kanály, beta-blokátory, antihypertenzíva, neuroleptiká a tricyklické antidepresíva môžu zosilňovať hypotenzný účinok prípravku IS-5-MN.

Antihypertenzný účinok IS-5-MN je tiež zosilnený pri súčasnom užívaní inhibítora fosfodiesterázy typu 5-sildenafilu, jeho užívanie je preto kontraindikované.

Súčasné požívanie alkoholu zvyšuje hypotenzný účinok a vyvoláva bolesti hlavy.

Indometacín znižuje účinnosť nitrátov tým, že inhibuje biosyntézu určitých prostaglandínov.

IS-5-MN sa prakticky neviaže na plazmatické bielkoviny, neočakávajú sa preto interakcie spôsobené vytesnením liečiva z väzby na plazmatické bielkoviny. IS-5-MN neindukuje pečeňové enzýmy. Interakcie spôsobené indukciou enzýmov teda nepripadajú do úvahy.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie:

V priebehu tehotenstva smie býť Monosan^®podávaný len vo zvlášť indikovaných prípadoch.

Nie je známe, či sa IS-5-MN vylučuje do materského mlieka. Podávanie prípravku v priebehu laktácie sa neodporúča.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje:

Monosan^®môže najmä na začiatku liečby nepriaznivo ovplyvniť činnosti vyžadujúce zvýšenú pozornosť (napr. vedenie motorových vozidiel, ovládanie strojov).

4.8. Nežiaduce účinky:

Nitráty podávané v terapeutických dávkach sú bezpečné a dobre tolerované. Hlavne na začiatku liečby je najčastejším nežiaducim účinkom bolesť hlavy v dôsledku vazodilatácie meningeálnych ciev. K úľave je možné použiť mierne analgetikum. Cefalea je obvykle závislá na dávke a v priebehu niekoľkých dní liečby mizne. Odporúča sa preto začať s podávaním menších dávok a po niekoľkých dňoch ich zvýšiť na požadovanú úroveň. Súčasné požitie alkoholu pravdepodobnosť vzniku cefaley značne zvyšuje.

Venodilatačný účinok nitrátov môže vyvolať ortostatickú hypotenziu, pri súčasnej nedostatočnej srdcovej frekvencii až synkopu. Tiež sa toto nebezpečie značne zvyšuje pri požití alkoholu. Výrazná vagotonia môže ojedinelo viesť až ku vzniku úplnej srdcovej blokády alebo asystolii. Liečba synkopy vyvolanej nitrátmi spočíva v podaní atropinu či elevácii dolných končatín.

Vzácne sa popisuje sucho v ústach, nauzea, sčervenanie kože tváre (flush), alergická kožná reakcia, celková slabosť, únava, pri vzniku reflexnej tachykardie exacerbácia bolesti na hrudi, edém, horúčka alebo srdcové zlyhanie.

4.9. Predávkovanie:

Pri terapii IS-5-MN dochádza k akútnej otrave veľmi vzácne. Napriek tomu, že nitritový ion reaguje s hemoglobínom, sú i po vysokých dávkach organických nitrátov plazmatické hladiny nitritových iónov príliš nízke na to, aby u dospelých spôsobili významnejšiu methemoglobinémiu. Možnosť intoxikácie je reálna u detí (jedná sa prevažne o náhodné požitie tabliet), u ktorých pôsobením črevných baktérií môže dôjsť k premene nitrátových iónov na toxické ióny nitritové.

Prejavy predávkovania: sčervenanie, bolesti hlavy, úzkosť, ortostatická hypotenzia, v ťažkých prípadoch cyanóza.

Terapia je symptomatická. Elevácia dolných končatín, inhalácia O₂, v prípade požitia väčšieho množstva tabliet výplach žalúdka. Cyanóza spôsobená methemoglobinémiou sa upravuje podaním methylénovej modrej v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti pomaly i.v.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI:

Farmakoterapeutická skupina: vazodilatans

ATC skupina: C01DA14

5.1. Farmakodynamické vlastnosti:

Základnou farmakologickou vlastnosťou všetkých nitrátových prípravkov je relaxácia hladkých svalových vlákien, hlavne hladkej svaloviny cievnej steny, a následná vazodilatácia periférnych žíl, tepien a koronárnych artérií. Nitráty sa pôsobením voľných SH-skupín glutathiónu menia na nitrosotiol, z ktorého sa potom v endoteliách uvoľňuje oxid dusnatý (NO), ktorý je totožný s endoteliálnym relaxačným faktorom (EDRF). Ten je prítomný v bunkách neporušeného cievneho endotelu a stimuluje guanylátcyklázu. Tento enzým vyvoláva produkciu cGMP, ktorý znižuje koncentráciu voľného kalcia v cytozole, čo vedie k vyvolaniu relaxácie.

V skleroticky zmenenej tepne je tvorba EDRF narušená. Nitráty teda v podstate dodávajú EDRF, ktorý chýba pri koronárnom onemocnení.

Charakteristickou vlastnosťou nitrátov a významným faktorom pri terapii je tzv. nitrátová tolerancia. Týmto pojmom sa označuje rýchle zníženie vazoaktívnych a antianginóznych účinkov vznikajúce pri dlhotrvajúcom podávaní nitrátov.

Bolo zistené, že pri kontinuálnej aplikácii nitrátov dochádza obvykle v priebehu 24-48 hodín k podstatnému zníženiu systémových hemodynamických účinkov, schopnosti vazodilatácie koronárnych ciev i antiagregačných vlastností nitrátov. K obnoveniu účinku dôjde v priebehu 48 hodín po ich vysadení. Mnohé štúdie dokázali, že k vzniku tolerancie dochádza u všetkých typov organických nitrátov, nezávisle na spôsobe podania (s výnimkou sublinguálnej formy). Tolerancia má skrížený charakter, tj. vzniká na všetkých druhoch nitrátov súčasne, nezávisle na vyvolávajúcom druhu. Po vyšších dávkach liekov nastupuje tolerancia skôr než po dávkach nízkych. Účinnosť subliguálnych nitrátov zostáva aj pri vzniknutej tolerancii zachovaná.

Mechanizmus vzniku bol široko skúmaný, ale nie je úplne objasnený. Najrozšírenejším vysvetlením je teória sulfhydrylovej deplécie. Dlhotrvajúce pôsobenie exogénneho nitrátu vedie v bunkách hladkého svalstva k vyčerpaniu sulfhydrylových skupín potrebných k biokonverzii nitrátu na S-nitrosotiol a oxid dusnatý, a to spôsobuje pokles aktivácie guanylátcyklázy (GC) s následným znížením koncentrácie cGMP. Navzdory adekvátnej koncentrácii nitrátu sa tak znižuje jeho vazoaktívny účinok.

Našťastie je mnohými štúdiami potvrdené, že prerušenie pôsobenia nitrátu na 8-12 hodín môže nitrátovej tolerancii zabrániť, či ju zrušiť, ak už vznikla. Do praxe sa preto zaviedlo intermitentné podávanie liekov. Obvyklá je tzv. asymetrická (excentrická) dávkovacia schéma, kedy sa nitrát podáva ráno a popoludní, napr. o 8 a 15 hodine.

V niektorých štúdiách bola zistená vyššia frekvencia epizód nočnej anginy pectoris a zníženie znášanlivosti námahy pred rannou dávkou (tzv. efekt nultej hodiny). Toto pozorovanie sa vysvetľuje fenoménom z vysadenia (rebound f.), ktorý je zapríčinený zvýšeným vazomotorickým tonusom koronárnych ciev po prerušení liečby.

Intermitentná liečba nitrátmi nemusí byť striktne dodržovaná u všetkých pacientov. U niektorých trvá antianginózny účinok aj pri kontinuálnej terapii. Tento rozpor medzi subjektívnymi a objektívnymi parametrami ischemie nie je zatiaľ objasnený. Pri liečbe je tiež potrebné u pacientov prihliadnuť k individuálnym rozdielom v rozložení stenokardií a aktivít v priebehu dňa. V prípade potreby je vhodná kombinácia s iným antianginóznym liekom k pokrytiu "beznitrátového" obdobia. U variantnej anginy pectoris s častými nočnými stenokardiami je vhodnejšie podávať liek ráno a tesne pred spaním. Nitráty tiež zasahujú do systému tromboxan-prostacyklin tak, že znižujú tvorbu tromboxanu v prospech prostacyklinu. Tým sa znižuje agregácia a adhezivita trombocytov.

IS-5-MN vyvoláva dilatáciu tepien i žíl. Dilatácia žíl i pri nízkych dávkach je výraznejšia. Je to pravdepodobne spôsobené výraznou väčšou fixáciou lieku v žilnej stene. To vedie k zvýšeniu periférnej venóznej hotovosti. Nasledujú významné zmenšenie praeloadu, pokles diastolického tlaku v ľavej komore, a tým zníženie napätia v stene srdcových komôr. Spotreba kyslíka sa zníži. Iba väčšie dávky nitrátu vedú k poklesu systémového tepenného tlaku, hlavne systolického. To vyvoláva reflexné kompenzačné mechanizmy - tachykardiu a vazokonstrikciu v splanchnickej oblasti. Rozdielny tonus sympatiku a hladina cirkulujúcich katecholamínov môžu značne ovplyvniť hemodynamický účinok nitrátov.

Účinky nitrátov na koronárny obeh sú komplexné. Priamym pôsobením na hladké svaly hlavných epikardiálnych vetiev vencových tepien dochádza k ich dilatácii. Tento účinok má zásadný význam pre odstránenie spazmu. Avšak tým, že nitráty znižujú spotrebu kyslíka v srdcovom svale, zasahujú do autoregulácie svalového metabolizmu. Zväčšuje sa rezistencia arteriol a celkový prísun koronárnej krvi do srdcového svalu sa nemení alebo sa dokonca zníži.

Dôležité však ďalej je, že nitráty umožňujú redistribúciu krvi v koronárnom riečišti zo zdravej oblasti do miesta ischemie. Táto redistribúcia vedie k lepšiemu prekrveniu predovšetkým primárne postihnutých subendokardiálnych oblastí myokardu a je zásadne závislá na znížení napätia v stene ľavej komory, teda na systémovom účinku nitrátov na krvný obeh.

Veľkou prednosťou nitrátov v liečbe anginy pectoris je ich synergické pôsobenie s ostatnými antianginóznymi liekmi, napr. Ca-blokátory, betablokátory. To umožňuje ich kombinované podávanie a tým väčšiu nádej na výsledný terapeutický efekt.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti:

IS-5-MN sa po p.o. podaní rýchle vstrebáva. Maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje do jednej hodiny. Pri prvom priechode pečeňou nepodlieha biotransformácii, biologická dostupnosť je prakticky 100%. Látka sa neviaže na bielkoviny plazmy. Distribučný objem je 0,62 l/kg telesnej hmotnosti, klírens je 115 ml/min.

Biologický polčas je 4 až 5 hodín.

Farmakokinetika lieku nie je ovplyvnená srdcovou, obličkovou ani pečeňovou insuficienciou.

Účinná hladina IS-5-MN v krvi je okolo 100 ng/ml. Je dokázaná úzka súvislosť medzi koncentráciou lieku v plazme a diastolickým tlakom v pľúcnej tepne, stredným tlakom v pravej sieni a systémovým systolicko-diastolickým tlakom.

IS-5-MN je metabolizovaný v pečeni na izosorbid a izosorbid-5-mononitrát-2-glukuronid. Obidva metabolity sú farmakologicky inaktívne a sú vylučované renálnou cestou.

Iba 2% IS-5-MN sú vylučované v nezmenenej forme.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti:

Akútna toxicita:

Po per os podaní 10% suspenzie IS-5-MN v dávke od 1 500 do 3 500 mg/kg bola zistená LD₅₀u myší-samcov 2 650 mg/kg a u myší-samíc 2 510 mg/kg. U potkanov-samcov LD₅₀= 1 690 mg/kg a u potkanov-samíc LD₅₀= 2 100 mg/kg.

Mutagénne a kancerogénne účinky

Testy mutagenity vykonané na spoľahlivých testovacích systémoch (in vivo a in vitro) prebehli s negatívnym výsledkom.

Reprodukčná toxicita:

Štúdie zamerané na embryotoxicitu a perinatálny a postnatálny vývoj nepreukázali teratogénny účinok IS-5-MN. V humánnej praxi však nie sú k dispozícii skúsenosti s bezpečnosťou použitia lieku v čase gravidity a laktácie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE:

6.1. Zoznam pomocných látok:

Lactosum monohydricum

Cellulosum microcristallinum

Maydis amylum

Talcum

Magnesii stearas.

6.2. Inkompatibility:

Nie sú známe.

6.3. Čas použiteľnosti:

4 roky.

6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania:

Na suchom a tmavom mieste pri teplote 15-25 °C.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia:

PVC/Al blister, príbalová informácia, papierová skladačka.

Veľkosť balenia: 30 alebo 50 tabliet.

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom:

Nie sú potrebné žiadne zvláštne upozornenia.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII:

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 1, 140 00 Praha 4, ČR.

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO:

83/0141/92-C/S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE:

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU:

júl 2002