Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2011/05310-Z1A

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg

filmom obalené tablety

mofetilmykofenolát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu, skôr ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Mycophenolate Mofetil Mylan a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Mycophenolate Mofetil Mylan

3. Ako užívať Mycophenolate Mofetil Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Mycophenolate Mofetil Mylan

6. Ďalšie informácie

1. čo je MYCOPHENOLATE MOFETIL Mylan a na čo sa používa

Mycophenolate Mofetil Mylan patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú imunosupresíva. Tieto lieky sa používajú na prevenciu odvrhnutia transplantovanej obličky, srdca alebo pečene Vaším organizmom. Mycophenolate Mofetil Mylan sa užíva spolu s inými liekmi, ako sú cyklosporín a kortikosteroidy.

2. Skôr ako užijete MYCOPHENOLATE MOFETIL Mylan

Neužívajte Mycophenolate Mofetil Mylan

• keď ste alergický (precitlivený) na mofetilmykofenolát, kyselinu mykofenolovú alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Mycophenolate Mofetil Mylan.

• keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Mycophenolate Mofetil Mylan

Ihneď informujte Vášho lekára:

• ak pocítite akýkoľvek príznak infekcie (napr. horúčku, zapálené hrdlo), neočakávané modriny a/alebo krvácanie.

• ak máte alebo ste v minulosti mali problémy s tráviacim systémom, napr. žalúdočné vredy.

Mycophenolate Mofetil Mylan znižuje obranyschopnosť Vášho organizmu. Dôsledkom toho existuje zvýšené riziko vzniku rakoviny kože. Preto je potrebné, aby ste obmedzili slnenie a vystavovanie sa ultrafialovému (UV) žiareniu nosením vhodného ochranného oblečenia a používaním opaľovacích krémov s vysokým ochranným faktorom.

Užívanie iných liekov:

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Keď odpoviete na ktorúkoľvek z nasledujúcich otázok „áno“, pred začiatkom liečby liekom Mycophenolate Mofetil Mylan sa porozprávajte so svojím lekárom:

• Užívate lieky, ktoré obsahujú: azatioprín alebo iné imunosupresíva (ktoré sa niekedy podávajú pacientom po transplantácii), cholestyramín (ktorý sa používa na liečbu pacientov s vysokým cholesterolom v krvi), rifampicín (antibiotikum), antacidá, viazače fosfátov (ktoré sa používajú u pacientov s dlhodobým zlyhávaním obličiek na zníženie vstrebávania fosfátov), alebo akékoľvek iné lieky (vrátane liekov získaných bez lekárskeho predpisu), o ktorých Váš lekár nevie?

• Potrebujete sa dať zaočkovať (živou vakcínou)? Lekár Vám povie, čo je pre Vás vhodné.

Užívanie lieku Mycophenolate Mofetil Mylan s jedlom a nápojmi

Požívanie jedla a nápojov nemá žiadny vplyv na Vašu liečbu liekom Mycophenolate Mofetil Mylan.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak dojčíte, neužívajte Mycophenolate Mofetil Mylan.

Liek Mycophenolate Mofetil Mylan nesmiete užívať počas tehotenstva, pokiaľ to Váš lekár jasne neodporučí. Váš lekár Vás musí informovať o nutnosti používania antikoncepcie pred užívaním lieku Mycophenolate Mofetil Mylan, počas užívania lieku Mycophenolate Mofetil Mylan a 6 týždňov po skončení liečby liekom Mycophenolate Mofetil Mylan. Tieto opatrenia sú potrebné, pretože Mycophenolate Mofetil Mylan môže vyvolať spontánne (samovoľné) potraty alebo poškodiť plod, vrátane problémov s vývojom uší. Ak ste tehotná, dojčíte, plánujete otehotnieť alebo si v blízkej budúcnosti plánujete založiť rodinu, ihneď to oznámte svojmu lekárovi.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nepreukázalo sa, že by mal Mycophenolate Mofetil Mylan vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

3. Ako užívať MYCOPHENOLATE MOFETIL Mylan

Vždy užívajte Mycophenolate Mofetil Mylan presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajný spôsob užívania lieku Mycophenolate Mofetil Mylan je nasledovný:

Transplantácia obličky

Dospelí:Prvá dávka lieku Vám bude podaná v priebehu 72 hodín po transplantácii. Odporúčaná denná dávka sú 4 tablety (2 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 oddelených dávkach. Znamená to, že užijete 2 tablety ráno a 2 tablety večer.

Deti (vo veku 2 až 18 rokov): Podaná dávka sa mení v závislosti od veľkosti dieťaťa. Váš lekár rozhodne o najvhodnejšej dávke podľa veľkosti povrchu tela (výšky a hmotnosti). Odporúčaná dávka je 600 mg/m² dvakrát denne.

Transplantácia srdca

Dospelí: Prvá dávka lieku Vám bude podaná v priebehu 5 dní po transplantácii. Odporúčaná denná dávka je 6 tabliet (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 oddelených dávkach. Znamená to, že užijete 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Deti: Nie sú dostupné žiadne údaje odporúčajúce použitie lieku Mycophenolate Mofetil Mylan u detí po transplantácii srdca.

Transplantácia pečene

Dospelí:Prvá dávka lieku Mycophenolate Mofetil Mylan na vnútorné použitie Vám bude podaná najmenej 4 dni po transplantácii a keď budete schopný prehĺtať lieky. Odporúčaná denná dávka je 6 tabliet (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 oddelených dávkach. Znamená to, že užijete 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Deti: Nie sú dostupné žiadne údaje odporúčajúce použitie lieku Mycophenolate Mofetil Mylan u detí po transplantácii pečene.

Spôsob a cesta podania

Tablety prehltnite celé a zapite ich pohárom vody. Tablety nelámte ani nedrvte.

Liečba bude pokračovať dovtedy, kým bude potrebná imunosupresia (potlačenie Vášho imunitného systému) na prevenciu odvrhnutia Vášho transplantovaného orgánu.

Ak užijete viac lieku Mycophenolate Mofetil Mylan, ako máte

Ak užijete viac tabliet, ako Vám predpísal lekár, alebo ak niekto iný náhodne užije Váš liek, okamžite vyhľadajte lekára alebo choďte priamo do nemocnice.

Ak zabudnete užiť Mycophenolate Mofetil Mylan

Ak zabudnete užiť svoj liek v ktoromkoľvek čase, užite ho ihneď, ako si naň spomeniete a potom pokračujte v jeho užívaní vo zvyčajných intervaloch.

Neužite dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Mycophenolate Mofetil Mylan

Ukončenie liečby liekom Mycophenolate Mofetil Mylan môže zvýšiť možnosť odvrhnutia Vášho transplantovaného orgánu. Neprestávajte užívať Váš liek, pokiaľ Vám tak nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné VEDĽAJŠIE účinky

Tak ako všetky lieky, aj Mycophenolate Mofetil Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

V porovnaní s dospelými môžu byť deti náchylnejšie na vedľajšie účinky, ako hnačka, infekcie, menej bielych krviniek a menej červených krviniek v krvi.

Častosť výskytu vedľajších účinkov je definovaná ako:

Veľmi časté: postihujú viac ako 1 pacienta z 10

Časté: postihujú 1 až 10 pacientov zo 100

Menej časté: postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000

Zriedkavé: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000

Neznáme: z dostupných údajov.

Veľmi časté vedľajšie účinky:

• Hnačka, vracanie, pocit nevoľnosti (nutkanie na vracanie), bolesť žalúdka.

• Zníženie bežného počtu niektorých krviniek, čo môže viesť k častejšiemu výskytu infekcií, tvorbe modrín, krvácaniu, dýchavičnosti a slabosti.

• Bakteriálne, hubové a vírusové infekcie tráviacej sústavy a močových ciest, opar na perách a pásový opar.

Časté vedľajšie účinky:

• Zmeny viacerých laboratórnych parametrov, vrátane zvýšenia hladiny pečeňových enzýmov, zmeny parametrov obličiek, ako kreatinín, draslík, hladina cukru v krvi, hladina tukov v krvi, cholesterol, fosfáty, horčík, vápnik a kyselina močová.

• Zmena krvného obrazu (zvýšený alebo znížený počet krviniek).

• Problémy s obličkami so zvýšenou hladinou močoviny.

• Poruchy tráviaceho systému, ako zápcha, tráviace ťažkosti, plynatosť, grganie, zápal ústnej dutiny, pažeráka, žalúdka, čriev, pečene alebo pankreasu a krvácanie do tráviacej sústavy.

• Kŕče, zvýšené napätie v svaloch, tras a slabosť svalov, bolesť kĺbov.

• Zmätenosť, rozrušenie, depresia, úzkosť, nespavosť, závraty a bolesť hlavy, tŕpnutie alebo znecitlivenie, zmena vnímania chuti, strata chuti do jedla, úbytok telesnej hmotnosti.

• Zápal a infekcie dýchacej a tráviacej sústavy, bolesť hrdla, zápal dutín, nádcha a svrbenie nosa.

• Rakovina kože alebo nerakovinové bujnenie kože, hubové infekcie kože a pošvy, akné, vypadávanie vlasov a vyrážky.

• Zmeny krvného tlaku, zrýchlený tep, rozšírenie krvných ciev.

• Dýchavičnosť, kašeľ, hromadenie tekutiny v pľúcach/hrudnej dutine, dna.

• Zadržiavanie tekutín v organizme, horúčka, nepríjemný pocit, letargia (ľahostajnosť), slabosť a zväčšenie ďasien.

• Zápal pečene, zožltnutie kože a očných bielok.

Menej časté vedľajšie účinky:

• Bujnenie lymfatických tkanív, vrátane malígnych (zhubných) nádorov.

• Zápal alebo infekcie srdca, jeho chlopní a membrány, ktorá pokrýva mozog a miechu.

• Závažné zníženie počtu bielych krviniek, čo zvyšuje pravdepodobnosť vzniku infekcií (agranulocytóza).

Neznáme:

• Reakcie z precitlivenosti (alergické reakcie), vrátane chripenia alebo ťažkostí s dýchaním, ťažkostí s prehĺtaním, opuchu tváre, perí, jazyka alebo iných častí tela, vyrážok, svrbenia kože alebo žihľavky.

• Závažná infekcia mozgových buniek (progresívna multifokálna leukoencefalopatia).

• Nezvyčajné zjazvenie alebo zhrubnutie pľúcneho tkaniva vyvolávajúce dýchavičnosť.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Váš liek však neprestaňte užívať, kým sa o tom najprv neporozprávate so svojím lekárom.

5. Ako uchovávať Mycophenolate mofetil MYLAN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Mycophenolate Mofetil Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli, blistri a fľaši po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Blistre: Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaše: Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Spotrebujte do 90 dní po otvorení. Keď už raz fľašu otvoríte, udržiavajte ju dôkladne uzatvorenú.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Ďalšie informácie

Čo Mycophenolate Mofetil Mylan obsahuje

• Liečivo je mofetilmykofenolát. Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg mofetilmykofenolátu.

• Ďalšie zložky sú: Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, povidón (K-30), koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát, nátriumlaurylsulfát, sodná soľ kroskarmelózy. Obal tablety: polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350, mastenec (E 553b), červený oxid železitý (E 172), žltý oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Mycophenolate Mofetil Mylan a obsah balenia

Váš liek je vo forme filmom obalenej tablety.

Filmom obalené tablety lieku Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg sú svetloružové, oválne tablety s vyrazeným nápisom „MYLAN“ na jednej strane a „472“ na druhej strane.

Filmom obalené tablety lieku Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg sú dostupné v blistrových baleniach a vo fľašiach po 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 alebo 500 filmom obalených tabliet.*

*Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobca

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Web: www.mylan.com

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg filmomhulde tabletten

Bulharsko: Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg Film-coated Tablets

Česká republika: Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg, potahované tablety

Dánsko: Mykofenolatmofetil Mylan

Fínsko: MYKOFENOLAT MOFETIL MYLAN500 mg, tabletti, kalvopäällysteiset

Francúzsko: Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé

Grécko: Mycophenolate Mofetil / Generics 500 mg Film-coated Tablets

Holandsko: Mycofenolaat Mofetil Mylan 500 mg, filmomhulde tabletten

Írsko: Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg Film-coated Tablets

Nemecko: Mycophenolatmofetil dura 500 mg Filmtabletten

Nórsko: Mykofenolatmofetil Mylan 500 mg, tablett, filmdrasjert

Poľsko: Mycophenolate mofetil Mylan, 500mg, tabletki powlekane

Portugalsko: Micofenolato de mofetil Mylan

Rakúsko: Mycophenolatmofetil Arcana 500 mg Filmtabletten

Rumunsko: Micofenolat mofetil Mylan 500 mg comprimate filmate

Slovenská republika: Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg, filmom obalené tablety

Slovinsko: Mofetilmikofenolat Mylan 500 mg filmsko obložene tablete

Španielsko: Micofenolato de mofetilo Mylan 500 mg comprimidos con película

Švédsko: MykofenolatmofetilMylan 500 mg filmdragerad tablett

Taliansko: Micofenolato Mofetile Mylan 500 mg Compresse rivestite con film

Veľká Británia: Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg Film-coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 01/2012.

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2011/01622-Z1B

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2011/02199-Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2011/05311-Z1A

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 500 mg mofetilmykofenolátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Svetloružová, filmom obalená, oválna, bikonvexná tableta so skosenými hranami a s vyrazeným nápisom „MYLAN“ na jednej strane a „472“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mycophenolate Mofetil Mylan je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho odvrhnutia transplantátu u pacientov po alogénnej transplantácii obličky, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Mycophenolate Mofetil Mylan má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie orgánov.

Použitie po transplantácii obličiek:

Dospelí:

Perorálny Mycophenolate Mofetil Mylan sa má začať podávať v priebehu 72 hodín od transplantácie. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii obličiek je 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka).

Deti a dospievajúci (vo veku od 2 do 18 rokov):

Odporúčaná dávka mofetilmykofenolátu je 600 mg/m² podávaná perorálne dvakrát denne (až do maximálnej dávky 2 g denne). Tablety Mycophenolate Mofetil Mylan sa majú predpísať iba pacientom, ktorých povrch tela je väčší ako 1,5 m², v dávke 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka). Keďže v porovnaní s dospelými pacientmi sa v tejto vekovej skupine niektoré nežiaduce účinky vyskytujú častejšie (pozri časť 4.8), môže byť potrebné prechodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby; v takom prípade je potrebné vziať do úvahy relevantné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Deti (2 roky):

K dispozícii sú len obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí mladších ako 2 roky. Tieto sú nedostačujúce na odporúčanie dávkovania, a preto sa použitie v tejto vekovej skupine neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca:

Dospelí:

Perorálny Mycophenolate Mofetil Mylan sa má začať podávať v priebehu 5 dní od transplantácie. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Deti:

Údaje o použití lieku u detí a dospievajúcich po transplantácii srdca nie sú dostupné.

Použitie po transplantácii pečene:

Dospelí:

Intravenózny mofetilmykofenolát sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálny Mycophenolate Mofetil Mylan sa začína podávať hneď potom, ako to pacient môže tolerovať. Odporúčané perorálne dávkovanie u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Deti:

Údaje o použití lieku u detí a dospievajúcich po transplantácii pečene nie sú dostupné.

Použitie u starších pacientov (≥ 65 rokov):

Odporúčaná dávka 1 g podávaná dvakrát denne pacientom po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne u pacientov po transplantácii srdca alebo pečene je vhodná aj pre starších pacientov.

Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek:

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m²) sa treba vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Týchto pacientov je tiež potrebné starostlivo sledovať. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku (pozri časť 5.2). O pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene s ťažkým chronickým poškodením funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje.

Použitie u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene:

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku. O pacientoch po transplantácii srdca so závažným chronickým poškodením parenchýmu pečene nie sú dostupné žiadne údaje.

Terapia počas rejekčných stavov:

Kyselina mykofenolová (mycophenolic acid, MPA) je aktívnym metabolitom mofetilmykofenolátu. Rejekcia obličkového štepu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si zníženie dávkovania ani prerušenie podávania lieku Mycophenolate Mofetil Mylan. Nie je dôvod na úpravu dávkovania lieku Mycophenolate Mofetil Mylan po rejekcii srdcového štepu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje počas rejekcie pečeňového štepu.

4.3 Kontraindikácie

Boli pozorované hypersenzitívne reakcie na mofetilmykofenolát alebo ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu je liek Mycophenolate Mofetil Mylan kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na mofetilmykofenolát, kyselinu mykofenolovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku.

Mofetilmykofenolát je kontraindikovaný u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6).

Pre informácie o použití lieku počas gravidity a požiadavky na antikoncepčné opatrenia, pozri časť 4.6.

4.4 Osobitné opatrenia a upozornenia pri používaní

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liekov, zahŕňajúcich mofetilmykofenolát, existuje zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že uvedené riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako s použitím určitého liečiva. Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa všeobecne odporúča nosenie ochranného oblečenia a používanie opaľovacích krémov s vysokým ochranným faktorom na obmedzenie expozície slnečným lúčom a ultrafialovému (UV) žiareniu.

Pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát treba poučiť o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaných modrín, krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu útlmu kostnej drene.

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane mofetilmykofenolátu, majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi oportúnne infekcie patrí nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze u imunosupresívnych pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

Pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát je potrebné sledovať z hľadiska možného vzniku neutropénie, ktorá môže súvisieť s mofetilmykofenolátom samotným, súbežne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo nejakou kombináciou uvedených príčin. U pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát treba vyšetrovať úplný krvný obraz raz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 10³/μl), môže byť vhodné prerušiť alebo ukončiť liečbu mofetilmykofenolátom.

U pacientov, ktorí boli liečení mofetilmykofenolátom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa hlásili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (pure red cell aplasia, PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mofetilmykofenolátom je neznámy. PRCA je možné odstrániť znížením dávkovania alebo prerušením liečby mofetilmykofenolátom. Aby sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri časť 4.8) zmeny v liečbe mofetilmykofenolátom sa majú urobiť len za predpokladu patričného dohľadu nad príjemcom transplantátu.

Pacientov je potrebné upozorniť, že počas liečby mofetilmykofenolátom môže byť vakcinácia menej účinná a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke môže byť prospešná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti chrípke.

Nakoľko sa mofetilmykofenolát spája so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov zo strany gastrointestinálneho traktu, vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie gastrointestinálneho traktu, krvácania a perforácie, mofetilmykofenolát sa má pacientom s aktívnym závažným ochorením gastrointestinálneho traktu podávať s opatrnosťou.

Mofetilmykofenolát je inhibítorom IMPDH (inozínmonofosfátdehydrogenázy). Z tohto dôvodu sa teoreticky nemá podávať pacientom so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy (HGPRT), ako napríklad s Leschovým-Nyhanovým a Kelleyovým-Seegmillerovým syndrómom.

Užívanie mofetilmykofenolátu počas tehotenstva je spojené so zvýšeným rizikom vrodených malformácií. Liečba mofetilmykofenolátom sa nesmie začať, kým nebude získaný negatívny tehotenský test (pozri časť 4.6).

Neodporúča sa podávať mofetilmykofenolát súbežne s azatioprinom, pretože uvedené súbežné podávanie nebolo preskúmané.

Vzhľadom na významné zníženie AUC MPA cholestyramínom je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní mofetilmykofenolátu s liekmi ovplyvňujúcimi enterohepatálnu recirkuláciu kvôli možnému zníženiu účinnosti mofetilmykofenolátu.

Pomer „riziko : prínos“ mykofenolátmofetilu v kombinácii s takrolimom alebo sirolimom nebol stanovený (pozri tiež časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Aciklovir

Pri podávaní mofetilmykofenolátu s aciklovirom boli zistené vyššie plazmatické koncentrácie acikloviru v porovnaní s podávaním samotného acikloviru. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) – MPAG zvýšené o 8 % – boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acikloviru, sú pri poškodení obličiek zvýšené, existuje u mofetilmykofenolátu a acikloviru alebo jeho proliečiva (prodrug), napr. valacikloviru, možnosť súťaženia o tubulárnu sekréciu a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch liečiv.

Antacidá s hydroxidmi horčíka a hliníka

Pri podávaní s antacidami je absorpcia mofetilmykofenolátu znížená.

Cholestyramín

U zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní bolo po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu zistené zníženie AUC MPA o 40 % (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Pri súbežnom podávaní je potrebná opatrnosť z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti mofetilmykofenolátu.

Lieky, ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou

Pri liekoch interferujúcich s enterohepatálnou cirkuláciou je potrebná opatrnosť z dôvodu ich potenciálu znižovať účinnosť mofetilmykofenolátu.

Cyklosporín A

Mofetilmykofenolát neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA). Naopak, ak sa však preruší súbežná liečba cyklosporínom, treba očakávať zvýšenie AUC MPA o približne 30 %.

Ganciklovir

Z výsledkov štúdie založenej na jednorazovom podávaní odporúčaných dávok perorálneho mykofenolátu a i.v. gancikloviru a na základe známych účinkov renálneho poškodenia na farmakokinetiku mofetilmykofenolátu (pozri časť 4.2) a gancikloviru sa očakáva, že súbežné podávanie týchto liečiv (ktoré súťažia o mechanizmus renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a gancikloviru. Neočakáva sa žiadna významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávky mofetilmykofenolátu sa nevyžaduje. U pacientov s poškodením funkcie obličiek, ktorým sa súbežne podáva mofetilmykofenolát a ganciklovir alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valganciklovir, sa má dodržať odporúčané dávkovanie pre ganciklovir a pacientov treba starostlivo monitorovať.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie mofetilmykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín

U pacientov, ktorí neužívali tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie mofetilmykofenolátu a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC_0-12h) o 18 % až 70 %. Z tohto dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho upraviť dávky mofetilmykofenolátu, aby sa pri súbežnom podávaní rifampicínu zachovala klinická účinnosť.

Sirolimus

U pacientov s obličkovým štepom viedlo súbežné podávanie mofetilmykofenolátu a CsA k zníženiu expozícií MPA o 30 – 50 % v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení kombináciou sirolimu a podobnými dávkami mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Sevelamér

Bolo pozorované zníženie C_maxMPA o 30 % a AUC_0-12o 25 % bez klinických následkov (t.j. rejekcie štepu), keď sa mofetilmykofenolát podával súbežne so sevelamérom. Odporúča sa však podávať mofetilmykofenolát aspoň jednu hodinu pred užitím sevelaméru alebo tri hodiny po ňom, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelaméru nie sú žiadne údaje o mofetilmykofenoláte s inými viazačmi fosfátov.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Norfloxacín a metronidazol

U zdravých dobrovoľníkov nebola pozorovaná žiadna významná interakcia, keď sa mofetilmykofenolát podával súbežne s norfloxacínom a s metronidazolom samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu podaná po jednorazovej dávke mofetilmykofenolátu znížila expozíciu MPA približne o 30 %.

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulánovou

Pred podaním ďalšej dávky bol u pacientov s transplantovanou obličkou hlásený pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena koncentrácie pred podaním ďalšej dávky nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Ak sa nevyskytnú klinické znaky dysfunkcie štepu, za normálnych okolností nie je potrebné upraviť dávku mofetilmykofenolátu. Avšak, počas kombinovanej liečby a krátko po liečbe antibiotikami je nutné dôsledné klinické monitorovanie.

Takrolimus

U pacientov s pečeňovým štepom, u ktorých sa liečba začala mofetilmykofenolátom a takrolimom, hodnoty AUC a C_maxMPA, aktívneho metabolitu mofetilmykofenolátu, neboli významne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimom. Naopak, došlo však k zvýšeniu AUC takrolimu približne o 20 % pri podaní viacnásobných dávok mofetilmykofenolátu (1,5 g dvakrát denne) pacientom užívajúcim takrolimus. Avšak u pacientov po transplantácii obličky sa koncentrácia takrolimu podávaním mofetilmykofenolátu nemení (pozri tiež časť 4.4).

Iné interakcie

Súbežné podávanie probenecidu s mofetilmykofenolátom zvýšilo u opíc plazmatickú AUC MPAG 3‑násobne. Takže iné liečivá, o ktorých je známe, že podliehajú renálnej tubulárnej sekrécii, môžu súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo druhej látky, podliehajúcej tubulárnej sekrécii.

Živé vakcíny

Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom s oslabenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Odporúča sa, aby sa liečba mofetilmykofenolátom nezačala skôr, ako sa potvrdí negatívny výsledok tehotenského testu. Účinná antikoncepcia sa musí používať pred začiatkom liečby mofetilmykofenolátom, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby (pozri časť 4.5). Pacientky treba poučiť o tom, aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Užívanie mofetilmykofenolátu sa počas gravidity neodporúča, a má sa vyhradiť iba pre prípady, kde nie je dostupná vhodnejšia alternatívna liečba. Mofetilmykofenolát sa má použiť u tehotných žien len, ak potenciálny prínos liečby preváži potenciálne riziko pre plod. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití mofetilmykofenolátu u gravidných žien. Avšak vrodené malformácie, vrátane malformácií ucha, t.j. abnormálne vytvorené alebo chýbajúce vonkajšie/stredné ucho, boli hlásené u detí pacientok, ktoré boli počas gravidity exponované mofetilmykofenolátu v kombinácii s inými imunosupresívami. U pacientok exponovaných mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady spontánnych potratov. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Ukázalo sa, že mofetilmykofenolát sa vylučuje do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje aj do materského mlieka u ľudí. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich účinkov mofetilmykofenolátu na dojčené deti je mofetilmykofenolát kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce účinky lieku naznačujú, že ovplyvnenie týchto schopností je nepravdepodobné.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z klinických skúšaní:

Medzi hlavné nežiaduce účinky súvisiace s podávaním mofetilmykofenolátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patrí hnačka, leukopénia, sepsa a vracanie, a existujú dôkazy o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Malignity:

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej mofetilmykofenolát, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných malignít, postihujúcich najmä kožu (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich najmenej 1 rok sa u pacientov po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene zistilo, že lymfoproliferatívne ochorenia alebo lymfómy sa vyvinuli u 0,6 % pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami. Výskyt nemelanómových karcinómov kože bol u 3,6 % pacientov, iné typy malignít boli pozorované u 1,1 % pacientov. Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým štepom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte malignít v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s pečeňovým štepom boli sledovaní aspoň 1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie:

Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií; riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli mukokutánna kandidóza, cytomegalovírusová/ý (CMV) virémia/syndróm a herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Deti a dospievajúci (vo veku 2 až 18 rokov):

Typ a frekvencia nežiaducich účinkov v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 detských a dospievajúcich pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, ktorým sa mofetilmykofenolát podával perorálne v dávke 600 mg/m² dvakrát denne, boli všeobecne podobné účinkom pozorovaných u dospelých pacientov, ktorí dostávali 1 g mofetilmykofenolátu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou vyskytli častejšie v populácii detí a dospievajúcich, najmä u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší pacienti (≥ 65 rokov):

U starších pacientov (≥ 65 rokov) môže celkovo existovať zvýšené riziko nežiaducich účinkov vyvolaných imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami môže v porovnaní s mladšími jedincami existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému.

Iné nežiaduce účinky:

Nežiaduce účinky, ktoré pravdepodobne alebo možno súviseli s mofetilmykofenolátom, s výskytom u ≥ 1/10 a u ≥ 1/100 až < 1/10 pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov po transplantácii obličky (údaje pri 2 g), srdca a pečene, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Nežiaduce účinky, ktoré pravdepodobne alebo možno súviseli s mofetilmykofenolátom, hlásené u pacientov s transplantovanou obličkou, srdcom a pečeňou liečených mofetilmykofenolátom v klinických skúšaniach v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky zoradené do skupín podľa frekvencie s použitím naslovných kategórií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov		Nežiaduca reakcia lieku
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	Sepsa, gastrointestinálna kandidóza, infekcie močových ciest, herpes simplex, herpes zoster
	Časté	Pneumónia, chrípka, infekcie dýchacích ciest, respiračná moniliáza, gastrointestinálna infekcia, kandidóza, gastroenteritída, infekcia, bronchitída, faryngitída, sinusitída, plesňové infekcie kože, kožná kandida, vaginálna kandidóza, rinitída
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Časté	Rakovina kože, benígne kožné novotvary
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Leukopénia, trombocytopénia, anémia
	Časté	Pancytopénia, leukocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Acidóza, hyperkaliémia, hypokaliémia, hyperglykémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia, hyperurikémia, dna, anorexia
Psychické poruchy	Časté	Agitovanosť, stav zmätenosti, depresia, úzkosť, poruchy myslenia, nespavosť
Poruchy nervového systému	Časté	Kŕče, hypertónia, tremor, somnolencia, myastenický syndróm, závraty, bolesť hlavy, parestézia, dyzgeúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Tachykardia
Poruchy ciev	Časté	Hypotenzia, hypertenzia, vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Pleurálny výpotok, dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Vracanie, bolesť brucha, hnačka, nauzea
	Časté	Gastrointestinálne krvácanie, peritonitída, ileus, kolitída, žalúdkový vred, dvanástnikový vred, gastritída, ezofagitída, stomatitída, zápcha, dyspepsia, plynatosť, eruktácia
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Hepatitída, žltačka, hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Hypertrofia kože, vyrážka, akné, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	Poškodenie funkcie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Edém, pyrexia, triaška, bolesť, malátnosť, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšená hladina pečeňových enzýmov, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, úbytok telesnej hmotnosti

Poznámka: 501 (2 g mofetilmykofenolátu denne), 289 (3 g mofetilmykofenolátu denne) a 277 (2 g intravenózne/3 g perorálne mofetilmykofenolátu denne) pacientov bolo liečených v klinických skúšaniach vo fáze III na prevenciu rejekcie štepu u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene, v uvedenom poradí.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z obdobia po uvedení lieku na trh:

Typy nežiaducich reakcií zaznamenané po uvedení mofetilmykofenolátu na trh sú podobné ako pri kontrolovaných skúšaniach s pacientmi po transplantácii obličiek, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie s frekvenciou v zátvorkách, pokiaľ je známa.

Gastrointestinálne

Hyperplázia gingivy (≥ 1/100 až < 1/10), kolitída vrátane cytomegalovírusovej kolitídy (≥ 1/100 až < 1/10), pankreatitída (≥ 1/100 až < 1/10) a atrofia črevných klkov.

Poruchy týkajúce sa imunosupresie

Závažné život ohrozujúce infekcie, vrátane meningitídy, endokarditídy, tuberkulózy a atypickej mykobakteriálnej infekcie. Prípady nefropatie spojenej s BK vírusom a progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusom boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane mofetilmykofenolátu. Boli hlásené agranulocytóza (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neutropénia; z toho dôvodu sa odporúča pravidelná kontrola pacientov, ktorí užívajú mofetilmykofenolát (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mofetilmykofenolátom boli hlásené prípady aplastickej anémie a útlmu kostnej drene, pričom niektoré z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny sa nespájajú s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak infekcie u imunosuprimovaných pacientov, akými sú pacienti, ktorí sú liečení mofetilmykofenolátom.

Hypersenzitivita

Boli hlásené hypersenzitívne reakcie, vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Vrodené poruchy

Ďalšie podrobné informácie pozri v časti 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, niektoré z nich boli fatálne.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom boli získané z klinických skúšaní a z obdobia po uvedení lieku na trh. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce účinky, spadajú tieto do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, podávanie mofetilmykofenolátu sa má prerušiť alebo dávka znížiť (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky významné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva

ATC kód: L04AA06

Mykofenolátmofetil je 2-morfolínoetylester MPA. MPA je účinný, selektívny, nekompetitívny a reverzibilný inhibítor inozínmonofosfátdehydrogenázy, a tak inhibuje syntézu guanozínových nukleotidov de novo bez inkorporácie do DNA. Nakoľko proliferácia T- a B- lymfocytov významne závisí od syntézy purínovde novo, pokým iné typy buniek môžu využívať náhradné dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty než na iné bunky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa mofetilmykofenolát rýchlo a rozsiahlo absorbuje a úplne presystémovo metabolizuje na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mofetilmykofenolátu koreluje s koncentráciami MPA, čo dokázalo potlačenie akútnej rejekcie po transplantácii obličiek. Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mofetilmykofenolátu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v pomere k i.v. podanému mofetilmykofenolátu. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na rozsah absorpcie (MPA AUC) mofetilmykofenolátu, ak sa liek podával pacientom po transplantácii obličiek v dávke 1,5 g dvakrát denne. Avšak hodnota C_maxMPA poklesla v prítomnosti potravy o 40 %. Po perorálnom podaní mofetilmykofenolátu nie sú plazmatické hladiny systémovo merateľné. Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sú približne 6 – 12 hodín po podaní dávky pozorované sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri súbežnom podaní s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie.

MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy na fenolový glukuronid MPA (MPAG), ktorý nie je farmakologicky aktívny.

Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu dochádza k úplnému vylúčeniu podanej dávky, pričom 93 % podanej dávky bolo zistených v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách sa MPA a MPAG neodstránia hemodialýzou. Avšak pri vysokých koncentráciách MPAG v plazme (> 100 μg/ml) sa malé množstvá MPAG hemodialýzou odstránia.

V bezprostrednom období po transplantácii obličiek, srdca a pečene (< 40 dní od transplantácie) sú u pacientov priemerné hodnoty MPA AUC nižšie približne o 30 % a C_maxpribližne o 40 % v porovnaní s neskorým obdobím po transplantácii (3 – 6 mesiacov od transplantácie).

Poškodenie funkcie obličiek

V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli u pacientov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek priemerné hodnoty plazmatickej AUC MPA (rýchlosť glomerulárnej filtrácie < 25 ml/min/1,73 m²) o 28 – 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejším stupňom poškodenia funkcie obličiek. Priemerná hodnota AUC MPAG bola však po jednorazovom podaní lieku jedincom so závažným poškodením funkcie obličiek 3 – 6 násobne vyššia ako u jedincov s miernym poškodením funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mofetilmykofenolátu neboli vykonané u pacientov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek.

Oneskorené obnovenie funkcie obličkového štepu

U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu po transplantácii obličiek bola priemerná hodnota AUC MPA (0 – 12 h) porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC MPAG (0 – 12 h) bola 2 – 3 násobne vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie obličkového štepu môže byť prechodné zvýšenie voľných frakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Úprava dávky mofetilmykofenolátu sa nezdá potrebná.

Poškodenie funkcie pečene

U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou bolo zistené iba minimálne ovplyvnenie procesov glukuronizácie MPA v pečeni v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Deti a dospievajúci (vo veku 2 až 18 rokov)

Farmakokinetické parametre sa hodnotili u 49 detských a dospievajúcich pacientov po transplantácii obličiek, ktorým bol perorálne podávaný mofetilmykofenolát v dávke 600 mg/m² dvakrát denne. Táto dávka viedla k hodnotám AUC MPA podobným ako u dospelých pacientov po transplantácii obličiek, ktorým sa mofetilmykofenolát podával v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a neskorom potransplantačnom období. Hodnoty AUC MPA v rôznych vekových skupinách boli v bezprostrednom a neskorom potransplantačnom období podobné.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Farmakokinetika mofetilmykofenolátu nebola u starších pacientov formálne vyhodnotená.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie mofetilmykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súbežného podávania mofetilmykofenolátu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív, obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cyklov neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv mofetilmykofenolátu na potlačenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny LH, FSH a progesterónu neboli významne ovplyvnené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch nevykazoval mofetilmykofenolát karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2 – 3 násobnej systémovej expozícii (AUC alebo C_max) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň a k 1,3 – 2-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo C_max) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorým sa liek podával v odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (skúšanie na myšacom lymfóme in vitro a mikronukleový test kostnej drene u myší in vivo) ukázali, že mofetilmykofenolát môže spôsobovať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné testy na zisťovanie génových mutácií in vitro nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na plodnosť potkaních samcov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2 – 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3 – 2-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u potkaních samíc spôsobovali perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň vznik malformácií (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeľuste a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nebol zistený žiadny vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u matiek alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách teratogenity na potkanoch a králikoch boli opísané prípady rezorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeľuste a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek, ako je ektopia srdca, ektopické obličky, diafragmatická a umbilikálna hernia), bez prítomnosti toxicity pre matku. Systémová expozícia je pri týchto hladinách približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca.

Pozri časť 4.6.

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mofetilmykofenolátom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporučenej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a obličiek spôsobené dehydratáciou. Zdá sa, že predklinický profil toxicity mofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických skúšaniach u ľudí. Tieto skúšania teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre populáciu pacientov (pozri časť 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Predželatínovaný kukuričný škrob

Povidón (K-30)

Koloidný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Nátriumlaurylsulfát

Sodná soľ kroskarmelózy

Obal tablety:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 3350

Mastenec (E 553b)

Červený oxid železitý (E 172)

Žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre: Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaše: Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Spotrebujte do 90 dní po otvorení. Keď už raz fľašu otvoríte, udržiavajte ju dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Okrúhla nepriehľadná HDPE fľaša s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 alebo 500 filmom obalených tabliet. Fľaša tiež obsahuje nádobku s čiernym adsorpčným uhlím a granulami silikagélu (vysúšadlo).

Okrúhla nepriehľadná HDPE fľaša s polypropylénovým uzáverom so závitom obsahujúca 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 alebo 500 filmom obalených tabliet. Fľaša tiež obsahuje nádobku s čiernym adsorpčným uhlím a granulami silikagélu (vysúšadlo).

Oválna nepriehľadná HDPE fľaša s polypropylénovým uzáverom so závitom obsahujúca 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 alebo 500 filmom obalených tabliet. Fľaša tiež obsahuje nádobku s čiernym adsorpčným uhlím a granulami silikagélu (vysúšadlo).

Jantárovo žlté jednodávkové blistre typu ACLAR-PVC/Alumínium. Blistrové balenie pozostáva z priehľadného jantárovo žltého filmu ACLAR/PVC so spodnou vrstvou hliníkovej fólie. Balenie obsahuje 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 alebo 500 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a králikov sa filmom obalené tablety Mycophenolate Mofetil Mylan nesmú drviť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť vrátený do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLo

59/0060/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

31.01.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2012