Príloha č. 2 k notifkácii o zmene, ev. č. 2013/02889

Písomná informácia pre používateľa

Mygref 500 mg,

filmom obalená tableta

mofetilmykofenolát

_________________________________________________________________________________

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebolekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Mygref a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr,ako užijete Mygref

3. Ako užívať Mygref

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Mygref

6. Obsah balenia a ďalšieinformácie

1. Čoje Mygrefa na čo sa používa

Celý názov vášho liekujeMygref500 filmom obalené tablety.
Vtejto písomnej informácii sa používakratšínázovMygref.

Mygrefobsahujemofetilmykofenolát.

Mygref patrí do skupiny liekov nazývaných imunosupresíva.

Mygref sa používa, aby zabránil vášmu telu odmietnuť transplantovaný orgán, obličku, srdce alebo pečeň.

Mygref sa používa spolu s inými liekmi: cyklosporín a kortikosteroidy.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Mygref

Neužívajte Mygref:

• ak ste alergický/á (precitlivený/á) na mofetilmykofenolát, kyselinu mykofenolovú alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Mygref (uvedených v časti 6),

• ak ste tehotná alebo dojčíte.

Neužívajtetento liek, aksa vás týka niečo z uvedeného vyššie. Ak si nie ste istý, obráťtesa na svojho lekáraalebo lekárnikapredtým, ako začneteužívať Mygref.

Upozornenia a opatrenia

Ihneď povedzte svojmu lekárovi pred tým, ako užijete Mygref, ak:

• sa u vás objavia príznaky infekcie, ako je horúčka alebo bolesť v krku

• ak máte nečakané modriny alebo krvácate

• ak ste niekedy mali problémy s tráviacim traktom, ako sú žalúdočné vredy

• ak plánujete tehotenstvo alebo otehotniete počas užívania lieku Mygref.

Aksa vás týka niečo z uvedeného vyššie(alebo si nie ste istý), ihneď sa obráťtena svojho lekárapredtým, ako začneteužívať Mygref.

Vplyv slnečného žiarenia

Mygref znižuje obranný mechanizmus vášho organizmu, v dôsledku čoho je zvýšené nebezpečenstvo vzniku rakoviny kože. Obmedzujte pôsobenie slnečného a ultrafialového žiarenia vhodného nosením ochranného odevu, ktorý zakrýva hlavu, krk, predlaktie a nohy a používaním opaľovacích krémov s vysokým ochranným faktorom.

Iné lieky a Mygref

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívaťďalšie lieky, povedzteto svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Týka sa to aj liekov, ktoré sú dostupné bez lekárskeho predpisu, vrátane rastlinných prípravkov. Mygrefmôže ovplyvniťspôsob, akým ostatnélieky účinkujú. Takistoiné liekymôžu ovplyvniťspôsob, akýmúčinkuje Mygref.

Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate akýkoľvek z nasledujúcich liekov, pred tým ako začnete užívať Mygref, najmä:

- azatioprín alebo iné lieky, ktoré potláčajú imunitný systém (podané po transplantácii)

- cholestyramín (používa sa na liečbu vysokej hladiny cholesterolu)

- rifampicín (antibiotikum používané na prevenciu a liečbu infekcií ako je tuberkulóza)

- antacidá, inhibítory protónovej pumpy (používané pri problémoch s kyselinou žalúdka ako je porucha trávenia)

- lieky, ktoré viažu fosfáty (používajú sa u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek na zníženie absorpcie fosfátov)

Očkovanie

Ak je nutné očkovanie (živou vakcínou) v priebehu užívania lieku Mygref, povedzte to najprv svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Váš lekár vám poradí, akými vakcínami sa môžete zaočkovať.

Mygref a jedlo a nápoje

Konzumácia jedla alebo nápojov nemá žiaden vplyv na vašu liečbu liekom Mygref.

Tehotenstvo, antikoncepcia a dojčenie

Tehotenstvo

Ak ste tehotná, neužívajte Mygref. Je to preto, že Mygref môže spôsobiť potrat alebo poškodenie nenarodeného dieťaťa (napríklad ovplyvní vývoj uší).

Ak plánujete otehotnieť, najprv sa poraďte sa so svojím lekárom. Váš lekár vám poradí iné lieky, ktoré môžete užívať na prevenciu odmietnutia transplantovaného orgánu.

V určitých situáciách vy a váš lekár môžete rozhodnúť, že prospech z užívania lieku Mygref pre vaše zdravie je omnoho dôležitejší než možné riziká pre vaše nenarodené dieťa.

Ak si myslíte, že môžete byť tehotná, oznámte to okamžite svojmu lekárovi.

Pokračujte však v užívaní lieku Mygref, kým nenavštívite lekára.

Ak môžete otehotnieť, musíte mať pred začatím liečby liekom Mygref vykonaný tehotenský test. Začať liečbu liekom Mygref môžete iba v prípade, že je tento test negatívny.

Ženou, ktorá nemôže otehotnieť, ste v prípade, že pre vás platí niektorý z nasledujúcich:

- ste už po menopauze, t. j. máte aspoň 50 rokov a poslednú menštruáciu ste mali pred vyše rokom (ak vám menštruácia skončila preto, že ste sa liečili na rakovinu, je tu stále možnosť otehotnenia)

- boli vám odstránené vajcovody a oba vaječníky (obojstranné odňatie vajcovodov a vaječníkov)

- bola vám chirurgicky odstránená maternica (hysterektómia)

- máte poruchu funkcie vaječníkov (predčasné zlyhanie vaječníkov, ktoré potvrdil gynekológ)

- narodili ste sa s jedným z nasledujúcich zriedkavých ochorení, ktoré bránia tehotenstvu: XY genotyp, Turnerov syndróm alebo nevyvinutie maternice

- ste dieťa/dospievajúce dievča, u ktorého sa nezačala menštruácia.

Antikoncepcia

Vždy musíte používať účinnú metódu antikoncepcie pri lieku Mygref. To sa týka:

- predtým, ako začnete užívať liek Mygref

- počas celého obdobia liečby liekom Mygref

- 6 týždňov po ukončení liečby liekom Mygref

O najvhodnejšej antikoncepcii sa poraďte so svojím lekárom. Tá bude závisieť na vašej individuálnej situácii.

Dojčenie

Ak dojčíte, neužívajte liek Mygref. Je to preto, že malé množstvo lieku môže prechádzať do materského mlieka.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie je pravdepodobné, že by Mygref ovplyvňoval schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Mygref

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko užiť

Množstvo závisí od typutransplantátu, ktorý ste dostali. Zvyčajné dávkysa uvádzajú nižšie. Liečba bude pokračovaťtak dlho, akobude potrebné, aby sa zabránilo odlúčeniutransplantovanéhoorgánu.

Ttransplantácia obličiek

Dospelí:

Prvá dávka sa podáva do 3 dní po transplantácii. Denná dávka je 4 tablety (2 g lieku) rozdelená do dvoch oddelených dávok.

Užite 2 tablety ráno a 2 tablety večer.

Deti (od 2 do 18 rokov):

Podávaná dávka závisí od veľkosti dieťaťa

Lekár rozhodne o najvhodnejšej dávke na základe telesnej výšky a hmotnosti dieťaťa (veľkosti plochy povrchu tela meranú v metroch štvorcových alebo m²). Odporúčaná dávka je 600 mg/m²užívaná dvakrát denne.

Transplantácia srdca

Dospelí:

Prvá dávka sa podáva do piatich dní po transplantácii srdca.

Denná dávka je 6 tabliet (3 g lieku) rozdelená do dvoch oddelených dávok.

Užite 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Deti:

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití lieku Mygref u detí po transplantácii srdca.

Transplantácia pečene

Dospelí:

Prvá dávka lieku Mygref sa podá perorálne najskôr do 4 dní po transplantácii za predpokladu, že budete schopný tablety prehltnúť.

Denná dávka je 6 tabliet (3 g lieku) rozdelená do dvoch oddelených dávok.

Užite 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Deti:

Nie sú k dispozícii žiadne informácie týkajúce sa užívania lieku Mygref u detských pacientov po transplantácii pečene.

Užívanie lieku

Tablety prehltnite celé a zapite pohárom vody.

Tablety nedeľte ani nedrvte.

Ak užijete viac lieku Mygref, ako máte

Ak užijete viac lieku Mygref, ako ste mali, povedzte to lekárovi alebo choďte priamo do nemocnice. Tiež to vykonajte, ak niekto iný náhodne užil vaše lieky. Vezmite so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Mygref

Ak zabudnete hocikedy užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete, a potom pokračujte v užívaní ďalších dávok vo zvyčajnom čase. Neužívajtedvojnásobnú dávku, aby stenahradilivynechanúdávku.

Ak prestanete užívať Mygref

Neprestávajte užívať Mygref, až kým vám nepovie lekár. Ak ukončíte liečbu, môže sa zvýšiť nebezpečenstvo odlúčenia transplantovaného orgánu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak spozorujete akýkoľvek z nasledujúcich závažných nežiaducich účinkov, povedzte to ihneď svojmu lekárovi - je možné, že budete potrebovať neodkladnú lekársku pomoc.

- ak máte príznaky infekcie, ako sú horúčka alebo bolesť hrdla

- ak máte nevysvetliteľné modriny alebo krvácanie

- ak máte vyrážku, opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla spolu s problémami s dýchaním - je možné, že máte závažnú alergickú reakciu na tento liek (ako je anafylaxia, angioedém)

Obvyklé problémy

Niektoré z častejších problémov sú hnačka, zníženie počtu bielych alebo červených krviniek, infekcia a vracanie. Lekár vám bude pravidelne vykonávať krvné testy na zistenie akýchkoľvek možných zmien:

- v počte krvných buniek

- zmien množstva látok v krvi, ako sú cukry, tuky a cholesterol.

U detí môže častejšie než u dospelých dôjsť k výskytu nežiaducich účinkov ako hnačka, infekcia, úbytok bielych krviniek alebo úbytok červených krviniek.

Boj s infekciou

Mygref znižuje obranné mechanizmy tela. aby zabránil odlúčeniu transplantovaného orgánu. Výsledkom je, že organizmus je menej schopný potláčať infekcie. To znamená, že sa nakazíte infekciami častejšia ako zvyčajne. Zahŕňa to infekcie mozgu, kože, úst, žalúdoka a čreva, pľúc a močovej sústavy.

Rakovina lymfatických uzlín

Keďže sa to môže vyskytnúť u pacientov užívajúcich tento typ liekov (imunosupresíva), u veľmi malého počtu pacientov užívajúcich Mygref sa môže rozvinúť rakovina lymfatických tkanív a kože.

Celkové nežiaduce účinky

Môžu sa u vás objaviť celkové nežiaduce účinky ovplyvňujúce telo ako celok. Tie zahŕňajú závažné alergické reakcie (ako je anafylaxia, angioedém), horúčka, pocit výraznej únavy, poruchy spánku, bolesti (ako napr. brucha, hrudníka, kĺbov a svalov, pri močení), bolesti hlavy, príznaky chrípky a opuchy.

K ďalším nežiaducim účinkom môže patriť:

Ochorenie kože:

- akné, opary na perách, pásový opar, zhrubnutie kože, strata vlasov, vyrážky a svrbenie kože.

Ochorenie močovej sústavy:

- ťažkosti s obličkami, nutkanie na močenie.

Ochorenie tráviaceho traktu a úst:

• opuchy ďasien a vredy v ústach,

• zápal podžalúdkovej žľazy, hrubého červa alebo žalúdka,

• črevné ťažkosti vrátane krvácania do čriev, problémy s pečeňou,

• zápcha, pocit na zvracanie (nevoľnosť), poruchy trávenia, strata chuti do jedla, nadúvanie.

Ochorenie nervového systému

- pocit závrate, ospalosť alebo necitlivosť,

- tras, svalové kŕče, kŕče,

- úzkosť alebo depresie, poruchy myslenia a nálady.

Poruchy srdca a ciev:

• zmeny krvného tlaku,

• nepravidelnosti srdcového rytmu a rozšírenie krvných ciev.

Ochorenie pľúc:

• zápaly pľúc, priedušiek,

• dýchavičnosť, kašeľ,

• voda v pľúcach alebo v hrudníku,

• ochorenie vedľajších nosových dutín.

Ďalšie poruchy, ako sú:

• pokles telesnej hmotnosti, dna, vysoká hladina krvného cukru, krvácanie, tvorba modrín.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.Naďalej však užívajte Mygref, kým všetko neprediskutujete so svojím lekárom.

5. Ako uchovávať Mygref

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Mygrefnepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení obalu po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Mygref obsahuje

Liečivo je mofetilmykofenolát 500 mg v 1 tablete.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, koloidný bezvodý oxid kremičitý, stearát horečnatý.

Obal tablety: Obalová sústava Opadry 20B50135 purpurová (hypromelóza 2910/3 (E464), hydroxypropylcelulóza (E463), oxid titaničitý (E171), makrogol 400, hypromelóza 2910/50, čierny oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172)

Ako vyzerá Mygref a obsah balenia

Mygref 500 mg filmom obalené tablety sú oválne filmom obalené tablety levanduľovomodrej farby s vyrazeným „APO” na jednej strane a „MYC500” na druhej strane.

Veľkosť balenia: 50 x 500 mg, 150 x 500 mg

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Medis International, a. s., Karlovo námestie 319/3, 120 00 Praha 2, Česká republika

Tel/fax: +420 224 910 614; email: info@medisinternational.cz

Výrobca:

Apotex Nederland BV, Archimedesweg 2, 2333 CN Leiden, Holandsko

Medis International, a. s., výrobní závod Bolatice, Průmyslová 961/16, 747 23 Bolatice, Česká republika

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

Česká republika

Medis International, a. s.

Tel: + 420 224 910 614

Slovenská republika

Medis International, a. s.

Tel: + 420 224 910 614

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená06/2013.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č. 2013/02889

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZov lieku

Mygref 250 mg,

tvrdá kapsula

2. KVALITATívne A KVANTITATívne zloženie

Jedna kapsula obsahuje 250 mg mofetilmykofenolátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tvrdá želatínová kapsula s obsahom bieleho až šedo bieleho prášku s nepriehľadným modrým vrchnáčikom a ružovým nepriehľadným telom s vyrazeným “APO” a “M250” čiernym atramentom.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mygref 250 mg je v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi indikovaný na profylaxiu akútnej rejekcie transplantátu u pacientov, ktorí dostali alogénny transplantát obličiek, srdca alebo pečene.

Liečbu liekom Mygref 250 mg má začať a ďalej viesť náležite kvalifikovaný špecialista v transplantológii.

Použitie po transplantácii obličiek:

Dospelí:liečbu perorálnym liekom Mygref 250 mg je potrebné začať do 72 hodín po transplantácii. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii obličky je 1 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 2 g).

Deti a dospievajúci(od 2 do 18 rokov): odporúčaná dávka mofetilmykofenolátuje 600 mg/m²podávaná perorálne dvakrát denne (až do maximálnej dávky 2 g denne). Mygref 250 mg sa môže predpisovať len pacientom, ktorých povrch tela je najmenej 1,5 m², a to v dávke 1 g dvakrát denne (denná dávka 2 g ).

Vzhľadom na to, že u tejto skupiny pacientov (pozri časť 4.8) dochádza k častejšiemu výskytu niektorých nežiaducich účinkov v porovnaní s dospelými, je v niektorých prípadoch nevyhnutné pristúpiť k dočasnému zníženiu dávky alebo k prerušeniu liečby. Preto je potrebné brať do úvahy príslušné klinické prejavy vrátane závažnosti reakcie.

Deti (< 2 roky): k dispozícii sú len obmedzené údaje týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti u detí mladších ako 2 roky. Tieto údaje nie sú dostatočné na stanovenie výšky dávok lieku, a preto sa neodporúča podávať liek v tejto vekovej skupine.

Použitie po transplantácii srdca:

Dospelí:podávanie perorálneho lieku Mygref 250 mg sa musí začať do 5 dní po transplantácii. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g dvakrát denne (denná dávka 3 g).

Deti:nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa použitia lieku u detských pacientov po transplantácii srdca.

Použitie po transplantácii pečene:

Dospelí:prvé 4 dni po transplantácii pečene sa podáva mofetilmykofenolát intravenózne, perorálna liečba liekom Mygref 250 mg sa má začať čo najskôr, hneď ako ju pacient začne tolerovať. Odporúčaná perorálna dávka je u pacientov po transplantácii pečene 1,5 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 3 g).

Deti:nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa použitia lieku u detských pacientov po transplantácii pečene.

Použitie u starších pacientov (≥ 65 rokov):

Odporúčaná dávka 1 g podávaná dvakrát denne po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne po transplantácii srdca alebo pečene je vhodná pre starších pacientov.

Použitie pri poškodení funkcie obličiek:

Pacienti po transplantácii obličiek s ťažkým chronickým poškodením obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m²) po uplynutí akútneho posttransplantačného obdobia nemajú prekročiť dávku 1 g podávanú dvakrát denne. Týchto pacientov treba starostlivo sledovať. Pri oneskorení nástupu funkcie transplantovaného orgánu nie je nutné upravovať dávkovanie (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov po transplantácii srdca alebo pečene s ťažkým chronickým poškodením funkcie obličiek.

Použitie u pacientov s ťažkým postihnutím pečene:

U pacientov po transplantácii obličiek s ťažkým postihnutím pečeňového parenchýmu nie je potrebné meniť dávku. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov po transplantácii srdca s ťažkým ochorením pečeňového parenchýmu.

Liečba v priebehu epizód rejekcie:

MPA (kyselina mykofenolová) je aktívny metabolit mofetilmykofenolátu. Rejekcia renálneho transplantátu nevedie k zmenám farmakokinetiky MPA, zníženie dávky alebo prerušenie liečby liekom Mygref 250 mg nie je nutné.

Podobne nie je nutná úprava dávkovania po rejekcii transplantovaného srdca.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa farmakokinetiky v priebehu rejekcie transplantátu pečene.

Pozorovali sa hypersenzitívne reakcie na mofetilmykofenolát (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu je Mygref 250 mg kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na mofetilmykofenolát alebo kyselinu mykofenolovú. Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Mygref 250 mg je kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.6).

Informácie o použití lieku v tehotenstve a o požiadavkách na antikoncepciu, pozri časť 4.6.

Pacienti liečení imunosupresívami zahŕňajúce kombinácie liekov vrátane mofetilmykofenolátu sú vystavení zvýšenému riziku výskytu lymfómov a ďalších malignít, predovšetkým kože (pozri časť 4.8). Toto riziko súvisí s intenzitou a trvaním imunosupresie ako s použitím akéhokoľvek špecifického liečiva. Všeobecné odporúčanie na minimalizáciu rizika vzniku rakoviny kože je obmedziť expozíciu slnečnému svetlu a UV žiareniu nosením ochranných odevov a používaním opaľovacích krémov s vysokým ochranným faktorom.

Pacientov užívajúcich Mygref 250 mg je nutné upozorniť, že je potrebné okamžite ohlásiť lekárovi akýkoľvek výskyt infekcie, nečakané modriny, krvácanie alebo akékoľvek ďalšie príznaky útlmu kostnej drene.

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane mofetilmykofenolátu majú vyššie riziko vzniku oportúnnych infekcií (bakteriálnych, mykotických, vírusových a protozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi oportúnne infekcie patrí aj s vírusom BK asociovaná nefropatia a s JC vírusom asociovaná progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). Tieto infekcie sú často spojené s vyššou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným alebo fatálnym stavom, ktoré by mal lekár zvažovať v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientov s poruchou renálnych funkcií alebo neurologickými symptómami.

Pacientov liečených liekom Mygref 250 mg treba monitorovať pre neutropéniu, ktorá môže súvisieť so samotným liekom Mygref 250 mg, súčasnou medikáciou, vírusovými infekciami alebo kombináciou týchto prípadov. Pacientom užívajúcim liek Mygref 250 mg treba vyšetriť kompletný krvný obraz raz týždenne v priebehu prvého mesiaca, dvakrát za mesiac v druhom a treťom mesiaci liečby a ďalej raz za mesiac do konca prvého roku. Ak nastane rozvoj neutropénie (absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 10³/µl), môže byť vhodné prerušiť alebo ukončiť liečbu liekom Mygref 250 mg.

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi látkami boli zaznamenané prípady čistej aplázie červenej zložky kostnej drene (PRCA). Mechanizmus na mofetilmykofenolátom indukovanú PRCA nie je známy. PRCA je možné zvrátiť znížením dávok alebo prerušením terapie mofetilmykofenolátom. Zmeny v liečbe mofetilmykofenolátom u pacientov po transplantácii sa majú vykonávať len pod náležitým dohľadom, aby sa minimalizovalo riziko odmietnutia štepu (pozri časť 4.8).

Pacienti by mali byť poučení, že v priebehu liečby liekom Mygref 250 mg môže byť vakcinácia menej účinná a že sa treba vyhnúť očkovaniu živými oslabenými vakcínami (pozri časť 4.5). Očkovanie proti chrípke môže byť prospešné. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti chrípke.

Keďže Mygref 250 mg sa spájal so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov gastrointestinálneho traktu vrátane zriedkavých prípadov ulcerácii gastrointestinálneho traktu, krvácania a perforácie, Mygref 250 mg sa má podávať s opatrnosťou pacientom s vážnym aktívnym ochorením gastrointestinálneho traktu.

Mygref 250 mg je inhibítor inozínmonofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Preto sa teoreticky nemá podávať pacientom so zriedkavým dedičným deficitom hypoxantín-guanín-fosforibosyltransferázy (HGPRT), ako je Leschov-Nyhanov syndróm a Kelleyho-Seegmillerov syndróm.

Odporúča sa nepodávať Mygref 250 mg spolu s azatioprínom, pretože táto kombinácia sa dosiaľ neskúmala.

S ohľadom na signifikantné zníženie hodnôt AUC MPA cholestyramínom treba postupovat opatrne pri súbežnom podávaní lieku Mygref 250 mg s liekmi, ktoré interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou, a to pre možné zníženie účinnosti lieku Mygref 250 mg.

Pomer rizika k prospechu súčasného mofetilmykofenolátu v kombinácii s takrolimom alebo sirolimom nebol stanovený (pozri tiež časť 4.5).

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Aciklovir:pri podávaní mofetilmykofenolátu spolu s aciklovirom sa pozorovali vyššie plazmatické koncentrácie acikloviru oproti v porovnaní s podávaním samotného acikloviru. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA)boli minimálne (zvýšenie MPAG o 8 %) a nepovažujú sa za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG sú zvýšené pri poškodení funkcie obličiek, ako aj koncentrácie acykloviru, existuje v prípade mykofenolátmofetilu a acikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napr. valacikloviru možnosť kompetície na úrovni tubulárnej sekrécie a môže tak dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácií oboch liečiv.

Antacidá a inhibítory protónovej pumpy (PPI):znížená expozícia kyseline mykofenolovej (MPA) sa pozorovala, keď sa antacidá, ako sú hydroxidy horčíka a hliníka a inhibítory protónovej pumpy vrátane lanzoprazolu a pantoprazolu podávali s mofetilmykofenolátom.Nepozorovali sa žiadne významné rozdiely pri porovnaní pomeru rejekcie transplantátu alebo odlúčenia štepu medzi pacientmi s mofetilmykofenolátom, ktorí užívajú inhibítory protónovej pumpy, oproti pacientom s mofetilmykofenolátom, ktorí neužívajú inhibítory protónovej pumpy. Tieto údaje potvrdzujú extrapoláciu tohto zistenia pre všetky antacidá, pretože zníženie expozície pri podaní mofetilmykofenolátu súbežne s hydroxidmi horčíka a hliníka je výrazne nižšie než pri podaní mofetilmykofenolátu súčasne s inhibítormi protónovej pumpy.

Cholestyramín:po jednorazovom podaní 1,5 g mofetilmykofenolátu normálnym zdravým jedincom liečeným počas 4 dní 4 g cholestyramínu trikrát denne došlo k 40 % redukcii AUC MPA (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Pri súčasnom podávaní je potrebná opatrnosť vzhľadom na možné zníženie účinnosti mofetilmykofenolátu.

Lieky interferujúce s enterohepatálnou cirkuláciou:pri liekoch interferujúcich s enterohepatálnou cirkuláciou je potrebná opatrnosť vzhľadom na možné zníženie účinnosti mofetilmykofenolátu.

Cyklosporín A:farmakokinetika cyklosporínu A (CsA) nie je ovplyvnená mofetilmykofenolátom.

Naopak, ak sa súbežná liečba cyklosporínom ukončí, možno očakávať vzostup AUC MPA približne o 30 %.

Ganciklovir:na základe výsledkov štúdie s podaním jednorazových odporúčaných dávok perorálneho mofetilmykofenolátu a i. v. gancikloviru a známeho vplyvu poškodenia obličiek na farmakokinetiku mofetilmykofenolátu (pozri časť 4.2) a gancikloviru možno predpokladať, že súčasné podanie tíchto látok (ktoré súťažia o mechanizmus renálnej tubulárnej sekrécie) povedie k zvýšeniu koncentrácie MPAG a gancykloviru. Žiadne podstatné ovplyvnenie farmakokinetiky MPA sa nepredpokladá a úprava dávok mofetilmykofenolátu nie je nutná. U pacientov s poškodením funkcie obličiek, ktorým sa súčasne podáva kombinácia mofetilmykofenolátu a gancikloviru alebo ich prekurzorov, napr. valgancikloviru, sa má odporúčané dávkovanie gancikloviru sledovať a pacienti sa majú starostlivo monitorovať.

Perorálne kontraceptíva:pri súčasnom podávaní s mofetilmykofenolátom nebola farmakokinetika a farmakodynamika perorálnych kontraceptív ovplyvnená (pozri časť 5.2).

Trimetoprim/sulfametoxazol:nepozoroval sa žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Sirolimus:u pacientov po transplantácii obličiek viedlo súčasné podávanie mofetilmykofenolátu a CsA k zníženiu expozície kyseline mykofenolovej o 30 – 50 % v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou sirolimu a podobných dávok mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Sevelamer:pri súčasnom podávaní mofetilmykofenolátu a sevelameru sa pozoroval pokles MPA C_maxo 30 % a AUC0-12 o 25 % bez akýchkoľvek klinických následkov (t. j. rejekcie štepu). Mofetilmykofenolát sa však odporúča podávať najmenej hodinu pred užitím sevelameru alebo tri hodiny po ňom, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní mofetilmykofenolátu s inými látkami viažucimi fosfát, než je sevelamer.

Rifampicín:u pacientov neužívajúcich tiež cyklosporín viedlo súčasné podávanie mofetilmykofenolátu a rifampicínu k poklesu expozície kyseline mykofenolovej (AUC_{0 – 12 h}) o 18 až 70 %. Preto sa pri súčasnom podávaní rifampicínu odporúča monitorovať hladinu expozície kyseline mykofenolovej a podľa toho upraviť dávky mofetilmykofenolátu tak, aby klinická účinnosť zostala zachovaná.

Norfloxacín a metronidazol:u zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovali žiadne signifikantné interakcie, keď sa mofetilmykofenolát súčasne podával s norfloxacínom a metronidazolom samostatne. Avšak kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po podaní jednorazovej dávky mykofenolátmofetilu znížila expozíciu MPA približne o 30 %.

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulanovou:U príjemcov renálneho transplantátu sa v dňoch bezprostredne nasledujúcich po začatí perorálnej terapie ciprofloxacínom alebo amoxicilínom s kyselinou klavulanovou zaznamenalo zníženie koncentrácie (minimálnej koncentrácie v rovnovážnom stave) MPA o približne 50 % v porovnaní s koncentráciou pred začatím liečby týmito antibiotikami. Pri pokračovaní používanie antibiotík má tento účinok tendenciu slabnúť a ustane v priebehu niekoľkých dní po jej prerušení. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkovaní mykofenolátmofetilu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie transplantátu. Avšak je nutné starostlivé klinické sledovanie počas kombinovanej liečby a krátko po liečbe antibiotikami.

Takrolimus:u pacientov po transplantácii pečene, u ktorých sa začala liečba mofetilmykofenolátom a takrolimom, nemalo súbežné podanie takrolimu významný vplyv na AUC ani na C_maxMPA aktívneho metabolitu mofetilmykofenolátu. Naproti tomu pri podaní opakovanej dávky mofetilmykofenolátu (1,5 g dvakrát denne) pacientom užívajúcim takrolimus došlo k zvýšeniu AUC takrolimu o približne 20 %. Avšak u pacientov po transplantácii obličiek sa nejavila koncentrácia takrolimu mofetilmykofenolátom ovplyvnená (pozri tiež časť 4.4).

Ďalšie interakcie:súbežné podanie probenecidu s mofetilmykofenolátom opiciam zvýšilo hodnotu plazmatickej AUC MPAG na trojnásobok. Preto iné liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou môžu súťažiť s MPAG, a tým môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny:pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou sa nemajú podávať živé vakcíny. Protilátková odpoveď na iné typy vakcín môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Odporúča sa, aby sa liečba liekom Mygref 250 mg nezačala, kým sa nezíska negatívny výsledok tehotenského testu. Pred začatím liečby liekom Mygref 250 mg, počas liečby a po obdobie šiestich týždňov po ukončení terapie sa musí používať účinná antikoncepcia (pozri časť 4.5). Pacientky treba upozorniť, aby sa v prípade otehotnenia okamžite poradili s ošetrujúcim lekárom.

Použitie lieku Mygref 250 mg sa v priebehu tehotenstva neodporúča a musí byť vyhradené pre prípady, keď vhodnejšia alternatívna liečba nie je k dispozícii. Mygref 250 mg sa má podávať tehotným ženám len v prípade, keď prínos liečby preváži potenciálne riziko pre plod. K dispozícii sú len obmedzené údaje týkajúce sa použitia lieku Mygref 250 mg tehotným ženám. U detí pacientok, ktoré boli počas tehotenstva vystavené mofetilmykofenolátu v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa zaznamenali vrodené malformácie vrátane malformácií ucha, t. j. abnormálny vývoj alebo absencia vonkajšieho/stredného ucha. U pacientok užívajúcich mofetilmykofenolát boli hlásené prípady spontánnych potratov. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Bolo preukázané, že mofetilmykofenolát sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkaních samíc. Nie je známe, či sa táto látka vylučuje aj do ľudského materského mlieka. Vzhľadom na možnosť výskytu závažných nežiaducich reakcií na mofetilmykofenolát u dojčeného dieťaťa je Mygref 250 mg kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce reakcie naznačujú, že ovplyvnenie týchto schopností je nepravdepodobné.

4.8. Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z klinických štúdií:

Medzi hlavné nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním mykofenolátmofetilu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patria hnačka, leukopénia, sepsa a vracanie a existuje dôkaz o vyššej frekvencii určitých typov infekcií (pozri časť 4.4).

Malignity:

Pacienti liečení imunosupresívami, zahŕňajúce kombinácie liekov vrátane mofetilmykofenolátu, sú vystavení zvýšenému riziku rozvoja lymfómov a ďalších malignít, predovšetkým kože (pozri časť 4.4). Lymfoproliferatívne ochorenia alebo lymfómu sa rozvinuli u 0,6 % pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s ďalšími imunosupresívami v kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov po transplantácii obličiek (údaje s 2 g), transplantácii srdca alebo pečene pri sledovaní najmenej 1 rok. Nemelanómové karcinómy kože sa objavili u 3,6 % pacientov; iné typy malignít sa objavili u 1,1 % pacientov. 3-ročné údaje o bezpečnosti u pacientov s transplantátom obličky a srdca neodhalili žiadne neočakávané zmeny vo výskyte malignity v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s transplantátom pečene boli sledovaní minimálne 1 rok, ale menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie:

Všetci pacienti po transplantácii sú vo zvýšenom riziku vzniku oportúnnej infekcie, riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najčastejšími oportúnnymi infekciami v kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek (údaje s 2 g), srdca a pečene užívajúcich mykofenolátmofetil (2 g alebo 3 g denne) s inými imunosupresívami sledovaných minimálne 1 rok boli mukokutánna kandidóza, CMV virémia/syndróm a herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Deti a dospievajúci (od 2 do 18 rokov):

Druh a frekvencia výskytu nežiaducich reakcií v klinickej štúdii s 92 pacientmi vo vekovom rozmedzí od 2 do 18 rokov, ktorým sa perorálne podávalo 600 mg/m²mofetilmykofenolátu dvakrát denne, boli vo všeobecnosti podobné nežiaducim účinkom zaznamenaným u dospelých pacientov, ktorým sa podával mofetilmykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne. Avšak nasledujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou sa v porovnaní s dospelými vyskytli v skupine detí častejšie, obzvlášť u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší pacienti (≥ 65 rokov):

U starších pacientov (≥ 65 rokov) môže byť všeobecne zvýšené riziko rozvoja nežiaducich reakcií v dôsledku imunosupresie. Starší pacienti, ktorí užívajú mofetilmykofenolát ako časť kombinácie imunosupresívnej liečby, môžu byť v porovnaní s mladšími pacientmi vystavení zvýšenému riziku vzniku niektorých infekcií (vrátane cytomegalovírusových invazívnych ochorení tkanív) a možného gastrointestinálneho krvácania a edému pľúc.

Iné nežiaduce reakcie:

Nežiaduce reakcie pravdepodobne alebo možno súvisiace s podávaním mykofenolátmofetilu hlásené u ≥ 1/10 a u ≥ 1/100 až < 1/10 pacientov liečených mykofenolátmofetilomv kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi po transplantácii obličky (údaje s 2 g), srdca a pečene sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Nežiaduce reakcie pravdepodobne alebo možno súvisiace s mofetilmykofenolátom hlásené u pacientov liečených mofetilmykofenolátomv klinických štúdiách po transplantácii obličiek, srdca alebo pečene pri použití kombinácie cyklosporínu a kortikosteroidov.

V rámci triedy orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané podľa frekvencie s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Triedy orgánových systémov		Nežiaduce účinky lieku
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	Sepsa, gastrointestinálna kandidóza, infekcia močových ciest, herpes simplex, herpes zoster
	Časté	Pneumónia, chrípka, infekcia dýchacích ciest, respiračná moniliáza, gastrointestinálna infekcia, kandidóza, gastroenteritída, infekcia, bronchitída, faryngitída, sinusitída, plesňová kožná infekcia, kandidóza kože, vaginálna kandidóza, rinitída
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Veľmi časté	-
	Časté	Rakovina kože, benígny kožný novotvar
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Leukopénia, trombocytopénia, anémia
	Časté	Pancytopénia, leukocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	-
	Časté	Acidóza, hyperkaliémia, hypokaliémia, hyperglykémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia, hyperurikémia, dna, anorexia
Psychiatrické poruchy	Veľmi časté	-
	Časté	Agitácia, zmätenosť, depresia, úzkosť, poruchy myslenia, nespavosť
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	-
	Časté	Kŕče, hypertónia, tremor, somnolencia, myastenický syndróm, závraty, bolesti hlavy, parestézia, dysgeuzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Veľmi časté	-
	Časté	Tachykardia
Poruchy ciev	Veľmi časté	-
	Časté	Hypotenzia, hypertenzia, vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastina	Veľmi časté	-
	Časté	Pleurálna efúzia, dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Vracanie, bolesť brucha, hnačka, nauzea
	Časté	gastrointestinálna hemoragia, peritonitída, ileus, kolitída, žalúdočný vred, duodenálny vred, gastritída, ezofagitída, stomatitída, zápcha, dyspepsia, flatulencia, eruktácia
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté	-
	Časté	Hepatitída, žltačka, hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	-
	Časté	Hypertrofia kože, vyrážka, akné, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	-
	Časté	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	-
	Časté	Poškodenie funkcie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	-
	Časté	Opuch, pyrexia, triaška bolesť, nevoľnosť, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté	-
	Časté	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie laktát-dehydrogenázy v krvi, zvýšenie močoviny v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, úbytok hmotnosti

Poznámka: 501 (2 g mykofenolátmofetilu denne), 289 (3 g mykofenolátmofetilu denne) a 277 (2 g i.v. / 3 g perorálne podaného mykofenolátmofetilu denne) pacientov bolo liečených v klinických štúdiách vo fáze III na prevenciu odvrhnutia transplantátu u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie z postmarketingového sledovania:

Nežiaduce reakcie zaznamenané z postmarketingového sledovania mykofenolátmofetilu sú podobné tým, ktoré boli zaznamenané počas kontrolovaných klinických štúdií s pacientmi s transplantátom obličky, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené počas postmarketingového sledovania sú opísané nižšie. Ak je známa aj frekvencia, je uvedená v zátvorkách.

Gastrointestinálne: gingiválna hyperplázia (≥ 1/100 až < 1/10), kolitída vrátane cytomegalovírusovej kolitídy (≥1/100 až <1/10), pankreatitída (≥1/100 až <1/10) a atrofia črevných klkov.

Ochorenia súvisiace s imunosupresiou: závažné život ohrozujúce infekcie ako meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane mofetilmykofenolátu boli zaznamenané prípady s BK vírusom asociovanej nefropatie rovnako ako prípady s JC vírusom asociovanej progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML).

Bola hlásená agranulocytóza (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neutropénia, preto sa odporúča pravidelná kontrola pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mofetilmykofenolátom boli hlásená aplastická anémia a útlm kostnej drene, niektoré z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému: U pacientov liečených mofetilmykofenolátom boli zaznamenané prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

Ojedinelé prípady abnormálnej morfológie neutrofilov vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie, boli pozorované u pacientov liečených mofetilmykofenolátom. Tieto zmeny nie sú spájané s poruchou funkcie neutrofilov. Pri hematologických vyšetreniach môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak infekcie u imunosuprimovaných pacientov, akými sú pacienti, ktorí užívajú mykofenolátmofetil.

Hypersenzitivita: Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Vrodené poruchy: ďalšie informácie pozri v časti 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastina: U pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené jednotlivé prípady intersticiálneho pľúcneho ochorenia a pľúcnej fibrózy, niektoré z nich boli fatálne.

4.9. Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mykofenolátmofetilom sa získali z klinických štúdií a počas postmarketingového sledovania. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mykofenolátmofetilom môže viesť k nadmernej supresii imunitného systému a k zvýšenej náchylnosti na infekcie a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie mykofenolátmofetilu alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Neočakáva sa, že by hemodialýza odstránila klinicky významné množstvá MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, ako je cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva

ATC kód: L04AA06

Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester kyseliny mykofenolovej (MPA). MPA je silný, selektívny, nekompetitívny a reverzibilný inhibítor inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje de novosyntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Keďže proliferácia T- a B-lymfocytov závisí zásadne na de novosyntéze purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať záchranné dráhy, MPA má silnejší cytostatický účinok na lymfocyty ako na iné bunky.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní dochádza k rýchlej a intenzívnej absorpcii mofetilmykofenolátu a úplnej predsystémovej metabolizácii na aktívny metabolit, MPA. Ako preukazuje potlačenie akútnej rejekcie transplantátu po transplantácii obličiek, imunosupresívna aktivita mofetilmykofenolátu zodpovedá koncentrácii MPA. Priemerná biologická dostupnosť perorálne podaného mofetilmykofenolátu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s i. v. podaným mofetilmykofenolátom. Potrava nemala žiaden vplyv na rozsah absorpcie (AUC MPA) mofetilmykofenolátu, keď bol podaný v dávke 1,5 g dvakrát denne pacientom s obličkovým transplantátom. Hodnota C_maxMPA však poklesla o 40 % v prítomnosti potravy.

Plazmatické hladiny perorálne podaného mykofenolátmofetilu nie sú systémovo merateľné. Pri klinicky významných koncentráciách MPA je väzba na plazmatický albumín 97%.

V dôsledku enterohepatálnej cirkulácie sa približne za 6 – 12 hodín po podaní dávky pozorujú sekundárne vzostupy plazmatickej koncentrácie MPA Pri súbežnom podaní s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne k 40% zníženiu hodnoty AUC MPA, čo poukazuje na významnú enterohepatálnu recirkuláciu.

MPA se metabolizuje predovšetkým enzýmom glukuronyltransferázou na fenolový glukuronid MPA (MPAG), ktorý nie je farmakologicky aktívny.

Zanedbateľné množstvo látky sa vylučuje močom ako MPA (< 1% dávky). Perorálne podanie rádioaktívne značeného mykofenolátmofetilu vedie ku kompletnému získaniu podanej dávky; 93% podanej dávky sa zistilo v moči a 6% v stolici. Väčšia časť podanej dávky (asi 87%) sa vylučuje močom vo forme MPAG.

MPA and MPAG v klinicky bežných koncentráciách sa nedajú odstrániť hemodialýzou. Avšak pri vysokých plazmatických koncentráciách MPAG (> 100 µg/ml) sa hemodialýzou eliminujú malé množstvá MPAG.

V počiatočnom období po transplantácii (<40 dní po transplantácii) boli u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene priemerné hodnoty MPA AUC približne o 30% nižšie a C_maxpribližne o 40% nižšie ako v neskorom potransplantačnom období (3 – 6 mesiacov po transplantácii).

Poškodenie funkcie obličiek:

V štúdii s jednorazovým podaním (6 jedincov/skupina) boli priemerné plazmatické hodnoty MPA AUC pozorované u jedincov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia <25 ml/min/1,73 m²) o 28 – 75% vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s menej závažným poškodením funkcie obličiek. Avšak priemerná hodnota MPAG AUC bola po podaní jednorazovej dávky 3 – 6-krát vyššia u jedincov so závažným poškodením funkcie obličiek ako u jedincov s miernym poškodením funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Viacnásobné dávkovanie mykofenolátmofetiluu u pacientov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek sa neskúmalo. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov po transplantácii srdca a pečene so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek.

Oneskorenie funkcie transplantovaných obličiek:

U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek boli priemerné hodnoty MPA AUC (0–12 h) porovnateľné s hodnotami dosiahnutými u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie transplantátu. Priemerné plazmatické hodnoty MPAG AUC (0-12 h) boli 2 – 3-krát vyššie ako u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie transplantátu. U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek môže byť prechodné zvýšenie voľnej frakcie a plazmatickej koncentrácie MPA. Úprava dávkovania mykofenolátmofetilu sa nezdá byť potrebná.

Poškodenie funkcie pečene:

U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronidačné procesy MPA v pečeni sú v dôsledku pečeňového parenchýmového ochorenia relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak pečeňové ochorenie s prevažne biliárnym poškodením ako je primárna biliárna cirhóza môže mať odlišný vplyv.

Deti a dospievajúci (vo veku od 2 do 18 rokov):

Farmakokinetické parametre sa hodnotili u 49 pediatrických pacientoch po transplantácii obličky užívajúcich mykofenolátmofetil perorálne v dávke 600 mg/m²dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky sa dosiahli podobné hodnoty MPA AUC ako u dospelých pacientov po transplantácii obličky užívajúcich mykofenolátmofetil v dávke 1 g dvakrát denne v počiatočnom a neskorom potransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli v počiatočnom a neskorom potransplantačnom období podobné.

Starší pacienti (≥ 65 rokov):

Farmakokinetické správanie mykofenolátmofetilu sa u starších pacientov oficiálne nehodnotilo.

Perorálne kontraceptíva:

Súbežné podanie mykofenolátmofetilu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súbežného podávania mykofenolátmofetilu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív s obsahom etinylestradiolu (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 mg až 0,15 mg), dezogestrelu (0,15 mg) alebo gestodénu (0,05 mg až 0,10 mg) vykonaná s 18 ženami, ktoré sa nepodrobili transplantácii (neužívajúce iné imunosupresíva) počas troch po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv mykofenolátu na účinok perorálnych kontraceptív spočívajúci v supresii ovulácie. Sérové hodnoty LH, FSH a progesterónu neboli významne ovplyvnené.

V experimentálnych modeloch nebol mykofenolátmofetil tumorogénny. Pri najvyššej dávke testovanej v štúdiách karcinogenity na zvieratách bola systémová expozícia približne 2 – 3 násobná v porovnaní so systémovou expozíciou (AUC alebo C_max) pozorovanou u pacientov po transplantácii obličiek pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň a 1,3 – 2 násobná v porovnaní so systémovou expozíciou (AUC alebo C_max) pozorovanou u pacientov po transplantácii srdca pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň.

Dva testy na hodnotenie genotoxicity (in vitrostanovenie na myšacom lymfóme a in vivomikronukleový test kostnej drene myší) preukázali, že mykofenolátmofetil môže spôsobiť chromozomálne aberácie. Tieto účinky môžu súvisieť s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Iné in vitrotesty na detekciu génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mykofenolátmofetil podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2 až 3 násobok klinickej expozície pri podaní odporúčanej klinickej dávky 2 g/deň pacientom po transplantácii obličiek a 1,3 – 2 násobok klinickej expozície po podaní odporúčanej klinickej dávky 3 g/deň pacientom po transplantácii srdca. V štúdiách fertility a reprodukcie uskutočnených na potkanoch sa zistilo, že perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň spôsobili vznik malformácií (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeľuste a hydrocefalu) v prvej generácii potomkov bez prítomnosti toxicity matky. Systémová expozícia pri tejto dávke predstavovala asi 0,5 násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3 násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiadny vplyv na fertilitu alebo reprodukčné parametre samíc alebo nasledujúcej generácie.

V štúdiách teratogenity na potkanoch a králikoch sa vyskytli prípady resorpcie a malformácie plodu (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeľuste a hydrocefalu) u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane kardiovaskulárnych a renálnych anomálií ako je ektopia srdca a ektopia obličiek a diafragmatická a umbilikálna hernia), bez prítomnosti toxicity matky. Systémová expozícia pri týchto hladinách bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5 násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň podanej pacientom po transplantácii obličiek a približne 0,3 násobok klinickej expozície odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň podanej pacientom po transplantácii srdca.

Pozri časť 4.6.

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mykofenolátmofetilom na potkanoch, myšiach, psoch a opiciach bol hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa pozorovali pri hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke 2 g/deň podanej príjemcom renálneho transplantátu. U psov boli pozorované gastrointestinálne účinky pri hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako klinická expozícia pri odporúčaných dávkach. Gastrointestinálne a renálne účinky prejavujúce sa dehydratáciou sa tiež pozorovali u opíc po podaní najvyššej dávky (hladiny systémovej expozície rovnaké alebo vyššie ako klinická expozícia). Zdá sa, že predklinický profil toxicity mykofenolátmofetilu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro kapsuly:sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát

Obal kapsuly:

Vrchnáčik:želatína, nátriumlaurylsulfát, indigokarmín (E132), oxid titaničitý (E171), čistená voda

Telo:červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), želatína, čistená voda, nátriumlaurylsulfát

Potlač: čierny atrament

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Druh obalu: PVC/PVdC/Al blister

Veľkosti balenia:

100 x 250 mg

300 x 250 mg

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Keďže sa v štúdiách na potkanoch a králikoch dokázali teratogénne účinky mykofenolátmofetilu, Mygref 250 mg sa nesmie otvárať a drviť. Treba zabrániť inhalácii a priamemu kontaktu s kožou alebo sliznicami s práškom obsiahnutým v lieku Mygref 250 mg kapsuly. Ak k takémuto kontaktu dôjde, umyte sa dôsledne mydlom a vodou, oči vypláchnite čistou vodou.

Všetok nepoužitý liek alebo odpadový materiál sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medis International, a. s., Karlovo nám. 319/3, 120 00 Praha 2, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0553/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

19. 12. 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

jún 2013