Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06399-Z1B

Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06532-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

Mykofenolátmofetil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

3. Ako užívať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg a na čo sa používa

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg patrí do skupiny liekov označovaných ako imunosupresíva.

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa používa, aby zabránil vášmu telu odmietnuť transplantovanú obličku, srdce alebo pečeň.

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa používa spolu s inými liekmi ako je cyklosporín a kortikosteroidy.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

Neužívajte Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

• ak ste alergický (precitlivený) na mykofenolátmofetil, mykofenolovú kyselinu alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg.

- ak sa u vás prejaví akýkoľvek znak infekcie (napr. horúčka, bolesť hrdla), neočakávané modriny a/alebo krvácanie.

- ak máte alebo ste niekedy mali problémy s tráviacim systémom, napr. žalúdočné vredy.

- ak plánujete otehotnieť alebo ak otehotniete počas užívania Mykofenolátu mofetil Sandoz 500 mg

- ak trpíte nedostatkom niektorých enzýmov, ktorý sa nazýva Leschov-Nyhanov alebo Kelleyho-Seegmillerov syndróm.

• Obmedzte vystavovanie vašej kože slnečným lúčom a UV žiareniu tým, že budete nosiť vhodné ochranné oblečenie a budete používať krémy na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom. Existuje zvýšené riziko vzniku rakoviny kože, pretože mykofenolátmofetil znižuje obranyschopnosť vášho organizmu.

Iné lieky a Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Buďte opatrný pri užívaní nasledujúcich liekov

- Azatioprin alebo takrolimus alebo iné imunosupresívne lieky (ktoré sa niekedy podávajú pacientom po transplantácii)

- Cholestyramín (používa sa na liečbu pacientov s vysokou hladinou cholesterolu v krvi),

- Rifampicín, ciprofloxacín alebo amoxicilín s kyselinou klavulánovou (antibiotiká)

- Antacidá alebo lieky nazývané „inhibítory protónovej pumpy“ ako omeprazol alebo pantoprazol (používajú sa na liečbu ochorení súvisiacich so žalúdočnou kyselinou)

- Lieky, ktoré viažu fosfáty (používajú sa u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek na zníženie absorpcie fosfátov)

- Aciklovir, ganciklovir (na liečbu vírusových infekcií)

- Je potrebné sa vyhnúť podávaniu živých vakcín. Váš lekár vám poradí, čo je pre vás vhodné.

Tehotenstvo a dojčenie

Užívanie lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg počas tehotenstva môže spôsobiť spontánne potraty alebo poškodenie vášho nenarodeného dieťaťa (napríklad abnormálny vývin uší).

Ak plánujete otehotnieť, porozprávajte sa so svojím lekárom o možnostiach náhradnej liečby, ako najlepšie zabrániť odmietnutiu vášho transplatovaného orgánu. V niektorých situáciách sa vy a váš lekár môžete rozhodnúť, že prínos užívania lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg pre vaše zdravie je dôležitejší ako možné riziká pre vaše nenarodené dieťa.

Ak otehotniete počas užívania lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg, neukončite jeho užívanie, ale informujte čo najskôr svojho lekára o vašom tehotenstve.

Neužívajte Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg:

- Ak dojčíte

- Ak ste tehotná (pokiaľ vám váš lekár jasne nepovie, že ho máte užívať)

Ihneď oznámte svojmu lekárovi, keď:

- Si myslíte, že môžete byť tehotná

- Dojčíte

- Si plánujete v blízkej budúcnosti založiť rodinu

Spoľahlivú antikoncepciumusíte používať vždy:

- Predtým, ako začnete užívať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

- Počas celej vašej liečby Mykofenolátom mofetil Sandoz 500 mg

- 6 týždňov po ukončení liečby Mykofenolátom mofetil Sandoz 500 mg

Poraďte sa so svojím lekárom o najvhodnejšej antikoncepčnej metóde pre vás, s ohľadom na vašu

individuálnu situáciu.

Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia mať PRED začatím liečby Mykofenolátom mofetil Sandoz 500 mg negatívny tehotenský test.

Ženou, ktorá nemôže otehotnieť ste, ak pre vás platí niektorý z nasledujúcich bodov:

- Ste po menopauze, tzn. máte aspoň 50 rokov a vaša posledná menštruácia bola viac ako pred

rokom (ak ste prestali mať menštruáciu v dôsledku liečby rakoviny, ešte stále je možnosť, že

by ste mohli otehotnieť).

- Boli vám odstránené vajíčkovody a oba vaječníky (bilaterálna salpingo-ooforektómia).

- Vaša maternica bola chirurgicky odstránená (hysterektómia).

- Máte predčasné zlyhanie vaječníkov potvrdené špecialistom – gynekológom.

- Bolo vám diagnostikované niektoré z nasledujúcich zriedkavých vrodených ochorení, ktoré

znemožňujú otehotnenie: genotyp XY, Turnerov syndróm alebo agenéza maternice.

- Ste dieťa/dospievajúca mladá žena, ktorá ešte nemala menštruáciu a nemôže otehotnieť.

Ak ste sexuálne aktívny muž, odporúča sa, aby ste počas liečby a trinásť týždňov po podaní

poslednej dávky Mykofenolátu mofetilu Sandoz 500 mg používali kondóm. Používanie vysoko účinnej antikoncepcie počas vašej liečby a trinásť týždňov po podaní poslednej dávky Mykofenolátu mofetilu Sandoz 500 mg sa odporúča aj vašim partnerkám.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nepreukázalo sa, že by mykofenolátmofetil zhoršoval vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajná dávka je nasledovná:

Transplantácia obličiek

Dospelí:

Prvá dávka lieku sa podáva počas 72 hodín po transplantácii. Odporúčaná denná dávka sú 4 tablety (2 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 čiastkových dávkach. To znamená, že užijete 2 tablety ráno a potom 2 tablety večer.

Deti a dospievajúci (vo veku od 2 do 18 rokov):

Podávaná dávka závisí od veľkosti dieťaťa. Váš lekár určí najvhodnejšiu dávku v závislosti od veľkosti povrchu tela (výška a váha). Odporúčaná dávka je 600 mg/m²dvakrát denne.

Transplantácia srdca

Dospelí:

Prvá dávka lieku sa podáva počas 5 dní po transplantácii. Odporúčaná denná dávka je 6 tabliet (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 čiastkových dávkach. To znamená, že užijete 3 tablety ráno a potom 3 tablety večer.

Deti:

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití mykofenolátmofetilu u detí po transplantácii srdca.

Transplantácia pečene

Dospelí:

Prvú dávku perorálne (ústami) podávaného mykofenolátmofetilu užijete najmenej 4 dni po transplantácii a keď budete schopný prehĺtať lieky. Odporúčaná denná dávka je 6 tabliet (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 čiastkových dávkach. To znamená, že užijete 3 tablety ráno a potom 3 tablety večer.

Deti:

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití mykofenolátmofetilu u detí po transplantácii pečene.

Spôsob a cesta podávania

Tablety prehltnite vcelku a zapite pohárom vody. Tablety nelámte, ani nedrvte.

Liečba bude pokračovať tak dlho, kým bude potrebná imunosupresia (potlačenie imunitnej reakcie) na zabránenie odmietnutia vášho transplantovaného orgánu.

Ak užijete viac Mykofenolátu mofetil Sandoz 500 mg, ako máte

Ak užijete viac tabliet, ako ste mali, alebo ak niekto iný náhodne užije váš liek, ihneď vyhľadajte svojho lekára alebo najbližšie zdravotnícke zariadenie.

Ak zabudnete užiť Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

Nemusíte sa obávať, liek užite hneď, ako si spomeniete.

Ak je už takmer čas na užitie ďalšej dávky, počkajte dovtedy a potom pokračujte v užívaní vo zvyčajných intervaloch.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

Ukončenie liečby mykofenolátmofetilom môže zvýšiť riziko odmietnutia vášho transplantovaného orgánu. Neukončujte liečbu, pokiaľ vám tak nenariadil lekár.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Závažné vedľajšie účinky

Ak spozorujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi alebo choďte do nemocnice:

• V prípade znakov infekcie (napr. horúčka, bolesť hrdla)

• Nezvyčajné modriny alebo krvácanie, vrátane vracania krvi alebo prítomnosti krvi v stolici

• Záchvaty (kŕče)

• Zožltnutie kože a očí, neobvyklá únava alebo horúčka, tmavé zafarbenie moču (príznaky zápalu pečene)

• Hypersenzitívne reakcie (anafylaxia, angioedém): ak sa u vás objaví opuch viečok, tváre, pier, úst alebo jazyka, svrbenie alebo máte ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, alebo silné závraty

Iné možné vedľajšie účinky

U starších pacientov môže byť celkovo zvýšené riziko vedľajších účinkov.

Výskyt hnačky, infekcie, zníženého množstva bielych krviniek a zníženého množstva červených krviniek je pravdepodobnejší u detí ako u dospelých.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú veľmi časté(môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

- Znížené množstvo bielych krviniek a/alebo červených krviniek alebo krvných doštičiek vo vašej krvi. Váš lekár vám bude robiť pravidelné krvné testy a bude tak sledovať zmeny v počte vašich krvných buniek alebo zmeny hladín rôznych látok, ktoré sa nachádzajú vo vašej krvi, napr. cukor, tuk, cholesterol.

- Hnačka, pocit na vracanie alebo vracanie, bolesť brucha

- Opar na perách, pásový opar

- Infekcie močových ciest, naliehavá potreba močiť

Nasledujúce vedľajšie účinky sú časté(môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• Infekcie mozgu, kože, úst, žalúdka a čriev a pľúc:

Mykofenolát znižuje vlastnú obranyschopnosť organizmu kvôli zabráneniu odmietnutia vašej transplantovanej obličky, srdca alebo pečene. Váš organizmus preto nebude tak úspešný v boji proti infekciám ako za normálnych okolností. Preto ak užívate mykofenolátmofetil, môžu sa u vás objaviť infekcie častejšie ako zvyčajne.

• Medzi pacientmi užívajúcimi tento typ lieku sa môže vyskytnúť veľmi malý počet pacientov, u ktorých sa vyvinie rakovina lymfatických tkanív a kože.

• Infekcie ako sú príznaky chrípky, kandidóza pošvy.

• Poruchy metabolizmu a výživy ako je zníženie telesnej hmotnosti, strata chuti do jedla, dna, vysoká hladina cukru v krvi, vysoké hladiny tuku a cholesterolu v krvi.

• Poruchy krvi, srdca a cievne poruchy ako je krvácanie, podliatiny, zvýšené hladiny bielych krviniek, zmeny krvného tlaku, abnormálny tlkot srdca a rozšírenie krvných ciev.

• Poruchy nervového systému a psychické poruchy ako sú kŕče, tras, závrat, znížená citlivosť, svalové kŕče, bolesť hlavy, úzkosť, depresia, zmätenosť, agitácia, ospalosť, zmeny myslenia alebo nálady, nespavosť.

• Poruchy dýchacej sústavy a hrudníka ako je zápal pľúc, zápal priedušiek, plytké dýchanie, kašeľ, tekutina v pľúcach/hrudnej dutine, problémy s prinosovými dutinami, nádcha alebo výtok z nosa (rinitída), zápal hltana.

• Poruchy a ochorenia tráviaceho traktu ako je zápcha, tráviace ťažkosti, zápal pankreasu, ochorenia čriev zahŕňajúce krvácanie, zápal žalúdka alebo pažeráka, žalúdkový vred, dvanástnikový vred, problémy s pečeňou, zápal hrubého čreva, zápal brušnej dutiny, plynatosť, opuch ďasien, vredy v ústach a porucha chuti.

• Poruchy kože ako je akné, nádor kože, strata vlasov, vyrážka, svrbenie.

• Poruchy obličiek a močových ciest ako sú problémy s obličkami.

• Celkové ochorenia ako je horúčka, triaška, nevoľnosť, slabosť, bolesť (na hrudníku, kĺbov/svalov) a opuch.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke, blistri alebo štítku po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg obsahuje

- Liečivo je mykofenolátmofetil. Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg mykofenolátmofetilu.

- Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza, povidón, mastenec, magnéziumstearát, sodná soľ kroskarmelózy.

Obal tablety:

hypromelóza, hydroxypropylcelulóza, oxid titaničitý (E171), makrogol (400), čierny oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister

Veľkosti balenia: 50, 100, 120, 150, 180, 250 filmom obalených tabliet

HDPE fľaša

Veľkosti balenia: 50, 150 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Sandoz Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1000 Ľubľana, Slovinsko

Výrobca:

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1526 Ľubľana, Slovinsko

Lek S.A., ul.Domaniewska 50 C, 02-672 Varšava, Poľsko

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Nemecko

Salutas Pharma GmbH, Dieselstrasse 5, 70839 Gerlingen, Nemecko

Lek Pharmaceuticals d.d., Trimlini 2D, 9220 Lendava, Slovinsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko: Mycophenolat mofetil Sandoz 500 mg - Filmtabletten

Belgicko: Mycophenolat Mofetil Sandoz 500 mg filmomhulde tabletten

Bulharsko: Mycophenolate Sandoz

Česká republika: Mycophenolat mofetil Sandoz 500 mg potahované tablety

Dánsko: Mycophenolatemofetil Sandoz

Estónsko: Mycophenolate Mofetil Sandoz 500mg

Fínsko: Mycophenolate mofetil Sandoz 500 tabletit

Francúzsko: MYCOPHENOLATE MOFETIL Sandoz 500 mg, Filmtabletten

Grécko: Mycophenolate mofetil/Sandoz 500 mg δισκία

Maďarsko: Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg filmtabletta

Taliansko: Micofenolato mofetile Sandoz 500 mg compresse rivestite con film

Island: Mycophenolate mofetil Sandoz

Lotyšsko: Mycophenolate Mofetil Sandoz 500 mg apvalkotās tabletes

Holandsko: Mycofenolaat mofetil Sandoz 500 mg, filmomhulde tabletten

Nórsko: Mycophenolate mofetil Sandoz

Poľsko: Mycophenolate mofetil SANDOZ 500 mg tabletki powlekane

Portugalsko: MICOFENOLATO DE MOFETIL SANDOZ 500 mg COMPRIMIDOS

Rumunsko: Micofenolat mofetil Sandoz 500 mg, comprimate filmate

Slovenská republika: Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

Španielsko: Micofenolato de mofetilo Sandoz 500 mg comprimidos recubiertos conpelícula EFG

Švédsko: Mycophenolate mofetil Sandoz

Veľká Británia: Mycophenolate mofetil Sandoz 500mg Film-coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovanáv 02/2015.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06399-Z1B

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06532-Z1B

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg mykofenolátmofetilu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety

Bikonvexné filmom obalené tablety bledofialovej farby, na oboch stranách hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa indikuje na profylaxiu akútneho odvrhnutia transplantátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi u pacientov po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg má začať a vykonávať kvalifikovaný špecialista v oblasti transplantácií.

Použitie po transplantácii obličiek:

Dospelí: podávanie lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa má začať perorálne počas 72 hodín po transplantácii. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii obličiek je 1 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 2 g).

Deti a dospievajúci (vo veku od 2 do 18 rokov): odporúčaná dávka mykofenolátmofetilu je 600 mg/m² podávaná perorálne dvakrát denne (až do maximálnej dennej dávky 2 g). Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg v dávke 1 g dvakrát denne (denná dávka 2 g) sa môže predpísať iba pacientom s povrchom tela väčším ako 1,5 m². Keďže v tejto vekovej skupine sa v porovnaní s dospelými pacientmi vyskytujú niektoré nežiaduce reakcie s vyššou frekvenciou (pozri časť 4.8), môže byť potrebné dočasné zníženie dávky alebo prerušenie podávania lieku. Toto je potrebné vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Deti (< 2 roky): u detí vo veku do 2 rokov existujú len obmedzené údaje týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti. Keďže na stanovenie odporúčaní dávkovania sú nedostatočné, použitie v tejto vekovej skupine sa preto neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca:

Dospelí: podávanie lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa má začať perorálne počas 5 dní po transplantácii. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 3 g).

Deti: u pediatrických pacientov s transplantáciou srdca nie sú dostupné žiadne údaje.

Použitie po transplantácii pečene:

Dospelí: mykofenolátmofetil sa má podávať intravenózne počas prvých 4 dní po transplantácii pečene. Perorálne podávanie lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa má začať ihneď potom, ako to stav pacienta dovoľuje. Odporúčaná perorálna dávka u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 3 g).

Deti: u pediatrických pacientov po transplantácii pečene nie sú dostupné žiadne údaje.

Použitie u starších pacientov (≥ 65 rokov): odporúčaná dávka vhodná pre starších pacientov je 1 g podávaná dvakrát denne u pacientov po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne u pacientov po transplantácii srdca a pečene.

Použitie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek: u pacientov po transplantácii obličiek s ťažkým chronickým poškodením funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie < 25 ml/min/1,73 m^-2) je potrebné sa vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne. Toto neplatí pre obdobie bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti musia tiež byť pozorne sledovaní.

U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek nie je v pooperačnom období potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov po transplantácii srdca alebo pečene, ktorí majú závažné chronické poškodenie funkcie obličiek.

Použitie u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene: u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí majú závažné parenchymatické ochorenie pečene, sa nevyžaduje úprava dávkovania. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca, ktorí majú závažné parenchymatické ochorenie pečene.

Liečba počas epizód rejekcie: MPA (mykofenolová kyselina) je aktívny metabolit mykofenolátmofetilu. Rejekcia transplantovanej obličky nevedie k zmenám farmakokinetiky MPA. Nevyžaduje sa zníženie dávkovania alebo prerušenie podávania lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg. Nie je dôvod na úpravu dávkovania lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg po rejekcii srdcového transplantátu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje počas rejekcie pečeňového transplantátu.

Pozorovali sa hypersenzitívne reakcie na mykofenolátmofetil (pozri časť 4.8). Preto je mykofenolát kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na mykofenolátmofetil alebo kyselinu mykofenolovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Mykofenolát je kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.6).

Informácie o použití lieku počas gravidity a požiadavky na používanie antikoncepcie sú uvedené v časti 4.6.

Pacienti liečení imunosupresívnymi režimami, ktoré zahŕňajú kombinácie liekov vrátane mykofenolátmofetilu, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných zhubných nádorov, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že riziko súvisí skôr s intenzitou a trvaním imunosupresie ako s použitím určitého liečiva. Medzi všeobecné odporúčania na minimalizovanie rizika rakoviny kože patrí nosenie ochranného oblečenia na obmedzenie expozície slnečnými lúčmi a UV žiarenia a používanie krémov na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom.

Pacientov užívajúcich mykofenolátmofetil je potrebné poučiť, že akýkoľvek dôkaz infekcie, nevysvetliteľné modriny, krvácanie alebo akékoľvek iné prejavy útlmu kostnej drene musia ihneď hlásiť.

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane mykofenolátmofetilu, majú zvýšené riziko vzniku oportúnnych infekcií (bakteriálne, plesňové, vírusové a protozoárne), smrteľných infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi tieto infekcie patria pôvodne latentné reaktivované vírusové infekcie ako je napr. reaktivovaná vírusová hepatitída typu B alebo typu C a infekcie spôsobené polyomavírusmi (BK vírusová nefropatia, JC vírusová progresívna multifokálna leukoencefalopatia PML). U pacientov nosičov liečených imunosupresívami boli hlásené prípady hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou záťažou imunosupresív a môžu viesť k závažným až fatálnym stavom, ktoré lekári majú zvážiť pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo neurologickými symptómami.

Pacientov užívajúcich mykofenolátmofetil je potrebné monitorovať z dôvodu vzniku neutropénie, ktorá môže súvisieť so samotným mykofenolátmofetilom, súbežnou liečbou, vírusovou infekciou alebo kombináciou uvedených prípadov. Pacientom užívajúcim mykofenolátmofetil sa má vyšetriť úplný krvný obraz každý týždeň počas prvého mesiaca, druhý a tretí mesiac liečby dvakrát mesačne a potom počas prvého roka v mesačných intervaloch. Ak sa neutropénia objaví (absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 10³/µl), môže byť vhodné prerušiť alebo ukončiť liečbu mykofenolátmofetilom.

U pacientov liečených mykofenolátmofetilom v kombinácii s inými imunosupresívami sa hlásili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA, pure red cell aplasia). Mechanizmus vzniku PRCA pôsobením mykofenolátmofetilu nie je známy. PRCA môže ustúpiť so znížením dávky alebo po ukončení liečby mykofenolátmofetilom. K zmenám v liečbe mykofenolátmofetilom môže dôjsť len pod starostlivým dohľadom transplantovaných pacientov, aby sa minimalizovalo riziko rejekcie transplantátu (pozri časť 4.8).

Pacientov je potrebné poučiť, že počas liečby mykofenolátmofetilom môžu byť vakcinácie menej účinné a je potrebné sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke môže byť prospešná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti chrípke.

Použitie mykofenolátmofetilu sa spája so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov týkajúcich sa tráviaceho traktu vrátane zriedkavých prípadov ulcerácií, krvácania a perforácie. Preto sa má mykofenolátmofetil podávať s opatrnosťou pacientom s aktívnym závažným ochorením tráviaceho traktu.

Mykofenolátmofetil je inhibítor IMPDH (inozínmonofosfátdehydrogenázy). Preto sa teoreticky nemá podávať pacientom so zriedkavým dedičným nedostatkom hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy (HGPRT) ako je Leschov-Nyhanov a Kelleyho-Seegmillerov syndróm.

Súbežné podávanie mykofenolátmofetilu a azatioprinu sa neodporúča, nakoľko táto kombinácia sa neskúmala.

Vzhľadom k významnému zníženiu AUC MPA cholestyramínom je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní mykofenolátmofetilu s liekmi, ktoré interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou z dôvodu možného zníženia účinnosti mykofenolátmofetilu.

Pomer prínosu a rizika mykofenolátmofetilu v kombinácii s takrolimom alebo sirolimom sa nestanovil (pozri tiež časť 4.5).

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých pacientov.

Aciklovir: pri podávaní mykofenolátmofetilu s aciklovirom sa pozorovali vyššie plazmatické koncentrácie acikloviru v porovnaní s podávaním samotného acikloviru.Zmeny vo farmakokinetike MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (zvýšenie MPAG o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, ako aj koncentrácie acikloviru sú pri poškodení funkcie obličiek zvýšené, existuje v prípade mykofenolátmofetilu a acikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napr. valacikloviru možnosť kompetície na úrovni tubulárnej sekrécie a môže tak dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácií oboch liečiv.

Antacidá a inhibítory protónovej pumpy (PPI): Pri súčasnom podaní mykofenolátmofetilu a antacíd ako je hydroxid hlinitý a horečnatý a PPI, vrátane lansoprazolu a pantoprazolu, bolo pozorované zníženie hladiny kyseliny mykofenolovej (MPA). Porovnaním podielu rejekcií transpalantátu a podielu strát transplantátu u pacientov liečených mykofenolátmofetilom a užívajúcich resp. neužívajúcich PPI, neboli pozorované signifikantné zmeny. Tieto údaje podporujú extrapoláciu tohto nálezu na všetky antacidá, pretože zníženie hladiny, keď bol mykofenolátmofetil podávaný súčasne s hydroxidom hlinitým a horečnatým, je podstatne nižšie, ako v prípade súčasného podávania mykofenolátmofetilu s PPI.

Cholestyramín: po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mykofenolátmofetilu normálnym zdravým jedincom, ktorí užívali cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne počas 4 dní, sa pozorovalo 40 % zníženie AUC MPA (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Z dôvodu možného zníženia účinnosti mykofenolátu je potrebná počas súbežného podávania opatrnosť.

Lieky, ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou: z dôvodu možného zníženia účinnosti mykofenolátu je potrebná opatrnosť pri podávaní liekov, ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou.

Cyklosporín A: mykofenolátmofetil neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA).

Naopak, ak sa ukončí súbežná liečba cyklosporínom, dá sa očakávať zvýšenie AUC MPA asi o 30 %.

Ganciclovir: na základe výsledkov štúdie založenej na podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a intravenózne podávaného gancikloviru vo forme jednorazovej dávky a známych účinkov poškodenia funkcie obličiek na farmakokinetiku mykofenolátmofetilu (pozri časť 4.2) a gancikloviru sa očakáva, že súbežné podanie týchto liečiv (ktoré súťažia o mechanizmus renálnej tubulárnej sekrécie) vedie k zvýšeniu koncentrácie MPAG a gancikloviru. Neočakáva sa žiadna podstatná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávkovania mykofenolátmofetilu sa nevyžaduje. U pacientov s poškodením funkcie obličiek pri súbežnom podávaní mykofenolátmofetilu a gancikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napr. valganciklovir, sa má dodržať odporúčané dávkovanie pre ganciklovir a pacientov je potrebné starostlivo sledovať.

Perorálne kontraceptíva: súbežné podanie mykofenolátmofetilu neovplyvnilo farmakokinetiku ani farmakodynamiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín: u pacientov, ktorí neužívali aj cyklosporín, súbežné podávanie mykofenolátu a rifampicínu viedlo k zníženiu expozície MPA (AUC_0-12h) z 18% na 70%. Odporúča sa sledovať expozičné hladiny MPA a podľa toho upraviť dávky mykofenolátmofetilu, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sirolimus: u pacientov po transplantácii obličiek viedlo súbežné podanie mykofenolátmofetilu a CsA k zníženiu expozícií MPA o 30-50% v porovnaní s pacientmi užívajúcimi kombináciu sirolimu a podobných dávok mykofenolátmofetilu (pozri tiež časť 4.4).

Sevelamer: zníženie C_max MPA o 30% a AUC_0-12 o 25% sa pozorovalo pri súbežnom podávaní mykofenolátmofetilu so sevelamerom bez akýchkoľvek klinických následkov (t.j. odvrhnutie transplantátu). Odporúča sa však podávať mykofenolátmofetil najmenej jednu hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelameru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Neexistujú žiadne údaje o iných látkach, ktoré viažu fosfát, okrem sevelameru s mykofenolátmofetilom.

Trimetoprim/sulfametoxazol: nepozoroval sa žiadny účinok na biologickú dostupnosť MPA.

Norfloxacín a metronidazol: u zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna významná interakcia pri súbežnom podávaní mykofenolátmofetilu s norfloxacínom a metronidazolom samostatne. Avšak kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po podaní jednorazovej dávky mykofenolátmofetilu znížila expozíciu MPA približne o 30%

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulánovou: pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi

50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení

liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí

presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkovaní mykofenolát-mofetilu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie transplantátu. Avšak je nutné starostlivé klinické sledovanie počas kombinovanej liečby a krátko po liečbe antibiotikami.

Takrolimus: u pacientov s transplantáciou pečene, u ktorých sa liečba začala mykofenolátmofetilom a takrolimom, hodnoty AUC a C_max MPA, aktívneho metabolitu mykofenolátmofetilu, neboli výrazne ovplyvnené súbežným podávaním takrolimu. U pacientov s transplantátom obličky mykofenolátmofetil nemenil koncentráciu takrolimu. Avšak u pacientov s transplantátom pečene došlo k približne 20 %-nému zvýšeniu hodnoty AUC takrolimu pri viacnásobnom podávaní mykofenolátu (1,5 g dvakrát denne) pacientom užívajúcim takrolimus (pozri tiež časť 4.4).

Iné interakcie: súbežné podanie probenecidu s mykofenolátmofetilom opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Preto iné liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou môžu súťažiť s MPAG a tým môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny: živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Ženy v reprodukčnom veku

Odporúča sa, aby sa liečba mykofenolátmofetilom nezačala skôr, ako sa potvrdí negatívny výsledok tehotenského testu.

Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v reprodukčnom vekumusia pred začatím liečby mykofenolátmofetilomom, počas liečby mykofenolátmofetilom a počas 6 týždňov po podaní poslednej dávky mykofenolátmofetilu používať vysoko účinnú antikoncepčnú metódu (pozri časť 4.5). Pacientky je potrebné upozorniť na to, že akonáhle dôjde k otehotneniu, musia kontaktovať svojho lekára.

Sexuálne aktívnym mužom sa počas liečby a trinásť týždňov po podaní poslednej dávky mykofenolátmofetilu odporúča používanie kondómov. Používanie vysoko účinnej antikoncepcie počas liečby a trinásť týždňov po podaní poslednej dávky mykofenolátmofetilu sa odporúča aj ich partnerkám.

Gravidita

Počas gravidity sa použitie mykofenolátmofetilu neodporúča a má sa obmedziť len na prípady, keď nie je dostupná žiadna vhodnejšia alternatívna liečba. Mykofenolátmofetil sa má používať u gravidných žien len v prípade, keď možný prospech liečby preváži potenciálne riziko pre plod. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití mykofenolátmofetilu u gravidných žien.

Avšak existuje zvýšené riziko vrodených malformácií v súvislosti s užívaním mykofenolátmofetilu počas gravidity. U detí pacientok vystavených účinku mykofenolátmofetilu v kombinácii s inými imunosupresívami počas gravidity boli hlásené vrodené malformácie vrátane malformácii ucha, t.j. abnormálne formované alebo chýbajúce vonkajšie/stredné ucho, iné poruchy tváre vrátane rázštepu pier a rázštepu podnebia, mikrognatia a kardiopatie.

Prípady spontánnych potratov boli hlásené u pacientok užívajúcich mykofenolátmofetil. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Laktácia

Mykofenolátmofetil sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa toto liečivo tiež vylučuje do ľudského materského mlieka. Kvôli možnosti vzniku závažných nežiaducich účinkov u dojčiat je mykofenolátmofetil kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce účinky naznačujú, že ovplyvnenie týchto schopností je nepravdepodobné.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z klinických štúdií:

Medzi hlavné nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním mykofenolátmofetiluu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patria hnačka, leukopénia, sepsa a vracanie a existuje dôkaz o vyššej frekvencii určitých typov infekcií (pozri časť 4.4).

Malignity:

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane kombinácii liekov zahŕňajúcich mykofenolátmofetil majú zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, postihujúcich najmä kožu (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických štúdiách sa u 0,6% pacientov s transplantátom obličky (údaje s 2 g), srdca alebo pečene sledovaných počas najmenej 1 roka, ktorí užívali mykofenolátmofetil (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami, vyvinulo lymfoproliferatívne ochorenie alebo lymfóm. Nemelanómové karcinómy kože sa vyskytli u 3,6% pacientov; iné typy malignít sa vyskytli u 1,1% pacientov. 3-ročné údaje o bezpečnosti u pacientov s transplantátom obličky a srdca neodhalili žiadne neočakávané zmeny vo výskyte malignity v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s transplantátom pečene boli sledovaní minimálne 1 rok, ale menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie:

Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií. Riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najčastejšími oportúnnymi infekciami v kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek (údaje s 2 g), srdca a pečene užívajúcich mykofenolátmofetil (2 g alebo 3 g denne) s inými imunosupresívami sledovaných minimálne 1 rok boli mukokutánna kandidóza, CMV virémia/syndróm a herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Deti a dospievajúci (vo veku 2 až 18 rokov):

Druh a frekvencia nežiaducich účinkov v klinických štúdiách s 92 pediatrickými pacientmi vo veku od 2 do 18 rokov, ktorí dostávali perorálnu dávku 600 mg/m² mykofenolátmofetilu dvakrát denne, boli celkovo podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých pacientov po dávke 1 g mykofenolátmofetilu dvakrát denne. Avšak nasledujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou sa v porovnaní s dospelými vyskytli v skupine detí častejšie, obzvlášť u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší pacienti (≥ 65 rokov):

U starších pacientov (≥ 65 rokov) môže byť celkovo zvýšené riziko nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich mykofenolátmofetil ako súčasť kombinácie s inými imunosupresívami môže byť zvýšené riziko určitých infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a edému pľúc v porovnaní s mladšími jedincami.

Iné nežiaduce reakcie:

Nežiaduce reakcie pravdepodobne alebo možno súvisiace s podávaním mykofenolátmofetilu hlásené u ≥ 1/10 a u ≥ 1/100 až < 1/10 pacientov liečených mykofenolátmofetilom v kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi po transplantácii obličky (údaje s 2 g), srdca a pečene sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky mofetilmykofenolátu, hlásené v klinických skúšaniach u pacientov s transplantátom obličky, srdca a pečene liečených mykofenolátmofetilom v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky uvedené podľa frekvencie s použitím nasledujúcich kategórií:

Veľmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Menej časté (≥1/1000 až <1/100)

Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

V rámcikaždej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poznámka: 501 (2 g mykofenolátmofetilu denne), 289 (3 g mykofenolátmofetilu denne) a 277 (2 g i.v. / 3 g perorálne podaného mykofenolátmofetilu denne) pacientov bolo liečených v klinických štúdiách vo fáze III na prevenciu odvrhnutia transplantátu u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie z postmarketingového sledovania:

Nežiaduce reakcie zaznamenané z postmarketingového sledovania mykofenolátmofetilu sú podobné tým, ktoré boli zaznamenané počas kontrolovaných klinických štúdií s pacientmi s transplantátom obličky, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené počas postmarketingového sledovania sú opísané nižšie. Ak je známa aj frekvencia, je uvedená v zátvorkách.

Gastrointestinálne: hyperplázie gingívy (≥1/100 až <1/10), kolitída, vrátane cytomegalovírusovej kolitídy (≥1/100 až <1/10), pankreatitída (≥1/100 až <1/10) a atrofia črevných klkov.

Poruchy spojené s imunosupresiou: závažné život ohrozujúce infekcie vrátane meningitídy, infekčnej endokarditídy, tuberkulózy a atypickej mykobakteriálnej infekcie. Prípady BK vírusovej nefropatie, ako aj JC vírusovej progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane mykofenolátmofetilu.

Boli hlásené agranulocytóza (≥ 1/1000 až < 1/100) a neutropénia; z toho dôvodu sa odporúča

pravidelné sledovanie pacientov, ktorí užívajú mykofenolátmofetil (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mykofenolátmofetilom boli hlásené prípady aplastickej anémie a útlmu kostnej drene, niektoré z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

U pacientov liečených mykofenolátmofetilom boli hlásené prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mykofenolátmofetilom sa pozorovali izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologických vyšetreniach môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak infekcie u imunosuprimovaných pacientov, akými sú pacienti, ktorí užívajú mykofenolátmofetil.

Hypersenzitivita: hlásili sa hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Vrodené poruchy: ďalšie podrobné informácie pozri v časti 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

U pacientov liečených mykofenolátmofetilom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pulmonálnej fibrózy, niektoré boli fatálne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Hlásenia o predávkovaní mykofenolátmofetilom sa získali z klinických štúdií a počas postmarketingového sledovania. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mykofenolátmofetilom môže viesť k nadmernej supresii imunitného systému a k zvýšenej náchylnosti na infekcie a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie mykofenolátmofetilu alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Neočakáva sa, že by hemodialýza odstránila klinicky významné množstvá MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, ako je cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA06.

Mechanizmus účinku

Mykofenolátmofetil je 2-morfolinoetylester MPA. MPA je účinný, selektívny, nekompetitívny a reverzibilný inhibítor inozínmonofosfátdehydrogenázy a preto inhibuje de novo cestu syntézy guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA.

Keďže proliferácia T- a B-lymfocytov závisí zásadne na de novo syntéze purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať záchranné dráhy, MPA má silnejší cytostatický účinok na lymfocyty ako na iné bunky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Mykofenolátmofetil sa po perorálnom podaní rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mykofenolátmofetilu koreluje s koncentráciou MPA, čo sa dokázalo supresiou akútnej rejekcie po transplantácii obličky. Priemerná biologická dostupnosť perorálne podaného mykofenolátmofetilu hodnotená na základe MPA AUC je 94 % v porovnaní s i.v. podaným mykofenolátmofetilom. Pri podávaní mykofenolátmofetilu v dávkach 1,5 g dvakrát denne pacientom s transplantátom obličky nemala potrava žiadny vplyv na rozsah jeho absorpcie (MPA AUC). Avšak v prítomnosti jedla došlo k zníženiu MPA C_max o 40%.

Plazmatické hladiny perorálne podaného mykofenolátmofetilu nie sú systémovo merateľné.

Distribúcia

Približne 6 – 12 hodín po podaní dávky sa ako dôsledok enterohepatálnej recirkulácie zvyčajne pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatických koncentrácií MPA. Pri súbežnom podaní s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne k 40% zníženiu hodnoty AUC MPA, čo poukazuje na významnú enterohepatálnu recirkuláciu. Pri klinicky významných koncentráciách MPA je väzba na plazmatický albumín 97%.

Biotransformácia

MPA sa metabolizuje najmä pomocou glukuronyltransferázy na fenolový glukuronid MPA (MPAG), ktorý je farmakologicky neaktívny.

Eliminácia

Iba zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1% dávky) sa vylučuje močom. Perorálne podanie rádioaktívne značeného mykofenolátmofetilu vedie ku kompletnému získaniu podanej dávky; 93% podanej dávky sa zistilo v moči a 6% v stolici. Väčšia časť podanej dávky (asi 87%) sa vylučuje močom vo forme MPAG.

MPA and MPAG v klinicky bežných koncentráciách sa nedajú odstrániť hemodialýzou. Avšak pri vysokých plazmatických koncentráciách MPAG (> 100 µg/ml) sa hemodialýzou eliminujú malé množstvá MPAG.

V počiatočnom období po transplantácii (<40 dní po transplantácii) boli u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene priemerné hodnoty MPA AUC približne o 30% nižšie a C_max približne o 40% nižšie ako v neskorom potransplantačnom období (3 – 6 mesiacov po transplantácii).

Poškodenie funkcie obličiek:

V štúdii s jednorazovým podaním (6 jedincov/skupina) boli priemerné plazmatické hodnoty MPA AUC pozorované u jedincov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia <25 ml/min/1,73 m²) o 28 – 75% vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s menej závažným poškodením funkcie obličiek. Avšak priemerná hodnota MPAG AUC bola po podaní jednorazovej dávky 3 – 6-krát vyššia u jedincov so závažným poškodením funkcie obličiek ako u jedincov s miernym poškodením funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Viacnásobné dávkovanie mykofenolátmofetiluu u pacientov so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek sa neskúmalo. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov po transplantácii srdca a pečene so závažným chronickým poškodením funkcie obličiek.

Oneskorenie funkcie transplantovaných obličiek:

U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek boli priemerné hodnoty MPA AUC (0–12 h) porovnateľné s hodnotami dosiahnutými u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie transplantátu. Priemerné plazmatické hodnoty MPAG AUC (0-12 h) boli 2 – 3-krát vyššie ako u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie transplantátu. U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek môže byť prechodné zvýšenie voľnej frakcie a plazmatickej koncentrácie MPA. Úprava dávkovania mykofenolátmofetilu sa nezdá byť potrebná.

Poškodenie funkcie pečene:

U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronidačné procesy MPA v pečeni sú v dôsledku pečeňového parenchýmového ochorenia relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak pečeňové ochorenie s prevažne biliárnym poškodením ako je primárna biliárna cirhóza môže mať odlišný vplyv.

Deti a dospievajúci (vo veku od 2 do 18 rokov):

Farmakokinetické parametre sa hodnotili u 49 pediatrických pacientoch po transplantácii obličky užívajúcich mykofenolátmofetil perorálne v dávke 600 mg/m² dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky sa dosiahli podobné hodnoty MPA AUC ako u dospelých pacientov po transplantácii obličky užívajúcich mykofenolátmofetil v dávke 1 g dvakrát denne v počiatočnom a neskorom potransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli v počiatočnom a neskorom potransplantačnom období podobné.

Starší pacienti (≥ 65 rokov):

Farmakokinetické správanie mykofenolátmofetilu sa u starších pacientov oficiálne nehodnotilo.

Perorálne kontraceptíva:

Súbežné podanie mykofenolátmofetilu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súbežného podávania mykofenolátmofetilu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív s obsahom etinylestradiolu (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 mg až 0,15 mg), dezogestrelu (0,15 mg) alebo gestodénu (0,05 mg až 0,10 mg) vykonaná s 18 ženami, ktoré sa nepodrobili transplantácii (neužívajúce iné imunosupresíva) počas troch po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv mykofenolátu na účinok perorálnych kontraceptív spočívajúci v supresii ovulácie. Sérové hodnoty LH, FSH a progesterónu neboli významne ovplyvnené.

V experimentálnych modeloch nebol mykofenolátmofetil tumorogénny. Pri najvyššej dávke testovanej v štúdiách karcinogenity na zvieratách bola systémová expozícia približne 2 – 3 násobná v porovnaní so systémovou expozíciou (AUC alebo C_max) pozorovanou u pacientov po transplantácii obličiek pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň a 1,3 – 2 násobná v porovnaní so systémovou expozíciou (AUC alebo C_max) pozorovanou u pacientov po transplantácii srdca pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň.

Dva testy na hodnotenie genotoxicity (in vitro stanovenie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene myší) preukázali, že mykofenolátmofetil môže spôsobiť chromozomálne aberácie. Tieto účinky môžu súvisieť s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Iné in vitro testy na detekciu génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mykofenolátmofetil podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2 až 3 násobok klinickej expozície pri podaní odporúčanej klinickej dávky 2 g/deň pacientom po transplantácii obličiek a 1,3 – 2 násobok klinickej expozície po podaní odporúčanej klinickej dávky 3 g/deň pacientom po transplantácii srdca. V štúdiách fertility a reprodukcie uskutočnených na potkanoch sa zistilo, že perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň spôsobili vznik malformácií (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeľuste a hydrocefalu) v prvej generácii potomkov bez prítomnosti toxicity matky. Systémová expozícia pri tejto dávke predstavovala asi 0,5 násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3 násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiadny vplyv na fertilitu alebo reprodukčné parametre samíc alebo nasledujúcej generácie.

V štúdiách teratogenity na potkanoch a králikoch sa vyskytli prípady resorpcie a malformácie plodu (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeľuste a hydrocefalu) u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane kardiovaskulárnych a renálnych anomálií ako je ektopia srdca a ektopia obličiek a diafragmatická a umbilikálna hernia), bez prítomnosti toxicity matky. Systémová expozícia pri týchto hladinách bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5 násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň podanej pacientom po transplantácii obličiek a približne 0,3 násobok klinickej expozície odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň podanej pacientom po transplantácii srdca.

Pozri časť 4.6.

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mykofenolátmofetilom na potkanoch, myšiach, psoch a opiciach bol hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa pozorovali pri hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke 2 g/deň podanej príjemcom renálneho transplantátu. U psov boli pozorované gastrointestinálne účinky pri hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako klinická expozícia pri odporúčaných dávkach. Gastrointestinálne a renálne účinky prejavujúce sa dehydratáciou sa tiež pozorovali u opíc po podaní najvyššej dávky (hladiny systémovej expozície rovnaké alebo vyššie ako klinická expozícia). Zdá sa, že predklinický profil toxicity mykofenolátmofetilu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Povidón

Mastenec

Magnéziumstearát

Sodná soľ kroskarmelózy

Obal tablety:

Hypromelóza

Hydroxypropylcelulóza

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol (400)

Čierny oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Neaplikovateľné

2 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PE/PVDC/Al blister

Veľkosti balenia: 50, 100, 120, 150, 180, 250 filmom obalených tabliet

HDPE fľaša

Veľkosti balenia: 50, 150 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Keďže sa v štúdiách na potkanoch a králikoch dokázali teratogénne účinky mykofenolátmofetilu, tablety sa nesmú drviť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0415/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIR

Dátum prvej registrácie: 15.8.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 27.6.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2015