Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06949

Písomná informácia pre používateľa

NAVELBINE ORAL 20 mg

NAVELBINE ORAL 30 mg

mäkké kapsuly

vinorelbíniumtartarát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľasa dozviete:

1. Čo je NAVELBINE ORAL a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete NAVELBINE ORAL

3. Ako užívať NAVELBINE ORAL

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať NAVELBINE ORAL

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je NAVELBINE ORAL a na čo sa používa

NAVELBINE ORAL obsahuje liečivo vinorelbín a patrí do skupiny liekov používaných na liečbu rakoviny, ktoré sa nazývajú alkaloidy z rodu Vinca.

NAVELBINE ORAL sa používa na liečbu niektorých typov rakoviny pľúc a niektorých typov rakoviny prsníka u pacientov starších ako 18 rokov.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete NAVELBINE ORAL

Neužívajte NAVELBINE ORAL

- ak ste alergický na vinorelbín alebo na iné lieky na liečbu rakoviny zo skupiny alkaloidov z rodu Vinca alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak dojčíte.

- ak ste podstúpili operáciu žalúdka alebo tenkého čreva alebo ak máte problémy s črevami.

- ak máte nízky počet bielych krviniek a/alebo krvných doštičiekalebo ak v súčasnosti trpíte alebo ste v nedávnej minulosti trpeli závažnou infekciou(počas posledných 2 týždňov).

- ak sa plánujete dať zaočkovať proti žltej zimnici alebo ak ste toto očkovanie práve podstúpili.

- ak potrebujete dlhodobú liečbu kyslíkom.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať NAVELBINE ORAL, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, ak:

- ste v minulosti prekonali srdcový záchvat alebo silnú bolesť v hrudníku,

- máte výrazne zníženú schopnosť vykonávať činnosti každodenného života,

- ste podstúpili liečbu ožarovaním, pri ktorej bola ožarovaným miestom pečeň,

- máte prejavy alebo príznaky infekcie (ako napríklad horúčka, zimnica, kašeľ),

- sa plánujete dať zaočkovať. Súbežne s liekom NAVELBINE ORAL sa neodporúča používať živé, oslabené očkovacie látky (napr. očkovaciu látku proti osýpkam, príušniciam, ružienke), pretože sa môže zvýšiť riziko život ohrozujúcich ochorení vyvolaných očkovacou látkou,

- máte závažné ochorenie pečene, ktoré nesúvisí s vašou rakovinou,

- ste tehotná.

Pred začiatkom liečby liekom NAVELBINE ORAL a počas liečby vám urobia vyšetrenie krvného obrazu, aby sa zistilo, či je liečba pre vás bezpečná. Ak výsledky tohto vyšetrenia nebudú uspokojivé, vaša liečba sa môže odložiť a budú vám robiť ďalšie vyšetrenia dovtedy, kým sa hodnoty neupravia na normálny stav.

Deti a dospievajúci

Liek sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov.

Iné lieky a NAVELBINE ORAL

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Váš lekár musí byť zvlášť opatrný, ak užívate nasledujúce lieky:

- lieky na riedenie krvi (antikoagulanciá),

- lieky proti epilepsii s obsahom fenytoínu,

- liek proti hubovým infekciám s obsahom itrakonazolu,

- liek proti rakovine obsahujúci mitomycín C alebo lapatinib,

- lieky, ktoré narúšajú imunitný systém, ako napríklad cyklosporín a takrolimus.

Súbežné podávanie lieku NAVELBINE ORAL s inými liekmi so známym škodlivým účinkom na kostnú dreň (nepriaznivo ovplyvňujúcim počet bielych a červených krviniek a počet krvných doštičiek) môže taktiež zhoršiť niektoré vedľajšie účinky.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože existuje možné riziko pre vaše dieťa. Ak užívate liek NAVELBINE ORAL, nesmiete dojčiť.

Ženy v plodnom veku musia počas liečby a počas 3 mesiacov po liečbe používať účinnú metódu antikoncepcie.

Mužom, ktorí sa liečia liekom NAVELBINE ORAL sa odporúča, aby počas liečby a počas 3 mesiacov po liečbe nesplodili dieťa a aby sa pred liečbou poradili o možnostiach konzervácie spermií, pretože liek NAVELBINE ORAL môže u nich narušiť plodnosť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Tak ako v ostatných prípadoch, neveďte vozidlá, ak sa necítite dobre alebo ak vám to lekár neodporučil.

NAVELBINE ORAL obsahuje sorbitol a etanol

Tento liek obsahuje sorbitol. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkoholu), menej ako 100 mg v jednej dávke, toto malé množstvo nebude mať na vás žiadny vplyv.

3. Ako užívať NAVELBINE ORAL

Pred začiatkom liečby liekom NAVELBINE ORAL a počas liečby vám váš lekár skontroluje krvný obraz. Váš lekár vám povie koľko kapsúl a akú silu (t.j. množstvo liečiva) máte užívať, ako často máte kapsuly užívať a ako dlho v závislosti od výsledkov krvného obrazu, od veľkosti povrchu vášho tela a od vášho celkového stavu.

Celková dávka nesmie nikdy prekročiť 160 mg týždenne.

NAVELBINE ORAL nesmiete nikdy užívať viac ako jedenkrát týždenne.

Vždyužívajte tento liekpresne tak, ako vámpovedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pred otvorením blistrov obsahujúcich liek NAVELBINE ORAL sa uistite, že kapsuly nie sú poškodené, pretože tekutina v kapsulách je dráždivá látka a môže byť škodlivá, ak sa dostane do kontaktu s pokožkou, očami alebo sliznicou. Ak k takémuto kontaktu dôjde, postihnuté miesto si ihneď dôkladne umyte.

Neprehĺtajte žiadne poškodené kapsuly; vráťte ich lekárovi alebo lekárnikovi.

Otvorenie „snímateľno-pretláčacieho“ blistra:

1. Nožnicami rozstrihnite blister pozdĺž čiernej bodkovanej čiary.

2. Snímte fóliu z mäkkého plastu.

3. Pretlačte kapsulu cez hliníkovú fóliu.

UžívanieliekuNAVELBINE ORAL:

 Mäkkú kapsulu NAVELBINE ORAL prehltnite celú spolu s vodou, najlepšie s ľahkým jedlom. Nemá sa užívať s horúcim nápojom, pretože to spôsobí príliš rýchle rozpustenie kapsuly.

 Kapsuly nežuvajte ani necmúľajte.

 Ak kapsulu omylom rozžujete alebo pocmúľate, ihneď si dôkladne vypláchnite ústa a oznámte to svojmu lekárovi.

 Ak budete počas niekoľkých hodín po užití NAVELBINE ORAL vracať, okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom. Túto dávku už znovu neužívajte.

Ak užívate liek proti vracaniu

Pri liečbe liekom NAVELBINE ORAL sa môže objaviť vracanie (pozri časť 4. Možné vedľajšie účinky). Ak vám váš lekár predpísal liek proti vracaniu, vždy ho užite presne tak, ako vám povedal váš lekár. NAVELBINE ORAL užívajte počas ľahkého jedla; pomôže to znížiť pocit nevoľnosti.

Ak užijete viac lieku NAVELBINE ORAL, ako máte

Ak ste užili väčšie množstvo lieku NAVELBINE ORAL ako je predpísaná dávka,okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom.Môžu sa u vás objaviť závažné príznaky súvisiace so zložkami vo vašej krvi a môžu sa u vás objaviť príznaky infekcie (ako napríklad horúčka, zimnica, kašeľ). Okrem toho sa môže objaviť aj silná zápcha.

Ak zabudnete užiť liek NAVELBINE ORAL

Neužívajte dvojnásobnú dávku,aby ste nahradili vynechanú dávku. Skontaktujte sa so svojím lekárom, ktorý rozhodne o náhradnom termíne podania vašej dávky.

Ak prestanete užívať liek NAVELBINE ORAL

Váš lekár rozhodne o tom, kedy máte vašu liečbu ukončiť. Ak však chcete vašu liečbu ukončiť skôr, musíte sa so svojím lekárom porozprávať o ďalších možnostiach liečby.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u váspočas užívania lieku NAVELBINE ORALobjavíktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov, okamžitesa obráťte na svojho lekára:

• príznaky závažnej infekcie, napríklad kašeľ, horúčka, zimnica,

• silná zápcha sprevádzaná bolesťou brucha, kedy sa vám počas niekoľkých dní nepodarí vyprázdniť črevá,

• silný závrat, točenia hlavy pri vstávaní, môžu to byť príznaky závažného zníženia tlaku krvi,

• silná bolesť hrudníka, ktorá je pre vás neobvyklá, tieto príznaky môžu byť dôsledkom tzv. ischemickej choroby srdca,

• ťažkosti s dýchaním, závrat, pokles krvného tlaku, vyrážka postihujúca celé telo alebo opuch očných viečok, tváre, pier alebo hrdla, čo môžu byť príznaky alergickej reakcie.

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

Bakteriálne, vírusové a hubové infekcie, žalúdočné ťažkosti; hnačka; zápcha; bolesť brucha; nevoľnosť; vracanie; zápal alebo tvorba vriedkov v ústach alebo v hrdle (stomatitída); útlm kostnej drene, pokles počtu bielych krviniek, pokles počtu červených krviniek (anémia), ktorý môže viesť k zblednutiu pokožky a môže spôsobiť slabosť alebo dýchavičnosť; pokles počtu krvných doštičiek (trombocytopénia), ktorý zvyšuje riziko vzniku krvácania alebo tvorby krvných podliatin; strata niektorých reflexných reakcií, občasné poruchy vo vnímaní dotyku; vypadávanie vlasov (alopécia), ktoré zvyčajne nie je závažné; únava, malátnosť, horúčka, úbytok telesnej hmotnosti, nechutenstvo.

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

Bakteriálne, vírusové a hubové infekcie s nedostatočným počtom určitého typu bielych krviniek, problémy s koordináciou pohybov svalov; poruchy videnia; dýchavičnosť, ťažkosti s močením; ďalšie urogenitálne poruchy, poruchy spánku; bolesť hlavy; závrat; poruchy vnímania chuti, poruchy zraku, vysoký alebo nízky tlak krvi, kašeľ, zápal pažeráka, ťažkosti s prehĺtaním jedla alebo tekutín;poruchy funkcie pečene, kožné reakcie; zvýšenie telesnej hmotnosti; bolesť kĺbov, bolesť čeľuste, bolesť svalov; bolesť v rôznych miestach tela a bolesť v mieste nádoru, zimnica.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

Nepriechodnosť čriev, porucha koordinácie pohybov.

Neznáme (častosť sa nedá určiť z dostupných údajov):

Infekcia postihujúca celé telo spojená s poklesom počtu bielych krviniek (neutropenická sepsa), komplikovaná septikémia (šírenie infekcie krvným obehom), nízka hladina sodíka v krvi, ktorá môže spôsobiť príznaky ako únava, zmätenosť, svalové zášklby a strata vedomia; krvácanie v tráviacom trakte; srdcový záchvat (infarkt myokardu).

Liek NAVELBINE je dostupný aj vo forme infúzneho koncentrátu, ktorý sa podáva vnútrožilovo cez žilu. V zozname uvedenom nižšie sú uvedené vedľajšie účinky, ktoré sa hlásili iba pri liečbe infúznym koncentrátom lieku NAVELBINE a pri vašom lieku sa nepozorovali, ale ich výskyt nie je možné vylúčiť.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

Ťažkosti s dýchaním (bronchospazmus); pocit studených rúk a nôh; návaly horúčavy, septikémia (šírenie infekcie krvným obehom).

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

ochorenie pľúc(intersticiálna pneumopatia, ktorá je niekedy smrteľná); zápal podžalúdkovej žľazy, závažná hypotenzia (závažný pokles krvného tlaku) a kolaps.

Neznáme (častosť sa nedá určiť z dostupných údajov):

Alergické reakcie postihujúce celé telo. Ide o závažné reakcie, ktoré môžu spôsobiť závažné problémy s dýchaním, závrat, vyrážku na celom cele alebo opuch očných viečok, pier alebo krku (anafylaktický šok, anafylaxia, anafylaktoidné reakcie), nízka hladina sodíka z dôvodu nadmernej tvorby hormónu, ktorý spôsobuje zadržiavanie tekutín a vedie k slabosti, únave a pocitu zmätenosti (syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu – SIADH).

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať liek NAVELBINE ORAL

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Neužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C - 8 °C, v pôvodnom obale.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo NAVELBINE ORAL obsahuje

• Liečivo je: 20 mg alebo 30 mg vinorelbínu (vo forme tartarátu).

• Ďalšie zložky sú:

Roztok v kapsule obsahuje: bezvodý etanol, čistenú vodu, glycerol, makrogol 400.

Obal kapsuly obsahuje: želatínu, glycerol 85 %, dehydratovaný sorbitol,stredne nasýtené triacylglyceroly a53 % roztok fosfolipidov,

farbivá: NAVELBINE ORAL 20 mg:žltý oxid železitý (E172) a oxid titaničitý (E171),

NAVELBINE ORAL 30 mg: červený oxid železitý (E172) a oxid titaničitý ( E171),

jedlý atrament: košenilový extrakt (E120), hypromelóza, propylénglykol (na označenie kapsúl).

Ako vyzerá liek NAVELBINE ORAL a obsah balenia

NAVELBINE ORAL 20 mg: mäkké kapsuly sú svetlohnedé s označením «N20».

NAVELBINE ORAL 30 mg: mäkké kapsuly sú ružové s označením «N30».

20 mg a 30 mg mäkké kapsuly sú dostupné v balení obsahujúcom 1 blister s 1 mäkkou kapsulou.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Pierre Fabre Medicament

45 Place Abel Gance

92 100 BOULOGNE Cedex,

Francúzsko

Výrobca:

PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION

Aquitaine Pharm International

Avenue du Béarn

64320 Idron, Francúzsko.

NAVELBINE: registrovaná obchodná známka spoločnosti PIERRE FABRE MEDICAMENT

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná vo februári 2014.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/06949

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

NAVELBINE ORAL 20 mg

NAVELBINE ORAL 30 mg

mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

NAVELBINE ORAL 20 mg: jedna mäkká kapsula obsahuje 20 mg vinorelbínu vo forme vinorelbíniumtartarátu.

NAVELBINE ORAL 30 mg: jedna mäkká kapsula obsahuje 30 mg vinorelbínu vo forme vinorelbíniumtartarátu.

Pomocné látky so známym účinkom: etanol, sorbitol

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

mäkká kapsula

NAVELBINE ORAL 20 mg: mäkké kapsuly sú svetlohnedé s označením «N20».

NAVELBINE ORAL 30 mg: mäkké kapsuly sú ružové s označením «N30».

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nemalobunkový bronchogénny karcinóm.

Karcinóm prsníka v pokročilom štádiu (Advanced Breast Cancer ‑ ABC).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí pacienti

 Pri monoterapii:

odporúčaný režim je:

Prvé tri podania:

60 mg/m²telesného povrchu, podávané jedenkrát týždenne.

Následné podania:

Po treťom podaní sa odporúča zvýšiť dávku NAVELBINE ORAL na 80 mg/m² jedenkrát týždenne, s výnimkou pacientov, u ktorých počas prvých troch podaní dávky 60 mg/m²klesol počet neutrofilov jedenkrát pod 500/mm³alebo viac ako jedenkrát v rozmedzí 500 až 1 000/mm³.

Počet neutrofilov počas prvých troch podaní 60 mg/m2/týždeň	Počet neutrofilov > 1 000	Počet neutrofilov ≥ 500 a < 1 000 (1 prípad)	Počet neutrofilov > 500 a < 1 000 (2 prípady)	Počet neutrofilov < 500
Odporúčaná dávka, počnúc 4. podaním	80	80	60	60

Úprava dávky

Ak je pri naplánovanom podaní dávky 80 mg/m²počet neutrofilov pod 500/mm³alebo bol viac ako jedenkrát v rozmedzí 500 až 1 000/mm³, podanie sa má odložiť až do normalizácie ich počtu a počas 3 nasledujúcich podaní sa má dávka znížiť z 80 na 60 mg/m²týždenne.

Počet neutrofilov po 4. podaní 80 mg/m2/týždeň	Počet neutrofilov > 1 000	Počet neutrofilov ≥ 500 a < 1 000 (1 prípad)	Počet neutrofilov ≥ 500 a < 1 000 (2 prípady)	Počet neutrofilov < 500
Odporúčaná dávka, počnúc ďalším podaním	80		60

Dávka sa môže znovu zvýšiť zo 60 na 80 mg/m²týždenne, ak počas 3 podaní dávky 60 mg/m²počet neutrofilov neklesol pod 500/mm³alebo nebol viac než jedenkrát v rozmedzí 500 až 1 000/mm³, a to podľa pravidiel predtým definovaných pre prvé 3 podania.

 Pri kombinovaných režimoch sa dávka a schéma podávania upravia podľa liečebného protokolu.

Na základe údajov z klinických štúdií sa preukázalo, že perorálna dávka 80 mg/m²zodpovedá 30 mg/m²podaným intravenózne a 60 mg/m²zodpovedá 25 mg/m².

Tieto údaje tvorili východisko pre kombinované režimy, pri ktorých sa strieda intravenózne a perorálne podanie, pokiaľ je to výhodnejšie pre pacienta.

Pri kombinovaných režimoch sa dávka a schéma podávania upravia podľa liečebného protokolu.

Ani u pacientov s telesným povrchom (TP) ≥ 2 m²celková dávka nesmie nikdy prekročiť 120 mg týždenne pri podávaní dávky 60 mg/m²a 160 mg týždenne pri podávaní dávky 80 mg/m².

Spôsob podávania

NAVELBINE ORAL sa musí podávať výhradne perorálnou cestou.

Kapsula NAVELBINE ORAL sa má prehltnúť spolu s vodou a nemá sa žuvať ani cmúľať. Kapsula sa odporúča užívať s malým množstvom jedla.

Podávanie u starších pacientov

V klinickej praxi sa u starších pacientov nezistili významné rozdiely týkajúce sa odpovede na liečbu, hoci u niektorých z týchto pacientov nemožno vylúčiť vyššiu citlivosť. Farmakokinetika vinorelbínu sa vplyvom veku nemení (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí neboli stanovené, a preto sa podanie tohto lieku neodporúča (pozri časť 5.1).

Podávanie u pacientov s hepatálnou insuficienciou

Pacientom s ľahkou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu < 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (Upper Limit of Norm ‑ ULN) a hodnota ALT a/alebo AST v rozmedzí 1,5- až 2,5-násobku ULN) sa NAVELBINE ORALmôže podávať v štandardnej dávke 60 mg/m²/týždeň. Pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu v rozmedzí1,5- až 3-násobku ULN, a to bez ohľadu na hladiny nezávisle od ALT a AST) sa vyžaduje NAVELBINE ORALpodávať v dávke 50 mg/m²/týždeň. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča podanie lieku NAVELBINE ORAL, pretože nie je k dispozícii dostatok údajov u týchto pacientov, aby bolo možné stanoviť farmakokinetiku, bezpečnosť a účinnosť (pozri časti 4.4, 5.2).

Podávanie u pacientov s renálnou insuficienciou

Vzhľadom na to, že obličkami sa vylučuje iba malé množstvo liečiva, z farmakokinetického hľadiska nie je dôvod na zníženie dávky NAVELBINE ORALu pacientov so závažnou renálnou insuficienciou (pozri časti 4.4, 5.2).

Pri podávaní NAVELBINE ORAL sa musí dodržiavať špecifický návod (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

 Známa precitlivenosť na vinorelbín alebo na iné alkaloidy z rodu Vinca, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

 Ochorenia významne ovplyvňujúce absorpciu lieku.

 Predchádzajúca radikálna chirurgická resekcia žalúdka alebo tenkého čreva.

 Počet neutrofilov < 1 500/mm³alebo ťažká infekcia, prebiehajúca alebo nedávno sa vyskytujúca (v priebehu posledných 2 týždňov).

 Počet trombocytov < 100 000/mm³.

 Laktácia (pozri časť 4.6).

 Pacienti, ktorí potrebujú dlhodobú oxygenoterapiu.

 Kombinácia s vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

NAVELBINE ORAL musí predpísať lekár, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie a ktorý má k dispozícii vybavenie na monitorovanie cytotoxických liekov.

Ak pacient omylom rozžuje alebo pocmúľa kapsulu, jej tekutý obsah je dráždivá látka.

V takomto prípade treba ústa vypláchnuť vodou alebo najlepšie fyziologickým roztokom.

V prípade, že je kapsula rozlomená alebo poškodená, jej tekutý obsah je dráždivá látka, a preto môže pri kontakte s pokožkou, sliznicou alebo očami spôsobiť ich poškodenie. Poškodené kapsuly sa nesmú prehltnúť a musia sa vrátiť do lekárne alebo lekárovi, aby mohli byť náležitým spôsobom zlikvidované. Ak dôjde ku kontaktu s obsahom kapsuly, postihnuté miesto treba ihneď dôkladne umyť vodou alebo najlepšie fyziologickým roztokom.

Ak v priebehu niekoľkých hodín po užití lieku dôjde k vracaniu, podanie tejto dávky sa v žiadnom prípade nesmie zopakovať. Podporná liečba 5HT₃antagonistami (napr. ondansetrón, granisetrón) môže znížiť výskyt vracania (pozri časť 4.5).

Mäkké kapsuly NAVELBINE ORAL sú spájané s vyšším výskytom nauzey/vracania ako i. v. forma lieku. Odporúča sa primárna profylaxia antiemetikami.

Z dôvodu obsahu sorbitolu pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tieto kapsuly.

Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkohol), menej ako 100 mg v jednej dávke.

Počas liečby sa musí vykonávať dôkladné monitorovanie hematologických parametrov (v deň každého ďalšieho podania treba stanoviť hladinu hemoglobínu a počet leukocytov, neutrofilov a trombocytov).

Dávkovanie sa má určiť podľa hematologického stavu.

 Ak je počet neutrofilov pod 1 500/mm³a/alebo počet trombocytov pod 100 000/mm³, liečba sa má odložiť až do normalizácie ich počtu.

 Informácie o zvýšení dávky zo 60 na 80 mg/m²týždenne po treťom podaní si pozrite, prosím, v časti 4.2.

 Ak je pri podávaní dávky 80 mg/m²počet neutrofilov pod 500/mm³alebo bol viac než jedenkrát v rozmedzí 500 až 1 000/mm³, podanie sa má nielen odložiť, ale taktiež treba dávku znížiť na 60 mg/m²týždenne. Je možné opätovne zvýšiť dávku zo 60 na 80 mg/m²týždenne, pozri časť 4.2.

Počas klinických štúdií, v ktorých sa liečba začala dávkou 80 mg/m², vznikli u niekoľkých pacientov, vrátane pacientov so slabým výkonnostným stavom, závažné neutropenické komplikácie. Preto sa ako počiatočná dávka odporúča 60 mg/m²a ak je dobre znášaná, môže sa zvýšiť na 80 mg/m²tak, ako je to popísané v časti 4.2.

Ak sú u pacientov prítomné prejavy alebo príznaky poukazujúce na infekciu, musia podstúpiť bezodkladné vyšetrenie.

Osobitné opatrenia pri používaní

Osobitná obozretnosť je potrebná pri predpisovaní tohto lieku pacientom

 s ischemickou chorobou srdca v anamnéze (pozri časť 4.8),

 so slabým výkonnostným stavom.

NAVELBINE ORAL sa nemá podávať súbežne s rádioterapiou, ak ožarované pole zahŕňa pečeň.

Kombinácia tohto lieku a očkovacej látky proti žltej zimnici je špecificky kontraindikovaná a neodporúča sa podávať ho súbežne s ďalšími živými oslabenými vakcínami. Musí sa postupovať obozretne pri podávaní lieku NAVELBINE ORAL v kombinácii so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 (pozri časť 4.5) a neodporúča sa podávať ho v kombinácii s fenytoínom (tak ako všetky cytotoxiká) a s itrakonazolom (tak ako všetky alkaloidy z rodu Vinca).

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa sledovalo podávanie NAVELBINE ORAL v nasledujúcich dávkach:

- 60 mg/m² u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu < 1,5-násobok ULN a hodnota ALT a/alebo AST od 1,5- do 2,5-násobku ULN);

- 50 mg/m² u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu v rozmedzí 1,5- až 3-násobku ULN, a to bez ohľadu na hladiny ALT a AST).

Pri sledovaných dávkach nebola bezpečnosť a farmakokinetika vinorelbínu u týchto pacientov zmenená. NAVELBINE ORAL nebol sledovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, a preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2, 5.2).

Keďže obličkami sa vylučuje iba malé množstvo liečiva, z farmakokinetického hľadiska nie je dôvod na zníženie dávky NAVELBINE ORAL u pacientov s poruchou funkcie obličiek(pozri časti 4.2, 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spoločné pre všetky cytotoxiká:

Keďže pri nádorových ochoreniach je zvýšené riziko trombózy, často sa pri nich podávajú antikoagulanciá. Vysoká intraindividuálna variabilita zrážanlivosti krvi v priebehu ochorenia a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenie frekvencie monitorovania INR (medzinárodného normalizovaného pomeru), ak sa dospelo k rozhodnutiu liečiť pacienta perorálnymi antikoagulanciami.

 Kontraindikované súbežné použitie:

Vakcína proti žltej zimnici: existuje riziko vzniku smrteľného systémového ochorenia vyvolaného očkovaním.

 Neodporúčané súbežné použitie:

Živé, oslabené vakcíny (informácie o vakcíne proti žltej zimnici si pozrite v uvedenom kontraindikovanom súbežnom použití): riziko vzniku potenciálne smrteľného systémového ochorenia vyvolaného očkovaním. Toto riziko sa zvyšuje u pacientov, ktorých imunitný systém už je potlačený v dôsledku základného ochorenia. Odporúča sa použiť inaktivovanú vakcínu (napr. proti poliomyelitíde), pokiaľ je k dispozícii.

Fenytoín: riziko exacerbácie kŕčov následkom poklesu absorpcie fenytoínu v tráviacom trakte vyvolaného cytotoxickým liekom alebo straty účinnosti cytotoxického lieku v dôsledku zvýšenia hepatálneho metabolizmu vyvolaného fenytoínom.

 Súbežné použitie, ktoré treba zvážiť:

Cyklosporín, takrolimus: nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

Interakcie špecifické pre alkaloidy z rodu Vinca:

 Neodporúčané súbežné použitie:

Itrakonazol: zvýšenie neurotoxicity alkaloidov z rodu Vinca v dôsledku poklesu ich hepatálneho metabolizmu.

 Súbežné použitie, ktoré treba zvážiť:

Mitomycín C: je zvýšené riziko vzniku bronchospazmov a dyspnoe, v zriedkavom prípade bola pozorovaná intersticiálna pneumonitída.

 Keďže alkaloidy z rodu Vinca sú známe ako substráty pre P‑glykoproteín a keďže sa neuskutočnila špecifická štúdia, musí sa postupovať obozretne pri podávaní NAVELBINE ORAL v kombinácii so silnými modulátormi tohto membránového transportéra.

Interakcie špecifické pre vinorelbín:

Kombinácia lieku NAVELBINE ORALa iných liekov so známym toxickým účinkom na kostnú dreň pravdepodobne zvyšuje myelosupresívne nežiaduce účinky.

Pri podávaní NAVELBINE ORAL v kombinácii s cisplatinou počas niekoľkých cyklov liečby nedochádza k žiadnej vzájomnej farmakokinetickej interakcii. Avšak výskyt granulocytopénie súvisiacej s použitím NAVELBINE ORAL v kombinácii s cisplatinou bol vyšší než pri podávaní lieku NAVELBINE ORALv monoterapii.

Pri podávaní NAVELBINE ORAL v kombinácii s niekoľkými ďalšími chemoterapeutikami (paklitaxel, docetaxel, kapecitabín a perorálny cyklofosfamid) nebola pozorovaná žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia.

Keďže na metabolizme vinorelbínu sa podieľa hlavne CYP 3A4, kombinácia so silnými inhibítormi tohto izoenzýmu (napr. s ketokonazolom, itrakonazolom) môže zvýšiť koncentrácie vinorelbínu v krvi a kombinácia so silnými induktormi tohto izoenzýmu (napr. s rifampicínom, fenytoínom) môže znížiť koncentrácie vinorelbínu v krvi.

Antiemetiká, ako napríklad 5HT₃antagonisty (napr. ondansetrón, granisetrón), nemenia farmakokinetiku mäkkých kapsúl lieku NAVELBINE ORAL (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie vinorelbínu a lapatinibu v jednej klinickej štúdii fázy I naznačilo zvýšený výskyt neutropénie stupňa 3/4. Vtejtoštúdiijeodporúčanádávkaintravenóznejformyvinorelbínuv trojtýždňovom režime dávkovania 1.deňa 8.deň22,5mg/m²vkombináciis lapatinibom podávaným každý deň v dávke1 000mg. Tentotypkombinácie sa má podávaťsopatrnosťou.

Jedlo nepozmeňuje farmakokinetiku vinorelbínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie je k dispozícii dostatok údajov o použití vinorelbínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryotoxicitu a teratogenitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov štúdií na zvieratách a farmakologického účinku lieku existuje riziko embryonálnych a fetálnych abnormalít.

NAVELBINE ORAL sa nemá podávať počas gravidity, ak individuálny očakávaný prínos zreteľne neprevažuje nad potenciálnym rizikom lieku. Ak pacientka otehotnie počas liečby, má byť informovaná o rizikách pre plod a má byť starostlivo sledovaná. Pacientke sa má poskytnúť genetické poradenstvo.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ďalšie 3 mesiace po liečbe(pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa vinorelbín vylučuje do ľudského mlieka.

V štúdiách na zvieratách sa vylučovanie vinorelbínu do mlieka nesledovalo.

Nie je možné vylúčiť riziko pre dojča, preto sa dojčenie musí pred začiatkom liečby s NAVELBINE ORALukončiť (pozri časť 4.3).

Fertilita

Mužom liečeným s liekom NAVELBINE ORALsa odporúča, aby nesplodili dieťa počas liečby a počas minimálne 3 mesiacov po liečbe (pozri časť 4.3). Pred začatím liečby sa má odporučiť konzervácia spermií pre riziko ireverzibilnej neplodnosti ako následku liečby vinorelbínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale na základe údajov o farmakodynamickom profile vinorelbín neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov liečených vinorelbínom je však nutná obozretnosť vzhľadom na niektoré nežiaduce účinky tohto lieku (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Celková hlásená frekvencia výskytu nežiaducich účinkov bola určená na základe klinických štúdií s 316 pacientmi (132 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc a 184 pacientok s karcinómom prsníka), ktorým bol podávaný NAVELBINE ORAL v odporúčanom režime (prvé tri podania dávky 60 mg/m²/týždeň a následne 80 mg/m²/týždeň).

Nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a podľa frekvencie.

Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené v období po uvedení lieku na trh sú doplnené podľa klasifikácie MedDRA s frekvenciou neznáme.

Reakcie boli popísané s použitím všeobecných kritérií toxicity Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute ‑ NCI).

Veľmi časté	≥ 1/10
Časté	≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté	≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé	≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé	< 1/10 000
Neznáme	častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov

Nežiaduce účinky hlásené pri mäkkých kapsulách NAVELBINE ORAL:

Skúsenosti z obdobia pred uvedením lieku na trh:

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek sú útlm kostnej drene spojený s neutropéniou, anémiou a trombocytopéniou, gastrointestinálna toxicita spojená s nauzeou, vracaním, hnačkou, stomatitídou a zápchou. Únava a horúčka boli taktiež hlásené veľmi často.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh:

Mäkké kapsuly NAVELBINE ORAL sa používajú v monoterapii alebo v kombinácii s ďalšími chemoterapeutikami, ako cisplatina, kapecitabín.

Počas obdobia po uvedení lieku na trh sa zistilo, že najčastejšie postihnuté triedy orgánových systémov sú: poruchy krvi a lymfatického systému, poruchy gastrointestinálneho traktu a celkové poruchy a reakcie v mieste podania. Táto informácia je v zhode so skúsenosťami z obdobia pred uvedením lieku na trh.

 Infekcie a nákazy

Veľmi časté: bakteriálne, vírusové alebo mykotické infekcie bez neutropénie na rôznych miestach G1-4: 12,7 %; G3-4: 4,4 %.

Časté: bakteriálne, vírusové alebo mykotické infekcie následkom útlmu kostnej drene a/alebo oslabenia imunitného systému (neutropenické infekcie) sú zvyčajne reverzibilné pri náležitej liečbe.

neutropenická infekcia G3-4: 3,5 %.

Neznáme: neutropenická sepsa.

komplikovaná septikémia, niekedy smrteľná.

 Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: útlm kostnej drene vedúci hlavne k neutropénii G1-4: 71,5 %; G3: 21,8 %; G4: 25,9 % je reverzibilný a je toxickým účinkom limitujúcim dávku.

leukopénia G1-4: 70,6 %; G3: 24,7 %; G4: 6 %.

anémia G1-4: 67,4 %; G3-4: 3,8 %.

trombocytopénia G1-2: 10,8 %.

Časté: neutropénia 4. stupňa spojená s horúčkou nad 38 °C vrátane febrilnej neutropénie: 2,8 %.

 Poruchy metabolizmu a výživy

Neznáme: závažná hyponatriémia.

 Psychické poruchy

Časté: insomnia G1-2: 2,8 %.

 Poruchy nervového systému

Veľmi časté: neurosenzorické poruchy G1-2: 11,1 % sa obvykle obmedzovali na stratu šľachových reflexov a ojedinele boli závažné.

Časté: neuromotorické poruchy G1-4: 9,2 %; G3-4: 1,3 %.

bolesť hlavy: G1-4: 4,1 %, G3-4: 0,6 %.

závraty: G1-4: 6 %; G3-4: 0,6 %.

poruchy vnímania chuti: G1-2: 3,8 %.

Menej časté: ataxia 3. stupňa: 0,3 %.

 Poruchy oka

Časté: poruchy videnia G1-2: 1,3 %.

 Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Neznáme: infarkt myokardu u pacientov so srdcovými ochoreniami v anamnéze alebo s rizikovými faktormi srdcových ochorení.

 Poruchy ciev

Časté: hypertenzia G1-4: 2,5 %; G3-4: 0,3 %.

hypotenzia G1-4: 2,2 %; G3-4: 0,6 %.

 Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: dyspnoe G1-4: 2,8 %; G3-4: 0,3 %.

kašeľ: G1-2: 2,8 %

 Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nauzea G1-4: 74,7 %; G3-4: 7,3 %.

vracanie G1-4: 54,7 %; G3-4: 6,3 %; podporná liečba (napríklad perorálnymi setrónmi) môže znížiť výskyt nauzey a vracania.

hnačka G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7 %.

anorexia G1-4: 38,6 %; G3-4: 4,1 %.

stomatitída G1-4: 10,4 %; G3-4: 0,9 %.

bolesť brucha: G1-4: 14,2 %.

zápcha G1-4: 19 %; G3-4: 0,9 %. Predpísanie laxatív môže byť vhodné u pacientov, ktorí majú zápchu v predchádzajúcej anamnéze a/alebo ktorí podstupujú súbežnú liečbu morfínom alebo mimetikami morfínového typu.

žalúdočné poruchy: G1-4: 11,7 %.

Časté: ezofagitída G1-3: 3,8 %; G3: 0,3 %.

dysfágia: G1-2: 2,3 %.

Menej časté: paralytický ileus G3-4: 0,9 % (výnimočne smrteľný). Liečba sa môže znovu začať po obnovení normálnej pohyblivosti čriev.

Neznáme: gastrointestinálne krvácanie.

 Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: poruchy funkcie pečene: G1-2: 1,3 %.

 Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: môže sa vyskytnúť alopécia, zvyčajne ľahkého charakteru G1-2: 29,4 %.

Časté: kožné reakcie G1-2: 5,7 %.

 Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: artralgia vrátane bolesti čeľuste.

myalgia G1-4: 7 %, G3-4: 0,3 %.

 Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: dyzúria G1-2: 1,6 %

ďalšie urogenitálne poruchy G1-2: 1,9 %.

 Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: únava/malátnosť G1-4: 36,7 %; G3-4: 8,5 %.

horúčka G1-4: 13,0 %, G3-4: 12,1 %.

Časté: bolesť vrátane bolesti v mieste nádoru G1-4: 3,8 %, G3-4: 0,6 %.

triaška: G1-2: 3,8 %.

 Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté: úbytok telesnej hmotnosti G1-4: 25 %, G3-4: 0,3 %.

Časté: prírastok telesnej hmotnosti G1-2: 1,3 %.

Nežiaduce účinky pri infúznom koncentráte NAVELBINE:

Niektoré nežiaduce účinky boli pozorované pri infúznom koncentráte NAVELBINE v období pred uvedením lieku na trh a po jeho uvedení na trh, ktoré neboli hlásené pri mäkkých kapsulách NAVELBINE ORAL. Za účelom poskytnutia kompletnej informácie a podpory bezpečnosti použitia mäkkých kapsúl NAVELBINE ORAL sú tieto nežiaduce účinky uvedené nižšie:

 Infekcie a nákazy

Menej časté: septikémia (veľmi zriedkavo smrteľná).

 Poruchy imunitného systému

Neznáme: systémové alergické reakcie ako anafylaxia, anafylaktický šok alebo anafylaktoidné reakcie.

 Poruchy endokrinného systému

Neznáme: syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).

 Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé: ischemická choroba srdca (angína pektoris, infarkt myokardu).

 Poruchy ciev

Menej časté: návaly tepla a periférny chlad.

Zriedkavé: závažná hypotenzia, kolaps.

 Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej čsté: Môže sa vyskytnúť bronchospazmus tak, ako pri iných alkaloidoch z rodu Vinca.

Zriedkavé: Intersticiálna pneumopatia bola hlásená najmä u pacientov liečených s NAVELBINE v kombinácii s mitomycínom.

 Poruchy gastrointestinálneho traktu

Zriedkavé: pankreatitída.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Predávkovanie mäkkými kapsulami NAVELBINE ORAL môže vyvolať hypopláziu kostnej drene niekedy spojenú s infekciou, horúčkou, paralytickým ileom a poruchami pečene.

Urgentná liečba

Je potrebné prijať všeobecné podporné opatrenia spolu s transfúziou krvi, liečbou rastovými faktormi a širokospektrálnymi antibiotikami, pokiaľ to lekár považuje za nutné. Odporúča sa dôkladné sledovanie funkcie pečene.

Antidotum

Nie je k dispozícii antidotum pri predávkovaní s NAVELBINE ORAL.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Alkaloidy z rodu Vinca (zimozeleň) a ich analógy, ATC kód: L01CA04.

Mechanizmus účinku

NAVELBINE ORAL je antineoplastický liek, cytostatikum, ktorý patrí medzi alkaloidy z rodu Vinca. Na rozdiel od všetkých ostatných alkaloidov z rodu Vinca má vinorelbín zmenenú štruktúru jeho katarantínovej frakcie. Táto na molekulárnej úrovni pôsobí na dynamickú rovnováhu tubulínu v mikrotubulárnom systéme bunky. Inhibuje polymerizáciu tubulínu a prednostne sa viaže na mitotické mikrotubuly, pričom na axonálne mikrotubuly pôsobí až pri dosiahnutí vysokej koncentrácie. Jeho schopnosť špiralizovať tubulín je nižšia než pri vinkristíne.

NAVELBINE ORAL blokuje mitózu vo fáze G2‑M a spôsobuje usmrtenie bunky v interfáze alebo v nasledujúcom mitotickom delení.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť NAVELBINE ORAL u pediatrických pacientov neboli stanovené. Klinické údaje z dvoch štúdií fázy II s jednou liečebnou skupinou, v ktorých sa intravenózny vinorelbín podával 33 a 46 pediatrickým pacientom s rekurentnými solídnymi tumormi, vrátane rabdomyosarkómu, iného sarkómu mäkkých tkanív, Ewingovho sarkómu, liposarkómu, synoviálneho sarkómu, fibrosarkómu, karcinómu centrálneho nervového systému, osteosarkómu a neuroblastómu, v dávkach 30 až 33,75 mg/m² v 1. deň a 8. deň každé 3 týždne alebo jedenkrát týždenne počas 6 týždňov každých 8 týždňov, nepreukázali žiadnu významnú klinickú účinnosť. Profil toxicity bol podobný tomu, ktorý bol hlásený u dospelých pacientov ( pozri časť4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre vinorelbínu sa vyhodnocovali v krvi.

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa vinorelbín rýchlo absorbuje. Po podaní dávky 80 mg/m² sa T_maxdosahuje za 1,5 až 3 hodiny, pri maximálnej plazmatickej koncentrácii (C_max) okolo 130 ng/ml. Absolútna biologická dostupnosť je okolo 40 %. Súbežné požitie jedla neovplyvňuje účinnosť vinorelbínu.

Koncentrácia vinorelbínu v krvi po perorálnom podaní dávky 60 a 80 mg/m² je porovnateľná s koncentráciou liečiva v krvi získanou po intravenóznom podaní dávky 25 a 30 mg/m².

Krvná expozícia vinorelbínu sa zvyšuje úmerne dávke až do 100 mg/m². Interindividuálna variabilita expozície je po intravenóznom a perorálnom podaní podobná.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem je veľký, v priemere 21,2 l.kg^-1(rozsah: 7,5 ‑ 39,7 l.kg^-1), čo svedčí o rozsiahlej tkanivovej distribúcii.

Väzba vinorelbínu na plazmatické bielkoviny je nízka (13,5 %). Naopak je dokázaná silná väzba na krvné bunky, obzvlášť na trombocyty (78 %).

Dochádza k významnej absorpcii vinorelbínu do pľúc, a to na základe vyhodnotenia chirurgických biopsií pľúc, ktoré preukázali koncentráciu až 300-násobne vyššiu, než je koncentrácia v sére. Vinorelbín sa nezistil v centrálnom nervovom systéme.

Biotransformácia

Všetky metabolity vinorelbínu sú tvorené izoformou CYP 3A4 cytochrómov P450, okrem 4‑O‑deacetylvinorelbínu, ktorý je pravdepodobne tvorený karboxylesterázami. 4‑O‑deacetylvinorelbín je jediný aktívny metabolit a hlavný metabolit zistený v krvi.

Nájdené neboli žiadne sulfónové ani glukurónové konjugáty.

Eliminácia

Priemerný konečný polčas vinorelbínu je okolo 40 hodín. Klírens v krvi je vysoký, približuje sa prietoku krvi pečeňou, a je 0,72 l/h/kg (rozsah: 0,32 ‑ 1,26 l/h/kg).

Vylučovanie obličkami je nízke (< 5 % podanej dávky) a tvorí ho hlavne pôvodná zlúčenina. Vylučovanie žlčou je najdôležitejšia cesta vylučovania a to tak nezmeneného vinorelbínu, ktorý predstavuje hlavnú zistenú zlúčeninu, ako aj jeho metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek a pečene

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku vinorelbínu sa nesledoval. Zníženie dávky v prípade zníženej funkcie obličiek však nie je indikované, keďže obličkami sa vylučuje iba malé množstvo vinorelbínu.

Farmakokinetika perorálne podaného vinorelbínu nebola pozmenená po podaní 60 mg/m² pacientom s ľahkou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu < 1,5-násobok ULN a hodnota ALT a/alebo AST od 1,5- do 2,5-násobku ULN) a 50 mg/m² pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu od 1,5- do 3-násobku ULN, a to bez ohľadu na hladiny ALT a AST). K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, a preto je NAVELBINE ORAL u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časti 4.2, 4.4).

Starší pacienti

Štúdia s perorálnym vinorelbínom u starších pacientov ( 70 rokov) s NSCLC preukázala, že farmakokinetika vinorelbínu sa vplyvom veku nemení. Keďže sú však starší pacienti zraniteľnejší, je potrebná obozretnosť pri zvyšovaní dávky mäkkých kapsúl NAVELBINE ORAL (pozri časť 4.2).

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Preukázaná bola úzka súvislosť medzi krvnou expozíciou vinorelbínu a znížením počtu leukocytov alebo polymorfonukleárnych leukocytov (PMN).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vinorelbín vyvolal chromozómové poškodenia, ale v Amesovom teste nebol mutagénny.

Predpokladá sa, že vinorelbín môže u človeka spôsobovať mutagénne účinky (vyvolanie aneuploidie a polyploidie).

V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách nemal vinorelbín letálne ani teratogénne účinky na embryo a plod.

U psov, ktorým sa podával vinorelbín v maximálnej tolerovanej dávke, sa nezistili žiadne hemodynamické účinky; zistilo sa iba niekoľko drobných, nevýznamných porúch repolarizácie tak, ako pri iných skúšaných alkaloidoch z rodu Vinca.

U primátov, ktorým sa podávali opakované dávky vinorelbínu počas 39 týždňov, sa nepozoroval žiaden účinok na kardiovaskulárny systém.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah mäkkej kapsuly: bezvodý etanol, čistená voda, glycerol, makrogol 400.

Obal mäkkej kapsuly: želatína, glycerol 85 %, dehydratovaný sorbitol,stredne nasýtené triacylglyceroly aroztok fosfolipidov 53 %, farbivá: NAVELBINE ORAL 20 mg: žltý oxid železitý (E172) a oxid titaničitý (E171), NAVELBINE ORAL 30 mg: červený oxid železitý (E172) a oxid titaničitý (E171)

Jedlý atrament: košenilový extrakt (E120), hypromelóza, propylénglykol (na označenie kapsúl).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

NAVELBINE ORAL 20 mg: 3 roky

NAVELBINE ORAL 30 mg: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C – 8 °C v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Snímateľno-pretláčací blister z PVC/PVDC/Al s bezpečnostnou vrstvou, škatuľka.

Veľkosť balenia: 1 mäkká kapsula

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

Návod na zaobchádzanie s liekom:

Návod na otvorenie obalu:

1. Rozstrihnite blister pozdĺž čiernej bodkovanej čiary.

2. Snímte fóliu z mäkkého plastu.

3. Pretlačte kapsulu cez hliníkovú fóliu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pierre Fabre Medicament

45, place Abel Gance

92100 BOULOGNE Cedex

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

NAVELBINE ORAL20 mg: 44/0131/02-S

NAVELBINE ORAL 30 mg: 44/0132/02-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22.07.2002

Dátum posledného predĺženia: 10.04.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2014