Príloha č. 3 k notifikácii zmeny v registrácii lieku ev. č. 2106/7757

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku ev. č. 0152/2004

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku ev. č. 2106/0472

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Nebilet ^®5 mg

nebivololi hydrochloridum

tablety

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

BERLIN-CHEMIE AG

MENARINI GROUP

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, SRN

Zloženie

1 tableta obsahuje:

liečivo:

nebivololi hydrochloridum (hydrochlorid nebivololu) 5,45 mg, ekvivalentné nebivololum (nebivolol) 5,00 mg

pomocné látky:

lactosum monohydricum (monohydrát laktózy), maydis amylum (kukuričný škrob), croscarmellosum natricum (sodná soľ kroskarmelózy), hypromellosum (hypromelóza), polysorbatum 80 (polysorbát 80), cellulosum microcrystallinum (mikrokryštalická celulóza), silica colloidalis anhydrica (bezvodý oxid kremičitý), magnesium stearas (stearan horečnatý).

Farmakoterapeutická skupina

Antihypertenzívum

Charakteristika

Nebilet je liek na zníženie vysokého krvného tlaku (kardioselektívny ß-blokátor s vazodilatančným účinkom).

Indikácie

• vysoký krvný tlak (esenciálna hypertenzia)

• stabilné mierne a stredne ťažké chronické srdcové zlyhanie ako prídavná liečba ku štandardnej liečbe u pacientov starších ako 70 rokov.

Kontraindikácie

Nebilet^®5 mg sa nesmie užívať pri precitlivenosti na nebivolol alebo na niektorú z ostatných zložiek lieku, pri nedostatočnej funkcii pečene, počas tehotenstva a v období dojčenia, u detí a dospievajúcich, u pacientov s kardiogénnym šokom, neliečeným oslabením srdcového svalu, pri syndróme sínusového uzla, poruchách vedenia v srdci (SA blok, 2. a 3. stupeň AV bloku), pri kŕčoch priedušiek a prieduškovej astmy v anamnéze, u neliečeného feochromocytómu, pri zvýšenej kyslosti krvi, u pacientov, ktorí majú pulzovú frekvenciu pred liečbou nižšiu ako 50 úderov za minútu (bradykardia), pri veľmi nízkom krvnom tlaku (hypotenzia), u ťažkých prípadov cirkulačnej poruchy v končatinách.

Všeobecné inštrukcie pri používaní blokátorov ß - receptorov

Nebilet^®5 mg sa za niektorých okolností má používať so zvýšenou opatrnosťou: u pacientov starších ako 75 rokov, u pacientov s veľmi nízkym pulzom (menej ako 50 –55 úderov/min v kľude a/alebo so závratmi, slabosťou a vratkou chôdzou);u ochorení srdca: pacientom s ischemickou chorobou srdca je potrebné liečbu ukončiť postupne, napríklad v priebehu jedného až dvoch týždňov;poruchy prietoku krvi v ramenách a nohách;pretrvávajúce problémy s dýchaním;cukrovka: Nebilet^®5 mg neovplyvňuje hladinu krvného cukru, avšak môže maskovať niektoré prejavy nízkej hladiny cukru v krvi (nervozita, tras, rýchly pulz) ;zvýšená funkcia štítnej žľazy: môže maskovať rýchly pulz (tachykardia);alergie: reakcia na peľ alebo iné alergény môže byť intenzívnejšia; psoriáza: Nebilet^®5 mg sa môže použiť len po zvážení pomeru prospech /riziko.

Informujte ošetrujúceho lekára, ak máte uvedené problémy.

Nežiaduce účinky

Hypertenzia

Ak sa Nebilet^®5 mg užíva správne, nežiaduce účinky majú veľmi miernu intenzitu. Častá (frekvencia výskytu menej ako 1 z 10, ale viacej ako 1 zo 100) je bolesť hlavy, závraty a únava a pálenie kože, dýchavičnosť, zápcha, vracanie, hnačka, únava a opuchy spojené so zadržiavaním vody v organizme (edémy).

Menej často (menej ako 1 zo 10, ale viacej ako 1 z 1 000) sa vyskytujú nočné mory, poruchy zraku, pomalý pulz, oslabená činnosť srdcového svalu, niektoré poruchy funkcií srdca (spomalené AV vedenie / AV blok), výrazne nízky krvný tlak, prechodné krívanie (alebo jeho zosilnenie), kŕčom podobné zúženie priedušiek, poruchy trávenia, plynatosť, vracanie, kožné reakcie (začervenanie podobné zápalu, svrbenie), impotencia a depresie.

Nasledujúce nežiaduce účinky sú známe z používania niektorých ß- blokátorov: poruchy vnímania, preludy (psychózy), zmätenosť, chladné/namodralé končatiny, poruchy cirkulácie krvi v končatinách (Raynaudov syndróm), suchosť očí, tvorba nových spojivových tkanív v očiach a v pobrušnici (okulomukokutánna toxicita praktololového typu).

Nasledovné nežiaduce účinky sú známe z používania niektorých beta-adrenergických antagonistov: halucinácie, psychózy, zmätenosť, chladné /cyanotické končatiny, Raynaudov fenomén, sucho v očiach, okulo-mukokutánna toxicita praktololového typu.

Chronické srdcové zlyhanie

Nasledujúce prípady boli hlásené ako nežiaduce reakcie (s minimálne možným vzťahom k lieku) a sú považované za špecificky súvisiace s liečbou CHSZ: zhoršenie srdcového zlyhania, posturálna hypotenzia, lieková intolerancia, 1. stupeň átrio-ventrikulárneho bloku, opuch dolných končatín

Pokiaľ by ste spozorovali niektorý z nežiaducich účinkov alebo iné nezvyčajné reakcie, informujte ihneď svojho ošetrujúceho lekára, aby mohol rozhodnúť o ďalšom postupe.

Podávanie v tehotenstve a počas dojčenia

Napriek tomu, že štúdie na zvieratách nedokázali nepriaznivé účinky nebivololu, Nebilet^5 mg sa neodporúča užívať počas tehotenstva a dojčenia.

Interakcie

Účinok lieku Nebilet^®5 mg môže byť zosilnený alebo zoslabený inými liečivami. Rovnako Nebilet^® 5 mg môže ovplyvniť účinok iných liekov. Informujte preto ošetrujúceho lekára o ostatných liekoch, ktoré užívate súčasne alebo ste užívali v predchádzajúcom období. Platí to predovšetkým pre iné lieky na zníženie krvného tlaku, lieky na úpravu nepravidelností pulzu, depresie alebo epilepsie, digitalis, lieky na znižovanie hladiny krvného cukru, takzvané sympatikomimetické liečivá (nachádzajú sa napríklad v liekoch proti prechladnutiu, v nosových a očných kvapkách), niektoré lieky proti kašľu obsahujúce dextrometorfán a anestetiká.

Dávkovanie

Vysoký krvný tlak

Zvyčajná dávka pre dospelého pacientaje 1 tableta (5 mg nebivololu) denne. Zníženie krvného tlaku sa prejaví po 1 až 2 týždňoch. Optimálny účinok sa niekedy nedosiahne skôr ako po 4 týždňoch liečby.

Nebilet^®5 mg sa môže užívať samotný, alebo v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi krvný tlak (napríklad 5 mg nebivololu a 12,5 až 25 mg hydrochlórotiazidu).

Odporučená počiatočná dávka u pacientov s funkčným poškodením obličiek a pacientov starších ako 65 rokov je ½tablety (2,5 mg nebivololu) denne. Ak je to potrebné, denná dávka sa môže zvýšiť na 1 tabletu (5 mg nebivololu) denne.

Chronické srdcové zlyhanie

Liečba sa musí začínať postupným zvyšovaním dávok až po dosiahnutie optimálnej individuálnej dávky lieku.

Optimálna dávka lieku sa nastavuje podľa nasledovných krokov s intervalom 1 - 2 týždne na základe znášanlivosti liečby: 1,25 mg nebivololu sa má zvýšiť na 2,5 mg nebivololu 1x denne, potom 5 mg nebivololu 1x denne, následne 10 mg nebivololu 1x denne. Maximálna odporúčaná dávka je 10 mg nebivololu 1 x denne.

Spôsob podávania

Tablety sa môžu užívať s jedlom. Predpísaná dávka sa má užiť každý deň v tom istom čase. Tablety treba prehltnúť celé a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napríklad pohárom vody).

Zabudnutá dávka by sa nemala užiť v prípade, že od zvyčajného času uplynula dlhšia doba. Dávku treba vynechať a predpísané množstvo užiť opäť až na nasledujúci deň. V žiadnom prípade sa zabudnutá dávka nesmie kompenzovať užitím zvýšeného množstva tabliet.

Dĺžku liečby určí lekár. Predchádzajúce skúsenosti ukázali, že vysoký krvný tlak môže vyžadovať celoživotnú liečbu. Zníženie krvného tlaku sa udržiava dlhodobým užívaním lieku.

Spôsob delenia tablety:

Ak lekár predpíše užívať ¼ alebo ½ tablety denne, postupuje sa podľa priloženej schémy.

Tableta sa položí na tvrdý povrch (stôl, pracovná doska a pod.) deliacou ryhou navrch. Tlakom ukazovákov obidvoch rúk rovnobežne s deliacu ryhu sa tableta rozlomí na dve polovice. Delenie na štvrtiny sa dosiahne tým istým postupom na jednej polovici tablety.

Upozornenie

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Balenie

7, 14, 28, 30, 50 a 100 tabliet

(Nie všetky veľkosti balenia musia byť distribuované).

Varovanie

Liek sa nemá užívať po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obale.

Uchovávanie

Uchovávajte pri teplote medzi 15°až 30°C.

Dátum poslednej revízie:

Október 2006

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku ev. č. 2106/7757

Príloha č.1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku ev. č. 0152/2004

Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku ev.č. 2106/0472

Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku ev. č. 2106/1051

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Nebilet^5 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

každá tableta obsahuje:

5 mg nebivololum (ako nebivololi hydrochloridum)

Pomocné látky: pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

tablety

biele, okrúhle, s krížovou deliacou ryhou

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4. 1. Terapeutické indikácie

• esenciálna hypertenzia

• stabilné mierne a stredne ťažké chronické srdcové zlyhanie (CHSZ) ako aditívna terapia ku štandardnej terapii u pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

4. 2. Dávkovanie a spôsob podávania

Esenciálna hypertenzia

Dospelí

Zvyčajná dávka je 1 tableta (5 mg) denne, uprednostňuje sa užívanie lieku každý deň v rovnakom čase. Tablety sa môžu užívať s jedlom.

Po 1 - 2 týždňoch liečby je už evidentné zníženie krvného tlaku, niekedy sa optimálny účinok dosiahne až po 4 týždňoch.

Kombinácia s inými antihypertenzívami

-blokátory sa môžu užívať samostatne alebo s inými antihypertenzívami. Doteraz sa synergický antihypertenzívny účinok pozoroval iba pri kombinácii lieku Nebilet^ 5 s hydrochlorotiazidom v dávke 12,5 - 25 mg.

Pacienti s insuficienciou obličiek

U týchto pacientov sa odporúča začínať liečbu s dávkou 2,5 mg denne, ak je to potrebné, dávka sa môže zvýšiť na 5 mg denne.

Pacienti s insuficiencou pečene

Informácie o používaní nebivololu u pacientov s insuficienciou pečene alebo poškodením funkcie pečene sú limitované, preto je Nebilet^ 5 mg u týchto pacientov kontraindikovaný.

Starší pacienti

Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov starších ako 65 rokov je 2,5 mg denne, v prípade potreby sa môže zvýšiť na 5 mg denne. Pacientov starších ako 75 rokov je však nutné starostlivo monitorovať vzhľadom na zatiaľ nedostatočné skúsenosti s používaním nebivololu u tejto vekovej skupiny.

Deti a mladiství

Doteraz sa nerobili žiadne klinické štúdie v tejto vekovej skupine, preto sa jeho aplikácia deťom a mladistvým neodporúča.

Chronické srdcové zlyhanie

Terapia liekom Nebilet^® 5 mg sa musí začínať postupným zvyšovaním dávok až po dosiahnutie optimálnej individuálnej dávky lieku.

Liečia sa pacienti, ktorí počas posledných 6 týždňov mali stabilné CHSZ bez akútneho zlyhania. Je vhodné, aby ošetrujúci lekár mal skúsenosti s manažmentom CHSZ.

U pacientov, ktorí užívajú lieky ovplyvňujúce kardiovaskulárny systém vrátane diuretík a/alebo digoxínu a/alebo ACE inhibítorov a/alebo antagonistov angiotenzínu II, sa má stabilizovať dávkovanie týchto liekov počas posledných 2 týždňov pred začiatkom terapie nebivololom.

Počiatočné nastavovanie pacienta na optimálnu dávku lieku sa má urobiť podľa nasledovných

krokov s intervalom 1-2 týždne na základe tolerancie liečby pacientom:

1,25 mg nebivololu sa má zvýšiť na 2,5 mg nebivololu 1x denne, potom 5 mg nebivololu 1x denne, následne 10 mg nebivololu 1x denne. Maximálna odporúčaná dávka je 10 mg nebivololu 1 x denne.

Začiatok liečby a každé zvýšenie dávky má byť pod dohľadom skúseného lekára najmenej počas 2

hodín po podaní lieku s kontrolou stability klinického stavu (najmä tlak krvi, pulz, poruchy vedenia

vzruchu, symptómy zhoršenia srdcového zlyhania).

Používanie odporúčaných maximálnych dávok lieku preventívne bráni vzniku nežiaducich udalostí. Ak je to nutné, dosiahnutá dávka sa môže postupne znižovať a v prípade potreby opätovne nasadiť.

V prípade zhoršenia srdcového zlyhania alebo intolerancie lieku počas titračnej fázy, odporúča sa najprv redukcia dávky nebivololu alebo okamžité zastavenie podávania (v prípade ťažkej hypotenzie, zhoršenia srdcovej insuficiencie s akútnym edémom pľúc, kardiogénneho šoku, symptomatickej bradykardie alebo átrio-ventrikulárneho (AV) bloku).

Terapia CHSZ je vo všeobecnosti dlhodobá.

Neodporúča sa okamžité prerušenie liečby, pretože to môže viesť k tranzitórnemu zhoršeniu CHSZ. Ak je prerušenie liečby nevyhnutné, dávka lieku sa musí znižovať postupne delením na polovicu týždenne.

Tablety sa môžu užívať s jedlom.

Pacienti s insuficienciou obličiek

Pri miernej až stredne ťažkej obličkovej insuficiencii nie je nutná úprava dávky ak bola maximálna tolerovaná dávka u pacienta nastavená individuálne. Nie sú skúsenosti s liečbou pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (sérový kreatinín  250 µmol/l), preto sa u týchto pacientov liečba nebivololom neodporúča.

Pacienti s insuficienciou pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov s insuficienciou pečene sú obmedzené, preto je použitie nebivololu u týchto pacientov kontraindikované.

Starší pacienti

U týchto pacientov sa nevyžaduje úprava dávky lieku, nakoľko nastavenie maximálnej tolerovanej dávky sa robí individuálne.

Deti a mladiství

Neuskutočnili sa žiadne štúdie s deťmi a mladistvými, preto sa podávanie nebivololu tejto skupine pacientov neodporúča.

4. 3. Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek pomocnú látku.

• Insuficiencia pečene alebo poškodenie funkcie pečene

• Gravidita a laktácia

• Akútne srdcové zlyhanie, kardiogénny šok alebo dekompenzácia pri srdcovom zlyhaní vyžadujúca intravenóznu inotrópnu terapiu.

Tak, ako pre ostatné beta-blokátory aj pre Nebilet platí, že je kontraindikovaný v prípade:

• syndrómu sínusového uzla vrátane sino-atriálnej blokády,

• druhého a tretieho stupňa srdcovej blokády (bez kardiostimulátora),

• bronchospazmu a bronchiálnej astmy v anamnéze,

• neliečeného feochromocytómu,

• metabolickej acidózy,

• bradykardie (pulz menej ako 60 úderov za minútu pred začiatkom terapie),

• hypotenzie (systolický krvný tlak < 90 mm Hg),

• ťažkej periférnej cirkulačnej poruchy.

4.4. Špeciálne upozornenia

Nasledujúce upozornenia platia pre skupinu -adrenergických antagonistov všeobecne:

Anestézia

Pokračovanie beta blokády znižuje riziko arytmií počas uvedenia do anestézie a intubovania. Ak sa beta blokáda preruší počas prípravy na chirurgický zákrok musí sa podávanie -adrenergických antagonistov prerušiť aspoň 24 hodín vopred.

Opatrnosť je nutná pri podávaní anestetík, ktoré spôsobujú depresiu myokardu, ako sú napríklad cyklopropán, éter alebo trichlóretylén. Intravenózne podanie atropínu môže ochrániť pacienta pred reakciami vyvolanými nervus vagus.

Kardiovaskulárne ochorenia

Pacientom s neliečeným kongestívnym zlyhaním srdca (CHF) by sa až do stabilizácie ich zdravotného stavu nemali podávať -adrenergickí antagonisti.

Prerušenie liečby -adrenergickými antagonistami u pacientov s ischemickým ochorením srdca by sa malo urobiť postupne, v priebehu 1-2 týždňov. Ak je to potrebné, sa má začať s náhradnou terapiou v rovnakom čase, aby sa predišlo exacerbácii angíny pectoris.

-adrenergickí antagonisti môžu indukovať bradykardiu: ak pulzová rýchlosť klesne pod 50-55 úderov za minútu v kľude a /alebo pacient pociťuje symptómy bradykardie, dávku je potrebné znížiť.

-adrenergickí antagonisti by sa mali používať s opatrnosťou u pacientov s nasledujúcimi diagnózami:

• periférne cirkulačné poruchy (Raynaudova choroba alebo syndróm, intermitentné klaudikácie) – môže dôjsť k zhoršeniu ochorenia,

• prvý stupeň srdcovej blokády vzhľadom na negatívny vplyv -blokátorov na prevodový čas,

• Prinzmetalova angína – vzhľadom na alfa-receptormi navodenú vazokonstrikciu koronárnych artérií môžu -adrenergickí antagonisti zvýšiť frekvenciu a predĺžiť trvanie atakov angíny,

Kombinácia nebivololu s blokátormi kalciových kanálov typu verapamilu, diltiazemu, s antiarytmikami I. triedy, s centrálne pôsobiacimi antihypertenzívami sa neodporúča, pozri časť 4.5.

Metabolické a endokrinné poruchy

Nebilet^ 5 mg neovplyvňuje hladinu glukózy u diabetických pacientov. Avšak u týchto pacientov treba určitú opatrnosť, lebo Nebilet^ 5 mg môže maskovať niektoré symptómy hypoglykémie (tachykardia, palpitácie).

-adrenergickí antagonisti môžu maskovať symptómy tachykardie aj u hypertyreózy. Náhle prerušenie liečby môže tieto symptómy zintenzívniť.

Respirácia

Opatrnosť je nutná pri používaní -adrenergických antagonistov u pacientov s chronickými obštrukčnými poruchami pľúc, pretože tieto lieky môžu zhoršiť konstrikciu dýchacích ciest.

Iné ochorenia

Pacientom, ktorí majú v anamnéze psoriázu, by sa mali -adrenergickí antagonisti podávať len po starostlivom zvážení.

-adrenergickí antagonisti môžu zvýšiť citlivosť na alergény a zhoršiť závažnosť anafylaktických reakcií.

Začiatok terapie chronického srdcového zlyhania vyžaduje pravidelné monitorovanie pacienta. Dávkovanie a spôsob podávania je uvedený v časti 4.2. Prerušenie terapie nemá byť náhle bez jasnej indikácie. Ďalšie informácie sú uvedené v časti 4.2.

4.5. Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Nasledujúce interakcie sú rovnaké u všetkých -adrenergických antagonistov.

Kombinácie, ktoré nie sú odporúčané:

Antiarytmiká I. triedy (chinidín, hydrochinidín, flekainid, disopyramid, lidokaín, mexiletín, propafenon): potencujú účinok na átrio-ventrikulárny prevodový čas a negatívny inotropný efekt (pozri časť 4.4.)

Antagonisti vápnika verapamil/diltiazemového typu: negatívne ovplyvňujú kontraktilitu a átrio-

ventrikulárny prevod. Intravenózne podanie verapamilu pacientom liečeným beta-blokátormi môže

prehĺbiť hypotenziu a átrio-ventrikulárny blok (pozri časť 4.4.).

Centrálne pôsobiace antihypertenzíva (klonidín, guanfacín, moxonidín, metyldopa, rilmenidín): súčasné podanie môže zhoršiť srdcové zlyhanie znížením centrálneho sympatického tonusu (zníženie pulzu a srdcového výdaja, vazodilatácia), pozri časť 4.4. Náhle vysadenie terapie, najmä po prerušení podávania beta-blokátorov, môže zvýšiť riziko „rebound hypertenzie“.

Kombinácie používané s opatrnosťou:

Antiarytmiká III. triedy (amiodaron): môžu potenciovať účinok na dobu átrio-ventrikulárneho

prevodu.

Anestetiká - prchavé halogenáty: súčasné používanie beta-blokátorov a anestetík môže oslabiť reflexnú tachykardiu a zvýšiť riziko hypotenzie (pozri časť 4.4). Všeobecne platí potreba vyhýbať sa náhlemu vysadeniu terapie beta-blokátorom. Anesteziológa je nutné informovať, že pacient užíva Nebilet^5 mg.

Inzulín a perorálne antidiabetiká: napriek tomu, že Nebilet^ 5 mg neovplyvňuje hladinu glukózy, môže maskovať niektoré symptómy hypoglykémie (palpitácia, tachykardia).

Kombinácie, ktorým je treba venovať pozornosť:

Digitálisové glykozidy: súčasná aplikácia môže predĺžiť átrio-ventrikulárny prevodový čas. V klinických štúdiách s nebivololom sa nedokázal klinický význam tejto interakcie. Nebivolol neovplyvňuje kinetiku digoxínu.

Antagonisti kalcia dihydropyridínového typu (amlodipín, felodipín, lacidipín, nifedipín, nikardipín, nimodipín, nitrendipín) : súčasné užívanie môže zvýšiť riziko hypotenzie a nie je vylúčené riziko ďalšej deteriorácie funkcie ventrikulárnej pumpy u pacientov so srdcovým zlyhaním.

Antipsychotiká, antidepresíva (tricyklické, barbituráty, fenotiazíny): súčasné užívanie môže zvýšiť hypotenzný účinok beta-blokátorov (aditívny efekt).

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID): nemajú vplyv na hypotenzný účinok nebivololu.

Sympatomimetiká: pôsobia proti účinku beta-adrenergných antagonistov. Beta-adrenergiká môžu vyvolať alfa-adrenergickú aktivitu sympatomimetika s alfa aj beta adrenergickým efektom (riziko hypertenzie, ťažká bradykardia, blokáda srdca).

Farmakokinetické interakcie

Vzhľadom na to, že nebivolol je metabolizovaný CYP2D6 izoenzýmom, súčasné podanie látok inhibujúcich tento enzým, najmä paroxetínu, fluoxetínu, tioridazínu a chinidínu, môže zvýšiť plazmatické hladiny nebivololu so zvýšeným rizikom excesívnej bradykardie a nežiaducich príhod.

Súčasné podanie s cimetidínom zvyšuje hladinu nebivololu v plazme bez ovplyvnenia klinického účinku. Súčasné užívanie ranitidínu neovplyvňuje farmakokinetiku nebivololu. Súčasné užívanie s antacidami je možné za predpokladu, že nebivolol sa užíva s jedlom a antacidum medzi jedlami.

Kombinácia nebivololu a nikardipínu mierne zvyšuje plazmatické hladiny obidvoch liečiv bez zmeny klinického účinku.

Súčasné konzumovanie alkoholu, furosemidu alebo hydrochlorotiazidu neovplyvňuje farmakokinetiku nebivololu. Nebovolol neovlpyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarínu.

Gravidita

Nedostatok informácií o používaní lieku Nebilet^ 5 mg v gravidite u ľudí neumožňuje

vymedziť jeho potenciálne riziká. Štúdie na zvieratách neindikovali žiadne iné škodlivé účinky ako

sú tie, ktoré vyplývajú z farmakologických vlastností liečiva. Beta-blokátory znižujú placentárnu perfúziu, čo môže mať za následok odumretie plodu, nedokonalý vývoj plodu alebo predčasný pôrod. Navyše nežiaduce účinky (hypoglykémia a bradykardia) sa môžu prejaviť aj u plodu a novorodenca. Okrem toho je zvýšené riziko srdcových a pľúcnych komplikácií u novorodenca v postnatálnom vývoji. Na základe uvedených údajov sa neodporúča Nebilet^ 5 mg aplikovať v gravidite.

Laktácia

Väčšina beta-adrenergických antagonistov, najmä lipofilné liečivá ako nebivolol a jeho aktívne metabolity, prechádzajú do materského mlieka v rôznom množstve. Dosiaľ nie je známe, či

sa nebivolol vylučuje do ľudského materského mlieka, preto je jeho použitie počas dojčenia kontraindikované. V štúdiách na zvieratách sa nebivolol do materského mlieka vylučoval.

Vplyv lieku Nebilet^ 5 mg na schopnosť viesť motorové vozidlá nebol predmetom štúdií. Farmakodynamickými štúdiami sa potvrdilo, že Nebilet^ 5 mg neovplyvňuje psychomotorické funkcie. Počas vedenia automobilov alebo obsluhy strojov treba vziať do úvahy možnosť vzniku závratov a únavy.

Nežiaduce účinky sú uvedené samostatne pri liečbe hypertenzie a pri liečbe chronickej srdcovej insuficiencie vzhľadom na odlišnú podstatu obidvoch ochorení.

Hypertenzia

Intenzita zaznamenaných nežiaducich účinkov má väčšinou miernu alebo stredne silnú intenzitu. Uvedené sú v tabuľke podľa tried orgánových systémov a frekvencie.

ORGÁNOVÝ SYSTÉM	Časté (1 – 10 %)	Menej časté (0,1 – 1 %)
Nervový systém	bolesť hlavy, závraty, parestézia	nočné mory
Poruchy očí		poruchy videnia
Srdcové poruchy		bradykardia, srdcové zlyhanie, spomalené AV vedenie /AV – blok
Cievne poruchy		hypotenzia, intermitentná klaudikácia (zvýšenie)
Respiračné, thorakálne a mediastinálne poruchy	dyspnoe	bronchospazmus
Gastrointestinálne poruchy	obstipácia, nauzea, hnačka	dyspepsia, flatulencia, vracanie
Poruchy kože a subkutánnych tkanív		pruritus, erytematózne sčervenanie
Reprodukčný systém a poruchy prsníkov		Impotencia
Obecné poruchy	únava, edémy	depresie

Nasledovné nežiaduce účinky sú známe z používania niektorých beta-adrenergických antagonistov: halucinácie, psychózy, zmätenosť, chladné /cyanotické končatiny, Raynaudov fenomén, sucho v očiach, okulo-mukokutánna toxicita praktololového typu.

Chronická srdcová insuficiencia

Údaje o nežiaducich reakciách u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním pochádzajú z placebom kontrolovanej klinickej štúdie na 1067 pacientoch užívajúcich nebivolol a 1061 pacientoch v placebovej skupine. V tejto štúdii celkom 449 pacientov s nebivololom (42,1%) udávalo minimálne možnú príčinnú súvislosť nežiaducej reakcie v porovnaní s 334 pacientami (31,5%) v placebovej skupine. Najčastejšie nežiaduce reakcie u pacientov s nebivololom boli bradykardia a závraty, vyskytli sa u cca 11% pacientov. Odpovedajúca frekvencia výskytu u placebovej skupiny bola cca 2% a 7%.

Nasledujúce prípady boli hlásené ako nežiaduce reakcie (s minimálne možným vzťahom k lieku) a sú považované za špecificky relevantné k terapii CHSZ:

• zhoršenie srdcového zlyhania nastalo u 5,8% pacientov s nebivololom v porovnaní s 5,2% pacientov s placebom.

• posturálna hypotenzia bola hlásená u 2,1% pacientov v nebivololovej skupine a u 1,0% pacientov v placebovej skupine.

• lieková intolerancia sa vyskytla u 1,6% pacientov užívajúcich nebivolol a u 0,8% pacientov v skupine s placebom.

• 1. stupeň átrio-ventrikulárneho bloku nastal u 1,4% pacientov s nebivololom a u 0.9% pacientov s placebom.

• edém dolných končatín sa vyskytol u 1,0% pacientov v nebivololovej skupine a 0,2% pacientov v kontrolnej skupine s placebom.

Informácie o predávkovaní prípravkom Nebilet^ 5 mg nie sú známe.

Symptómy

Symptómami predávkovania beta-adrenergickými antagonistami sú bradykardia, hypotenzia,

bronchospazmus a akútna srdcová insuficiencia.

Liečba

Ak dôjde k predávkovaniu alebo k reakcii typu precitlivenosti, pacienta je nutné dôsledne sledovať a umiestniť na jednotke intenzívnej starostlivosti. Odporúča sa kontrola glykémie. Absorpcii akýchkoľvek zvyškov liečiva v gastrointestinálnom trakte sa dá zabrániť výplachom žalúdka a aplikáciou aktívneho uhlia a laxatív. Niekedy môže byť potrebné riadené dýchanie. Bradykardia alebo rozsiahla reakcia nervus vagus sa potlačia podávaním atropínu alebo metylatropínu. Pri hypotenzii a šoku je nutné podávať plazmu alebo jej náhrady, keď je to potrebné aj katecholamíny. -blokujúci účinok sa môže zrušiť pomalým intravenóznym podaním hydrochloridu izoprenalínu

s počiatočnou dávkou 5g /min, alebo dobutamínu s dávkou 2,5 g /min, pokiaľ sa nedosiahne požadovaný účinok. V prípade nedostatočného účinku sa môže izoprenalín kombinovať s dopamínom. Pokiaľ sa ani takto nedosiahne požadovaný efekt, môže sa uvažovať o intravenóznom podaní glukagonu 50 - 100 g/kg. Ak je to nutné, parenterálna terapia sa môže opakovať v priebehu jednej hodiny, pokiaľ je to potrebné, môže nasledovať i.v. infúzia 70 g/kg/h glukagonu. V mimoriadnych prípadoch rezistentnej bradykardie je vhodné použiť pacemaker.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: selektívny beta - blokátor

ATC kód: C07AB12

Nebivolol je racemát dvoch enanciomérov, SRRR-nebivololu (alebo d-nebivololu) a RSSS-nebivololu (alebo l-nebivololu) s dvoma farmakologickými aktivitami:

• kompetitívny a selektívny beta-receptorový antagonizmus: účinok je pripisovaný SRRR-enancioméru (d-enanciomér)

• mierne vazodilatačné vlastnosti, ktoré sú pravdepodobne dôsledkom interakcie s metabolickou cestou L-arginín /oxid dusíka.

Jednorazové aj opakované podanie nebivololu znižujú srdcovú frekvenciu a tlak krvi v kľude aj pri

záťaži u normotenzných aj hypertenzných pacientov. Antihypertenzívny účinok sa udržiava dlhodobou liečbou.

Nebivolol v terapeutickej dávke nemá alfa-adrenergický antagonizmus.

Počas akútnej a chronickej liečby nebivololom sa u hypertenzných pacientov znižuje systémová vaskulárna rezistencia. Napriek zníženiu srdcovej frekvencie zníženie srdcového výkonu v kľude a pri záťaži môže byť limitované kvôli zvýšeniu tepového objemu. Klinický význam týchto hemodynamických rozdielov v porovnaní s inými antagonistami beta-receptorov nie je úplne objasnený.

U pacientov s hypertenziou nebivolol zvyšuje NO-mediovanú vaskulárnu odpoveď na acetylcholín, ktorá je redukovaná u pacientov s endoteliálnou dysfunkciou.

V placebom kontrolovanej štúdii chorobnosti a úmrtnosti na 2128 pacientoch vo veku ≥ 70 rokov (stredný vek 75,2 rokov), so stabilným CHSZ s alebo bez poškodenej ľavej komorovej ejekčnej frakcie (LVEF) (priemerná LVEF = 36 ± 12,3%, s nasledujúcou distribúciou: LVEF < 35% u 56% pacientov, LVEF = 35% - 45% u 25% pacientov, LVEF >45% u 19% pacientov). Štúdia trvala v priemere 20 mesiacov, nebivolol ako štandardná terapia signifikantne predĺžil dobu do výskytu smrti alebo hospitalizácie pre kardiovaskulárne príčiny (primárny cieľ v hodnotení účinnosti) s relatívnou redukciou rizika o 14% (absolútna redukcia = 4,2%). Táto redukcia rizika nastala po 6 mesiacoch liečby pri všetkých dobách terapie (stredná doba liečby = 18 mesiacov). Účinok nebivololu bol nezávislý od veku, pohlavia, ľavej srdcovej ejekčnej frakcie pacientov v štúdii.

Pozitívny účinok na príčiny úmrtnosti nebol štatisticky významný v porovnaní s placebovou skupinou (absolútna redukcia = 2,3%).

U pacientov liečených nebivololom bolo pozorované zníženie počtu náhlych úmrtí (4,1% vs 6,6%, relatívna redukcia = 38%).

Z pokusov in vitro aj in vivo na zvieratách vyplynulo, že nebivolol nemá vlastnú sympatomimetickú aktivitu a vo farmakologiockých dávkach nemá stabilizujúci účinok na membránu.

U zdravých dobrovoľníkov nebivolol nemá signifikantný účinok na maximálnu záťaž a výkon.

Po perorálnom podaní sa obidva enancioméry nebivololu rýchlo absorbujú. Absorpciu nebivololu neovplyvňuje jedlo, preto sa Nebilet^ 5 mg môže podávať súčasne s jedlom alebo bez jedla.

Nebivolol sa vo veľkom rozsahu metabolizuje, čiastočne na aktívne hydroxymetabolity. Nebivolol sa metabolizuje alicyklickou a aromatickou hydroxyláciou, N-dealkyláciou a glukuronidáciou, okrem toho sa tvoria glukuronidy hydroxymetabolitov.

Na metabolizme nebivololu aromatickou hydroxyláciou sa podieľa CYP2D6 závislá od genetického oxidatívneho polymorfizmu. Biologická dostupnosť nebivololu po perorálnom podaní je v priemere 12% u jedincov s rýchlym metabolizmom a prakticky úplná u pomaly metabolizujúcich jedincov. V rovnovážnom stave je plazmatický vrchol koncentrácie až 23 krát vyšší pri nízkej úrovni metabolizmu ako u jedincov s rýchlym metabolizmom pri rovnakej dávke. Pri spočítaní nezmenenej účinnej látky a aktívneho metabolitu, rozdiel v maximálnej plazmatickej koncentrácii je 1,3 až 1,4 násobný. Vzhľadom na zmeny v rýchlosti metabolizmu dávka lieku Nebilet^ 5 mg by sa mala vždy stanoviť individuálne podľa typu pacienta; u pacientov s nízkym metabolizmom môžu byť potrebné nižšie dávky.

U rýchle metabolizujúcich jedincov je eliminačný polčas enanciomérov nebivololu v priemere 10

hodín, u jedincov s pomalým metabolizmom 3 – 5 krát dlhší. Plazmatická hladina RSSS-

enancioméru je o niečo vyššia ako SRRR-enancioméru u rýchle metabolizujúcich jedincov, u

jedincov s pomalým metabolizmom je tento rozdiel väčší. Eliminačný polčas hydroxymetabolitov

obidvoch enanciomérov je v priemere 24 hodín u rýchlo metabolizujúcich jedincov, dva razy dlhší je u pomaly metabolizujúcich.

Rovnovážna koncentrácia nebivololu v plazme sa u väčšiny jedincov (s rýchlym metabolizmom) dosiahne do 24 hodín, hydroxymetabolitov za niekoľko dní.

Koncentrácia v plazme je priamo úmerná dávke v rozmedzí 1 až 30 mg. Farmakokinetiku nebivololu neovplyvňuje vek.

Obidva enancioméry nebivololu sa v plazme viažu prednostne na albumín. Na bielkoviny plazmy sa naviaže 98,1% SRRR-nebivololu a 97,9 % RSSS-nebivololu.

Týždeň po aplikácii nebivololu sa 38 % dávky vylúčilo močom a 48 % stolicou. Z celkovej dávky sa močom vylúčilo menej ako 0,5 % nezmeneného nebivololu.

Neboli zistené žiadne osobitné riziká pre ľudí.

5. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Polysorbatum 80, hypromellosum, lactosum monohydricum, maydis amylum, croscarmellosum natricum, cellulosum microcrystallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Nie sú známe.

36 mesiacov

Skladovať pri teplote medzi 15° až 30°C.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tablety sú balené v PVC/Al blistroch v papierovej skladačke, s informáciou pre používateľa.

Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 30, 50 a 100 tabliet

(Nie všetky veľkosti balenia musia byť dodávané).

Nie sú potrebné žiadne zvláštne upozornenia.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Berlin Chemie AG

Menarini Group

Glienicker Weg 125

12489 Berlín, SRN

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0038/99-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE

10. 5. 1999

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Október 2006