Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev.č.: 2013/05295

Písomná informácia pre používateľa

NEOFOLLIN

(Estradioli valeras)

injekčný roztok

Lieková forma

Injekčný roztok.

Číry svetložltý alebo žltozelený roztok.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

BB Pharma a.s., Pod Višňovkou 1662/21, 140 00 Praha 4, Česká republika

Zloženie lieku

Liečivo: estradioli valeras (estradiolvalerát) 5 mg v 1ml olejového roztoku.

Pomocná látka: helianthi oleum pro iniectione (slnečnicový olej na injekciu)

Farmakoterapeutická skupina

Hormón

Charakteristika

Syntetický ester prirodzeného estrogénu zo skupiny steroidných estrogénov je najúčinnejší a má predĺžený účinok.

Indikácie

Substitučná hormonálna terapia pri nedostatku estrogénov (hypoestrogenizmus) dokázanom negatívnym progesterónovým testom i laboratórnymi testmi, atrofiou endometria a hypoestrogénovým obrazom pri pošvovej cytológii. Substitučná terapia pri predčasnom zlyhaní ovariálnych funkcií (predčasná menopauza), napr. po ovariektómii alebo rádiokastrácii z dôvodu nenádorových ochorení. Substitučná terapia pri celkových i lokálnych poruchách vývoja spôsobených hypoestrogenizmom (eunuchoidný rast, genitálny infantilizmus, hypoplázia uteru), u primárnej amenorey. Zastavenie dysfunkčného maternicového krvácania. Estrogénový test.

Kontraindikácie

Tehotenstvo. Aktívne tromboembolické ochorenia aj v anamnéze. Choroby pečene, nádory pečene existujúce alebo v anamnéze. Karcinómy a prekancerózy urogenitálneho (močopohlavného) traktu a mliečnej žľazy, najmä cystická mastopatia (aj v rodinnej alebo osobnej anamnéze). Hepatopatia. Suspektná TBC (tuberkulóza) rodidiel. Nediagnostikované vaginálne krvácanie, krvácanie vyvolané vysokou hladinou estrogénov.

Nežiaduce účinky

Anorexia (nechutenstvo), nauzea (nutkanie na vracanie), dávenie, parestézia (zmenená citlivosť), diarrhoea (hnačka), bolesť hlavy, sklon k depresiám a predráždenosti, zvýšené riziko tromboembólie (predovšetkým u fajčiarov), hypertenzia (vysoký krvný tlak), poruchy funkcie pečene (žltačka, adenómy), hyperplázia endometria (zväčšenie maternice) s krvácaním, zvýšená telesná hmotnosť (retencia vody), zväčšenie prsníkov a mastalgia (bolesť prsníkovej žľazy) u žien, gynekomastia (zväčšenie prsníkovej žľazy) u mužov, chloazma (žltohnedá škvrna v koži), predčasné uzatváranie epifyzárnych štrbín, potenciálna teratogenita (vznik vrodených vývojových chýb), rôzne alergické reakcie.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

Interakcie

Liek zvyšuje účinok liečiv metabolizovaných mikrozomálnymi enzýmami. Pri súčasnom podaní hepatotoxických liekov sa zvyšuje riziko poškodenia pečene. Liek znižuje účinnosť dikumarolových antikoagulancií a antidiabetík. Zvyšuje účinnosť antagonistov kyseliny listovej a petidínu. Nevhodné interakcie môžu vzniknúť v kombinácii s antiepileptikami. Neofollin vyvoláva falošnú pozitivitu alebo vyššie hodnoty stanovenia BSP, kortikosteroidov v plazme, jódu viazaného na bielkoviny a vychytávanie rádioaktívneho jódu štítnou žľazou. Naopak spôsobuje falošnú negativitu alebo nižšie hodnoty pri stanovení 17-hydroxy- a ketosteroidov v moči.

Dávkovanie a spôsob podávania

Nepravidelnosti menštruačného cyklu v prvých rokoch po menarche:4., 11. a 18. deň cyklu 2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m., 18. deň spolu s progesterónom.

Substitučná terapia primárnej amenorey:2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m., po 14 dňoch pridať progesterón.

Substitučná terapia Turnerovho syndrómu:2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m. 1., 8. a 15. deň cyklu, kombinovať s progesterónom 15. a 22. deň. Po začatí krvácania 2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m. 4., 11. a 18. deň cyklu, pridať progesterón 18. a 25. deň cyklu.

Substitučná terapia dlhotrvajúcej sekundárnej amenorey vo fertilnom veku, preukázanom nedostatku endogénnych estrogénov a pozitívnom estrogénovom teste: 2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m. 1., 8. a 15. deň cyklu, pridať progesterón 15. a 22. deň. Po dosiahnutí účinku (maternicové krvácanie) sa dávka v ďalších cykloch znižuje. Väčšinou stačí podať na 8. deň cyklu 2 ml Neofollinu a 15. deň znovu spolu s progesterónom. Po navodení menštruačného cyklu stačí 18. deň kombinované podanie 1 - 2 ml Neofollinu spolu s progesterónom. Po 3 - 6 cykloch sa aplikuje na 18. deň len samotný progesterón. Ak nedôjde ku krvácaniu, vykoná sa progesterónový test na overenie endogénnej produkcie estrogénov.

Substitučná terapia sekundárnej amenorey a negatívnom estrogénovom teste:7 - 10 týždňov 2 - 4 ml Neofollinu (10 - 20 mg estradiolvalerátu) i.m. raz týždenne. Posledný týždeň pridať progesterón.

Zastavenie dysfunkčného krvácania: 2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) spolu s progesterónom i.m.

Estrogénový test:2 ml Neofollinu raz týždenne po dobu 3 - 4 týždňov. Pri pozitívnom teste sa maternicové krvácanie objaví do 14 dní po poslednej injekcii.

Estrogény sa pri insuficiencii ovárií majú používať v najmenšej potrebnej dávke a po čo najkratší čas.

Injekcie Neofollinu sa aplikujú hlboko do svalu.

Upozornenie

Pri dlhodobom podávaní lieku je potrebné kontrolovať prsníky a panvové orgány pre riziko nádorového bujnenia. Ženám s intaktnou maternicou sa má počas liečby estrogénmi podávať v cyklických intervaloch tiež progesterón.

Varovanie

Liek sa nesmie použiť po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obale.

Liek sa musí uchovávať mimo dosahu detí.

Balenie

5 ampuliek po 1 ml

Uchovávanie

Uchovávať pri teplote 15 - 25 °C, chrániť pred svetlom a mrazom.

Dátum poslednej revízie

Október 2013

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev.č.: 2013/05295

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

NEOFOLLIN

injekčný roztok

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Estradioli valeras 5 mg v 1 ml olejového roztoku

3. Lieková forma

Injekčný roztok.

Číry, svetlo žltý alebo žltozelený olejový roztok.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Substitučná hormonálna terapia pri nedostatku estrogénov (hypoestrogenizmus). Napríklad u primárnej alebo sekundárnej amenoree v dôsledku hormonálnych porúch s cieľom dosiahnutia proliferácie endometria. Nedostatok ovariálnych estrogénov má byť preukázaný ich nízkymi plazmatickými hladinami, negatívnym progesterónovým testom, atrofiou endometria a hypoestrogénnym obrazom vo vaginálnej cytológii. Terapiu je možné začať po vylúčení gravidity, resp. u sekundárnej amenorey najskôr 8 týždňov po poslednej menštruácii. Substitučná terapia pri predčasnom zlyhaní ovariálnych funkcií (predčasná menopauza) pred 40. rokom i po 40. roku, napr. po ovariektómii alebo rádiokastrácii z dôvodu nenádorových ochorení. Substitučná terapia pri celkových i lokálnych poruchách vývoja spôsobených hypoestrogenizmom (eunuchoidný rast, genitálny infantilizmus, hypoplázia uteru). Zastavenie dysfunkčného maternicového krvácania. Estrogénový test.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Nepravidelnosti menštruačného cyklu v prvých rokoch po menarche:4., 11. a 18. deň cyklu 2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m., 18. deň spolu s progesterónom.

Substitučná terapia primárnej amenorey:2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m., po 14 dňoch pridať progesterón.

Substitučná terapia u Turnerovho syndrómu:2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m. 1., 8. a 15. deň cyklu, kombinovať s progesterónom 15. a 22. deň. Po začatí krvácania 2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m. 4., 11. a 18. deň cyklu, pridať progesterón 18. a 25. deň cyklu.

Substitučná terapia dlhotrvajúcej sekundárnej amenorey vo fertilnom veku, preukázanom nedostatku endogénnych estrogénov a pozitívnom estrogénovom teste:2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m. 1., 8. a 15. deň cyklu, pridať progesterón 15. a 22. deň. Po dosiahnutí účinku (maternicové krvácanie) sa dávka v ďalších cykloch znižuje. Väčšinou stačí podať na 8. deň cyklu 2 ml Neofollinu a 15. deň znovu spolu s progesterónom. Po navodení menštruačného cyklu stačí 18. deň kombinované podanie 1 - 2 ml Neofollinu spolu s progesterónom. Po 3 - 6 cykloch sa aplikuje na 18. deň len samotný progesterón. Ak nedôjde ku krvácaniu, vykoná sa progesterónový test na overenie endogénnej produkcie estrogénov.

Substitučná terapia u sekundárnej amenorey a negatívnom estrogénovom teste:7 - 10 týždňov 2 - 4 ml Neofollinu (10 - 20 mg estradiolvalerátu) i.m. raz týždenne. Posledný týždeň pridať progesterón.

Zastavenie dysfunkčného krvácania:2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) spolu s progesterónom i.m.

Estrogénový test: 2 ml Neofollinu raz týždenne po dobu 3 - 4 týždňov. Pri pozitívnom teste sa maternicové krvácanie objaví do 14 dní po poslednej injekcii.

Injekcie Neofollinu sa aplikujú hlboko intramuskulárne.

Estrogénmi bez progesterónu je možné dlhodobo liečiť len ženy po hysterektómii. U žien s intaktnou maternicou je nutné estrogénovú terapiu vždy kombinovať s aplikáciou progesterónu v záujme ochrany endometria pred nadmernou stimuláciou. S ohľadom na fyziologickú produkciu (estrogény 0,05 mg/deň, progesterón 25 mg/deň), pomer estrogény/progesterón v priebehu kombinovanej terapie má byť 1:50. Cyklická, kombinovaná estrogén – progesterónová terapia (napr. 15 dní estrogény, 7 – 10 dní estrogény plus progesterón, 7 dní nič) zachová mesačné krvácanie, a tým sa zníži riziko vzniku endometriálnej hyperplázie a karcinómu. Alternatívne sa môžu estrogény podávať kontinuálne spolu s progesterónom. Pri dlhšom trvaní endometrium atrofuje a k menštruácii by nemalo dôjsť. Tento spôsob podávania estrogénov bol zavedený s cieľom indukovať amenoreu pri kombinovanej estrogén – progesterónovej terapii. Vidí sa ale menej fyziologický a všetky jeho pozitívne a nežiaduce účinky nie sú overené.

Estrogény sa u insuficiencie ovárií majú používať v najmenšej potrebnej dávke a po čo najkratší čas. Dočasné podávanie väčšieho množstva estrogénov (dvojnásobok udržiavacej dávky) môže byť potrebné k indukcii úplného vyvinutia sekundárnych pohlavných znakov u dievčat alebo ku kontrole menopauzálnych symptómov.

Ešte väčšie dávky sa používajú parenterálne (spolu s progesterónom) u niektorých typov maternicového krvácania.

U žien s predčasnou menopauzou má substitučná terapia trvať minimálne až do veku prirodzenej menopauzy.

Nie sú indikácie na použitie estradiolu u novorodencov. Estradiol sa príležitostne používal k inhibícii rastu u vysokých dievčat, ale výhody tejto terapie sú neisté. Ako nežiaduce účinky sa často u tejto terapie vyskytujú nauzea, zvyšovaní telesnej hmotnosti a menorágia.

4.3 Kontraindikácie

Gravidita. Aktívne tromboembolické ochorenia. Choroby pečene, nádory pečene existujúce alebo v anamnéze. Hepatopatia. Karcinómy a prekancerózy urogenitálneho traktu a mliečnej žľazy, najmä cystická mastopatia (aj v rodinnej alebo osobnej anamnéze). Suspektná TBC rodidiel. Nediagnostikované vaginálne krvácanie. Maternicové krvácanie vyvolané vysokou hladinou estrogénov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Podávanie estradiolu bez súčasného podávania progesterónu je u žien s funkčnou maternicou spojené so zvýšeným rizikom vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu ako dôsledku excesívnej rastovej stimulácie endometria. Veľkosť tohoto rizika závisí od dávky a dĺžky liečby. Počas terapie estradiolom sa môže vyskytnúť závažné abnormálne maternicové krvácanie. Na vylúčenie prítomnosti karcinómu je potrebná endometriálna biopsia. Ženy, ktoré dostávajú alebo dostávali dlhodobo estrogény, musia byť pravidelne raz za rok vyšetrené (prsníky, pohlavné orgány). Všetky estrogénové lieky môžu najmä na začiatku liečby spôsobiť ľahké nežiaduce účinky ako sú napätie a hypertrofia pŕs, mastalgia, slabé vaginálne krvácanie, retencia sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, parestézia a nauzea. Tieto účinky sú závislé od dávky a často spontánne vymiznú pri dlhodobej terapii.

Kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne ochorenia, tromboflebitída.Estrogénna terapia môže zvyšovať riziko trombózy. Prirodzené estrogény sa nezdajú byť samy o sebe trombogéne, i keď môžu predisponovať u citlivých jedincov vznik tromboembolických stavov. Terapia estrogénmi by sa mala ukončiť približne 6 týždňov pred plánovanou operáciou.

Hypertenzia.Niektoré estrogénové lieky zvyšujú plazmatickú reninovú aktivitu, stimulujú syntézu reninových substrátov, a ich používanie je spojené so zvýšenou incidenciou hypertenzie.

Onemocnenia pečene. Estrogény majú mnohostranný metabolický účinok na pečeň a ich používanie je preto kontraindikované, ak sú funkcie pečene poškodené. Môžu uľahčiť tvorbu žlčových kameňov.

Endometrálna hyperplázia.Považuje sa za potenciálnu prekancerózu, pretože niekedy prograduje do endometriálneho karcinómu. Pretože estradiol ďalej stimuluje rast hyperplastického endometria, je u endometriálnej hyperplázie kontraindikovaný.

Herpes gestationis. Hemoglobinopatia.U ochorení ako kosáčikovitá anémia môže byť zvýšené riziko vzniku tromboembolických komplikácií.

Porfýria.Estrogény stimulujú hepatálnu syntézu porfyrínov. Substitučná terapia estradiolom môže indukovať záchvaty porfýrie.

Pruritus,alebo pemphigoid gestationis sa môžu vyskytnúť v priebehu gravidity, ako dôsledok vysokej hladiny estrogénov.

Otoskleróza, migréna, diabetes, hyperkalciémiamôžu byť exacerbované estrogénmi.

Tolerancia glukózy môže byť mierne redukovaná, hoci vznik manifestného diabetu nie je pravdepodobný.

Opatrne je potrebné estrogény používať u pacientov s astmou, epilepsiou, migrénou, ochorením srdca a obličiek vzhľadom na retenciu vody, ktorú estrogény môžu spôsobiť. U detí je opatrnosť potrebná pre možnosť uzavretia epifyzárnych štrbín dlhých kostí.

Osoby vyššieho veku.Niektoré pacientky môžu dostávať estradiol z dôvodu postmenopauzálnej osteoporózy aj v 6. až 7. dekáde života. Táto terapia môže byť spojená so zvýšeným rizikom endometriálnej hyperplázie a karcinómu. Po prerušení estrogénovej liečby sa odbúravanie kostí zvyšuje, čo môže viesť ku zvýšenému riziku fraktúr.

Všetky absolútne a relatívne kontraindikácie sú sformulované najmä na základe skúseností s používaním estrogénov ako kontraceptív a pri liečbe karcinómov prostaty a mliečnej žľazy. Vzhľadom k odlišnému dávkovaniu a odlišnej produkcii endogénnych hormónov je lekár oprávnený individuálne prehodnotiť platnosť týchto kontraindikácií u substitučnej estrogénovej terapie najmä pokiaľ ide o výskyt nežiaducich kardiovaskulárnych a hepatálnych účinkov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciálne nebezpečné interakcie.Fajčenie zvyšuje riziko tromboembolických komplikácií u žien, ktoré podstupujú estrogénovú terapiu. Neznižuje však účinnosť terapie estradiolom. Estrogény môžu zvýšiť toxicitu chlórpromazínu (zosilnenie cholestatického účinku).

Iné signifikantné interakcie.Ide väčšinou o informácie o orálnych kontraceptívach. O interakciách samotného estradiolu je málo údajov. Dá sa predpokladať interakcia so všetkými liekmi, ktoré majú také isté metabolické cesty v hepatálnej biotransformácii a biliárnej exkrécii. Lieky ako rifampicín, barbituráty a fenytoín, ktoré indukujú syntézu hepatálnych enzýmov, zvyšujú rýchlosť metabolizmu estrogénov. Naopak estrogény môžu zvýšiť aktivitu fenytoínu a iných liekov degradovaných mikrozomálnymi enzýmami inhibíciou ich metabolizmu. Dlhodobé podávanie antibiotík môže znižovať účinnosť estrogénových preparátov akcelerovaním ich metabolizmu v dôsledku indukcie mikrozomálnych enzýmov. Likvidáciou črevnej flóry môžu antibiotiká znemožniť enterohepatálny obeh estrogénov. Estrogény môžu meniť terapeutický účinok antidiabetík, antikonvulzív a antihypertenzív.

Interferencia s laboratórnymi testmi.Estradiol môže ovplyvniť funkčné testy štítnej žľazy, plazmatické hladiny kortizolu a stanovenie 17-ketosteroidov v moči tým, že zvyšuje koncentráciu transportných proteínov.

Neofollin vyvoláva falošnú pozitivitu alebo vyššie hodnoty stanovenia BSP, kortikosteroidov v plazme, jódu viazaného na bielkoviny a vychytávanie radiojódu štítnou žľazou. Naopak vyvoláva falošnú negativitu alebo nižšie hodnoty pri stanovení 17-hydroxy- a keto-steroidov v moči.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Aj keď teratogénny účinok estradiolu u človeka nie je priamo preukázaný, iné estrogény, predovšetkým dietylstilbestrol, majú teratogénny účinok. U niektorých zvieracích druhov má aj estradiol teratogénne účinky. Z týchto príčin by sa estradiol nemal podávať počas gravidity. Je málo indikácií pre použitie estradiolu u matiek v období laktácie. Estradiol sa vylučuje do materského mlieka, ale jeho množstvo je veľmi malé, pravdepodobne menej ako 0,02 % dávky, ktorú dostane matka. Z toho vyplýva, že matkám v období laktácie je možné estradiol podávať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je predpoklad ovplyvnenia pozornosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Výskyt nežiaducich účinkov závisí od veku pacientky a ide najmä o prejavy zosilnených fyziologických účinkov estrogénov. Časť nežiaducich účinkov vzniká ako dôsledok hepatálneho metabolizmu estradiolu.

Nežiaduce účinky potenciálne ohrozujúce život.Podávanie estradiolu bez súčasného podávania progesterónu je u žien s funkčnou maternicou spojené so zvýšeným rizikom vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu ako dôsledku excesívnej rastovej stimulácie endometria. Veľkosť tohoto rizika závisí od dávky a trvaní liečby. Je menšie u kombinovanej terapie estrogén - progesterón. Je možné, že riziko vzniku endometriálneho karcinómu u dlhodobej aplikácie estrogénov retrospektívne klinické štúdie nadsadzujú, s ohľadom na problémy s adekvátnou kontrolnou skupinou. Naviac zvýšená incidencia endometriálneho karcinómu u žien liečených dlhodobo estrogénmi nie je spojená so zvýšenou mortalitou. Ide očividne o zvýšenú incidenciu foriem karcinómu s nízkou malignitou, ktoré je ťažké histologicky odlíšiť od rôznych foriem hyperplázie. Podľa niektorých klinických štúdií terapia estrogénmi môže zvyšovať i riziko vzniku karcinómu mliečnej žľazy. Iné štúdie však asociáciu medzi aplikáciou estrogénov a karcinómom mliečnej žľazy nepotvrdili. Nepotvrdené je i zvýšené riziko vzniku hepatálneho karcinómu. Experimentálne je dokázaná korelácia medzi aplikáciou steroidov a vznikom benígnych a malígnych nádorov pečene. Niektoré klinické štúdie tiež dokumentovali možnú asociáciu medzi orálnou estrogénovou terapiou a zvýšeným rizikom pečeňových nádorov. Iné štúdie však túto závislosť nepotvrdili. Jednoznačne dokumentované je zvýšené riziko vaginálneho adenokarcinómu u dievčat, ktoré prišli do kontaktu s dietylstilbestrolom in utero. Tento účinok však môže byť špecifický dietylstilbestrolový efekt. Počas užívania orálnych kontraceptív sa vyskytli i benígne a malígne nádory pečene. Nie je však jasné, či ide o príčinnú súvislosť alebo náhodnú asociáciu. Estrogény významným spôsobom ovplyvňujú kardiovaskulárny systém. Estrogénová terapia zvyšuje riziko venóznych tromboembolických komplikácií. Riziko vzniku arteriálnych trombóz, vrátane ischemickej choroby srdca nie je jednoznačne preukázané. Väčšie dávky, ktoré sa používali na liečbu karcinómu prostaty u mužov, alebo k potlačeniu laktácie u žien, spôsobovali hypertenziu a rôzne tromboembolické komplikácie (infarkt myokardu, pľúcnu embóliu, iktus). Tieto nežiadúce účinky sa podľa niektorých štúdií vyskytujú i pri užívaní kontraceptív. Zvýšený výskyt tromboembolických komplikácií sa objavil najmä v súvislosti s používaním prvej generácie kontraceptív s obsahom estrogénov viac ako 80 µg. Zavedením nových kontraceptív s nízkymi dávkami estrogénov sa viditeľne znížila incidencia tromboembolických komplikácií. Hoci kontraceptíva spôsobujú signifikantné zmeny viacerých hemostatických faktorov, väčšinou ide o zmeny v rozsahu normálnych hodnôt a ich klinický význam je otázny. Zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení môže súvisieť s indukciou syndrómu inzulínovej rezistencie, t.j. kombinácia hyperinzulinémie, zníženej glukózovej tolerancie, hypertriglyceridémie, znížené koncentrácie lipoproteínov s vysokou hustotou a zvýšené koncentrácie lipoproteínov s nízkou hustotou a hypertenzie. V závislosti na typu použitých steroidov a na dávke, orálne kontraceptíva môžu indukovať vznik všetkých charakteristík syndrómu inzulínovej rezistencie. Zníženie obsahu estrogénov a modifikácia progesterónovej zložky viedli k odstráneniu nežiadúceho vplyvu na lipoproteíny s vysokou hustotou a na krvný tlak. Riziko vzniku hypertriglyceridémie a inzulínovej rezistencie, spôsobenej najmä estrogénmi však zostalo. Vidí sa však, že pozitívne účinky estrogénov na cievnu stenu prevažujú nad niektorými nežiaducimi metabolickými účinkami. Substitučná estrogénová terapia však pravdepodobne nie je spojená so zvýšeným rizikom hypertenzie a tromboembolických komplikácií. Vplyv estrogénov na kardiovaskulárny systém nezávisí len na dávke a dĺžke terapie, ale tiež na pohlaví pacienta a u žien, či sú alebo nie sú po menopauze. U mužov podávanie estrogénov v indikácii karcinómu prostaty bolo spojené so zvýšenou kardiovaskulárnou mortalitou. U žien, ktoré dostávali estrogény spolu s progesterónom ako orálne kontraceptíva sa zvýšila incidencia kardiovaskulárnych ochorení. Naopak, viacej štúdií naznačuje protektívnu úlohu estrogénov u žien po menopauze.

Ťažké alebo ireverzibilné nežiaduce účinky.Počas terapie estradiolom sa môže vyskytnúť závažné abnormálne maternicové krvácanie. Je nutná endometriálna biopsia na vylúčenie prítomnosti karcinómu. Pri aplikácii mužom (terapia karcinómu prostaty) treba počítať s feminizáciou (gynekomastia, inhibícia spermatogenézy, strata libida, impotencia).

Symptomatické nežiaduce účinky.Všetky estrogénové preparáty môžu najmä na začiatku liečby spôsobiť ľahké nežiaduce účinky ako sú napätie a hypertrofia pŕs, mastalgia, slabé vaginálne krvácanie, retencia sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, parestézie a nauzea. Tieto účinky závisia od dávky a často spontánne vymiznú pri dlhodobej terapii. Len zriedkavo sú dôvodom k prerušeniu terapie. Intramuskulárne podanie v niektorých prípadoch môže tieto symptómy odstrániť. Vysoké dávky najmä po perorálnom podaní môžu naviac spôsobiť depresiu, nauzeu, anorexiu, hnačku, vracanie, edémy a kožné zmeny (chloazmu, urtikáriu, rôzne erupcie, erythema multiformae a nodosum, ojedinelo Stevens-Johnsonov syndróm). U detí je možnosť predčasného uzatvorenia epifyzárnych štrbín. Po prerušení podávania estrogénov často nastáva maternicové krvácanie.

Iné účinky. Estradiol význačným spôsobom ovplyvňuje metabolizmus pečene (syntézu proteínov, vrátane väzobných proteínov a koagulačných faktorov, metabolizmus sacharidov, lipidov a tvorbu žlči). Najmä perorálne preparáty môžu zvýšiť syntézu lipoproteínov s vysokou hustotou a ostatných proteínov syntetizovaných v pečeni, zvýšiť syntézu hemu a porfyrínu a riziko vzniku porfýrie, zvýšiť hladinu angiotenzinu a krvný tlak, spôsobiť hyperkoagulabilitu znížením aktivity antitrombínu III. a indukciu zvýšenej hepatálnej syntézy krvných koagulačných faktorov, zvýšiť saturačný biliárny index a zvýšiť tak riziko vzniku žlčových kameňov. Parenterálne podanie (i transdermálne) tieto účinky nemá. Vidí sa však, že aspoň počas prvých 4 mesiacov liečby nemá parenterálne podanie ani tak výrazný pozitívny vplyv na lipoproteíny ako orálne preparáty. Súčasná aplikácia progesterónu pozitívne účinky estrogénov na krvné lipidy antagonizuje. Tolerancia glukózy môže byť mierne redukovaná, hoci vznik manifestného diabetu nie je pravdepodobný. Môžu sa vyskytnúť hyperkalciémia a rôzne alergické reakcie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Nie sú informácie o dôsledkoch akútneho predávkovania estradiolom u človeka. Liečba prípadného predávkovania má byť symptomatická.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakologická skupina: Prirodzené a semisyntetické estrogény, samotné

ATC kód: G03CA03

Molekulárny a celulárny mechanizmus účinku.

Estradiol pôsobí prostredníctvom estrogénových receptorov lokalizovaných v cieľových tkanivách. Neobsadené estrogénové receptory sú lokalizované v cytoplazme, našli sa však aj v bunkovej membráne. Po naviazaní estradiolu na estrogénový receptor pôsobí tento komplex ako transkripčný faktor, ktorý moduluje expresiu cieľových génov. Estrogény obsahujú cyklopentanoperhydrofenantrenovú štruktúru. Fenolický kruh je základnou chemickou podmienkou pre väzbu na estrogénové receptory. Kyslík na C₁₇je nevyhnutný pre estrogénovú biologickú aktivitu. Biologickú účinnosť ovplyvňuje typ radikálu naviazaného na kyslík na C₁₇. Z endogénnych estrogénov je najúčinnejší 17-ß-estradiol. Účinnosť estradiolu sa znižuje desaťkrát po enzymatickej alebo chemickej oxidácii 17-hydroxylovej skupiny na ketoskupinu, ako napr. u estrónu.

Estrogény sú steroidné hormóny, ktorých hlavnou úlohou je regulácia funkcie ženských pohlavných orgánov a regulácia reprodukcie. Prirodzené estrogény sú 17-ß-estradiol, estrón a estriol. Najúčinnejší z nich je 17-ß-estradiol. Estradiol reguluje rast a činnosť ženských pohlavných orgánov, sekundárnych pohlavných znakov a prsných žliaz, ako i isté funkcie maternice a prídavných orgánov, najmä proliferáciu endometria, vývoj deciduy a cyklické zmeny epitelu cervixu a vagíny. Hladina estrogénov v krvi musí mať istú minimálnu kritickú hodnotu, aby endometrium proliferovalo. Estradiol v kombinácii s progesterónom podporuje tiež sekrečnú fázu menštruačného cyklu. Ak je hladina estrogénov príliš nízka, endometrium sa neudrží a nasleduje maternicové krvácanie. Maternicové krvácanie sa teda môže dočasne zastaviť veľkými dávkami estrogénov, alebo vyvolať prerušením ich podávania. Krvácanie však môže vzniknúť i cez vysokú hladinu estrogénov (pri dlhodobom podávaní vysokých dávok) ako dôsledok infarktov v excesívne hypertrofovanom endometriu. Hyperpláziu endometria pri podávaní estrogénov je možné obmedziť súčasným podávaním progesterónu. Tiež prerušenie podávania estrogénov u žien po menopauze alebo po ovariektómii indukuje maternicové krvácanie. Chronické podávanie estrogénov bez progesterónu, anovulačné cykly (chýba sekrécia progesterónu) alebo ovariálne nádory secernujúce estrogény spôsobia tiež maternicové krvácanie.

Estradiol reguluje spätnou väzbou sekréciu gonadotropínov na úrovni hypofýzy a hypothalamu. Sekrécia FSH je progresívne inhibovaná ak sa zvyšuje hladina estradiolu (negatívna spätná väzba). Sekrécia LH je u nízkych hladín estradiolu maximálne potlačená. Zvyšuje sa ako odpoveď na zvýšenie hladiny estradiolu (pozitívna spätná väzba). FSH stimuluje sekréciu estradiolu z dozrievajúceho folikulu. Estradiol sa tým v priebehu menštruačného cyklu podieľa na regulácii cyklických zmien gonadotropínov a endometria. Okrem účinku na pohlavné orgány, sekundárne pohlavné znaky, mliečnu žľazu, hypothalamus a hypofýzu pôsobí estradiol najmä na pečeň a kostru a má mnohopočetné metabolické účinky. Významne ovplyvňuje metabolizmus lipidov, znižuje hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou a opačne zvyšuje hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou a triglyceridov. Stimuluje syntézu transportných globulínov pre hormóny. Podporuje absorpciu vápnika z čriev a redukuje jeho vylučovanie močom. Estradiol inhibuje resorpciu kostí. Závažnými dôsledkami dlhotrvajúceho nedostatku cirkulujúcich estrogénov môžu byť osteoporóza a kardiovaskulárne komplikácie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorázovom podaní.Po intravenóznom podaní má estradiol iniciálny polčas približne 20 minút a sekundárny približne 70 minút. Metabolický clearance definovaný ako objem krvi, z ktorej bol estradiol ireverzibilne odstránený je 600 až 800 litrov za 24 hod.m^-2u žien pred menopauzou a okolo 600 l za 24 hod.m^-2 u žien po menopauze.

Resorpcia.Po orálnom podaní sa prirodzené estrogény takmer úplne resorbujú. Účinnosť p.o. podania je však obmedzená s ohľadom na intenzívny metabolizmus estrogénov v priebehu ich prvého prechodu pečeňou (first pass effect). Estradiol valerát sa už v črevnej sliznici mení na estrón, takže po p.o. podaní estradiolu je plazmatická koncentrácia estrónu nefyziologicky vyššia ako koncentrácia estradiolu. Po p.o. podaní je signifikantná časť estradiol valerátu inaktivovaná už pred vstupom do systémovej cirkulácie. Estradiol sa veľmi dobre resorbuje i kožou a sliznicou. Alkyl a aryl estery estradiolu majú nižšiu polaritu, preto sa po i.m. podaní v olejovom roztoku rýchlosť ich resorpcie znižuje v závislosti na veľkosť bočného reťazca.

Estradiol valerát, ester estradiolu, je dlhodobo pôsobiaci ester vhodný na i.m. podanie. Rýchlosť jeho resorpcie je nižšia ako estradiol benzoátu (terapeutické dávky sú účinné niekoľko dní) a väčší ako estradiol dipropionátu (terapeutické dávky sú účinné niekoľko týždňov). Estradiol valerát je v olejovom roztoku po i.m. aplikácii účinný 1 - 3 týždne. Tkanivové esterázy uvoľňujú z estradiol valerátu účinný estradiol. Parenterálna aplikácia estradiol valerátu umožňuje znížiť jeho inaktiváciu v črevnej sliznici a v pečeni. Nástup a ukončenie účinku estradiol valerátu po i.m. aplikácii sú pomalé, postupné a neurčité. Intenzívna konverzia estradiolu na estrón v čreve a v pečeni spôsobuje, že orálne podanie estradiolu vedie k vysokej koncentrácii cirkulujúceho estrónu a súčasne k vysokému pomeru estrón/estradiol. Z tohoto hľadiska perorálne podaný estradiol neobnovuje fyziologickú situáciu u žien pred menopauzou, kedy je pomer estrón/estradiol menší ako 1. Perkutánna, subkutánna, vaginálna a intramuskulárna aplikácia estradiolu umožňuje dosiahnuť plazmatické koncentrácie podobné hladinám estradiolu vo folikulárnej fáze, ako aj nízky pomer estrón/estradiol.

Distribúcia.Vzhľadom na vysokú rozpustnosť v tukoch sa estradiol distribuuje v celom tele. Extenzívna väzba na plazmatické proteíny však spôsobuje, že distribučný objem je len 9 - 15 l. Cirkulujúci estradiol je takmer úplne viazaný na plazmatické proteíny. Približne 60 % sa viaže na albumín, 38 % na globulín viažuci pohlavné hormóny a 2 – 3 % zostávajú voľné a predstavujú biologicky účinnú frakciu hormónu. Globulín viažuci pohlavné hormóny významným spôsobom ovplyvňuje účinnosť estradiolu. Testosterón sa viaže na rovnaký glykoproteín s vyššou afinitou ako estrogén, teda tieto steroidy môžu ovplyvňovať vzájomne svoj metabolizmus. Niektoré stavy ovplyvňujú hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny a tým i hladinu volného estradiolu.

Hypertyreoidizmus, cirhóza, gravidita a terapia estrogénmi zvyšujú hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny. Naopak hypotyreoidizmus, hyperandrogenizmus a obezita znižujú jeho hladinu. Estradiol sa vylučuje do materského mlieka, jeho koncentrácia však nie je taká vysoká, aby sa dalo predpokladať ovplyvnenie dieťaťa. Estradiol prechádza placentou.

Biotransformácia.Estradiol sa konvertuje 17-ß-hydroxysteroiddehydrogenázou na estrón už v črevnej sliznici, potom v pečeni. Estrón sa rýchlo mení na estrón-3-sulfát, ktorý je najvýznamnejší cirkulujúci estrogén. Nie je však fyziologicky aktívny vzhľadom na slabú väzbu na estrogénové receptory. Hlavná metabolická cesta je hydroxylácia aromatického A kruhu v polohe C-2. Hydroxylácia sa môže uskutočniť i v polohe C-16 na D kruhu za vzniku 16-α-hydroxyestrónu, ktorý sa následovne redukuje na estriol. Estriol má len 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylačná reakcia na C-2 a C-16 sú kompetitívne. Hydroxylácia môže prebehnúť i v polohách C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estrogény vytvorené hydroxyláciou na A kruhu sa môžu na hydroxylových skupinách metylovať. Okrem toho môžu tvoriť kovalentné väzby so sulfhydrilovými skupinami hepatálnych proteínov. Estrón, estradiol a ich metabolity sa konjugujú za vzniku glukuronidov a sulfátov. Hlavný cirkulujúci metabolit estrogénu je estrón-3-sulfát. Ľahko sa dekonjuguje na voľný estrón, ktorý sa môže estradioldehydrogenázou meniť v pečeni a endometriu na estradiol. Estrón-3-sulfát má preto očividne zásobnú funkciu a predstavuje ľahko dostupný zdroj voľného estradiolu. Oxidácia estradiolu na estrón je však rýchlejšia, a je uprednostňovaná pred opačnou reakciou.

Všetky tri estrogény (estradiol a jeho metabolity, estrón, estriol) sa vylučujú močom ako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvom nezmeneného estradiolu. 40 až 100 % (v priemere 80 %) podanej dávky estradiolu sa vylučuje močom v priebehu 96 - 120 hodín. 20 % sa vylúči stolicou. Asi 40 % estradiolových metabolitov sa vylučuje žlčou a z týchto sa 80 % reabsorbuje do enterohepatálnej cirkulácie. Len malá časť (okolo 7 %) podanej dávky estradiolu sa vylučuje stolicou. Hepatálny metabolizmus estradiolu je možné zvýšiť indukciou mikrozomálnych enzýmov. Poškodenie pečene môže viesť k hyperestrogénizmu. Okrem toho pečeňový metabolizmus spôsobuje, že po perorálnom podaní sa väčšina estrogénov v pečeni mení na farmakologicky menej účinné látky. Estrogény sa metabolizujú i v čreve črevnou flórou, čo umožňuje ich enterohepatálnu cirkuláciu. Alterácie normálnej črevnej flóry môžu preto ovplyvniť estrogénový metabolizmus.

Závislosť medzi plazmatickou koncentráciou a účinkom.Denná tvorba estrogénov 90 – 350 nmol je u žien závislá na fáze cyklu. Po menopauze produkcia klesá na 17 – 35 nmol/24 hod. Plazmatická koncentrácia 300 – 800 pmol.l^-1je dostatočná pre odstránenie menopauzálnych symptómov ako sú návaly tepla, profúzne potenie a na zníženie zvýšených hladín gonadotropínov po menopauze. Postmenopauzálne symptómy sa objavia znovu, ak sa zníži plazmatická hladina estradiolu na 100 až 120 pmol.l^-1. Viacero prác dokumentuje, že existuje vzťah medzi plazmatickou koncentráciou estradiolu a účinkom estradiolovej terapie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Reprodukčná toxicita. Podľa testovania na zvieratách má estradiol teratogénny účinok na urogenitálny trakt, kostru, srdce a mliečne žľazy. U niektorých druhov experimentálnych zvierat podávanie estradiolu in utero znižuje u potomstva fertilitu, u samcov spôsobuje feminizáciu.

Onkogénny potenciál. U niektorých druhov experimentálnych zvierat estradiol podporuje vývoj rôznych nádorov vrátane nádorov mliečnej žľazy, uteru a cervixu uteri. Testikulárne, lymfoidné, a osteogénne nádory boli popísané, ale len u niektorých druhov myší. U väčšiny iných druhov sa nepodarilo estrogénmi indukovať nádory. Niektoré experimenty poukazujú na možnú signifikantnú koreláciu medzi pôsobením estrogénov a benígnymi a malígnymi nádormi pečene. Úloha estradiolu v etiológii karcinómu mliečnej žľazy nie je zatiaľ jasná.

Estradiol je na zozname známych karcinogénov. Klasifikuje sa ako ”tumor promoter” a nie ako genotoxický karcinogén. Niektoré genotoxické testy na baktériách však naznačujú, že estradiol a jeho katecholové metabolity sú genotoxické karcinogény s pravdepodobnou schopnosťou indukovať vznik nádorov. Genotoxický účinok majú estradiol a dietylstilbestrol aj na myšacích epiteliálnych bunkách.

6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Helianthi oleum pro iniectione.

6.2 Inkompatibility

Oxidujúce látky, alkálie a svetlo spôsobujú rozklad.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote 15 - 25 °C, chrániť pred svetlom a mrazom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1. 1 ml neodlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, pilník, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

2. 1 ml odlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 5 ampuliek po 1 ml

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek sa aplikuje hlboko do svalu.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

BB Pharma a.s., Pod Višňovkou 1662/21, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. Registračné číslo

56/0461/69-S

9. Dátum PRVEJ registrácie / predĺženia registrácie

30.12.1969/14.02.2007 – bez obmedzenia platnosti

10. Dátum revízie textu

Október 2013