PRÍLOHA Č. 3 K NOTIFIKÁCII O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.: 2108/07825

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Ninivet 2,5 mg filmom obalené tablety

Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:

1. Čo je Ninivet a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Ninivet

3. Ako užívať Ninivet

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Ninivet

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE NINIVET A NA ČO SA POUŽÍVA

Ninivet je inhibítor aromatázy. Znamená to, že inhibuje určité enzýmy v tele, ktoré sa volajú aromatázy. Tieto enzýmy pôsobia na tvorbu určitých ženských pohlavných hormónov v tele, ako je estrogén. Potlačením účinkov týchto enzýmov Ninivet vedie k zníženiu množstva estrogénu v tele. Ninivet je určený na liečbu rakoviny prsníka žien, u ktorých rast nádoru závisí (má pozitívne estrogénové receptory) od špecifických ženských pohlavných hormónov (estrogénov).

Ninivet sa používa nasledovne:

Podporná (adjuvantná) liečba primárneho karcinómu prsníka u žien, ktoré už nemajú menštruáciu (postmenopauzálne ženy).

Dlhodobá podporná (adjuvantná) liečba primárneho karcinómu prsníka u žien, ktoré už nemajú menštruáciu (postmenopauzálne ženy) a ktoré predtým dostávali štandardnú podpornú (adjuvantnú) liečbu iným liekom na liečbu rakoviny prsníka, tamoxifénom, počas 5 rokov.

Ako liečba prvej voľby u žien s pokročilým karcinómom prsníka , ktoré už nemajú menštruáciu (postmenopauzálne ženy).

Liečba pokročilého karcinómu prsníka po tom, ako sa znova prejavil alebo pokračuje v raste u žien, ktoré už nemajú menštruáciu (postmenopauzálne ženy) alebo prerušenie menštruácie bolo umelo navodené (postmenopauzálny stav), ktoré predtým dostávali liečbu, ktorá blokuje účinok špecifických ženských pohlavných hormónov (estrogénov) na rast nádoru (antiestrogény).

Účinnosť Ninivetu sa nezisťovala u pacientok s rakovinou prsníka, u ktorých rast nádoru nezávisí (má negatívne estrogénové receptory) od špecifických ženských pohlavných hormónov (estrogénov).

2. SKÔR AKO UŽIJETE NINIVET

Neužívajte Ninivet

- keď ste alergický (precitlivený) na letrozol alebo na niektorú z ďalších zložiek Ninivet (pozri časť 6.),

• keď Vám ešte neskončila menštruácia (premenopauzálny endokrinný stav),

• počas tehotenstva a dojčenia.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaníNinivetu

- keď máte závažné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) vzhľadom na nedostatok klinických skúseností.

- keď máte mierne až stredne závažné alebo závažné ochorenie pečene vzhľadom na nedostatok klinických skúseností.

- keď máte ochorenie lámavosti kostí (osteoporóza) alebo zvýšené riziko vývinu tohto ochorenia alebo ste v minulosti mali nejaké zlomeniny. V takomto prípade Váš lekár Vám pred začiatkom liečby a v pravidelných intervaloch počas liečby bude zisťovať hustotu kostí. Ak je to potrebné, Váš lekár začne liečbu alebo profylaktickú liečbu ochorenia lámavosti kostí (osteoporóza) a bude Vás starostlivo sledovať.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

• Ak ste tehotná alebo dojčíte, nesmiete užívať Ninivet, pretože by mohol uškodiť Vášmu dieťaťu.

• Keďže Ninivet je určený iba pre ženy v menopauze, obmedzenie v tehotenstve a počas dojčenia sa Vás pravdepodobne nebude týkať.

• Ak ste však do menopauzy vstúpili iba nedávno, Váš lekár sa s Vami porozpráva o nevyhnutnosti antikoncepcie, keďže ešte vždy môžete otehotnieť.

Deti alebo mladiství

Použitie Ninivet sa netýka použitia u detí alebo mladistvých.

Staršie pacientky (vo veku nad 65 rokov)

Ninivet môžu používať pacientky (vo veku nad 65 rokov) v rovnakej dávke ako iní dospelí.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvekliek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nie je pravdepodobné, že by Ninivet ovplyvňoval Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Niektoré pacientky sa však príležitostne môžu cítiť unavené, mdlé alebo ospalé. Ak sa u Vás tieto príznaky vyskytnú, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Ninivetu

Ninivet obsahuje mliečny cukor laktózu. Ak viete o Vašej neznášanlivosti k niektorým druhom cukrov, poraďte sa s Vašim lekárom ešte pred začiatkom liečby.

3. AKO UŽÍVAŤ NINIVET

Vždy užívajte Ninivet presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je 1 tableta jedenkrát denne, zapíja sa pohárom vody alebo inou tekutinou.

Pokračujte v užívaní Ninivetu každý deň tak dlho, ako Vám povedal Váš lekár. Možno bude potrebné, aby ste ho užívali niekoľko mesiacov alebo rokov.

Ak užijete viac Ninivetu ako máte

Okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo nemocnicu. Ukážte im obal vašich tabliet. Boli hlásené ojedinelé prípady predávkovania letrozolom. Neexistuje špecifické antidotum (protijed). Liečba predávkovania je preto symptomatická (liečba na potlačenie nežiaducich účinkov).

Ak zabudnete užiť Ninivet

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Pokračujte v liečbe a užite nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Ninivet

Neukončujte liečbu Ninivetom skôr, ako sa poradíte so svojím lekárom, pretože liečba Ninivetom je dlhodobá liečba. Vyhľadajte svojho lekára, ak máte akékoľvek problémy s používaním Ninivetu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Ninivet môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Nasledovné vedľajšie účinky pozorované u pacientok liečených letrozolom sú zväčša miernej alebo stredne závažnej povahy. Väčšina vedľajších účinkov súvisí zo zmenšením množstva estrogénov (napr. návaly horúčavy).

• Ak pocítite slabosť, ochrnutie alebo stratu citu v rukách alebo nohách alebo v inej časti tela, stratu koordinácie, nevoľnosť alebo ťažkosti s rozprávaním alebo dýchaním (znaky poruchy mozgu, napr. mŕtvice)

• Ak máte náhlu zvieravú bolesť v hrudníku alebo dýchavičnosť alebo opuch členkov (znaky srdcovej poruchy)

• Ak spozorujete ťažkosti s dýchaním, bolesť v hrudníku, mdloby, zrýchlený srdcový rytmus, modravé zafarbenie kože alebo náhlu bolesť v rukách alebo nohách (chodidlách) (znaky možnej tvorby krvnej zrazeniny)

• Ak si všimnete opuch a sčervenenie pozdĺž žíl, ktoré je mimoriadne citlivé a pri dotyku pravdepodobne bolestivé

• Ak dostanete silnú horúčku, triašku alebo vredy v ústach v dôsledku infekcie (nedostatok bielych krviniek)

• Ak máte pretrvávajúce závažné rozmazané videnie

ihneď to povedzte svojmu lekárovi.

Veľmi časté vedľajšie účinky: u viac ako 1 z 10 liečených pacientok

• nadmerné potenie

• bolesť kĺbov

• návaly horúčavy, pocit únavy (vrátane straty energie a sily a pocit slabosti)

Časté vedľajšie účinky: u menejako 1 z 10, ale viac ako u 1 zo 100 liečených pacientok

• prírastok telesnej hmotnosti

• bolesť hlavy, závrat

• pocit nevoľnosti, vracanie, tráviace ťažkosti, zápcha, hnačka

• vypadávanie vlasov, kožná vyrážka (vrátane sčervenenia kože, fľaky a hrčky, ošupovanie kože a tvorba pľuzgierov)

• bolesť svalov, bolesť kostí, lámavosť kostí (osteoporóza), zlomeniny kostí

• strata chuti do jedla, zvýšená chuť do jedla, zvýšené hladiny cholesterolu v krvi

• celkový pocit nepohody, opuch nôh alebo chodidiel v dôsledku nadmerného nahromadenia tekutiny

• depresia

Menej časté vedľajšie účinky: u menej ako 1 zo 100, ale viac ako u 1 zo 1000 liečených pacientok

• strata telesnej hmotnosti

• pociťovanie vlastných úderov srdca (palpitácie), zrýchlený srdcový rytmus (tachykardia)

• znížený počet bielych krviniek (leukopénia), ktorý zvyšuje pravdepodobnosť infekcie

• zmenšené zásobovanie mozgu krvou, zmeny citlivosti (vrátane citlivosti na dotyk (pocit mravčenia) a zníženej citlivosti), ospalosť, nespavosť, poruchy pamäti, poruchy chuti

• zahmlenie očných šošoviek ovplyvňujúce videnie (zákal), podráždenie očí, rozmazané videnie

• dýchavičnosť

• bolesť brucha, zápal ústnej dutiny, sucho v ústach

• častejšie močenie

• svrbenie alebo suchá pokožka, žihľavka

• zápal kĺbov (artritída)

• celkový opuch v dôsledku nadmerného nahromadenia tekutiny

• infekcie močovej sústavy

• bolesť nádoru (nie však pri podpornej (adjuvantnej) a dlhodobej podpornej (adjuvantnej) liečbe), srdcová angína a srdcový infarkt (srdcové ischemické príhody), zápal krvných ciev (vrátane povrchových a hlbokých žíl s tvorbou zrazeniny), zvýšený krvný tlak

• horúčka, suché sliznice, smäd

• zmeny laboratórnych hodnôt pečeňových enzýmov

• krvácanie z pošvy, výtok z pošvy, sucho v pošve, bolesť v prsníkoch

• úzkosť (vrátane nervozity a podráždenosti)

• kašeľ

• problémy so srdcom, ktoré môžu vyvolať dýchavičnosť a opuch členkov

• výskyt krvných zrazenín v cievach, ktoré sa uvoľňujú a upchávajú cievy iných orgánov

Zriedkavé vedľajšie účinky: u menej ako 1 z 1 000, ale viac ako u 1 zo 10 000 liečených pacientok

• mŕtvica, krvná zrazenina v cievach pľúc (pulmonálny embolizmus), zrazeniny v tepnách (arteriálna trombóza)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ NINIVET

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužívajte Ninivet po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Ninivet obsahuje

- Liečivo je letrozol. Každá tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

• Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu, hypromelóza, hyprolóza, magnéziumstearát, mastenec, bavlníkový olej, žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Ninivet a obsah balenia

Ninivet sú okrúhle a žlté filmom obalené tablety, z oboch strán vypuklé. Tablety sa dodávajú v blistrových baleniach po 10, 30 a 100 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Gedeon Richter Plc.

Gyömröi út 19-21

H-1103 Budapešť

Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Ninivet 2,5 mg

Estónsko: MIONIC 2,5 mg

Litva: Mionic 2,5 mg

Maďarsko: Ninivet 2,5 mg

Nemecko: Mionic 2,5 mg

Poľsko: Mionic

Slovensko: Ninivet 2,5 mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v januári 2009.

PRÍLOHA Č. 1 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.: 2010/04230

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Ninivet 2,5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocné látky: každá filmom obalená tableta obsahuje 62,0 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Žltá, okrúhla, bikonvexná.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s receptorovo pozitívnym primárnym karcinómom prsníka.

• Dlhodobá adjuvantná liečba primárneho, hormonálne závislého karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré dostávali predošlú štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom počas 5 rokov.

• Liečba prvej línie hormonálne závislého karcinómu prsníka v pokročilom štádiu u postmenopauzálnych žien.

• Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien po recidíve alebo progresii ochorenia v stave prirodzenej alebo umelo navodenej menopauzy, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Účinnosť nebola preukázaná u pacientok s karcinómom prsníka bez prítomnosti hormonálnych receptorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Ninivetu je 1 filmom obalená tableta (2,5 mg) raz denne. Úprava dávkovania u starších pacientok nie je potrebná.

Pri adjuvantnom používaní sa má v liečbe Ninivetom pokračovať buď 5 rokov, alebo do recidívy nádoru. Klinické skúsenosti s adjuvantným podávaním dosahovali dva roky ( stredná hodnota trvania liečby bola 25 mesiacov).

Klinické skúsenosti s predĺženým adjuvantným podávaním dosahovali 3 roky ( stredná hodnota trvania liečby).

Liečba pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu prsníka Ninivetom má pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti a mladiství

Nie je žiadna podstatná indikácia pre použitie Ninivetu u detí a mladistvých.

Pacientky s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s poškodením funkcie obličiek s klírensom kreatinínu > 30ml/min sa nevyžaduje úprava dávkovania. Nemôžu byť dané žiadne odporúčania dávkovania pre pacientky s poškodením obličiek s klírensom kreatinínu < 30 ml/min alebo pre pacientky so závažným poškodením pečene, keďže nie sú dostupné dostatočné údaje (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Predmenopauzálny endokrinný stav; gravidita, laktácia (pozri časti 4.6 a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav nie je jasný, sa musia zhodnotiť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu pred začatím liečby, aby sa objasnil stav menopauzy.

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu < 30 ml/min.

Letrozol sa skúmal len u obmedzeného počtu žien s nemetastázujúcim ochorením a rôznymi stupňami ochorenia pečene: miernym až stredne závažným a závažným poškodením pečene. U dobrovoľníkov mužského pohlavia so závažným poškodením pečene (cirhóza a stupeň C podľa Childa-Pugha) bez nádorového ochorenia boli systémová expozícia a konečný polčas dvojnásobne až trojnásobne zvýšené v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Ninivet sa preto u takýchto pacientov má používať opatrne a po starostlivom zhodnotení rizika a prospechu (pozri časť 5.2).

Ninivet spôsobuje významný pokles hladín estrogénov. Stredná hodnota pozorovania v trvaní 30 u adjuvantného a 39 mesiacov u predĺženého adjuvantného podávania je nedostatočná na zhodnotenie rizika zlomenín spojených s dlhodobou liečbou Ninivetom.

Ženy s osteoporózou a/alebo zlomeninami v anamnéze, alebo so zvýšeným rizikom vzniku osteoporózy, majú mať zhodnotenú minerálnu denzitu kostí pred podaním adjuvantnej alebo predĺženej adjuvantnej liečby. Tieto ženy sa majú monitorovať počas a po liečbe letrozolom v dôsledku rozvoja osteoporózy. Ak je to potrebné, má sa začať profylaxia alebo liečba osteoporózy a má sa pravidelne monitorovať.

Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy, lapónskou deficienciou laktázy alebo glukózovo – galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súčasné podávanie letrozolu s týmito liečivami nemá za následok klinicky významné liekové interakcie.

Údaje z klinických štúdií neukázali žiadne ďalšie významné interakcie s inými bežne predpisovanými liekmi.

Dosiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s inými protirakovinovými látkami.

Letrozol inhibuje in vitroizoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450. CYP2A6 nezohráva významnú úlohu v metabolizme liekov. Je však potrebné postupovať opatrne pri súčasnom podávaní liečiv, ktorých dispozícia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Letrozol je kontraindikovaný u žien pred menopauzou, v gravidite a počas laktácie (pozri časť 4.3 a 5.3).

Ženy v plodnom veku

Lekár má prediskutovať potrebu vhodnej antikoncepcie so ženami, ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien, ktoré sú perimenopauzálne alebo odnedávna postmenopauzálne, kým ich postmenopauzálny stav nie je plne potvrdený (pozri časť 5.3).

Laktácia

Ninivet je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pretože sa pri užívaní liečby pokročilého karcinómu prsníka a adjuvantnej liečby primárneho karcinómu prsníka pozorovali únava a závraty a menej často bola hlásená somnolencia, odporúča sa opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom pri metastazujúcom ochorení, približne u 70-75% pacientok pri adjuvantnej liečbe (v skupinách letrozolu aj tamoxifénu) a približne u 40% pacientok v skupine s predĺženou adjuvantnou liečbou (v skupinách letrozolu aj placeba). Vo všeobecnosti, pozorované nežiaduce reakcie boli prevažne mierneho alebo stredne závažného charakteru a väčšina súvisela s nedostatkom estrogénov ( napr. návaly horúčavy).

U pacientok s podávaním pri metastázach, najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických skúšaniach boli návaly horúčavy (10,8%), artralgia, nauzea (6,9%) a únava (5,0%). Mnohé z nežiaducich reakcií možno pripísať normálnym farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénov ( napr. návaly horúčavy, alopécia, vaginálne krvácanie).

Počas predĺženej adjuvantnej liečby nezávisle od príčinnej súvislosti boli hlásené jednoznačne častejšie s letrozolom ako s placebom nasledujúce nežiaduce účinky: návaly horúčavy (50,7% oproti 44,3%), artralgia/artitída (28,5% oproti 23,2%) a myalgia (10,2% oproti 7,0%). Väčšina týchto nežiaducich účinkov sa pozorovala počas prvého roku liečby. U pacientok liečených letrozolom bol vyšší, ale nie signifikantne, výskyt osteoporózy a zlomenín kostí v porovnaní s tými, ktoré dostávali placebo (7,5% oproti 6,3% a 6,7% oproti 5,9%v tomto poradí).

Pri adjuvantnom podávaní nezávisle od príčinnej súvislosti sa vyskytli nasledujúce nežiaduce účinky v ktoromkoľvek čase randomizácie skupiny s letrozolom a skupiny s tamoxifénom tomto poradí: tromboembolické príhody (1,5% oproti 3,2%, P<0,001), angina pectoris (0,8% oproti 0,8%), infarkt myokardu (0,7% oproti 0,4%) a zlyhanie srdca (0,9% oproti 0,4%, P=0,006).

Nasledujúce nežiaduce účinky súvisiace s užívaním letrozolu, uvedené v Tabuľke 1, boli hlásené z klinických štúdií a zo skúseností po uvedení na trh:

Tabuľka 1

Nežiaduce účinky sú zoradené pod nadpismi podľa ich frekvencie, najčastejšie ako prvé, pričom sa použili nasledujúce dohodnuté kritériá: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté 1/10	Časté 1/100 až <1/10	Menej časté 1/1,000 až <1/100	Zriedkavé 1/10 000 až <1/1000
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Prírastok hmotnosti	Úbytok hmotnosti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Zlyhanie srdca, angina pectoris, infarkt myokardu, tachykardia, palpitácie
Poruchy krvi a lymfatického systému			Leukopénia
Poruchy nervového systému		Bolesti hlavy, závraty	Cerebrovaskulárna príhoda, chorobná citlivosť, vrátane zmenenej citlivosti a zníženej citlivosti, somnolencia, nespavosť, poruchy pamäti, poruchy chuti
Poruchy oka			Katarakta, podráždenie očí, neostré videnie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu		Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka	Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach
Poruchy obličiek a močových ciest			Zvýšená frekvencia močenia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Zvýšené potenie	Alopécia, vyrážka, vrátane erytematóznej, makulopapulárnej, psoriaziformnej a vezikulárnej vyrážky	Svrbenie, suchá koža, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia	Osteoporóza, zlomeniny kostí, bolesti kostí, bolesti svalov	Artritída
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia, hyper-cholesterolémia, zvýšená chuť do jedla	Generalizovaný edém
Infekcie a nákazy			Infekcie močovej sústavy
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikova-ných novotvarov (cysty a polypy)			Bolesť spojená s nádorom (nie pri adjuvantnej a rozšírenej adjuvantnej liečbe)
Poruchy ciev			Ischemické srdcové príhody, tromboembolické príhody, tromboflebitída, vrátane povrchovej a hĺbkovej tromboflebitídy, hypertenzia	Cerebrovaskulárny infarkt, pľúcna embólia, arteriálna trombóza
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Návaly horúčavy, únava, vrátane malátnosti	Periférny edém, nevoľnosť	Pyrexia, suchosť slizníc, smäd
Poruchy pečene a žlčových ciest			Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, vaginálna suchosť, bolesť prsníkov
Psychické poruchy		Depresia	Úzkosť, vrátane nervozity, podráždenosť

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa špecifická liečba predávkovania. Liečba má byť symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Enzýmový inhibítor, ATC kód: L02BG04

Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka.

Odstránenie estrogénmi sprostredkovanej stimulácie rastu je predpokladom pre odpoveď nádoru v tých prípadoch, kde je rast nádorového tkaniva závislý od prítomnosti estrogénov a kde sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien estrogény vznikajú hlavne pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény - predovšetkým androstendión a testosterón - na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom rakovinovom tkanive sa preto môže dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidový inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu kompetetívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, kde sa nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérový estrón o 75 - 78% a estradiol o 78% oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48 - 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné dávky 0,1 - 5 mg plazmatické koncentrácie estradiolu, estrónu a estrónsulfátu o 75 - 95% oproti východiskovým hodnotám u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú pri stanovení mnohé hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou dôkazu, čo naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne väčší útlm estrogénov. Útlm estrogénov pretrvával počas celej liečby u všetkých týchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Zníženie produkcie steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. Nezistili sa žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, alebo aktivity renínu v plazme u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg letrozolu. ACTH-stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu, alebo plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov nevedie ku hromadeniu androgénnych prekurzorov. U pacientok nie sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani činnosť štítnej žľazy, ako sa zistilo TSH, T4 a T3 absorpčným testom.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo randomizovaných viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo pozitívnym primárnym karcinómom prsníka do jednej z nasledujúcich skupín:

Voľba 1:

• A: liečba tamoxifénom 5 rokov

• B: liečba letrozolom 5 rokov

• C: liečba tamoxifénom 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby letrozolom

• D: liečba letrozolom 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby tamoxifénom

Voľba 2:

• A: liečba tamoxifénom 5 rokov

• B: liečba letrozolom 5 rokov

Údaje v Tabuľke 2 predstavujú výsledky skupiny s monoterapiou z oboch randomizačných volieb a údaje z dvoch skupín so zmenou liečby získané do 30 dní po prechode na inú liečbu. Analýza monoterapie v porovnaní so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu udalostí.

Stredná hodnota dĺžky sledovania pacientok bola 26 mesiacov, 76% pacientok bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16% (1252 pacientok) 5 rokov alebo dlhšie.

Primárnym ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez známok ochorenia, ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, vznik invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, objavenie sa druhého primárneho nádoru mimo prsníka, alebo smrť z akýchkoľvek príčin pred rakovinovým ochorením. Letrozol znížil riziko recidívy o 19% v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizika 0,81; P=0,003). 5 – ročné prežívanie bez prítomnosti ochorenia bolo 84% u letrozolu a 81,4% u tamoxifénu. Zlepšenie prežívania bez prítomnosti ochorenia pri letrozole sa pozorovalo už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5 rokoch. Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia (pomer rizika 0,72; P=0,018), alebo nie (pomer rizika 0,84; P=0,044).

Pre sekundárny ukazovateľ, ktorým bolo celkové prežívanie , bolo hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne). Pri celkovom prežívaní nebol významný rozdiel medzi oboma druhmi liečby (pomer rizika 0,86; P=0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia, náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo v celom súbore pacientok (pomer rizika 0,73; P=0,001), aj vo vopred určených stratifikovaných podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom letrozol významne znížil riziko systémového zlyhania o 17% (pomer rizika 0,83; P=0,02).

V prospech letrozolu bol pozorovaný nevýznamný rozdiel vo výskyte kontralaterálneho karcinómu prsníka ( pomer rizika 0,61; P=0,09). Exploratívna analýza prežívania bez ochorenia podľa stavu lymfatických uzlín ukázala, že letrozol bol významne nadradený tamoxifénu v znížení rizika recidívy (pomer rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; P= 0,0002) u pacientok s pozitívnym nálezom rakovinových buniek v lymfatických uzlinách. Nebol zjavný významný rozdiel medzi liečbami u pacientok s negatívnym nálezom rakovinových buniek v lymfatických uzlinách. (pomer rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; P=0,89). Znížený prínos u pacientok s negatívnym nálezom rakovinových buniek v lymfatických uzlinách bol stanovený exploratívnou interakčnou analýzou (P=0,03).

Pacientky, ktoré dostávali letrozol, mali v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali tamoxifén, menej sekundárnych nádorov (1,9% oproti 2,4%). Najmä incidencia karcinómu endometria bola pri letrozole nižšia v porovnaní s tamoxifénom (0,2% oproti 0,4%).

Výsledky sú zhrnuté v Tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v Tabuľke 4 nezahŕňajú dve skupiny so zmenou liečby z randomizačnej voľbe 1:

Tabuľka 2 Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie

(ITT populácia)

	Letrozol N=4003	Tamoxifén N=4007	Pomer rizika (95 % CI)	P - hodnota1
Prežívanie bez ochorenia (primárny ukazovateľ) - počet udalostí (definícia podľa protokolu, celkovo)	351	428	0,81 (0,70, 0,93)	0,0030
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (metastázy) (sekundárny ukazovateľ)	184	249	0,73 (0,60, 0,88)	0,0012
Celkové prežívanie (sekundárny ukazovateľ) počet úmrtí (celkovo)	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	0,1546
Prežívanie bez systémového ochorenia (sekundárny ukazovateľ)	323	383	0,83 (0,72, 0,97)	0,0172
Kontralaterálny karcinóm prsníka (invazívny) (sekundárny ukazovateľ)	19	31	0,61 (0,35, 1,08)	0,0910
CI = interval spoľahlivosti, konfidenčný interval 1 „Logrank test“, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie

Tabuľka 3 Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie

podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie

(ITT populácia)

	Pomer rizika ( 95% CI)	P - hodnota 1
Prežívanie bez ochorenia
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny	0,71 (0,59, 0,85) 0,98 (0,77, 1,25)	0,0002 0,8875
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie	0,72 (0,55, 0,95) 0,84 (0,71, 1,00)	0,0178 0,0435
Celkové prežívanie
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny	0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30)	0,1127 0,5070
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie	0,76 (0,51, 1,14) 0,90 (0,71, 1,15)	0,1848 0,3951
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny	0,67 (0,54, 0,84) 0,90 (0,60, 1,34)	0,0005 0,5973
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie	0,69 (0,50, 0,95) 0,75 (0,60, 0,95)	0,0242 0,0184
CI=interval spoľahlivosti, konfidenčný interval 1 Coxova modelová hladina významnosti

Tabuľka 4 Hlavná primárna analýza: Ukazovatele účinnosti pri randomizačnej

voľbe v skupine s monoterapiou (ITT populácia)

Ukazovateľ	Voľba	Štatistika	Letrozol	Tamoxifén
Prežívanie bez ochorenia (primárny ukazovateľ, definícia podľa protokolu)	1	Udalosti / n	100 / 1546	137 /1548
		HR (95% CI); P	0.73 (0.56; 0.94); 0.0159
	2	Udalosti / n	177 / 917	202 / 911
		HR (95% CI); P	0.85 (0.69; 1.04); 0.1128
	Spolu	Udalosti / n	277 / 2463	339 / 2459
		HR (95% CI); P	0.80 (0.68; 0.94); 0.0061
Prežívanie bez ochorenia (len sekundárne nádory)	1	Udalosti / n	80 / 1546	110 / 1548
		HR (95% CI); P	0.73 (0.54; 0.97); 0.0285
	2	Udalosti / n	159 / 917	187 / 911
		HR (95% CI); P	0.82 (0.67; 1.02); 0.0753
	Spolu	Udalosti / n	239 / 2463	297 / 2459
		HR (95% CI); P	0.79 (0.66; 0.93); 0.0063
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (sekundárny ukazovateľ)	1	Udalosti / n	57 / 1546	72 / 1548
		HR (95% CI); P	0.79 (0.56; 1.12); 0.1913
	2	Udalosti / n	98 / 917	124 / 911
		HR (95% CI); P	0.77 (0.59; 1.00); 0.0532
	Spolu	Udalosti / n	155 / 2463	196 / 2459
		HR (95% CI); P	0.78 (0.63; 0.96); 0.0195
Celkové prežívanie (sekundárny ukazovateľ)	1	Udalosti / n	41 / 1546	48 / 1548
		HR (95% CI); P	0.86 (0.56; 1.30); 0.4617
	2	Udalosti / n	98 / 917	116 / 911
		HR (95% CI); P	0.84 (0.64; 1.10); 0.1907
	Spolu	Udalosti / n	139 / 2463	164 / 2459
		HR (95% CI); P	0.84 (0.67; 1.06); 0.1340
HR = pomer rizika CI = konfidenčný interval Hodnota P je založená na longrank teste, stratifikovanom s použitím adjuvantnej chemoterapie pre každú randomizačnú voľbu a randomizačnou voľbou a použitím adjuvantnej chemoterapie v celkovej analýze.

Stredná dĺžka liečby (pokiaľ ide o populáciu pacientok hodnotených na bezpečnosť) bola 25 mesiacov; 73% pacientok bolo liečených viac ako 2 roky a 22% pacientok viac ako 4 roky. Stredná dĺžka sledovania bola 30 mesiacov u oboch, letrozolu aj tamoxifénu.

Nežiaduce účinky kauzálne spojené s liečbou v štúdii boli hlásené u 78% pacientok liečených letrozolom a u 73% pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšími nežiaducimi účinkami spojenými s letrozolom boli návaly horúčavy, nočné potenie, bolesti kĺbov, zvýšenie hmotnosti a nauzea. Z týchto sa len bolesti kĺbov vyskytovali významne častejšie pri použití letrozolu ako pri použití tamoxifénu ( 20% oproti 13%).Liečba letrozolom bola spojená so zvýšeným rizikom osteoporózy (2,2% oproti 1,2% s tamoxifénom). Celkove, počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych udalostí, bez ohľadu na ich príčinu, hlásených v ktoromkoľvek čase po randomizácii, bol rovnaký u oboch liečebných skupín (10,8% s letrozolom a 12,2% s tamoxifénom). Medzi nimi, tromboembolické udalosti boli hlásené významne menej často s letrozolom (1,5%), ako s tamoxifénom (3,2%) (P<0,001), zatiaľ čo zlyhanie srdca bolo hlásené významne častejšie s letrozolom (0,9%) ako s tamoxifénom (0,4%) (P<0,006). U pacientok s normálnymi východiskovými hladinami cholesterolu v sére sa zaznamenalo zvýšenie celkového cholesterolu o > 1,5 nad hornú hranicu normy u 5,4% pacientok v skupine liečenej letrozolom v porovnaní s 1,1% v skupine liečenej tamoxifénom.

Predĺžená adjuvantná liečba

V multicentrickom, dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom, vykonanom s viac ako 5 100 postmenopauzálnymi pacientkami s receptorovo pozitívnym alebo s receptorovo neznámym stavom primárneho karcinómu prsníka, ktoré boli bez známok ochorenia po ukončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5 – 6 rokov), sa pacientkam náhodne pridelil buď letrozol, alebo placebo.

Aktualizovaná analýza uskutočnená u strednej dĺžky sledovania okolo 39 mesiacov (70% pacientok bolo sledovaných najmenej 3 roky) ukázala, že letrozol znižuje riziko recidívy o 44% v porovnaní s placebom ( pomer rizika 0,56; P=<0,00001). Štatisticky významný prínos u prežívania bez ochorenia v skupine letrozolu bol pozorovaný bez ohľadu na stav uzlín –negatívny stav uzlín: pomer rizika 0,49; P=0,0004; pozitívny stav uzlín: pomer rizika 0,58; P=0,00007.

Pre sekundárny ukazovateľ celkového prežívania (0S) bolo hlásených celkove 224 úmrtí (109 pri liečbe letrozolom, 100 pri liečbe placebom a 15 u tých, kde bola liečba zmenená z placeba na letrozol). Celkovo nebol žiaden významný rozdiel medzi liečbami v celkovom prežívaní (pomer rizika 0,80; P=0,10).

Pri tejto aktualizácii, výsledky (priemerné trvanie sledovania bol 3 roky) podštúdie minerálnej denzity kostí (BMD) (zahrnutých 222 pacientok) po troch rokoch ukázali v porovnaní s východiskovým stavom, že u pacientok dostávajúcich letrozol prišlo k väčšiemu poklesu BMD v bedrách (priemerný pokles o 4% v BMD bedra v porovnaní s priemerným poklesom o 1,7% v skupine s placebom (P=0,131; nastavených na užívanie bisfosfonátu, P=0,645). U pacientok dostávajúce letrozol bol zistený väčší pokles BMD driekovej chrbtice, i keď nie významne odlišný. V BMD podštúdii bolo povinné súbežné podávanie kalcia a vitamínu D.

V tej istej aktualizácii, výsledky (priemerné trvanie sledovania bolo 47 mesiacov) v podštúdii lipidov (zahrnutých 310 pacientok) sa nepreukázal významný rozdiel medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom v hladine celkového cholesterolu alebo v niektorej z lipidových frakcií.V aktualizovanej analýze 7,7% pacientok v skupine s letrozolom udávalo kardiovaskulárne nežiaduce účinky počas liečby v porovnaní s 6,1% v skupine s placebom. Tieto udalosti zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 0,8%, placebo 0,6%); angínu vyžadujúcu chirurgickú intervenciu (0,6% v každej skupine liečby), novú, alebo zhoršenú angínu (letrozol 1,3% oproti placebu 1,0%), tromboembolické udalosti (letrozol 0,6%, placebo 0,3%) a cerebrovaskulárnu príhodu (letrozol 1,0% oproti palcebu 0,7%).

Nepozorovali sa žiadne významné rozdiely vo fyzickom a mentálnom stave, ukazujúce celkove, že letrozol nezhoršil kvalitu života v porovnaní s placebom. Samohodnotenie u pacientok odhalilo rozdiely v liečbe v prospech placeba, osobitne vo fyzických funkciách, telesnej bolesti, vitalite, ako aj sexuálnych a vazomotorických parametroch. Aj keď štatisticky významné, tieto rozdiely neboli považované za klinicky relevantné.

Liečba prvej línie

Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito slepé klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol s 20 mg tamoxifénu ako liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie (primárny ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinickú prospešnosť. Jednotlivé výsledky sú uvedené v Tabuľke 5.

Tabuľka 5 Výsledky v priemernom sledovaní 32 mesiacov

Premenlivé	Štatistika	Letrozol n=453	Tamoxifén n=454
Čas do progresie	Stredná hodnota	9.4 mesiacov	6.0 mesiacov
	(95% CI1)	(8.9; 11.6 mesiacov)	(5.4; 6.3 mesiacov)
	Pomer rizika (HR)	0.72
	(95% CI1)	(0.62; 0.83)
	P-hodnota	<0.0001
Objektívna miera odozvy	CR2 + PR3	145 (32%)	95 (21%)
	(95% CI1)	(28; 36%)	(17; 25%)
	Oddov pomer	1.78
	(95% CI1)	(1.32; 2.40)
	P-hodnota	0.0002
Klinická prospešnosť	CR2 + PR3 + NC4 ≥ 24 týždňov	226 (50%)	173 (38%)
	Oddov pomer	1.62
	(95% CI1)	(1.24; 2.11)
	P-hodnota	0.0004
Čas do zlyhania liečby	Stredná hodnota	9.1 mesiacov	5.7 mesiacov
	(95% CI1)	(8.6; 9.7 mesiacov)	(3.7; 6.1 mesiacov)
	Pomer rizika	0.73
	(95% CI1)	(0.64; 0.84)
	P-hodnota	< 0.0001

¹Konfidenčný interval

²Úplná odozva

³Čiastočná odozva

⁴Žiadna zmena

Čas do progresie bol významne dlhší a miera odpovede významne vyššia u letrozolu ako u tamoxifénu u pacientok s oboma druhmi nádorov, s neznámym a receptorovo pozitívnym stavom. Podobne, čas do progresie bol významne dlhší a miera odpovede významne vyššia u letrozolu bez ohľadu na to, či bola alebo nebola podávaná adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie bol taktiež významne dlhší u letrozolu bez ohľadu na prevládajúce miesto ochorenia. Priemerný čas do progresie bol väčšinou dvakrát tak dlhý u letrozolu u pacientok s metastázami len v mäkkých tkanivách (priemer 12,1 mesiaca pod letrozolom, 6,4 mesiaca pod tamoxifénom) a u pacientok s orgánovými metastázami (priemer 8,3 mesiaca u letrozolu, 4,6 mesiaca u tamoxifénu). Miera odpovede bola významne vyššia u letrozolu u pacientok s metastázami len mäkkých tkanív (50% u letrozolu oproti 34% u tamoxifénu) ako aj u pacientok s orgánovými metastázami (28% u letrozolu oproti 17% u tamoxifénu).

Plán klinického skúšania umožňoval pacientkam pri progresii ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v klinickom skúšaní. Približne 50% pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila po 36 mesiacoch. Stredná hodnota času do zmeny liečby bola 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Stredná dĺžka celkového prežívania pri liečbe prvej línie u pokročilého karcinómu prsníka bola 34 mesiacov pre letrozol v porovnaní s 30 mesiacmi pre tamoxifén (longrank test P=0,53, nie významný). Lepšie miera prežívania bola spojená s letrozolom,a to najmenej 24 mesiacov. Miera prežívania po 24 mesiacoch bola 64%v skupine s letrozolom oproti 58% v skupine s tamoxifénom. Chýbanie výhody pre letrozol na celkovom prežívaní sa môže vysvetliť skríženým charakterom štúdie.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne dlhšie u letrozolu (stredná hodnota 16,3 mesiaca, 95% CI 15-18 mesiacov) ako u tamoxifénu (stredná hodnota 9,3 mesiaca, 95% CI 8-12 mesiacov) (longrank test, P=0,0047).

Liečba po predchádzajúcej antiestrogénovej liečbe (liečba druhej línie)

Vykonali sa dve kontrolované klinické štúdie, v ktorých sa porovnávali dve dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri 2,5 mg letrozolu a megestrolacetáte významne nelíšil (P=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech 2,5 mg letrozolu v porovnaní s megestrolacetátom, a to v miere odpovede nádoru (24% oproti 16%, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (P=0,04). Celková doba prežívania v oboch skupinách nebola významne odlišná (P=0,2).

V druhej štúdii, miera odpovede sa významne nelíšila medzi 2,5 mg letrozolu a aminoglutetimidom (P=0,06). Letrozol bol štatisticky významne nadradený nad aminoglutetimidom kvôli času do progresie (P=0,008), času do zlyhania liečby (P=0,003) a celkovému prežívaniu (P=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 99,9%. Strava mierne znižuje rýchlosť absorpcie (stredná hodnota t_max : 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; a priemerná C_max: 129±20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7±18,6 nmol/l po jedle), ale miera absorpcie (AUC) nie je zmenená. Menší účinok na rýchlosť absorpcie nie je považovaný za klinicky závažný, a preto sa letrozol môže užívať bez ohľadu na čas jedenia.

Distribúcia:

Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60%, hlavne na albumín (55%). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch je asi 80% plazmatickej koncentrácie. Po podaní 2,5 mg ¹⁴C– označeného letrozolu, približne 82% plazmatickej rádioaktivity zodpovedalo nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87  0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia:

Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit je hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CL_m=2,1 l/hod), je však pomerne pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu označeného ¹⁴C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 7,6% rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8  0,9% v stolici. Aspoň 75% rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7  7,8% dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9% dvom neidentifikovaným metabolitom a 6% nezmenenému letrozolu.

Zrejmý konečný polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg, a 1,5 - 2-krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu hromadeniu letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné populácie:

V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníčok s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9 - 116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) o 37% vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich pacientov mužského pohlavia s cirhózou pečene a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childa-Pugha) a u zdravých dobrovoľníkoch (n=8), sa zvýšilo AUC o 95% a t_1/2o 187%. Preto sa má letrozol používať u týchto pacientov opatrne a po zhodnotení rizík a prínosov liečby .

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rade predklinických štúdií bezpečnosti, vykonaných na štandardných druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita alebo toxicita pre cieľové orgány.

V štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg/kg.

V sledovaniach mutagénneho potenciálu letrozolu in vitroaj in vivosa nezistili žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc potkanov sa zistila znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov pri všetkých dávkach letrozolu.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva, t.j. inhibície biosyntézy estrogénov, alebo priamy účinok samotného letrozolu (pozri odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Hypromelóza

Hydroxypropylcelulóza

Magnéziumstearát

Mastenec

Bavlníkový olej

Žltý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/ Al blister

Obsah balenia:

10 filmom obalených tabliet

30 filmom obalených tabliet

100 filmom obalených tabliet (10x10) filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

Gyömröi út 19-21

H-1103 Budapešť

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0351/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

24.7.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2010