Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/06300

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/08562

Písomná informácia pre používateľa

Noliprel A

perindopril arginín 2,5 mg/indapamid 0,625 mg

filmom obalené tablety

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Noliprel A a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Noliprel A

3. Ako užívať Noliprel A

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Noliprel A

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Noliprel A a na čo sa používa

Čo je Noliprel A?

Noliprel A je kombinácia dvoch liečiv, perindoprilu a indapamidu. Je to antihypertenzívum a používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie).

Na čo sa Noliprel Apoužíva?

Perindopril patrí do skupiny liečiv nazývaných inhibítory ACE. Tie fungujú tak, že rozširujú krvné cievy, čo uľahčí vášmu srdcu pumpovať cez ne krv. Indapamid je diuretikum. Diuretiká zvyšujú množstvo moču vytvoreného obličkami. Indapamid je však iný ako ostatné diuretiká, pretože spôsobuje len mierne zvýšenie množstva vytvoreného moču. Obidve tieto liečivá znižujú krvný tlak a spolu zabezpečujú kontrolu vášho krvného tlaku.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Noliprel A

Neužívajte Noliprel A

- ak ste alergický na perindopril alebo na ktorýkoľvek iný inhibítor ACE, alebo na indapamid alebo na ktorýkoľvek iný sulfónamid, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak sa u vás vyskytli príznaky ako sipot, opuchnutie tváre alebo jazyka, silné svrbenie alebo závažné kožné vyrážky pri predchádzajúcej liečbe inhibítorom ACE, alebo keď sa tieto príznaky vyskytli u vás alebo u člena vašej rodiny za akýchkoľvek iných okolností (stav nazývaný angioedém),

• ak máte cukrovku alebo poruchu funkcie obličiek a užívate liek na zníženie krvného tlaku obsahujúci aliskiren,

• ak máte závažné ochorenie pečene alebo trpíte stavom nazývaným hepatálna encefalopatia (degeneratívne ochorenie mozgu),

• ak máte závažné ochorenie obličiek alebo keď podstupujete dialýzu,

• ak máte nízku alebo vysokú hladinu draslíka v krvi,

• ak je podozrenie, že máte neliečené dekompenzované srdcové zlyhanie (závažná retencia vody, ťažkosti s dýchaním),

• ak ste tehotná viac ako 3 mesiace (Je tiež lepšie sa vyhnúť užívaniu Noliprelu A na začiatku tehotenstva ‑ pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“),

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Povedzte vášmu lekárovi, ak máte ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov predtým, ako začnete užívať Noliprel A:

• ak máte aortálnu stenózu (zúženie hlavnej krvnej cievy vedúcej zo srdca) alebo hypertrofickú kardiomyopatiu (ochorenie srdcového svalu) alebo stenózu renálnej tepny (zúženie tepny zásobujúcej obličku krvou),

• ak máte akékoľvek iné problémy so srdcom alebo s vašimi obličkami,

• ak máte problémy s pečeňou,

• ak trpíte kolagénovým ochorením (kožným ochorením), ako je systémový lupus erythematosus alebo sklerodermia,

• ak máte aterosklerózu (tvrdnutie tepien),

• ak trpíte hyperparatyreoidizmom (nadmernou funkciou prištítnych teliesok),

• ak trpíte dnou,

• ak máte cukrovku,

• ak ste na diéte s obmedzeným príjmom soli alebo používate soľné náhrady obsahujúce draslík,

• ak užívate lítium alebo draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén), pretože ich použitiu s Noliprelom A sa treba vyhnúť (pozri „Iné lieky a Noliprel A“),

• ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku:

- blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB) (tiež známe ako sartany – napríklad valsartan, telmisartan, irbesartan), najmä ak máte problémy s obličkami súvisiace s cukrovkou,

- aliskiren.

Lekár vám môže pravidelne kontrolovať funkciu obličiek, krvný tlak a množstvo elektrolytov (napríklad draslíka) v krvi.

Pozri tiež informácie v časti „Neužívajte Noliprel A“.

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi. Noliprel Asa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva, a ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, nesmiete ho užívať, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, ak sa užíva v tomto štádiu tehotenstva (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak užívate Noliprel A, tiež máte informovať svojho lekára alebo zdravotnícky personál:

• ak máte podstúpiť anestéziu a/alebo chirurgický zákrok,

• ak ste nedávno trpeli hnačkou alebo vracaním, alebo ste dehydratovaný,

• ak máte podstúpiť dialýzu alebo LDL aferézu (čo je odstránenie cholesterolu z vašej krvi pomocou prístroja),

• ak máte podstúpiť desenzibilizačnú liečbu na zníženie alergických prejavov na včelie alebo osie uštipnutie,

• ak máte podstúpiť lekárske vyšetrenie vyžadujúce injekciu jódovanej kontrastnej látky (látka, ktorá spôsobí, že orgány ako obličky alebo žalúdok sa stanú na röntgene viditeľné).

Športovci si musia uvedomiť, že Noliprel A obsahuje liečivo (indapamid), ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

Noliprel A sa nemá dávať deťom.

Iné lieky a Noliprel A

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Vyhnite sa užívaniu Noliprelu A s:

• lítiom (používa sa na liečbu depresie),

• draslík šetriacimi diuretikami (spironolaktón, triamterén), soľami draslíka.

Liečba Noliprelom A môže byť ovplyvnená inými liekmi. Lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku a/alebo urobiť iné opatrenia. Určite vášmu lekárovi povedzte, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, pretože môže byť potrebná zvláštna opatrnosť:

• iné lieky na liečbu vysokého krvného tlaku, vrátane blokátora receptorov angiotenzínu II (ARB) alebo aliskirenu (pozri tiež informácie v častiach „Neužívajte Noliprel A“ a „Upozornenia a opatrenia“),

• prokaínamid (na liečbu nepravidelného srdcového tepu),

• alopurinol (na liečbu dny),

• terfenadín alebo astemizol (antihistaminiká na sennú nádchu alebo alergie),

• kortikosteroidy používané na liečbu rôznych stavov vrátane závažnej astmy a reumatoidnej artritídy,

• imunosupresíva používané na liečbu autoimunitných ochorení alebo po transplantácii na prevenciu odmietnutia tkaniva (napr. cyklosporín),

• lieky na liečbu rakoviny,

• erytromycín podaný injekčne (antibiotikum),

• halofantrín (používaný na liečbu niektorých typov malárie),

• pentamidín (používaný na liečbu zápalu pľúc),

• zlato vo forme injekcie (používané na liečbu reumatoidnej polyartritídy),

• vinkamín (používaný na liečbu symptomatických kognitívnych porúch u starších pacientov vrátane straty pamäti),

• bepridil (používaný na liečbu angíny pektoris),

• sultoprid (na liečbu psychóz),

• lieky používané pri problémoch so srdcovým rytmom (napr. chinidín, hydrochinidín, disopyramid, amiodarón, sotalol),

• digoxín alebo iné srdcové glykozidy (na liečbu problémov so srdcom),

• baklofén (na liečbu tuhosti svalov vyskytujúcej sa pri ochoreniach ako skleróza multiplex),

• lieky na liečbu cukrovky ako inzulín alebo metformín,

• vápnik vrátane doplnkov s vápnikom,

• stimulačné laxatíva (napr. senna),

• nesteroidné protizápalové lieky (napr. ibuprofen) alebo vysoké dávky salicylátov (napr. aspirín),

• amfotericín B podaný injekčne (na liečbu závažného hubovitého ochorenia),

• lieky na liečbu mentálnych porúch ako depresia, pocit úzkosti, schizofrénia…(napr. tricyklické antidepresíva, neuroleptiká),

• tetrakosaktid (na liečbu Crohnovej choroby).

Noliprel A a jedlo a nápoje

Odporúča sa užívať Noliprel A pred jedlom.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo

Ak si myslíte, že ste (alebo môžete byť) tehotná, musíte to povedať svojmu lekárovi.

Zvyčajne vám váš lekár odporučí, aby ste ukončili užívanie Noliprelu Apredtým, ako otehotniete alebo len čo zistíte, že ste tehotná, a odporučí vám užívať iný liek namiesto Noliprelu A.Noliprel A sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak tehotenstvo trvá viac ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Noliprel A nesmiete užívať, ak dojčíte.

Oznámte ihneď svojmu lekárovi, ak dojčíte alebo plánujete dojčiť.

Navštívte ihneď svojho lekára.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Noliprel A obvykle neovplyvňuje bdelosť, avšak u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť rôzne reakcie súvisiace s poklesom krvného tlaku, ako sú závraty a slabosť. V takomto prípade môže byť vaša schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje znížená.

Noliprel A obsahuje laktózu.

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

2. Ako užívať Noliprel A

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajná dávka je jedna tableta raz denne. Váš lekár sa môže rozhodnúť zvýšiť dávku na 2 tablety denne alebo zmeniť dávkovací režim, ak trpíte poruchou funkcie obličiek. Užívajte vašu tabletu prednostne ráno a pred jedlom. Zapite tabletu pohárom vody.

Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

Ak užijete viac Noliprelu A, ako máte

Ak užijete príliš veľa tabliet, kontaktujte ihneď svojho lekára alebo pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice. Najpravdepodobnejším prejavom v prípade predávkovania je nízky krvný tlak. Ak dôjde k výrazne nízkemu krvnému tlaku (symptómy ako závraty alebo upadanie do mdlôb), môže pomôcť ľahnutie si so zdvihnutými nohami.

Ak zabudnete užiť Noliprel A

Je dôležité, aby ste vaše lieky užívali každý deň, pretože pravidelná liečba je účinnejšia. Ak však zabudnete užiť dávku Noliprelu A, ďalšiu dávku užite vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Noliprel A

Keďže liečba vysokého krvného tlaku je obyčajne celoživotná, predtým ako tento liek prestanete užívať, poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich príznakov, prestaňte liek užívať a okamžite to oznámte svojmu lekárovi:

• opuchnutie tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti s dýchaním,

• závažné závraty alebo upadanie do mdlôb,

• nezvyčajne rýchly alebo nepravidelný srdcový tep.

Vedľajšie účinky zoradené zostupne podľa častosti výskytu môžu zahŕňať:

• Časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 užívajúcich, ale viac ako 1 zo 100 užívajúcich): bolesť hlavy, závraty, mdloby, mravčenie, poruchy videnia, tinnitus (hučanie v ušiach), točenie hlavy z dôvodu nízkeho krvného tlaku, kašeľ, dýchavica, žalúdočno-črevné poruchy (nevoľnosť, bolesť nadbruška, nechutenstvo, vracanie, bolesť brucha, poruchy chuti, suchosť v ústach, poruchy trávenia alebo ťažkosti s trávením, hnačka, zápcha), alergické reakcie (ako sú kožné vyrážky, svrbenie), svalové kŕče, pocit únavy.

• Menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 zo 100 užívajúcich, ale viac ako 1 z 1 000 užívajúcich): zmeny nálady, poruchy spánku, bronchospazmus (stiahnutie hrudníka, sipot a dýchavica), angioedém (príznaky ako chripot, opuch tváre alebo jazyka), žihľavka, purpura (červené bodky na koži), problémy s obličkami, impotencia, potenie.

- Veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 užívajúcich): zmätenosť, kardiovaskulárne poruchy (nepravidelný tep srdca, angína, infarkt myokardu), eozinofilná pneumónia (zriedkavý typ zápalu pľúc), rinitída (zablokovaný alebo tečúci nos), závažné kožné prejavy ako multiformný erytém. Ak trpíte systémovým lupus erythematosus (typ kolagenózy), môže sa zhoršiť. Tiež boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (zmena vo vzhľade kože) po vystavení slnku alebo umelému UVA.

- Neznáme (z dostupných údajov): mdloby, život ohrozujúci nepravidelný tep (torsade de pointes), abnormálne EKG, zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov.

Môžu sa vyskytnúť poruchy krvi, obličiek, pečene alebo pankreasu a zmeny v laboratórnych parametroch (krvné testy). Váš lekár vám možno bude musieť urobiť krvné testy na kontrolu vášho stavu.

V prípade hepatálnej insuficiencie (problémy s pečeňou) je možnosť vzniku hepatálnej encefalopatie (degeneratívne ochorenie mozgu).

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Noliprel A

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a obale na tablety. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Ďalšie informácie

Čo Noliprel A obsahuje

• Liečivá sú perindopril arginín a indapamid. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg perindoprilu arginínu (množstvo zodpovedajúce 1,6975 mg perindoprilu) a 0,625 mg indapamidu.

• Ďalšie zložky v jadre tablety sú: monohydrát laktózy, magnéziumstearát (E470B), maltodextrín, koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551), sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), a vo filmotvornej vrstve tablety: glycerol (E422), hypromelóza (E464), makrogol 6000, magnéziumstearát (E470B), oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá Noliprel A a obsah balenia

Tablety Noliprel A sú biele podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na oboch stranách. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg perindoprilu arginínu a 0,625 mg indapamidu.

Tablety sú dostupné v obaloch na tablety so 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 alebo 500 tabletami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francúzsko

Výrobca:

Les Laboratoires Servier Industrie

905, route de Saran

45520 Gidy

Francúzsko

a

Servier (Ireland) Industries Ltd

Gorey Road

Arklow, Co. Wicklow

Írsko

a

ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A.

ul. Annopol 6B

03-236 Varšava

Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko	Preterax Arginin - Filmtabletten
Belgicko	PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg
Cyprus	COVERSYL PLUS ARGININE 2,5 mg/0,625 mg
Česká republika	NOLIPREL NEO
Estónsko	NOLIPREL ARGININE
Fínsko	PRETERAX NOVUM
Francúzsko	PRETERAX 2,5mg/0,625mg
Nemecko	PRETERAX N 2,5 mg/ 0,625 mg
Grécko	PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg
Maďarsko	NOLIPREL ARGININ
Írsko	COVERSYL ARGININE PLUS 2.5mg/0.625mg Film-coated tablets
Taliansko	PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg
Lotyšsko	NOLIPREL ARGININE
Litva	Noliprel 2,5 mg/0,625 mg plėvele dengtos tabletès
Luxembursko	PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg
Malta	PRETERAX Arginine 2.5mg/0.625mg
Holandsko	PRETERIAN 2.5/0.625
Poľsko	NOLIPREL
Portugalsko	PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg
Rumunsko	NOLIPREL ARG 2,5 mg/ 0,625 mg
Slovensko	Noliprel A
Slovinsko	BIONOLIPREL 2.5mg/0.625mg
Veľká Británia	Coversyl Arginine Plus 2.5mg/0.625mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v 05/2015.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/06300

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Noliprel A

2,5 mg/0,625 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 1,6975 mg perindoprilu, množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindoprilu arginínu, a 0,625 mg indapamidu.

Pomocná látka: 74,455 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela podlhovastá filmom obalená tableta s deliacou ryhou na oboch stranách.

Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Esenciálna hypertenzia.

Dávkovanie

Zvyčajná dávka je jedna filmom obalená tableta Noliprelu A denne, užitá ako jednotlivá dávka, prednostne ráno a pred jedlom. Ak krvný tlak nie je kontrolovaný po jednom mesiaci liečby, dávka sa môže zdvojnásobiť.

Starší pacienti (pozri časť 4.4)

Liečba sa má začať bežnou dávkou, jednou filmom obalenou tabletou Noliprelu A denne.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

Priťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min) má byť maximálna dávka jedna tableta Noliprelu A denne.

U pacientov s klírensom kreatinínu vyšším alebo rovnajúcim sa 60 ml/min nie je potrebná úprava dávky.

Bežné lekárske sledovanie bude zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

Pacienti s poruchou funkcie pečene(pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie perindopril arginínu/indapamidu u detí a dospievajúcich neboli doteraz stanovené.

Noliprel A sa nemá používať u detí a dospievajúcich.

Spôsob podania

Perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s perindoprilom:

• Precitlivenosť na perindopril alebo na ktorýkoľvek iný inhibítor ACE

• Anamnéza angioedému (Quinckeho edému) súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE

• Hereditárny/idiopatický angioedém

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a4.6)

• Súbežné použitie Noliprelu A s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

Súvisiace s indapamidom:

- Precitlivenosť na indapamid alebo na ktorékoľvek iné sulfónamidy

- Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min)

- Hepatálna encefalopatia

- Ťažká porucha funkcie pečene

- Hypokaliémia

- Vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča v kombinácii s liekmi bez antiarytmických účinkov vyvolávajúcimi torsades de pointes(pozri časť 4.5)

- Laktácia (pozri časť 4.6).

Súvisiace s Noliprelom A:

- Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

Pre nedostatok dostatočných terapeutických skúseností sa Noliprel A nemá používať u:

- Dialyzovaných pacientov

- Pacientov s neliečeným dekompenzovaným srdcovým zlyhaním.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Pri nízko dávkovej kombinácii Noliprel A sa v porovnaní s najnižšími schválenými dávkami jednotlivých zložiek nepozorovalo významné zníženie nežiaducich účinkov lieku, s výnimkou hypokaliémie (pozričasť 4.8). Ak je pacient súbežne vystavený účinkom dvoch antihypertenzívnych látok, ktoré sú pre neho nové, nedá sa vylúčiť zvýšený výskyt idiosynkratických reakcií. Na minimalizovanie tohto rizika je potrebné pacienta starostlivo monitorovať.

Lítium:

Kombinácia lítia s kombináciou perindoprilu a indapamidu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Súvisiace s perindoprilom:

Neutropénia/agranulocytóza:

U pacientov užívajúcich inhibítory ACE bola zaznamenaná neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient preexistujúcu poruchu funkcie obličiek. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčku).

Precitlivenosť/angioedém:

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V týchto prípadoch sa má liečba perindoprilom ihneď zastaviť a pacienta je potrebné primerane monitorovať, aby sa zabezpečilo, že pred prepustením pacienta došlo k úplnému vymiznutiu príznakov. V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest, má byť ihneď poskytnutá adekvátna liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

U černošských pacientov užívajúcich inhibítory ACE bol hlásený početnejší výskyt angioedému v porovnaní s pacientmi iných rás.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou inhibítormi ACE môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému počas užívania inhibítorov ACE (pozri časť 4.3).

Črevný angioedém bol hlásený zriedkavo u pacientov liečených inhibítormi ACE. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha, alebo ultrazvuk alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania inhibítorov ACE. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich inhibítory ACE s bolesťou brucha.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:

Boli zaznamenané jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli pretrvávajúce, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní inhibítorov ACE počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). Inhibítory ACE sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou, a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. Avšak u pacientov vyžadujúcich inhibítory ACE, aj desenzibilizáciu, sa dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením podávania inhibítora ACE najmenej 24 hodín pred liečbou.

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL):

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby inhibítormi ACE pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientov dialyzovaných pomocou vysoko priepustných membrán (napr. AN 69^®) a súbežne liečených inhibítorom ACE boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka:

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, solí draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS:)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Gravidita:

Liečba inhibítormi ACE sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba inhibítorom ACE považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba inhibítormi ACE má byť ihneď ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Súvisiace s indapamidom:

Pri poruche funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa má podávanie diuretika ihneď ukončiť.

Fotosenzitivita:

Pri tiazidových a tiazidom podobných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa zastaviť liečbu. Ak je opätovné podávanie diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

Opatrenia pri používaní

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Porucha funkcie obličiek:

V prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U niektorých hypertenzných pacientov bez predošlých zjavných obličkových lézií, a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba ukončiť, a ak je to možné znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo so základným renálnym zlyhaním, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnych artérií alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov:

V prípade preexistujúcej deplécie sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou renálnej artérie) existuje riziko náhlej hypotenzie. Preto sa má vykonávať systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody a elektrolytov, ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických elektrolytov.

Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie fyziologického roztoku.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pokračovania liečby. Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže liečba znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

Hladiny draslíka:

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, obzvlášť u diabetických pacientov alebo u pacientov s renálnym zlyhaním. Tak ako pri ktoromkoľvek antihypertenzíve v kombinácii s diuretikom sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín draslíka.

Pomocné látky:

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Súvisiace s perindoprilom:

Kašeľ:

Pri používaní inhibítorov ACE bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. V prípade výskytu tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak sa naďalej uprednostňuje preskripcia inhibítora ACE, môže sa zvážiť pokračovanie liečby.

Pediatrická populácia:

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu u detí a dospievajúcich, samotného alebo v kombinácii, neboli stanovené.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípade srdcovej insuficiencie, deplécie vody a elektrolytov, atď...):

Výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón bola pozorovaná obzvlášť pri výraznej deplécii vody a elektrolytov (prísna diéta s obmedzeným príjmom sodíka alebo dlhodobá diuretická liečba), u pacientov, ktorých krvný tlak bol na začiatku nízky, v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho srdcového zlyhania alebo cirhózy s edémom a ascitom.

Blokovanie tohto systému inhibítorom ACE môže preto spôsobiť, obzvlášť v čase prvého podania a počas prvých dvoch týždňov liečby, náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne môže mať táto akútny nástup, hoci zriedka, a môže sa prejaviť s rôznou latenciou.

V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať nižšou dávkou a tá sa má postupne zvyšovať.

Starší pacienti:

Pred začatím liečby sa majú vyšetriť renálne funkcie a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

Pacienti so známou aterosklerózou:

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, kedy sa liečba začína nízkou dávkou.

Renovaskulárna hypertenzia:

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť inhibítory ACE prínosné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie tohto zákroku nie je možné.

Ak je Noliprel A predpísaný pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať v nemocničnom zariadení nízkou dávkou a majú sa monitorovať renálne funkcie a hladiny draslíka, pretože u niektorých pacientov došlo k vzniku funkčnej renálnej insuficiencie, ktorá sa upravila po zastavení liečby.

Ďalšie rizikové skupiny pacientov:

U pacientov s ťažkou srdcovou insuficienciou (stupeň IV) alebo u pacientov s inzulíndependentným diabetom mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom zníženou úvodnou dávkou. Liečba betablokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou sa nemá prerušiť: Inhibítor ACE sa má pridať k beta-blokátoru.

Diabetickí pacienti:

U diabetických pacientov v minulosti liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom majú byť dôkladne monitorované hladiny glykémie, hlavne počas prvého mesiaca liečby inhibítormi ACE.

Etnické rozdiely:

Rovnako ako ostatné inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu u hypertenznej černošskej populácie.

Chirurgický zákrok/anestézia:

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézy spôsobovať hypotenziu, najmä ak je podané anestetikum látka s hypotenzívnym potenciálom.

Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Aortálna stenózaalebo stenóza mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:

Inhibítory ACE sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Hepatálne zlyhanie:

Inhibítory ACE boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci inhibítory ACE, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie inhibítora ACE a majú zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia:

Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených inhibítormi ACE, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie.Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Súvisiace s indapamidom:

Rovnováha vody a elektrolytov:

Hladiny sodíka:

Tieto majú byť skontrolované pred začatím liečby, potom v pravidelných intervaloch. Každá diuretická liečba môže spôsobiť zníženie hladín sodíka, čo môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, preto je potrebné pravidelné sledovanie. Sledovanie má byť ešte častejšie u starších a u cirhotických pacientov (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíka:

Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavné riziko spojené s tiazidovými a tiazidom príbuznými diuretikami. Riziku zníženia hladín draslíka ( 3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, užívajúci viac liekov súbežne alebo nie, cirhotickí pacienti s opuchmi a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním.

V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch rytmu.

Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý podporuje vznik závažných porúch rytmu, obzvlášť torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby.

Ak sa zaznamenajú nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.

Hladiny vápnika:

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika v moči a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba zastavená.

Glukóza v krvi:

Monitorovanie glukózy v krvi je dôležité u diabetických pacientov, obzvlášť pri nízkych hladinách draslíka.

Kyselina močová:

Tendencia k vzniku záchvatov dny môže byť zvýšená u hyperurikemických pacientov.

Renálna funkcia a diuretiká:

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len mierne zníženej renálnej funkcii (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. 220 mol/l u dospelých).

U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené pri zohľadnení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta podľa Cockroftovho vzorca:

cl_cr = (140 – vek) x telesná hmotnosť / 0,814 x plazmatická hladina kreatinínu

s: vekom vyjadreným v rokoch

telesnou hmotnosťou v kg

plazmatickou hladinou kreatinínu v mikromol/l.

Tento vzorec platí u starších mužov a pre ženy má byť prispôsobený vynásobením výsledku koeficientom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou renálnou funkciou, môže však zhoršiť už preexistujúcu poruchu funkcie obličiek.

Športovci:

Športovci si majú uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Lítium: Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Súbežné použitie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť hladiny lítia a ešte viac zvýrazniť už inhibítormi ACE zvýšené riziko toxicity lítia. Použitie perindoprilu v kombinácii s indapamidom spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

- Baklofén:Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a renálnych funkcií, a v prípade potreby prispôsobenie dávky antihypertenzíva.

• Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej): ak sa inhibítory ACE podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch antiflogistík, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAIDs), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzného účinku. Súbežné použitie inhibítorov ACE a NSAIDs môže zvýšiť riziko zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s predošlou nedostatočnou renálnou funkciou. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

- Imipramínové antidepresíva (tricyklické), neuroleptiká: Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).

- Iné antihypertenzíva: Použitie iných antihypertenzív s perindoprilom/indapamidom môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Súvisiace s perindoprilom:

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) inhibítormi ACE, antagonistami angiotenzínového receptora alebo aliskirenom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

- Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén, samotné alebo v kombinácii), draslík (soli): inhibítory ACE znižujú stratu draslíka navodenú diuretikom. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére a EKG.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

• Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy): Zaznamenané pri kaptoprile a enalaprile. Používanie inhibítorov ACE môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby inzulínu).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

• Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid: Súbežné podávanie s inhibítormi ACE môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

- Anestetiká: Inhibítory ACE môžu zosilniť hypotenzné účinky niektorých anestetík.

- Diuretiká (tiazidové alebo kľučkové diuretiká): Pri začatí liečby perindoprilom môže viesť predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík k deplécii objemu a riziku vzniku hypotenzie.

- Zlato: nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli hlásené zriedkavo u pacientov liečených injekčným zlatom (sodium aurothiomalate) a súbežne inhibítormi ACE vrátane perindoprilu.

Súvisiace s indapamidom:

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

- Lieky vyvolávajúce torsades de pointes: Pre riziko vzniku hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, disopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); iné látky ako bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, i.v. vinkamín, metadon, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava: monitorovanie QT intervalu.

- Lieky znižujúce hladiny draslíka: amfotericín B (i.v. podanie), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakosaktid, stimulačné laxatíva: Zvýšené riziko hypokaliémie (aditívny účinok). Monitorovanie hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava; zvláštna pozornosť je potrebná v prípade liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

- Kardioglykozidy: Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa monitorovať hladiny draslíka a EKG a v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

- Metformín:Laktátová acidóza vyvolaná metformínom, spôsobená možnou funkčnou renálnou insuficienciou súvisiacou s diuretikami a najmä s kľučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 mikromol/l) u mužov a 12 mg/l (110 mikromol/l) u žien.

- Jódované kontrastné látky:V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko vzniku akútnej renálnej insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej zlúčeniny sa má vykonať rehydratácia.

- Vápnik (soli): Riziko hyperkalciémie v dôsledku zníženého vylučovania vápnika v moči.

- Cyklosporín:Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, aj pri stavoch bez deplécie solí a vody.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek v tejto kombinácii lieku na graviditu a laktáciu sa Noliprel A neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Noliprel A je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Noliprel A je kontraindikovaný počas laktácie. Pri rozhodnutí, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Noliprelom A, sa má preto vziať do úvahy význam tejto liečby pre matku.

Gravidita:

Súvisiace s perindoprilom:

Použitie inhibítorov ACE sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie inhibítorov ACE je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítormi ACE počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malý vzostup rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba inhibítorom ACE považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba inhibítormiACE má byť ihneď ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

O expozícii inhibítormi ACE počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môže vyvolať humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak sa expozícia inhibítormi ACE vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola renálnych funkcií a lebky.

Deti, ktorých matky užívali inhibítory ACE, sa majú prísne sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom:

Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po vystavení účinku na konci gravidity.

Laktácia:

Noliprel A je počas laktácie kontraindikovaný.

Súvisiace s perindoprilom:

Pretože nie sú k dispozícii informácie týkajúce sa použitia perindoprilu počas laktácie, perindopril sa neodporúča a vhodnejšia je alternatívna liečba s lepším bezpečnostným profilom počas laktácie, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Súvisiace s indapamidom:

Indapamid sa vylučuje do materského mlieka. Indapamid je príbuzný s tiazidovými diuretikami, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom alebo až potlačením vylučovania mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Súvisiace s perindoprilom, indapamidom a Noliprelom A:

Tieto dve liečivá, samostatne alebo kombinované v Nolipreli A, nemajú žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť rôzne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri kombinácii s iným antihypertenzným liekom.

Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje znížená.

Podávanie perindoprilu inhibuje systém renín-angiotenzín-aldosterón a má tendenciu znižovať straty draslíka spôsobené indapamidom. U dvoch percent pacientov liečených Noliprelom A sa vyskytla hypokaliémia (hladina draslíka < 3,4 mmol/l).

Nasledujúce nežiaduce účinky môžu byť pozorované počas liečby a sú zoradené podľa nasledujúcej frekvencie:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi zriedkavé:

- Trombocytopénia, leukopénia/neutropénia, agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia.

- Anémia (pozri časť 4.4) bola zaznamenaná pri používaní inhibítorov ACE za osobitných okolností (pacienti po transplantácii obličky, hemodialyzovaní pacienti).

Psychické poruchy:

Menej časté: Poruchy nálady alebo poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:

Časté: Parestézia, bolesť hlavy, asténia, závraty, mdloby.

Veľmi zriedkavé: Zmätenosť.

Neznáme: Synkopa.

Poruchy oka:

Časté: Porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté: Hučanie v ušiach.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Veľmi zriedkavé: Arytmia vrátane bradykardie, ventrikulárna tachykardia, atriálna fibrilácia, angína pektoris a infarkt myokardu pravdepodobne ako sekundárny jav pri nadmernej hypotenzii u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Neznáme: Torsade de pointes (potenciálne smrteľné) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy ciev:

Časté: Hypotenzia, či už ortostatická alebo nie (pozri časť 4.4).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: Pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. Pri výskyte tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Dýchavičnosť.

Menej časté: Bronchospazmus.

Veľmi zriedkavé: Eozinofilná pneumónia, rinitída.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Časté:Obstipácia, suchosť v ústach, nauzea, bolesť nadbruška, anorexia, vracanie, bolesti brucha, porucha chuti, porucha trávenia, hnačka.

Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé:Cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4).

Neznáme:V prípade hepatálnej insuficiencie je možný vznik hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: Vyrážka, svrbenie, makulopapulárne vyrážky.

Menej časté:

- Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, žihľavka (pozri časť 4.4).

- Hypersenzitívne, hlavne dermatologické reakcie u pacientov s predispozíciou na alergické a astmatické reakcie.

- Purpura.

- Možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus erythematosus.

Veľmi zriedkavé: Multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm.

Boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté: Kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté: Renálna insuficiencia.

Veľmi zriedkavé: Akútne renálne zlyhanie.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: Impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté: Asténia.

Menej časté: Potenie.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Neznáme:

• Predĺženie intervalu QT elektrokardiogramu (pozri časti 4.4 a 4.5).

• Zvýšenie hladín glukózy a hladín kyseliny močovej v krvi počas liečby.

• Mierne zvýšenie hladín močoviny a plazmatických hladín kreatinínu, reverzibilné po zastavení liečby. Toto zvýšenie je častejšie v prípade stenózy renálnej artérie, arteriálnej hypertenzie liečenej diuretikami, renálnej insuficiencie.

• Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Zriedkavé: Hyperkalciémia.

Neznáme:

• Deplécia draslíka s obzvlášť závažným poklesom hladín draslíka u niektorých rizikových populácií (pozri časť 4.4).

• Zvýšené hladiny draslíka, zvyčajne prechodné.

• Hyponatriémia s hypovolémiou zodpovedná za dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu.

4.9 Predávkovanie

Najpravdepodobnejším nežiaducim účinkom v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy rovnováhy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku výplachom žalúdka a/alebo podaním živočíšneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu v špecializovanom zdravotníckom zariadení.

Ak nastane výrazná hypotenzia, dá sa zvládnuť uložením pacienta do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná metóda zväčšenia objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretiká, ATC kód: C09BA04

Noliprel A je kombinácia arginínovej soli perindoprilu, inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, a indapamidu, chlorosulfamoylového diuretika. Jeho farmakologické vlastnosti vychádzajú z vlastností každej tejto zložky branej oddelene, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto dvoch liekov po ich kombinácii.

Spôsob účinku

Súvisiaci s Noliprelom A:

Noliprel Avytvára aditívnu synergiu antihypertenzných účinkov jeho dvoch zložiek.

Súvisiaci s perindoprilom:

Perindopril je inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (inhibítor ACE), ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.

Toto vedie k:

- zníženiu sekrécie aldosterónu,

- zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,

- poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhodobej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.

Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.

Perindopril znižuje prácu srdca:

- vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie preloadu,

- znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie afterloadu.

Štúdie uskutočnené na pacientoch so srdcovou insuficienciou preukázali:

- zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory,

- zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,

- zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu,

- zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale.

Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Súvisiace s indapamidom:

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje reabsorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.

Farmakodynamické účinky

Súvisiace s Noliprelom A:

U hypertenzných pacientov, nezávisle od veku, vykazuje Noliprel A od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu i v stoji. Tento antihypertenzný účinok trvá 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosiahne za menej ako jeden mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nevedie k rebound efektu. Počas klinických štúdií vytvorilo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu antihypertenzný účinok, synergický vo vzťahu ku každému lieku podávanému samostatne.

Účinok nízko dávkovej kombinácie Noliprelu A na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol sledovaný.

PICXEL, multicentrická, randomizovaná, dvojito slepá, aktívne kontrolovaná štúdia hodnotila účinok kombinácie perindoprilu/indapamidu v porovnaní s monoterapiou enalaprilom, na základe hodnotenia hypertrofie ĽK echokardiograficky.

V štúdii PICXEL boli hypertenzní pacienti s hypertrofiou ĽK (definovanou ako index masy ľavej komory srdca (LVMI) > 120 g/m²u mužov a > 100 g/m²u žien) randomizovaní buď na perindopril terc-butylamín 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg alebo na enalapril 10 mg jedenkrát denne po dobu jedného roku. Dávka bola prispôsobená podľa kontroly krvného tlaku, perindopril terc-butylamín až na 8 mg (množstvo zodpovedajúce 10 mg perindopril arginínu) a indapamid na 2,5 mg alebo enalapril na 40 mg jedenkrát denne. Len 34 % osôb zostalo liečených dávkou perindopril terc-butylamínu 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg (verzus 20 % s Enalaprilom 10 mg).

Na konci liečby sa LVMI znížil signifikantne viac v skupine perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) v porovnaní so skupinou na enalaprile (-1,1 g/m²) u celej populácie randomizovaných pacientov.

Medziskupinový rozdiel v zmene LVMI bol -8,3 (95 % IS (-11,5;-5,0), p < 0,0001).

Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý s vyššími dávkami perindopril/indapamidu ako povolenými dávkami Noliprelu A.

Čo sa týka krvného tlaku, boli zistené priemerné medziskupinové rozdiely v randomizovanej populácii -5,8 mmHg (95 % IS (-7,9; -3,7), p < 0,0001) pre systolický krvný tlak a -2,3 mmHg (95 % IS (-3,6; -0,9), p = 0,0004) pre diastolický krvný tlak, a to v prospech skupiny s perindoprilom/indapamidom.

Súvisiaca s perindoprilom:

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: pri miernej až stredne ťažkej alebo ťažkej. Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku sa pozoruje v ľahu i v stoji.

Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. až 6. hodinou a pretrváva počas 24 hodín.

Stupeň reziduálnej blokády angiotenzín-konvertujúceho enzýmu po 24 hodinách je vysoký, približne 80 %.

U pacientov, ktorí reagujú na liečbu, sa normálny krvný tlak dosiahne po jednom mesiaci a udrží sa bez tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nemá na hypertenziurebound efekt.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.

V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.

Kombinácia inhibítora ACE s tiazidovým diuretikom znižuje riziko vzniku hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Súvisiaca s indapamidom:

Indapamid, ako monoterapia, má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol.

Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým nežiaduce účinky sa ďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:

- neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol,

- neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných pacientov.

Údaje z klinických skúšaní duálnej inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie.

Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súvisiace s Noliprelom A:

Súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich oddeleným podávaním.

Súvisiace s perindoprilom:

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prodrug. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, perindopril arginín sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie.

Perindoprilát sa vylučuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním. Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od stupňa poruchy (klírensu kreatinínu).

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom:

Indapamid je z tráviaceho traktu rýchlo a úplne absorbovaný.

Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické proteíny je 79 %.

Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemerne 18 hodín). Opakované podanie nevedie k akumulácii. Vylučovanie je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Farmakokinetika sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemení.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Noliprel A má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu. U potkana sa renálne prejavy nezdajú byť potenciované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a u potkanov sa zdajú byť zvýšené maternotoxické účinky (v porovnaní s perindoprilom).

Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v dávkových hladinách, ktoré v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami korešpondujú s veľmi vysokými hranicami bezpečnosti.

Predklinické štúdie uskutočnené oddelene s perindoprilom a indapamidom nepotvrdili genotoxický, karcinogénny alebo teratogénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát (E470B)

Maltodextrín

Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)

Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

Filmotvorná vrstva:

Glycerol (E422)

Hypromelóza (E464)

Makrogol 6000

Magnéziumstearát (E470B)

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.

14, 20, 28, 30 alebo 50 tabliet v bielom polypropylénovom obale na tablety vybavenom reduktorom prietoku z polyetylénu s nízkou hustotou a bielou nepriehľadnou zátkou z polyetylénu s nízkou hustotou obsahujúcou biele gélové vysúšadlo.

Veľkosti balenia: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 alebo 1 x 50 tabliet

2 x 28, 2 x 30 alebo 2 x 50 tabliet

3 x 30 tabliet

10 x 50 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0491/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. november 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. apríl 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015