Písomná informácia pre používateľa

Olanzapin Actavis 5 mg filmom obalené tablety

Olanzapin Actavis 10 mg filmom obalené tablety

Olanzapin Actavis 15 mg filmom obalené tablety

Olanzapin Actavis 20 mg filmom obalené tablety

olanzapín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Olanzapin Actavis a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Olanzapin Actavis

3. Ako užívať Olanzapin Actavis

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Olanzapin Actavis

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Olanzapin Actavis a na čo sa používa

Olanzapin Actavis patrí do skupiny liekov nazývaných antipsychotiká a používa sa na liečbu nasledujúcich stavov:

- Schizofrénia, ochorenie s príznakmi ako sú pocity, že počujete, vidíte alebo vnímate veci, ktoré neexistujú, mylné presvedčenia, nezvyčajná podozrievavosť a uzatvárania sa do seba. Ľudia s týmto ochorením môžu tiež pociťovať depresiu, úzkosť alebo napätie.

- Stredne ťažkých až ťažkých manických epizód, stavu s príznakmi vzrušenia alebo eufórie.

Preukázalo sa, že Olanzapin Actavis zabraňuje návratu týchto príznakov u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorých manická epizóda reagovala na liečbu olanzapínom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Olanzapin Actavis

Neužívajte Olanzapin Actavis:

- ak ste alergický na olanzapín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Alergická reakcia sa môže prejaviť vyrážkou, svrbením, opuchom tváre, pier alebo ťažkosťami s dýchaním. Ak sa u vás tieto príznaky vyskytnú, povedzte to svojmu lekárovi;

- ak vám v minulosti diagnostikovali problémy s očami, ako napr. niektoré typy glaukómu (zvýšený vnútroočný tlak).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Olanzapin Actavis, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Užívanie Olanzapinu Actavis u starších pacientov s demenciou sa neodporúča, pretože môže mať závažné vedľajšie účinky.

- Lieky tohto druhu môžu spôsobiť mimovoľné pohyby, najmä tváre alebo jazyka. Ak k tomu dôjde počas užívania Olanzapinu Actavis, povedzte to svojmu lekárovi.

- Veľmi zriedkavo môžu lieky tohto druhu spôsobiť horúčku, rýchlejšie dýchanie, potenie, svalovú stuhnutosť a ospalosť alebo spavosť. Ak k tomu dôjde, čo najskôr navštívte svojho

lekára.

- U pacientov užívajúcich Olanzapin Actavis sa pozorovalo zvyšovanie hmotnosti. Spolu so svojím lekárom by ste mali pravidelne kontrolovať vašu hmotnosť.

- U pacientov užívajúcich Olanzapin Actavis sa pozorovala zvýšená hladina krvného cukru a vysoké hodnoty tukov (triglyceridov a cholesterolu). Pred začatím liečby Olanzapinom Actavis a pravidelne počas liečby vám má váš lekár odoberať krv a skontrolovať v nej hladinu cukru a určitých tukov.

• - Ak u vás alebo u niekoho iného vo vašej rodine došlo k tvorbe krvných zrazenín, povedzte to svojmu lekárovi, pretože lieky tohto typu sa spájajú s tvorbou krvných zrazenín (upchatie ciev, embólia).

Ak máte niektoré z nasledujúcich ochorení, povedzte to čo najskôr svojmu lekárovi:

- mozgová porážka alebo „malá mozgová príhoda“ (prechodné príznaky porážky);

- Parkinsonova choroba;

- problémy s prostatou;

- nepriechodnosť čriev (paralytický ileus);

- ochorenie pečene alebo obličiek;

- poruchy krvi;

- ochorenie srdca;

- cukrovka;

- epileptické záchvaty.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č.: 2013/07842-PRE, 2013/07843-PRE, 2013/07844-PRE, 2013/07845-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/06257-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Olanzapin Actavis 5 mg filmom obalené tablety

Olanzapin Actavis 10 mg filmom obalené tablety

Olanzapin Actavis 15 mg filmom obalené tablety

Olanzapin Actavis 20 mg filmom obalené tablety

2. kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg, 10 mg, 15 mg a 20 mg olanzapínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

5 mg filmom obalená tableta obsahuje 116,6 mg bezvodej laktózy a 0,128 mg sójového lecitínu (E322).

10 mg filmom obalená tableta obsahuje 233,2 mg bezvodej laktózy a 0,256 mg sójového lecitínu (E322).

15 mg filmom obalená tableta obsahuje 228,2 mg bezvodej laktózy a 0,256 mg sójového lecitínu (E322).

20 mg filmom obalená tableta obsahuje 304,3 mg bezvodej laktózy a 0,342 mg sójového lecitínu (E322).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ forma

Filmom obalená tableta.

5 mg filmom obalená tableta: okrúhla, obojstranne vypuklá, biela, filmom obalená tableta s priemerom 8 mm s označením „O1“ na jednej strane.

10 mg filmom obalená tableta: okrúhla, obojstranne vypuklá, biela, filmom obalená tableta s priemerom 10 mm s označením „O3“ na jednej strane.

15 mg filmom obalená tableta: oválna, obojstranne vypuklá, svetlomodrá filmom obalená tableta s priemerom 7,35 x 13,35 mm s označením „O“ na jednej strane.

20 mg filmom obalená tableta: oválna, obojstranne vypuklá, svetloružová filmom obalená tableta s priemerom 7,5 x 14,5 mm s označením „O“ na jednej strane.

4. klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí

Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej liečby u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.

Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.

Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, u ktorých liečba manickej epizódy olanzapínom bola účinná (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Schizofrénia:Odporúčaná začiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.

Manická epizóda: Začiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).

Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy:Odporúčaná začiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom sa v liečbe prevencie rekurencie bipolárnej poruchy má pokračovať rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.

V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú začiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemá sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín.

Pediatrická populácia

Olanzapín sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov kvôli nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti. Počas krátkodobých štúdií u dospievajúcich sa v porovnaní s dospelými pacientmi vyskytla vyššia miera zvýšenia telesnej hmotnosti a zmeny v hladinách lipidov a prolaktínu (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Starší pacienti

Podanie nižšej začiatočnej dávky (5 mg/deň) sa zvyčajne neindikuje, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a starších, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri tiež časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene

U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu začiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Childova-Pughova trieda A alebo B) má byť začiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.

Pohlavie

Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať začiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

Fajčiari

Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať začiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

Ak je prítomný viac ako jeden faktor, ktorý môže viesť k spomaleniu metabolizmu (ženské pohlavie, vyšší vek pacienta, nefajčiar), je potrebné zvážiť zníženie začiatočnej dávky. Ak je u týchto pacientov indikované zvyšovanie dávky, má sa vykonať s opatrnosťou. (pozri časti 4.5 a 5.2).

Spôsob podávania

Olanzapín sa môže podávať bez ohľadu na príjem potravy, pretože absorpcia nie je ovplyvnená potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. Pacienti sa majú počas tohto obdobia pozorne sledovať.

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchami správania

Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a kvôli nárastu mortality a riziku vzniku cerebrovaskulárnych príhod sa neodporúča na liečbu tejto osobitnej skupiny pacientov. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (s dĺžkou trvania 6‑12 týždňov) so staršími pacientmi (priemerný vek 78 rokov) so psychózou a/alebo poruchami správania súvisiacich s demenciou, bol 2-násobný nárast počtu prípadov smrti pacientov liečených olanzapínom, v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (3,5 % verzus 1,5 %). Vyšší počet prípadov úmrtia nesúvisel s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo trvaním liečby. Medzi rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite v tejto skupine pacientov patrí vek > 65 rokov, dysfágia, sedácia, podvýživa a dehydratácia, ochorenia pľúc (napr. pneumónia s aspiráciou alebo bez nej) alebo súbežné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní so skupinou pacientov užívajúcich placebo však bola od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce udalosti (CVAE, napr. cievna mozgová príhoda, prechodný ischemický záchvat) vrátane smrteľných prípadov. U pacientov liečených olanzapínom došlo k 3-násobnému nárastu CVAE v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (1,3 % verzus 0,4 %). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov a vaskulárny/zmiešaný typ demencie boli identifikované ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu sa v týchto štúdiách nestanovila.

Parkinsonova choroba

Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového

agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách bolo veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum sa podávalo v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Začiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm(NMS)

Neuroleptický malígny syndróm (NMS) je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických príznakov NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes

Menej často bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia diabetu niekedy spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou k úmrtiu (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom.

Odporúča sa príslušné klinické sledovanie s využitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu, napr. meranie hladiny krvnej glukózy na začiatku, po 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne v ročných intervaloch. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom, vrátane filmom obalených tabliet Olanzapinu Actavis, sa majú sledovať príznaky a symptómy (akými sú polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetom alebo s rizikovými faktormi pre rozvoj diabetu sa majú pravidelne sledovať kvôli možnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať pravidelne, napr. na začiatku, po 4, 8 a 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne každého štvrť roka.

Zmeny hladiny lipidov

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa u pacientov liečených olanzapínom pozorovali nežiaduce zmeny hladiny lipidov (pozri časť 4.8). Liečba týchto zmien má zodpovedať klinickému stavu, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre rozvoj porúch lipidov. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom, vrátane filmom obalených tabliet Olanzapinu Actavis, sa má pravidelne sledovať hladina lipidov s využitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu, napr. na začiatku, po 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne každých 5 rokov.

Anticholinergická aktivita

Aj keď olanzapín vykazuje in vitro anticholinergickú aktivitu, skúsenosť počas klinických štúdií preukázala nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosť s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežným ochoreniami obmedzené, odporúča sa opatrnosť pri predpisovaní lieku pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi.

Funkcia pečene

Najmä na začiatku liečby sa často pozorovalo prechodné, asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových aminotransferáz, ALT (alanínaminotrasferázy) a AST (aspartátaminotransferázy). Zvýšená opatrnosť a následné sledovanie sú potrebné u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia

Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

Ukončenie liečby

Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli zriedkavo (≥ 0,01 % a  0,01 %) hlásené akútne príznaky, ako napr. potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nauzea alebo vracanie.

QT-interval

V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT intervalu podľa Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po zaradení do štúdie u pacientov s východiskovou hodnotou QTcF < 500 msec) menej časté (0,1 % až 1 %) a bez významných rozdielov v pridružených srdcových príhodách v porovnaní s placebom. Podobne ako pri iných antipsychotikách je pri predpisovaní olanzapínu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, nutná opatrnosť, a to najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Trombembólia

Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej trombembólie bola hlásená menej často (≥ 0,1 % až < 1 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej trombembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej trombembólie (VTE), je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory pre VTE, napr. imobilizácia pacientov a vykonať preventívne opatrenia.

Celkový účinok na CNS

Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná pozornosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi alebo alkoholom. Keďže in vitropôsobí ako dopamínový antagonista, olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty

Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u pacientov vystavených faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom sa záchvaty objavili zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov sa v anamnéze zaznamenali záchvaty alebo rizikové faktory pre vznik záchvatov.

Tardívna dyskinéza

V ročných alebo kratších porovnávajúcich štúdiách sa olanzapín spájal so štatisticky významne nižším výskytom dyskinézy vyvolanej liečbou. Riziko tardívnej dyskinézy sa však zvyšuje pri dlhodobom užívaní, preto v prípade, keď sa u pacientov liečených olanzapínom objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť redukcia dávky alebo ukončenie liečby. Po ukončení liečby sa môžu tieto príznaky prechodne zhoršiť alebo dokonca objaviť.

Posturálna hypotenzia

V klinických štúdiách s olanzapínom sa u starších pacientov zriedkavo pozorovala posturálna hypotenzia. Podobne ako pri užívaní iných antipsychotík sa u pacientov starších ako 65 rokov odporúča pravidelné meranie krvného tlaku.

Náhla srdcová smrť

V sledovaní po uvedení olanzapínu na trh boli hlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortovej štúdii bolo riziko predpokladanej náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom približne dvojnásobné oproti pacientom, ktorí neužívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri použití olanzapínu porovnateľné s rizikom použitia atypických antipsychotík spojených do jednej analýzy.

Pediatrická populácia

Olanzapín nie je indikovaný na použitie u detí a dospievajúcich. Štúdie s pacientmi vo veku 13‑17 rokov preukázali rôzne nežiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien v metabolických parametroch a zvýšení hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky spojené s týmito udalosťami sa neskúmali a ostávajú neznáme (pozri časti 4.8 a 5.1).

Laktóza

Filmom obalené tablety Olanzapinu Actavis obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Sójový lecitín

Ak je pacient alergický na arašidy alebo sóju nesmie užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých.

Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín

Keďže sa olanzapín metabolizuje prostredníctvom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2

Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže viesť k zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovalo sa len zanedbateľné, prípadne mierne zvýšenie hodnôt klírensu olanzapínu. Klinické dôsledky sú pravdepodobne minimálne, ale odporúča sa klinické sledovanie a v nevyhnutných prípadoch sa môže zvážiť zvýšenie dávky olanzapínu (pozri časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2

Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne inhibuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie hodnoty C_maxolanzapínu po podaní fluvoxamínu bolo 54 % u žien nefajčiarok a 77 % u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie hodnoty AUC olanzapínu bolo 52 % u žien nefajčiarok a 108 % u mužov fajčiarov. U pacientov, ktorí užívajú fluvoxamín, alebo niektorý iný inhibítor CYP1A2, ako je napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť podanie nižšej začiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť redukcia dávky olanzapínu.

Zníženie biologickej dostupnosti

Živočíšne uhlie znižuje biologickú dostupnosť perorálne podaného olanzapínu o 50 až 60 %, preto sa má užívať najmenej 2 hodiny pred alebo po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín významne neovplyvňujú farmakokinetiku olanzapínu.

Možný vplyv olanzapínu na iné lieky

Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych aj nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Preto sa neočakávajú žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivoštúdie, v ktorých sa nezistila inhibícia metabolizmu nasledujúcich liečiv: tricyklických antidepresív (metabolizované prevažne prostredníctvom CYP2D6), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).

Pri súbežnom podaní olanzapínu s lítiom alebo biperidénom sa nepreukázala žiadna interakcia.

Sledovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu nepreukázalo potrebu úpravy dávkovania valproátu po začatí súbežného podávania s olanzapínom.

Celková aktivita CNS

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí požívajú alkohol alebo užívajú lieky, ktoré môžu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.

Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval

Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dostatočne kontrolované štúdie. Pacientky treba poučiť, aby informovali svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú otehotnieť. Avšak vzhľadom na obmedzené skúsenosti u ľudí sa má olanzapín počas gravidity užívať len vtedy, ak potenciálny prínos liečby prevýši potenciálne riziko pre plod.

Novorodenci vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane olanzapínu) počas tretieho trimestra gravidity matky, sú vystavení riziku nežiaducich účinkov vrátane extrapyramidálnych príznakov a/alebo príznakov z vysadenia, ktoré môžu byť premenlivé, čo sa týka závažnosti a dĺžky trvania po pôrode. Boli hlásené prípady agitácie, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Laktácia

V štúdii vykonanej na zdravých dojčiacich ženách sa olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dojčaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8 % dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť, aby počas užívania olanzapínu nedojčili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko môže olanzapín spôsobovať ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov vrátane vedenia vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Dospelí

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (pozorovanými u ≥ 1 % pacientov), ktoré sa spájali s užívaním olanzapínu počas klinických štúdií boli somnolencia, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšené hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závraty, akatízia, parkinsonizmus, leukopénia, neutropénia (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergické účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie hladín pečeňových aminotransferáz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava, pyrexia, artralgia, zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy, vysoké hladiny gamaglutamyltransferázy, kyseliny močovej, kreatínfosfokinázy a edém.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nasledujúca tabuľka uvádza nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne:

Veľmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)

	Veľmi časté			Časté		Menej časté		Zriedkavé
	Poruchy krvi a lymfatického systému
				eozinofília leukopénia10 neutropénia10				trombocytopénia11
	Poruchy imunitného systému
						hypersenzitivita11
	Poruchy metabolizmu a výživy
zvýšenie telesnej hmotnosti1			zvýšené hladiny cholesterolu2,3 zvýšené hladiny glukózy4 zvýšené hladiny triglyceridov2,5 glukozúria zvýšená chuť do jedla		vznik alebo exacerbácia diabetu príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4)11		hypotermia12
Poruchy nervového systému
ospalosť			závrat akatízia6 parkinsonizmus6 dyskinéza6		záchvaty, pričom vo väčšine prípadov bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik11 dystónia (vrátane okulogyrácie) tardívna dyskinéza amnézia9 dyzartria		neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4)12 príznaky z vysadenia12
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
					epistaxa9
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
					bradykardia predĺženie QTc intervalu (pozri časť 4.4)		ventrikulárna tachykardia/fibrilácia náhla smrť (pozri časť 4.4)11
Poruchy ciev
ortostatická hypotenzia10					venózna trombembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
			mierne, prechodné, anticholinergické účinky vrátane zápchy a sucha v ústach		abdominálna distenzia9		pankreatitída11
Poruchy pečene a žlčových ciest
			prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových aminotransferáz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri časť 4.4)				hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene)11
Poruchy kože a podkožného tkaniva
			vyrážka		fotosenzitívna reakcia
						alopécia
	Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
		artralgia9						rabdomyolýza11
	Poruchy obličiek a močovej sústavy
						inkontinencia moču retencia moču oneskorene močenie11
	Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
		erektilná dysfunkcia u mužov znížené libido u mužov a žien				amenorea zväčšenie prsníkov galaktorea u žien gynekomastia/zväč-šenie prsníkov u mužov		priapizmus12
	Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
		asténia únava edém pyrexia10
	Laboratórne a funkčné vyšetrenia
	zvýšené hladiny prolaktínu8	zvýšená hladina alkalickej fosfatázy10 vysoká hladina kreatínfosfo-kinázy11 vysoká hladina gamaglutamyl-transferázy10 vysoká hladina kyseliny močovej10				zvýšená hladina celkového bilirubínu
	Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
								novorodenecký syndróm z vysadenia (pozri časť 4.6)

¹ Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index, BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania 47 dní) bol nárast telesnej hmotnosti ≥7 %pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2 %),≥ 15 % častý (4,2 %)a menej častý ≥25 %(0,8 %).Zvýšenie telesnej hmotnosti ≥ 7 %,≥15 %a≥25 %pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté (64,4 %,31,7 %a12,3 %) u pacientov s dlhodobou expozíciou (minimálne 48 týždňov).

²Priemerné zvýšenia hladín lipidov nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej dysregulácie lipidov.

³ Pozorované pri normálnych hladinách nalačno (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na vysokú hladinu (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 ‑ < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥6,2 mmol/l) boli veľmi časté.

⁴ Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny v hladine glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.

⁵Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny v hladinách triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.

⁶ V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom numericky vyšší, ale štatisticky sa významne nelíšil od placeba. U pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu bol nižší výskyt parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a tardívnych extrapyramidálnych poruchách hybnosti v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti zistiť, či olanzapín spôsobuje nižší výskyt tardívnej dyskinézy a/alebo iných tardívnych extrapyramidálnych syndrómov.

⁷ Akútne príznaky, ako napr. potenie, insomnia, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie boli hlásené v prípade, keď sa olanzapín náhle vysadil.

⁸ V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týždňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u približne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou východiskovou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia.

⁹ Nežiaduci účinok zistený z klinických skúšaní v Integrovanej olanzapínovej databáze.

¹⁰ Vyhodnotené na základe nameraných hodnôt z klinických skúšaní v Integrovanej olanzapínovej databáze.

¹¹ Nežiaduci účinok zistený zo spontánnych hlásení po uvedení na trh s frekvenciou určenou využitím Integrovanej olanzapínovej databázy.

¹² Nežiaduci účinok zistený zo spontánnych hlásení po uvedení na trh s frekvenciou odhadovanou na hornej hranici 95 % intervalu spoľahlivosti využívajúc Integrovanú olanzapínovú databázu.

Dlhodobá expozícia (minimálne 48 týždňov)

Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce, klinicky významné zmeny týkajúce sa prírastku telesnej hmotnosti, hladiny glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9 – 12 mesačnú liečbu, sa rýchlosť zvýšenia priemernej hladiny glukózy v krvi spomalila približne po 6 mesiacoch.

Ďalšie informácie o osobitných skupinách pacientov

V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Veľmi časté nežiaduce reakcie súvisiace s užívaním olanzapínu v tejto skupine pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba hlásené zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia vzniku neutropénie 4,1 %; potenciálne prispievajúcim faktorom mohli byť vysoké hladiny valproátu v plazme. Súbežné podávanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥ 10 %) trasu, sucha v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní so začiatočnou hodnotou u 17,4 % pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní so začiatočnou hodnotou u 39,9 % pacientov.

Pediatrická populácia

Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a dospievajúcich pacientov do 18 rokov. Hoci sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie porovnávajúce dospievajúcich pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií s dospievajúcimi pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientmi.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u dospievajúcich pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo nežiaduce reakcie, ktoré boli

zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u dospievajúcich pacientov. Zdá sa, že klinicky významný prírastok hmotnosti (≥ 7 %) sa vyskytuje častejšie u dospievajúcich v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Výška hmotnostného prírastku a pomer dospievajúcich pacientov, u ktorých bol klinicky signifikantný hmotnostný prírastok, bol vyšší pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týždňov) ako pri krátkodobej expozícii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne:

Veľmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

¹³ Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní) sa nárast hmotnosti o ≥ 7 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) vyskytoval veľmi často (40,6 %), o ≥ 15 % v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou často (7,1 %) a ≥ 25 % často (2,5 %). Pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týždňov) 89,4 % pribralo ≥ 7 %, 55,3 % pribralo ≥ 15 % a 29,1 % pribralo ≥ 25 % ich pôvodnej telesnej hmotnosti.

¹⁴Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na vysoké ( ≥ 1,467 mmol/l) a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej východiskovej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) na vysoké (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej východiskovej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na vysoké ( ≥ 5,17 mmol/l) sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej východiskovej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l) sa vyskytovali veľmi často.

¹⁶²Zvýšenie hladiny prolaktínu v plazme bolo hlásené u 47,4 % dospievajúcich pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Znaky a príznaky

Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt > 10 %) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramidálne príznaky a znížený stav vedomia od útlmu až po kómu.

Iné medicínsky významné následky predávkovania zahŕňajú delírium, kŕče, kómu, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspiráciu, hypertenziu alebo hypotenziu, srdcovú arytmiu (< 2 % prípadov predávkovania) a zastavenie srdca a dýchania. Smrteľné prípady boli hlásené už pri akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale prežitie bolo hlásené aj po akútnom predávkovaní približne 2 g perorálne podaného olanzapínu.

Liečba

Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (t.j. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60 %.

Podľa klinického stavu pacienta sa má začať symptomatická liečba a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a obehového kolapsu a podpory respiračnej funkcie. Pretože stimulácia ‑receptorov môže zhoršiť hypotenziu, nemá sa používať adrenalín, dopamín alebo iné sympatomimetiká s agonistickým pôsobením na -receptory. Kvôli detekcii možných arytmií je nevyhnutné sledovať kardiovaskulárne funkcie. Pacient má byť až do zotavenia pod starostlivým lekárskym dohľadom a sledovaním.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diazepíny, oxazepíny, tiazepíny: ATC kód: N05AH03

Farmakodynamické účinky

Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá má široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách olanzapín vykazoval afinitu k rôznym receptorom (Ki; < 100 nM) – receptorom pre sérotonín 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆; dopamín D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; cholinergným muskarínovým receptorom m₁-m₅; alfa₁adrenergným a histamínovým H₁receptorom. V behaviorálnych štúdiách na zvieratách sa preukázalo antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínových a cholinergných receptoroch, čo je v súlade s profilom jeho väzby na receptory. Olanzapín vykazoval in vitroväčšiuafinitu k sérotonínovým 5HT₂receptorom ako k dopamínovým D₂receptorom a na in vivomodeloch väčšiu aktivitu na 5HT₂receptoroch ako na D₂receptoroch. Elektrofyziologické štúdie dokázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov a zároveň má len slabý účinok na striatálne dráhy (A9) ovládajúce motorickú funkciu. Olanzapín redukuje podmienenú reakciu úniku, čo je skúška svedčiaca o antipsychotickom účinku, pri dávkach ešte nevyvolávajúcich katalepsiu, čo je účinok svedčiaci o nežiaducich motorických účinkoch. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii s využitím pozitrónovej emisnej tomografie (PET), v ktorej sa zdravým dobrovoľníkom podávala jednorazová perorálna dávka (10 mg), olanzapín obsadzoval vo vyššej miere 5HT_2Areceptory ako dopamínové D₂receptory. Navyše štúdia využívajúca zobrazovanie pomocou jednofotónovej emisnej počítačovej tomografie (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) odhalila, že u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na liečbu olanzapínom bola miera obsadzovania striatálnych D₂receptorov menšia ako u pacientov odpovedajúcich na liečbu niektorými inými antipsychotikami a risperidónom, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na liečbu klozapínom bola porovnateľná.

Klinická účinnosť

V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a v dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2900 pacientmi so schizofréniou s pozitívnymi aj negatívnymi symptómami sa liečba olanzapínom spájala so štatisticky výrazne vyšším zlepšením negatívnych ako aj pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii skúmajúcej pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami, ktorá zahŕňala 1481 pacientov s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 na Montgomery-Asbergovej škále hodnotiacej depresiu, MADRS), prospektívna sekundárna analýza zmeny v skóre nálady od východiskového až po konečné skóre preukázala štatisticky významné zlepšenie (p= 0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy vykazoval olanzapín v redukcii manických symptómov po 3 týždňoch vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodný (divalproex). Olanzapín tiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom z hľadiska podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej liečby u pacientov liečených lítiom alebo valproátom počas minimálne 2 týždňov viedlo pridanie 10 mg olanzapínu (kombinovaná liečba s lítiom alebo valproátom) k väčšej redukcii symptómov mánie v porovnaní s lítiom alebo valproátom podávanými v monoterapii po 6 týždňoch.

V 12-mesačnej štúdii prevencie recidívy u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri užívaní olanzapínu a následne boli randomizovaní na liečbu olanzapínom alebo placebom, olanzapín vykazoval štatisticky významnú prevahu nad placebom v primárnom koncovom bode recidívy bipolárnej poruchy. Olanzapín tiež ukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom z hľadiska prevencie opakovaného výskytu mánie alebo opakovaného výskytu depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie recidívy u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri užívaní kombinácie olanzapínu a lítia a následne boli randomizovaní na liečbu samotným olanzapínom alebo samotným lítiom, nedosiahol olanzapín štatisticky horšie výsledky ako lítium v primárnom koncovom bode recidívy bipolárnej poruchy (olanzapín 30,0 %, lítium 38,3 %; p= 0,055).

V 18-mesačnej štúdii kombinovanej liečby u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou stabilizovaných olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nemalo dlhodobé súbežné podávanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom štatisticky významnú prevahu nad monoterapiou lítiom alebo valproátom v oddialení recidívy bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

Pediatrická populácia

Skúsenosti s dospievajúcimi (vo veku 13 až 17 rokov) sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti v prípade schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týždne), ktoré zahŕňali menej ako 200 dospievajúcich. Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg až do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u dospievajúcich podstatne viac ako u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časti 4.4 a 4.8) bol väčší u dospievajúcich ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú za 5 až 8 hodín. Absorpcia nie je ovplyvnená príjmom potravy. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vzhľadom na intravenózne podanie sa nestanovila.

Distibúcia

Pri plazmatickej koncentrácii 7 až približne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93 % na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a ₁ – kyslý-glykoproteín.

Biotransformácia

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavný cirkulujúci metabolit je 10-N-glukuronid, ktorý neprechádza hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe N-demetylového a 2-hydroxymetylového metabolitu; pričom v klinických štúdiách na zvieratách oba metabolity vykazovali výrazne menšiu in vivofarmakologickú aktivitu ako olanzapín. Hlavný farmakolologický účinok má materský olanzapín.

Eliminácia

Po perorálnom podaní sa priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu u zdravých osôb líšil v závislosti od veku a pohlavia.

U zdravých starších osôb (vo veku 65 a starších) bol v porovnaní s mladšími osobami priemerný polčas vylučovania predĺžený (51,8 oproti 33,8 h) a klírens znížený (17,5 oproti 18,2 l/h). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších osôb je v rozmedzí pozorovanom u mladších osôb. U 44 pacientov so schizofréniou vo veku > 65 rokov sa po podaní dávok od 5 až 20 mg/deň nepozoroval rozdielny profil nežiaducich udalostí.

U žien v porovnaní s osobami mužského pohlavia bol priemerný polčas vylučovania mierne predĺžený (36,7 oproti 32,3 h) a klírens znížený (18,9 oproti 27,3 l/h). Olanzapín (v dávke 5-20 mg) však preukázal porovnateľný profil bezpečnosti u pacientov ženského (n = 467) ako aj mužského pohlavia (n = 869).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) sa v porovnaní so zdravými osobami nepozoroval významný rozdiel priemerného polčasu vylučovania (37,7 oproti 32,4 h) a klírensu (21,2 oproti 25,0 l/h). Štúdia hmotnostnej rovnováhy ukázala, že asi 57 % rádioaktívne značeného olanzapínu sa objavilo v moči, prevažne vo forme metabolitov.

Fajčiari

U fajčiarov s miernym poškodením pečene bol priemerný polčas vylučovania predĺžený (39,3 h) a klírens znížený (18,0 l/h) oproti zdravým nefajčiarom (priemerný polčas vylučovania 48,8 h a klírens 14,1 l/h).

U nefajčiarov v porovnaní s fajčiarmi (muži a ženy) bol priemerný polčas vylučovania predĺžený (38,6 oproti 30,4 h) a klírens znížený (18,6 oproti 27,7 l/h).

Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších v porovnaní s mladšími osobami, u žien v porovnaní s mužmi a u nefajčiarov v porovnaní s fajčiarmi. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu je len malá v porovnaní s celkovou variabilitou medzi osobami.

V štúdii s belochmi, Japoncami a Číňanmi sa nepozorovali žiadne rozdiely vo farmakokinetických parametroch medzi týmito tromi populáciami.

Pediatrická populácia

Dospievajúci (vek 13 až 17 rokov): farmakokinetika olanzapínu je podobná u dospievajúcich a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu približne o 27 % vyššia u dospievajúcich. Demografické rozdiely medzi dospievajúcimi a dospelými zahŕňali nižšiu priemernú telesnú hmotnosť a menší počet fajčiarov medzi dospievajúcimi. Tieto faktory možno prispeli k vyššej priemernej expozícii pozorovanej u dospievajúcich.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)

Príznaky perorálnej toxicity u hlodavcov boli typické pre silné neuroleptiká: hypoaktivita, kóma, tras, klonické kŕče, slinenie a zníženie telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka bola približne 210 mg/kg (myši) a 175 mg/kg (potkany). Psy tolerovali jednorazové perorálne dávky do 100 mg/kg bez smrteľných následkov. Medzi klinické prejavy patrili útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc spôsobilo podanie jednorazových perorálnych dávok do 100 mg/kg celkové vyčerpanie a vyššie dávky spôsobili čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní

Hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii na myšiach a v 1-ročnej štúdii na potkanoch a psoch boli útlm CNS, anticholinergné účinky a hematologické zmeny v periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Parametre rastu klesli pri vysokých dávkach. Reverzibilné účinky zodpovedajúce zvýšeným hladinám prolaktínu u potkanov zahŕňali pokles hmotnosti vaječníkov a maternice a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a mliečnej žľazy.

Hematologická toxicita

U všetkých živočíšnych druhov sa pozorovali účinky na hematologické parametre, vrátane od dávky závislého poklesu počtu cirkulujúcich leukocytov u myší a nešpecifického poklesu počtu cirkulujúcich leukocytov u potkanov; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. Reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia sa vyvinula u niekoľkých psov liečených dávkou 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [plocha pod krivkou - AUC] je 12- až 15-násobne vyššia ako po podaní 12 mg dávky človeku). U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

Reprodukčná toxicita

Olanzapín nemal žiadne teratogénne účinky. Sedácia ovplyvnila správanie samcov potkanov pri párení. Dávka 1,1 mg/kg (3-násobne vyššia dávka ako maximálna dávka pre človeka) ovplyvnila estrálne cykly a reprodukčné parametre potkanov boli ovplyvnené po podaní dávky 3 mg/kg (9- násobne vyššia dávka ako maximálna dávka pre človeka). U potomkov potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie vývoja plodu a prechodný pokles ich aktivity.

Mutagenita

Olanzapín nemal mutagénne ani klastogénne účinky v celej škále štandardných testov, ktoré zahŕňali bakteriálne testy mutagénnej aktivity a in vitroa in vivotesty na cicavcoch.

Karcinogenita

Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa dá konštatovať, že olanzapín nemá karcinogénne účinky.

6. Farmaceutické INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

bezvodá laktóza

mikrokryštalická celulóza

krospovidón

magnéziumstearát

Obal tablety:

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

mastenec

sójový lecitín (E322)

xantánová guma (E415)

hlinitý lak indigokarmínu (E132) (iba 15 mg filmom obalené tablety)

červený oxid železitý (E172) (iba 20 mg filmom obalené tablety)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenia (hliník/hliník).

HDPE obaly s LDPE zaklápacím uzáverom a vysušovadlom obsahujúcim silikagél.

Veľkosti balenia:

Blistre: 7, 14, 28, 30, 35, 56 a 70 filmom obalených tabliet.

Obaly: 100 a 250filmom obalených tabliet (250 tabliet: nie sú dostupné pre 15 mg a 20 mg sily)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. držiteľ rozhodnutia o registrácii

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjördur

Island

8. RegistrAČNÉ ČÍSLA

Olanzapin Actavis 5 mg filmom obalené tablety: 68/0124/11-S

Olanzapin Actavis 10 mg filmom obalené tablety: 68/0126/11-S

Olanzapin Actavis 15 mg filmom obalené tablety: 68/0127/11-S

Olanzapin Actavis 20 mg filmom obalené tablety: 68/0128/11-S

9. dátum PRVEJ REGIstrácie/predĺženia REGIstrácie

Dátum prvej registrácie: 22. február 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. Dátum revízie textu

Február 2015