PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 1728/2001

PRÍLOHA Č.3 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 1214/2003

PRÍLOHA Č.3 K ROZHODNUTIU O PREVODE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 3109/2005

PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 4976/2005

PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č. 2106/2162

PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 2106/2163

Písomná informácia pre používateľa

ONKOTRONE

Mitoxantroni dihydrochloridum

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Baxter Oncology GmbH

Halle, Nemecko

zloženie LIEKU

1 ml injekčného roztoku obsahuje:

Liečivo:Mitoxantroni dihydrochloridum (mitoxantroniumdichlorid) 2,328 mg, čo zodpovedá 2 mg Mitoxantronum (mitoxantron)

Pomocné látky:Natrii chloridum (chlorid sodný), natrii acetas trihydricus (trihydrát octanu sodného), acidum aceticum (kyselina octová), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu)

FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA

Cytostatikum, antracyklín

CHARAKTERISTIKA

Onkotrone je syntetický antracénový derivát. Je to cytostatická látka vykazujúca výrazné antitumorózne účinky pri liečbe tumorov.

Presný mechanizmus účinku nebol doteraz plne objasnený. Mitoxantron, podobne ako antracyklíny, má interkalačný účinok na DNA, čo má za následok jej poškodenie. V konečnom dôsledku dochádza k inhibícii syntézy nukleovej kyseliny a následne k bunkovej smrti. Mitoxantron inhibuje syntézu DNA a RNA, zapríčiňuje formovanie zhlukov nukleových kyselín, indukuje vznik jadrových aberácií s chromozomálnym poškodením. Naviac, mitoxantron zapríčiňuje prekríženie DNA proteínov a s tým asociované zlomy jedného vlákna postihnutej DNA, pričom jeden zlom pripadá zhruba na jedno prekríženie.

Okrem antineoplastického účinku, vykazuje mitoxantron aj antibakteriálnu, antivírusovú, antiprotozoálnu a selektívnu imunomodulačnú aktivitu.

Mitoxantron je po i.v. aplikácii z krvnej plazmy rýchlo eliminovaný a má výraznú afinitu k tkanivám (okrem CNS) a veľký distribučný objem.

INDIKÁCIE

- pokročilý a/alebo metastázujúci karcinóm prsníka

- kombinovaná chemoterapia non-Hodgkinových lymfómov (NHL) intermediárneho a pokročilého stupňa u dospelých

- kombinovaná chemoterapia akútnych myeloidných leukémií (AML) u dospelých

- primárny karcinóm pečene

- pokročilý a hormón-refraktérny karcinóm prostaty v kombinácii s nízkymi dávkami perorálnych glukokortikoidov, vrátane prednizónu a hydrokortizónu, na zmiernenie bolesti u pacientov, ktorí už nereagujú na analgetiká a v situáciách, v ktorých rádioterapia nie je indikovaná.

KONTRAINDIKÁCIE

Onkotrone sa nesmie podávať jedincom so známou hypersenzitivitou na liečivo alebo niektorú z pomocných látok Onkotronu

Onkotrone sa nesmie používať na intraarteriálne, subkutánne, intramuskulárne ani intratekálne podanie.

Onkotrone je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie

NEŽIADUCE ÚČINKY

Počas liečby Onkotronom majú pacienti často ťažké nežiaduce účinky. Frekvencia a stupeň závažnosti závisí okrem iného od dávky, rýchlosti podávania infúzie a času medzi jednotlivými dávkami.

Pri intrapleurálnej instilácii sa môže vyskytnúť bolesť a nežiaduce účinky podobné nežiaducim účinkom po systémovom podaní.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Útlm kostnej drene, leukopénia a neutropénia sa počas liečby mitoxantronom môžu vyskytovať často, dokonca aj pri podaní terapeutických dávok. U pacientov po chemoterapii a/alebo rádioterapii, ako aj u pacientov v celkovo zlom stave môže dôjsť k výraznému útlmu kostnej drene. Najnižšie hodnoty leukocytov sa všeobecne pozorujú po 6 -15 dňoch po podaní mitoxantronu. Nasleduje úprava funkcie kostnej drene a krvného obrazu, ktorá sa ukončí spravidla do 21 dní po poslednej dávke. Útlm kostnej drene s leukocytopéniou menej často vedie k závažným, život ohrozujúcim alebo fatálnym infekciám. Trombocytopénia je pozorovaná menej často a anémia zriedkavo.

Poruchy srdca

Časté nežiaduce účinky na srdce sú zmeny EKG, arytmia, znížená ejekčná frakcia ľavej komory a dýchavičnosť. Menej časté nežiaduce účinky na srdce sú srdcová insuficiencia a bolesť na hrudníku. Infarkt myokardu sa vyskytuje zriedkavo a kongestívna kardiomyopatia veľmi zriedkavo. Ťažké nežiaduce účinky na srdce sa pozorujú hlavne u vysoko rizikových pacientov.

Ochorenia oka

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bolo pozorované reverzibilné modré sfarbenie sklér.

Gastrointestinálne poruchy

Nauzea a dávenie sú veľmi časté a môžu sa vyskytovať prechodne. Vo väčšine prípadov sú mierneho až stredného ťažkého stupňa závažnosti.

Často sa vyskytuje stomatitída a /alebo mukozitída – v niektorých prípadoch častejšie a s výraznejšími prejavmi u pacientov s leukémiou.

Znížená chuť do jedla, hnačka, bolesť brucha a zápcha sú tiež časté nežiaduce účinky. Anorexia a žalúdočno-črevné krvácanie sú pozorované menej často.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Únava a slabosť sa vyskytujú veľmi často. Nekróza tkaniva po extravazácii je pozorovaná veľmi zriedkavo.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Porucha funkcie pečene sa vyskytuje menej často. Ďalšie podrobnosti, pozri „Vyšetrenia“.

Poruchy imunitného systému

Reakcie z precitlivenosti (napr. exantém, dyspnoe, hypotenzia) sú častými nežiaducimi účinkami, ktoré môžu v zriedkavých prípadoch viesť k akútnym alergickým reakciám (anafylaxia). Imunosupresia bola hlásená veľmi zriedkavo.

Infekcie a nákazy

Horúčka sa vyskytuje veľmi často. Život ohrozujúce infekcie sú pozorované menej často.

Vyšetrenia

Vzostup pečeňových enzýmov, sérového kreatinínu, močoviny v krvi a bilirubínu sa vyskytuje zriedkavo. U pacientov s akútnou leukémiou môže dôjsť k závažnému vzostupu hodnôt pečeňových enzýmov a poruchám funkcie pečene.

Bolo pozorované modré sfarbenie moču.

Benígne a malígne nádory

Liečba mitoxantronom, hlavne v kombinácii s inými cytostatikami a/alebo rádioterapiou, sa zriedkavo spájala s prípadmi akútnej myeloidnej leukémie (AML) a myelodysplastickými syndrómami.

Poruchy nervového systému

Nešpecifické neurologické poruchy (napr. somnolencia, zmätenosť, kŕče, neuritída, parestézia) sú pozorované často.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Nežiaduce účinky ako sú amenorea a poruchy spermiogenézy sú veľmi časté.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Dyspnoe je pozorovaná menej často. Život ohrozujúce infekcie (napr. pneumónia) v súvislosti s útlmom kostnej drene, leukopéniou, neutropéniou sú menej časté nežiaduce účinky.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Alopécia je u pacientov liečených mitoxantronom pozorovaná veľmi často. Vo väčšine prípadov je po vysadení liečby reverzibilná. Modré sfarbenie nechtov a ich odchlípenie sú zriedkavé nežiaduce účinky.

Cievne poruchy

Zriedkavo sa vyskytuje modré sfarbenie žíl. Flebitída (v dôsledku extravazácie) je hlásená veľmi zriedkavo.

INTERAKCIE

V prípade kombinovanej terapie s inými antineoplastickými látkami sa musí očakávať zvýšená toxicita – zvlášť myelotoxický a kardiotoxický účinok.

Liečba mitoxantronom v kombinácii s inými cytostatikami a/alebo rádioterapiou sa spájala s prípadmi akútnej myeloidnej leukémie (AML) a myelodysplastickým syndrómom.

Počas liečby mitoxantronom sa nemá očkovať vakcínami so živými vírusmi.

DÁVKOVANIE

Dávka sa má prispôsobiť každému pacientovi opatrne a individuálne. U pacientov s poruchami funkcie pečene môže byť potrebná redukcia nižšie uvedených dávok, v závislosti od pečeňových hodnôt (bilirubín od 3,5 mg/dl (59 µmol/l)). Neexistujú žiadne všeobecne platné empirické hodnoty pre redukciu, a preto musí byť redukcia dávky ponechaná na lekára v každom individuálnom prípade.

Redukcia dávky závisí aj od hematologických parametrov – hlavne počtu leukocytov a trombocytov. Nasledujúca tabuľka sa môže použiť ako orientačná pomôcka.

Je možné poskytnúť nasledujúce všeobecné odporúčania:

Najnižšia hodnota (Nadir) leukocytov a trombocytov (spravidla 6-15 dní po aplikácii)	Návrat na normálne hodnoty	Odporúčané dávkovanie
>1500 leukocytov/l a >50 000 trombocytov/l	21 dní alebo menej	ako predošlá dávka
>1500 leukocytov/l a >50 000 trombocytov/l	viac ako 21 dní	vyčkať návrat na normálne hodnoty, potom ako predošlá dávka
<1500 leukocytov/l alebo ≤50 000 trombocytov/l	nezávisle od návratu na normálne hodnoty	zníženie ďalšej dávky o 2 mg/m2
<1000 l leukocytov/l alebo ≤25 000 trombocytov/l	nezávisle od návratu na normálne hodnoty	zníženie ďalšej dávky o 4 mg/m2

Intravenózne podávanie:

1. Pokročilý a/alebo metastázujúci karcinóm prsníka, primárny karcinóm pečene,

V prípade monoterapie je odporúčaná dávka 14 mg mitoxantronu/m²telesného povrchu (TP) ako počiatočná dávka pre prvý cyklus. Táto dávka sa môže znovu podať po 21 dňoch.

U pacientov s kompromitovanou funkciou kostnej drene po predchádzajúcom ožiarení a/alebo

chemoterapii alebo v prípade zlého celkového zdravotného stavu, sa má počiatočná dávka redukovať na 12 mg/m²TP alebo menej, prípadne inak upraviť v závislosti od hematologických parametrov.

Každá opakovaná dávka Onkotronu musí byť vždy upravená individuálne v závislosti od odpovede

pacienta na liečbu a od stupňa a trvania myelosupresie.

Pri kombinácii Onkotronu s inými myelotoxickými cytostatikami sa odporúča redukovať počiatočnú dávku tak, ako je odporúčané vyššie v prípade monoterapie o 2- 4 mg mitoxantronu/m2 TP.

V ďalších liečebných cykloch by sa má dávka mitoxantronu znovu upravovať v závislosti od odpovede pacienta na liečbu a od stupňa a trvania myelosupresie. V literatúre sú popísané rôzne kombinované schémy.

2. Kombinovaná chemoterapia malígnych non-Hodgkinových lymfómóv (NHL) intermediárneho
a pokročilého stupňa u dospelých

Pri použití v kombinácii s inými myelotoxickými cytostatikami má byť počiatočná dávka 10 až 12 mg mitoxantronu/m2 TP. V ďalších liečebných cykloch sa má dávka mitoxantronu znovu upravovať v závislosti od odpovede pacienta na liečbu a od stupňa a trvania myelosupresie.

U pacientov s kompromitovanou funkciou kostnej drene po predchádzajúcom ožiarení a/alebo

chemoterapii alebo v prípade zlého celkového zdravotného stavu, sa má počiatočná dávka redukovať o 2 mg mitoxantronu/m²TP alebo prípadne inak upraviť v závislosti od hematologických parametrov.

3. Kombinovaná chemoterapia akútnej myeloblastickej leukémie (AML) u dospelých

Pre indukčnú liečbu akútnej myeloidnej leukémie u dospelých sa odporúča denná dávka 10 až 12 mg mitoxantronu/m²telesného povrchu počas 5 po sebe nasledujúcich dní (celková dávka 50 až 60 mg mitoxantronu/m²). Vyššiu mieru remisie je možné dosiahnuť po dennej dávke 12 mg/ m² TP po dobu 5 dní. Vyššie dávky sa však majú podávať len vtedy, ak to dovoľuje stav pacienta.Napríklad, mitoxantron v dávke 10 až 12 mg/m² TP sa podáva po dobu 3 po sebe nasledujúcich dní spolu s cytarabínom.

Pri kombinovaní Onkotronu s inými cytostatikami môže byť potrebné upravovať dávkovanie v závislosti od stavu pacienta. Týka sa to ako prvej, indukčnej fázy liečby, tak aj následných liečebných cyklov.

Ak už počas prvého úvodného cyklu dôjde k ťažkým, prípadne život ohrozujúcim nehematologickým

nežiaducim účinkom, ďalší liečebný cyklus sa má začať až po ich odoznení.

4. Pokročilý a hormón-refraktérny karcinóm prostaty

Na základe štúdie fázy III s iným prípravkom obsahujúcim mitoxantron a perorálne podávaným prednizónom (10 mg/deň) oproti samostatne podávanému prednizónu je odporúčaná dávka Onkotronu 12 mg/m² TP, podávaných vo forme krátke intravenóznej infúzie každých 21 dní.

Ak je najnižšia (Nadir) hodnota leukocytov vyššia ako 1000/mm³a najnižšia (Nadir) hodnota trombocytov vyššia ako 100 000/mm³a nedošlo k žiadnej neakceptovateľnej nehematologickej toxicite, v ďalšom cykle sa má dávka mitoxantronu zvýšiť o 2 mg/m²TP. Ak je najnižšia (Nadir) hodnota leukocytov nižšia ako 500/mm³alebo najnižšia hodnota (Nadir) trombocytov nižšia ako 50 000/mm³, dávka mitoxantronu sa má redukovať o 2 mg/m²TP.

Intrapleurálna instilácia (napr. na pleurálne metastázy v prípade karcinómu prsníka a

non-Hodgkinových lymfómov):

Na intrapleurálnu instiláciu sa odporúča jednorazová dávka 20 až 30 mg mitoxantronu. Všetok pohrudnicový výpotok sa musí odsať čo najskôr pred terapiou. Retenčný čas tejto prvej dávky mitoxantronu v pohrudnicovej dutine je 48 hodín.

Pacienti nemajú byť počas tejto doby v pokojovom stave, aby sa dosiahla dobrá intrapleurálna distribúcia cytostatika.

Po týchto 48 hodinách sa má vykonať ďalšie odsatie výpotku. Prvý liečebný cyklus sa ukončí vtedy,

keď bude objem odsatého výpotku nižší ako 200 ml. Ak bude objem vyšší ako 200 ml, aplikuje sa

ďalšia instilácia 30 mg mitoxantronu. Pred touto druhou aplikáciou sa musia skontrolovať

hematologické parametre. Druhá intrapleurálna dávka mitoxantronu sa môže nechať v mieste.

Maximálna dávka na jeden liečebný cyklus je 60 mg mitoxantronu.

V prípade normálnych hodnôt leukocytov a trombocytov sa intrapleurálna instilácia môže zopakovať po 4 týždňoch.

Systémovej terapii cytostatikami sa má zabrániť počas 4 týždňov pred a po intrapleurálnej aplikácii

mitoxantronu.

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Onkotrone sa musí podávať opatrne pacientom s ťažkou renálnou insuficienciou. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je nutné upravovať dávkovanie mitoxantronu.

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Onkotrone sa musí podávať opatrne pacientom s ťažkou hepatálnou insuficienciou.U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchoufunkcie pečene nie je nutné dávkovanie meniť. Úprava dávkovania, prípadne predĺženie intervalov liečby prichádza do úvahy pri celkove zlom stave pacienta v závislosti od rozsahu hematologických a nehematologických vedľajších účinkov.

Spôsob podávania

Onkotrone má podávať len skúsený onkológ.

Intravenózne použitie:

Onkotrone sa môže podať ako pomalá intravenózna injekcia (nie kratšia ako 5 minút).

Najvhodnejšie sa však podáva ako dlhodobá, dobre tečúca intravenózna infúzia. Ako nosný roztok je vhodný izotonický roztok chloridu sodného alebo 5% roztok glukózy.

Onkotrone sa podáva ako krátkodobá infúzia (15-30 min.).Vypočítaná dávka sa rozpustí v 50-100 ml jedného z uvedených infúznych roztokov.

Ak dôjde k paravenóznej infiltrácii, aplikácia sa musí ihneď ukončiť a začne sa znovu na inom intravenóznom vstupe. Ťažké lokálne reakcie (nekrózy) boli po chybnej paravenóznej injekcii doteraz zaznamenané iba v ojedinelých prípadoch.

Intrapleurálna instilácia

Na intrapleurálnu instiláciu sa Onkotrone zriedi s 50 ml izotonického roztoku chloridu sodného.

Roztok obsahujúci mitoxantron sa musí zahriať na telesnú teplotu a instilovať veľmi pomaly (od 5 do 10 min) s vyhnutím sa akémukoľvek pozorovateľnému injekčnému tlaku.

Dĺžka podávania

Podávanie mitoxantronu sa musí pri akejkoľvek indikácii ukončiť po dosiahnutí kumulatívnej celkovej dávky 200 mg/m²telesného povrchu.

ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA

Onkotrone má podávať len skúsený onkológ.

Onkotrone sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov s myelosupresiou a/alebo pancytopéniou alebo závažnou infekciou v rozvinutom štádiu, rovnako aj pri ťažkej hepatálnej a/alebo renálnej insuficiencii.

Okrem toho zvláštnu pozornosť je potrebné venovať pacientom s anamnézou ťažkého srdcového ochorenia, ako aj pacientom predliečených antracyklínmi a/alebo ožiarených v oblasti mediastína. U pacientov s jedným alebo viacerými uvedenými rizikovými faktormi alebo

v prípade kombinovania mitoxantronu s inými kardiotoxickými látkami sa liečba musí starostlivo monitorovať a v prípade potreby upraviť dávkovanie. Pacienti so srdcovou insuficienciou vo všeobecnosti dobre odpovedajú na podpornú terapiu digitálisom a/alebo diuretikami.

Výraznejšia kardiotoxicita je pozorovaná po dosiahnutí celkovej kumulatívnej dávky viac ako 600 mg mitoxantronu/m²TP (u rizikových pacientov 140 mg/ m²). Vhodnými metódami sa musí pravidelne kontrolovať funkcia srdca..

Pred každou aplikáciou Onkotrone a najmenej 1x počas každého liečebného cyklu sa musia monitorovať hematologické parametre. Laboratórne parametre spomenuté v časti Nežiaduce účinky – najmä pečeňové funkcie - sa musia pravidelne monitorovať pred a počas liečby.

Upozornenie:

Onkotronespôsobuje modrozelené sfarbenie moču 1-2 dni po aplikácii.

Antikoncepčné opatrenia:

Onkotrone môže mať genotoxické účinky. Mužom, ktorí sú liečení mitoxantronom, sa má odporučiť, aby neplodili počas liečby a 6 mesiacov po nej, a aby sa poradili o konzervácii spermy, kvôli riziku ireverzibilnej neplodnosti v dôsledku liečby mitoxantronom. Ženy nemajú otehotnieť počas liečby mitoxantronom a 6 mesiacov po nej.

Osobitné upozornenie pre bezpečné podávanie

Pri práci s Onkotrone sa musí zabrániť kontaktu s kožou a sliznicami (musia sa použiť ochranné rukavice a ochranné okuliare). Po neúmyselnej kontaminácii kože a sliznice Onkotronom sa postihnuté miesto musí ihneď očistiť veľkým množstvom teplej (nie horúcej) vody. Oči sa dlho dôkladne vyplachujú vodou, prípadne sa treba poradiť s očným lekárom.

Pri zaobchádzaní s liekom Onkotrone je nutné sa vyhnúť kontaminácii.Pri príprave, aplikácii a zneškodňovaní kontaminovaných materiálov, ako aj pri čistení kontaminovaných predmetov (napr. sanitárna keramika) je vždy potrebné používať rukavice a ochranné okuliare. Predmety, ktoré prišli do styku s roztokmi mitoxantronu sa môžu čistiť suspenziou pozostávajúcou z 5,5 hmotnostných dielov chlórnanu vápenatého a 13 dielov vody. Potom sa dôkladne opláchnu vodou. Prístroje, ktoré boli vo vnútri dekontaminované chlórnanom, sa môžu opäť použiť pre roztoky mitoxantronu až po preplachu zriedenou kyselinou octovou a nasledujúcom viacnásobnom oplachu vodou

Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti liečení Onkontronom môžu trpieť vedľajšími účinkami ako je nauzea, dávenie a cirkulačné poruchy. Ošetrujúci lekár musí preto individuálne rozhodnúť o vedení motorových vozidiel alebo obsluhe strojov.

Predávkovanie

Symptómy intoxikácie

Pri akútnom alebo chronickom predávkovaní dochádza k zosilneniu pozorovaných nežiaducich účinkov (pozri časť Nežiaduce účinky). Môže dôjsť k ulceráciám v ústach a žalúdočnom a črevnom trakte, hemoragickej enterokolitíde s masívnym krvácaním, hnačke a chronickým prejavom toxicity na obličkách a pečeni. Sú možné akútne kardiálne symptómy rozličného stupňa závažnosti

Ak ako následok akútneho predávkovania mitoxantronom vznikne aplázia kostnej drene, bude zvyčajne trvať dlhšiu dobu (asi 3 týždne). Rozsah útlmu kostnej drene, v extrémnom prípade agranulocytóza sprevádzaná nekrotizujúcou angínou a kritická trombocytopénia, určujú ďalší priebeh pri akútnom a chronickom predávkovaní, ktoré sa v najhoršom prípade môže skončiť smrťou

Liečba intoxikácie

Špeciálne antidotum proti mitoxantronu nie je známe. Mitoxantron je z plazmy rýchlo eliminovaný a vykazuje vysokú afinitu k tkanivám. Z tohto dôvodu ho nie je možné eliminovať dialýzou.

Pri zistení predávkovania sa musí zahájiť dôsledná profylaxia infekcie podávaním antibiotík. Na preklenutie agranulocytózy a trombocytopénie sú vhodné transfúzie koncentrátov leukocytov a trombocytov. V nemocničných podmienkach sa uskutočňujú zvyčajné podporné opatrenia (dosiahnutie rovnováhy v bilancii tekutín a elektrolytov, kontrola funkcie obličiek a pečene, dôsledný kardiovaskulárny monitoring, profylaxia kandidózy a podobne). Každé predávkovanie vyžaduje čo najstarostlivejšie sledovanie klinického nálezu, aby sa včas rozpoznali možné neskoré komplikácie.

VAROVANIE

Onkotrone sa nesmie používať po dátume exspirácie uvedenom na obale.

BALENIE

1 x 5,0 ml / 10 mg

1 x 10,0 ml / 20 mg

1 x 12,5 ml / 25 mg

1 x 15,0 ml / 30 mg

UCHOVÁVANIE

Uchovávajte pri teplote do +25º C. Chráňte pred zamrznutím.

Po prvom otvorení obalu (otvorenie injekčnej liekovky):

Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ metóda otvorenia vopred nevylúči riziko mikrobiálnej

kontaminácie, sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dobu použiteľnosti a podmienky skladovania pred použitím je zodpovedný používateľ a čas použiteľnosti zvyčajne nemá presiahnuť 7 dní pri teplote +25°C.

Po zriedení alebo rekonštitúcii podľa pokynov:

Z mikrobiologického hľadiska sa infúzne roztoky na okamžité použitie majú použiť okamžite. V prípade

uchovávania infúzneho roztoku na okamžité použitie je za dobu použiteľnosti a podmienky

skladovania pred použitím zodpovedný užívateľ a čas použiteľnosti zvyčajne nemá presiahnuť 4 dni

pri teplote medzi +4°C a +25°C.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Máj 2007

PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 1728/2001

PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 1214/2003

PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O PREVODE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 3109/2005

PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 4976/2005

PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č. 2106/2162

PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 2106/2163

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

ONKOTRONE

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie LIEKU

1 ml injekčného roztoku obsahuje 2,328 mg Mitoxantroni dihydrochloridum ekvivalent

2,0 mg Mitoxantronum

Pomocné látky, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

- pokročilý a/alebo metastázujúci karcinóm prsníka

- kombinovaná chemoterapia non-Hodgkinových lymfómov (NHL) intermediárneho a pokročilého stupňa u dospelých

- kombinovaná chemoterapia akútnych myeloidných leukémií (AML) u dospelých

- primárny karcinóm pečene

- pokročilý a hormón-refraktérny karcinóm prostaty v kombinácii s nízkymi dávkami perorálnych glukokortikoidov, vrátane prednizónu a hydrokortizónu, na zmiernenie bolesti u pacientov, ktorí už nereagujú na analgetiká a v situáciách, v ktorých rádioterapia nie je indikovaná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávka sa má prispôsobiť každému pacientovi opatrne a individuálne. U pacientov s poruchami funkcie pečene môže byť potrebná redukcia nižšie uvedených dávok, v závislosti od pečeňových hodnôt (bilirubín od 3,5 mg/dl (59 µmol/l)). Neexistujú žiadne všeobecne platné empirické hodnoty pre redukciu, a preto musí byť redukcia dávky ponechaná na lekára v každom individuálnom prípade.

Redukcia dávky závisí aj od hematologických parametrov – hlavne počtu leukocytov a trombocytov. Nasledujúca tabuľka sa môže použiť ako orientačná pomôcka.

Je možné poskytnúť nasledujúce všeobecné odporúčania:

Najnižšia hodnota (Nadir) leukocytov a trombocytov (spravidla 6-15 dní po aplikácii)	Návrat na normálne hodnoty	Odporúčané dávkovanie
>1500 leukocytov/l a >50 000 trombocytov/l	21 dní alebo menej	ako predošlá dávka
>1500 leukocytov/l a >50 000 trombocytov/l	viac ako 21 dní	vyčkať návrat na normálne hodnoty, potom ako predošlá dávka
<1500 leukocytov/l alebo ≤50 000 trombocytov/l	nezávisle od návratu na normálne hodnoty	zníženie ďalšej dávky o 2 mg/m2
<1000 l leukocytov/l alebo ≤25 000 trombocytov/l	nezávisle od návratu na normálne hodnoty	zníženie ďalšej dávky o 4 mg/m2

Intravenózne podávanie:

1. Pokročilý a/alebo metastázujúci karcinóm prsníka, primárny karcinóm pečene,

V prípade monoterapie je odporúčaná dávka 14 mg mitoxantronu/m²telesného povrchu (TP) ako počiatočná dávka pre prvý cyklus. Táto dávka sa môže znovu podať po 21 dňoch.

U pacientov s kompromitovanou funkciou kostnej drene po predchádzajúcom ožiarení a/alebo

chemoterapii alebo v prípade zlého celkového zdravotného stavu, sa má počiatočná dávka redukovať na 12 mg/m²TP alebo menej, prípadne inak upraviť v závislosti od hematologických parametrov.

Každá opakovaná dávka Onkotronu musí byť vždy upravená individuálne v závislosti od odpovede

pacienta na liečbu a od stupňa a trvania myelosupresie.

Pri kombinácii Onkotronu s inými myelotoxickými cytostatikami sa odporúča redukovať počiatočnú dávku tak, ako je odporúčané vyššie v prípade monoterapie o 2- 4 mg mitoxantronu/m²TP.

V ďalších liečebných cykloch by sa má dávka mitoxantronu znovu upravovať v závislosti od odpovede pacienta na liečbu a od stupňa a trvania myelosupresie. V literatúre sú popísané rôzne kombinované schémy.

Príklady kombinovaných schém (karcinóm prsníka):

1.

Liečivá	Dávka	Doba podávania	Cykly
Mitoxantron	12 mg/m2	Deň 1	3 cykly každých 28 dní
Leukovorín	100 mg/m2	Deň 1
5-fluorouracil	370 mg/m2	Deň 1 až 3

2.

Cyklofosfamid	500 mg/m2	Deň 1	6 cyklov každých 21 dní
Mitoxantron	12 mg/m2	Deň 1
5-fluorouracil	500 mg/m2	Deň 1 až 3

3.

Vinorelbín	25 mg/m2	Deň 1 a 8	6 cyklov každých 21 dní
Mitoxantron	12 mg/m2	Deň 1

2. Kombinovaná chemoterapia malígnych non-Hodgkinových lymfómóv (NHL) intermediárneho
a pokročilého stupňa u dospelých

Pri použití v kombinácii s inými myelotoxickými cytostatikami má byť počiatočná dávka 10 až 12 mg mitoxantronu/m²TP. V ďalších liečebných cykloch sa má dávka mitoxantronu znovu upravovať v závislosti od odpovede pacienta na liečbu a od stupňa a trvania myelosupresie.

U pacientov s kompromitovanou funkciou kostnej drene po predchádzajúcom ožiarení a/alebo

chemoterapii alebo v prípade zlého celkového zdravotného stavu, sa má počiatočná dávka redukovať o 2 mg mitoxantronu/m²TP alebo prípadne inak upraviť v závislosti od hematologických parametrov. V literatúre sú popísané rôzne kombinované schémy.

Príklady kombinovaných schém:

4.

Ifosfamid	1,5 g/m2	Deň 1 až 3
Mitoxantron	10 mg/m2	Deň 1
Etoposid	80 mg/m2	Deň 1 až 3

5.

Etoposid	150 mg/m2	Deň 1
Mitoxantron	12 mg/m2	Deň 1
Cyklofosfamid	650 mg/m2	Deň 1
Prednizón	60 mg/m2	Deň 1 až 5

3. Kombinovaná chemoterapia akútnej myeloblastickej leukémie (AML) u dospelých

Pre indukčnú liečbu akútnej myeloidnej leukémie u dospelých sa odporúča denná dávka 10 až 12 mg mitoxantronu/m²telesného povrchu počas 5 po sebe nasledujúcich dní (celková dávka 50 až 60 mg mitoxantronu/m²). Vyššiu mieru remisie je možné dosiahnuť po dennej dávke 12 mg/ m² TP po dobu 5 dní. Vyššie dávky sa však majú podávať len vtedy, ak to dovoľuje stav pacienta.Napríklad, mitoxantron v dávke 10 až 12 mg/m² TP sa podáva po dobu 3 po sebe nasledujúcich dní spolu s cytarabínom. V literatúre sú popísané rôzne kombinované schémy.

Príklad kombinovanej schémy:

6.

Cytarabín	3 g/m2 2x denne	Dni 1, 2, 8 a 9
Mitoxantron	10 mg/m2	Dni 3, 4, 10 a 11

Pri kombinovaní Onkotronu s inými cytostatikami môže byť potrebné upravovať dávkovanie v závislosti od stavu pacienta. Týka sa to ako prvej, indukčnej fázy liečby, tak aj následných liečebných cyklov.

Ak už počas prvého úvodného cyklu dôjde k ťažkým, prípadne život ohrozujúcim nehematologickým

nežiaducim účinkom, ďalší liečebný cyklus sa má začať až po ich odoznení.

4. Pokročilý a hormón-refraktérny karcinóm prostaty

Na základe štúdie fázy III s iným prípravkom obsahujúcim mitoxantron a perorálne podávaným prednizónom (10 mg/deň) oproti samostatne podávanému prednizónu je odporúčaná dávka Onkotronu 12 mg/m² TP, podávaných vo forme krátke intravenóznej infúzie každých 21 dní. V literatúre sú popísané rôzne kombinované schémy.

Príklad kombinovanej schémy:

7.

Mitoxantron	12 mg/m2	Deň 1
Prednizón	10 mg/deň	Denne

Ak je najnižšia (Nadir) hodnota leukocytov vyššia ako 1000/mm³a najnižšia (Nadir) hodnota trombocytov vyššia ako 100 000/mm³a nedošlo k žiadnej neakceptovateľnej nehematologickej toxicite, v ďalšom cykle sa má dávka mitoxantronu zvýšiť o 2 mg/m²TP. Ak je najnižšia (Nadir) hodnota leukocytov nižšia ako 500/mm³alebo najnižšia hodnota (Nadir) trombocytov nižšia ako 50 000/mm³, dávka mitoxantronu sa má redukovať o 2 mg/m²TP.

Intrapleurálna instilácia (napr. na pleurálne metastázy v prípade karcinómu prsníka a

non-Hodgkinových lymfómov):

Na intrapleurálnu instiláciu sa odporúča jednorazová dávka 20 až 30 mg mitoxantronu. Všetok pohrudnicový výpotok sa musí odsať čo najskôr pred terapiou. Retenčný čas tejto prvej dávky mitoxantronu v pohrudnicovej dutine je 48 hodín.

Pacienti nemajú byť počas tejto doby v pokojovom stave, aby sa dosiahla dobrá intrapleurálna distribúcia cytostatika.

Po týchto 48 hodinách sa má vykonať ďalšie odsatie výpotku. Prvý liečebný cyklus sa ukončí vtedy,

keď bude objem odsatého výpotku nižší ako 200 ml. Ak bude objem vyšší ako 200 ml, aplikuje sa

ďalšia instilácia 30 mg mitoxantronu. Pred touto druhou aplikáciou sa musia skontrolovať

hematologické parametre. Druhá intrapleurálna dávka mitoxantronu sa môže nechať v mieste.

Maximálna dávka na jeden liečebný cyklus je 60 mg mitoxantronu.

V prípade normálnych hodnôt leukocytov a trombocytov sa intrapleurálna instilácia môže zopakovať po 4 týždňoch.

Systémovej terapii cytostatikami sa má zabrániť počas 4 týždňov pred a po intrapleurálnej aplikácii

mitoxantronu.

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Onkotrone sa musí podávať opatrne pacientom s ťažkou renálnou insuficienciou. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je nutné upravovať dávkovanie mitoxantronu (pozri časť 5.2).

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Onkotrone sa musí podávať opatrne pacientom s ťažkou hepatálnou insuficienciou.U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchoufunkcie pečene nie je nutné dávkovanie meniť. Úprava dávkovania, prípadne predĺženie intervalov liečby prichádza do úvahy pri celkove zlom stave pacienta v závislosti od rozsahu hematologických a nehematologických vedľajších účinkov (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Onkotrone má podávať len skúsený onkológ.

Intravenózne použitie:

Onkotrone sa môže podať ako pomalá intravenózna injekcia (nie kratšia ako 5 minút).

Najvhodnejšie sa však podáva ako dlhodobá, dobre tečúca intravenózna infúzia. Ako nosný roztok je vhodný izotonický roztok chloridu sodného alebo 5% roztok glukózy.

Onkotrone sa podáva ako krátkodobá infúzia (15-30 min.).Vypočítaná dávka sa rozpustí v 50-100 ml jedného z uvedených infúznych roztokov.

Ak dôjde k paravenóznej infiltrácii, aplikácia sa musí ihneď ukončiť a začne sa znovu na inom intravenóznom vstupe. Ťažké lokálne reakcie (nekrózy) boli po chybnej paravenóznej injekcii doteraz zaznamenané iba v ojedinelých prípadoch.

Intrapleurálna instilácia

Na intrapleurálnu instiláciu sa Onkotrone zriedi s 50 ml izotonického roztoku chloridu sodného.

Roztok obsahujúci mitoxantron sa musí zahriať na telesnú teplotu a instilovať veľmi pomaly (od 5 do 10 min) s vyhnutím sa akémukoľvek pozorovateľnému injekčnému tlaku.

Dĺžka podávania

Podávanie mitoxantronu sa musí pri akejkoľvek indikácii ukončiť po dosiahnutí kumulatívnej celkovej dávky 200 mg/m²telesného povrchu.

4.3 Kontraindikácie

Onkotrone sa nesmie podávať jedincom so známou hypersenzitivitou na liečivo alebo niektorú z pomocných látok Onkotronu

Onkotrone sa nesmie používať na intraarteriálne, subkutánne, intramuskulárne ani intratekálne podanie.

Onkotrone je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri tiež časť 4.6).

4.4 Špeciálne upozornenia

Onkotrone má podávať len skúsený onkológ.

Onkotrone sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov s myelosupresiou a/alebo pancytopéniou alebo závažnou infekciou v rozvinutom štádiu, rovnako aj pri ťažkej hepatálnej a/alebo renálnej insuficiencii.

Okrem toho zvláštnu pozornosť je potrebné venovať pacientom s anamnézou ťažkého srdcového ochorenia, ako aj pacientom predliečených antracyklínmi a/alebo ožiarených v oblasti mediastína (pozri tiež časť 4.8). U pacientov s jedným alebo viacerými uvedenými rizikovými faktormi alebo

v prípade kombinovania mitoxantronu s inými kardiotoxickými látkami sa liečba musí starostlivo monitorovať a v prípade potreby upraviť dávkovanie. Pacienti so srdcovou insuficienciou vo všeobecnosti dobre odpovedajú na podpornú terapiu digitálisom a/alebo diuretikami.

Výraznejšia kardiotoxicita je pozorovaná po dosiahnutí celkovej kumulatívnej dávky viac ako 600 mg mitoxantronu/m²TP (u rizikových pacientov 140 mg/ m²). Vhodnými metódami sa musí pravidelne kontrolovať funkcia srdca.

Sekundárna akútna myeloidná leukémia (AML) bola hlásená u pacientov s rakovinou liečených inhibítormi topoizomerázy II ako je mitoxantron. Výskyt refraktérnej sekundárnej leukopénie je častejší vtedy, keď sa inhibítory topoizomerázy II podávajú v kombinácii s inými antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA a/alebo rádioterapiou, keď boli pacienti intenzívne predliečení cytotoxickými liekmi, alebo keď boli dávky inhibítorov topoizomerázy II zvyšované. Výskyt týchto prípadov nebol kvantifikovaný (pozri tiež časť 4.8).

Pred každou aplikáciou Onkotrone a najmenej 1x počas každého liečebného cyklu sa musia monitorovať hematologické parametre. Laboratórne parametre spomenuté v časti 4.8 Nežiaduce účinky – najmä pečeňové funkcie - sa musia pravidelne monitorovať pred a počas liečby.

Onkotrone spôsobuje modrozelené sfarbenie moču 1-2 dni po aplikácii (odporúča sa hygienická vložka).

Antikoncepčné opatrenia:

Onkotrone môže mať genotoxické účinky. Mužom, ktorí sú liečení mitoxantronom, sa má odporučiť, aby neplodili počas liečby a 6 mesiacov po nej, a aby sa poradili o konzervácii spermy, kvôli riziku ireverzibilnej neplodnosti v dôsledku liečby mitoxantronom. Ženy nemajú otehotnieť počas liečby mitoxantronom a 6 mesiacov po nej (pozri tiež časť 4.6).

Osobitné upozornenie pre bezpečné podávanie

Pri práci s Onkotrone sa musí zabrániť kontaktu s kožou a sliznicami (musia sa použiť ochranné rukavice a ochranné okuliare). Po neúmyselnej kontaminácii kože a sliznice Onkotronom sa postihnuté miesto musí ihneď očistiť veľkým množstvom teplej (nie horúcej) vody. Oči sa dlho dôkladne vyplachujú vodou, prípadne sa treba poradiť s očným lekárom (pozri tiež časť 6.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

V prípade kombinovanej terapie s inými antineoplastickými látkami sa musí očakávať zvýšená toxicita – zvlášť myelotoxický a kardiotoxický účinok.

Liečba mitoxantronom v kombinácii s inými cytostatikami a/alebo rádioterapiou sa spájala s prípadmi akútnej myeloidnej leukémie (AML) a myelodysplastickým syndrómom.

Počas liečby mitoxantronom sa nemá očkovať vakcínami so živými vírusmi.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Účinky mitoxantronu môžu poškodiť genotyp a ovplyvniť vývoj embrya. Mitoxantron je počas gravidity kontraindikovaný. Pri vitálnej indikácii na liečbu gravidnej pacientky sa musí uskutočniť lekárska konzultácia o riziku poškodzujúcich vplyvov na embryo, ktoré je spojené s liečbou.

Primerané a dobre kontrolované štúdie zaoberajúce sa podávaním mitoxantronu gravidným ženám neboli realizované. Pri experimentoch na zvieratách mitoxantron nevykazoval žiadny teratogénny alebo embryotoxický efekt. V súčasnosti nie je jasné, či mitoxantron môže prestupovať placentou do fetálnej cirkulácie. Dokázalo sa, že mitoxantron prechádza do materského mlieka.

Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, má sa použiť možnosť genetickej konzultácie. Počas liečby je dojčenie kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti liečení Onkontronom môžu trpieť vedľajšími účinkami ako je nauzea, dávenie a cirkulačné poruchy. Ošetrujúci lekár musí preto individuálne rozhodnúť o vedení motorových vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby Onkotronom majú pacienti často ťažké nežiaduce účinky. Frekvencia a stupeň závažnosti závisí okrem iného od dávky, rýchlosti podávania infúzie a času medzi jednotlivými dávkami.

Pri intrapleurálnej instilácii sa môže vyskytnúť bolesť a nežiaduce účinky podobné nežiaducim účinkom po systémovom podaní.

Nežiaduce účinky: Výskyt

Základné triedy orgánových systémov	Veľmi časté > 1/10	Časté > 1/100 - < 1/10	Menej časté > 1/1000 - < 1/100	Zriedkavé > 1/10 000 - < 1/1000	Veľmi zriedkavé < 1/10 000 zahŕň. jednotlivé hlásenia
Poruchy krvi a lymfatického systému		Útlm kostnej drene, leukopénia, neutropénia (veľmi časté u pacientov s karcinómom prostaty)	Trombocytopénia (častá u pacientov s karcinómom prostaty)	Anémia
Poruchy srdca		Zmeny EKG, arytmia, znížená ejekčná frakcia ľavej komory, dýchavičnosť	Srdcová insuficiencia, bolesť na hrudníku	Infarkt myokardu	Kardiomyopatia
Ochorenia oka				Modré sfarbenie sklér
Gastrointestinál-ne poruchy	Nauzea, dávenie	Stomatitída, mukozitída, znížená chuť do jedla, hnačka, bolesť brucha, zápcha	Žalúdočno-črevné krvácanie, anorexia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, slabosť				Nekrózy tkaniva (po extravazácii)
Poruchy pečene a žlčových ciest			Porucha funkcie pečene
Poruchy imunitného systému		Reakcie z precitlivenosti (napr. exantém, dyspnoe, hypotenzia)		Anafylaxia	Imunosupresia
Infekcie a nákazy	Horúčka		Život ohrozujúce infekcie
Vyšetrenia		Modré sfarbenie moču		Zmeny pečeňových enzýmov, sérového kreatinínu, močoviny v krvi a hodnôt bilirubínu
Benígne a malígne nádory				Myelodysplas-tické syndrómy, akútna myeloidná leukémia
Poruchy nervového systému		Neurologické poruchy (napr. somnolencia, zmätenosť, kŕče, neuritída, parestézia)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea, poruchy spermiogenézy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Dyspnoe
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia			Modré sfarbenie nechtov (a ich odchlípenie)
Cievne poruchy				Modré sfarbenie žíl	Flebitída (v dôsledku extravazácie)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Útlm kostnej drene, leukopénia a neutropénia sa počas liečby mitoxantronom môžu vyskytovať často, dokonca aj pri podaní terapeutických dávok. U pacientov po chemoterapii a/alebo rádioterapii, ako aj u pacientov v celkovo zlom stave môže dôjsť k výraznému útlmu kostnej drene. Najnižšie hodnoty leukocytov sa všeobecne pozorujú po 6 -15 dňoch po podaní mitoxantronu. Nasleduje úprava funkcie kostnej drene a krvného obrazu, ktorá sa ukončí spravidla do 21 dní po poslednej dávke. Útlm kostnej drene s leukocytopéniou menej často vedie k závažným, život ohrozujúcim alebo fatálnym infekciám. Trombocytopénia je pozorovaná menej často a anémia zriedkavo.

Pri hormón-refraktérnom karcinóme prostaty

V randomizovanej štúdii fázy III s iným liekom obsahujúcim mitoxantron, v ktorej bola dávka mitoxantronu zvýšená od počtu neutrofilov >1000/mm³, sa neutropénia a trombocytopénia vyskytovali častejšie. Neutropénia stupňa 4 podľa SZO (ANC < 500/mm³) bola pozorovaná u 54% pacientov užívajúcich mitoxantron spolu s nízkou dávkou prednizónu. Priemerná dávka bola 12 mg/m²; 36 z 84 pacientov užívalo mitoxantron v dávke vyššej ako 12 mg/m². V osobitnej randomizovanej štúdii s iným liekom obsahujúcim mitoxantron, v ktorej boli pacienti liečení 14 mg/m²mitoxantronu, bola neutropénia stupňa 4 pozorovaná u 23% pacientov, ktorí užívali mitoxantron a hydrokortizóny. V oboch štúdiách, pacienti liečení mitoxantronom a kortikosteroidmi trpeli neutropenickou horúčkou a infekciami. V jednej štúdii bol výskyt infekcií 17% a výskyt horúčky bez infekcie 14%. V ďalších štúdiách sa systémové infekcie vyskytli v 10%, infekcie močových ciest v 9%, infekcie kože v 5% a horúčka v 6% prípadov.

V týchto štúdiách bol počet trombocytov <50 000/mm³ pozorovaný u 4% pacientov užívajúcich mitoxantron a 3% pacientov užívajúcich kortikosteroidy.

Poruchy srdca

Časté nežiaduce účinky na srdce sú zmeny EKG, arytmia, znížená ejekčná frakcia ľavej komory a dýchavičnosť. Menej časté nežiaduce účinky na srdce sú srdcová insuficiencia a bolesť na hrudníku. Infarkt myokardu sa vyskytuje zriedkavo a kongestívna kardiomyopatia veľmi zriedkavo. Ťažké nežiaduce účinky na srdce sa pozorujú hlavne u vysoko rizikových pacientov.

Pri hormón-refraktérnom karcinóme prostaty:

V štúdii s iným liekom obsahujúcim mitoxantron, sa u 7 zo 128 (5,5%) pacientov liečených mitoxantronom a prednizónom vyskytla znížená ejekčná frakcia ľavej komory, srdcová insuficiencia alebo ischémia myokardu; 3 z týchto pacientov mali ochorenia srdca v anamnéze.

Ochorenia oka

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bolo pozorované reverzibilné modré sfarbenie sklér.

Gastrointestinálne poruchy

Nauzea a dávenie sú veľmi časté a môžu sa vyskytovať prechodne. Vo väčšine prípadov sú mierneho až stredného ťažkého stupňa závažnosti.

Často sa vyskytuje stomatitída a /alebo mukozitída – v niektorých prípadoch častejšie a s výraznejšími prejavmi u pacientov s leukémiou.

Znížená chuť do jedla, hnačka, bolesť brucha a zápcha sú tiež časté nežiaduce účinky. Anorexia a žalúdočno-črevné krvácanie sú pozorované menej často.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Únava a slabosť sa vyskytujú veľmi často. Nekróza tkaniva po extravazácii je pozorovaná veľmi zriedkavo.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Porucha funkcie pečene sa vyskytuje menej často. Ďalšie podrobnosti, pozri „Vyšetrenia“.

Poruchy imunitného systému

Reakcie z precitlivenosti (napr. exantém, dyspnoe, hypotenzia) sú častými nežiaducimi účinkami, ktoré môžu v zriedkavých prípadoch viesť k akútnym alergickým reakciám (anafylaxia). Imunosupresia bola hlásená veľmi zriedkavo.

Infekcie a nákazy

Horúčka sa vyskytuje veľmi často. Život ohrozujúce infekcie sú pozorované menej často.

Vyšetrenia

Vzostup pečeňových enzýmov, sérového kreatinínu, močoviny v krvi a bilirubínu sa vyskytuje zriedkavo. U pacientov s akútnou leukémiou môže dôjsť k závažnému vzostupu hodnôt pečeňových enzýmov a poruchám funkcie pečene.

Bolo pozorované modré sfarbenie moču.

Benígne a malígne nádory

Liečba mitoxantronom, hlavne v kombinácii s inými cytostatikami a/alebo rádioterapiou, sa zriedkavo spájala s prípadmi akútnej myeloidnej leukémie (AML) a myelodysplastickými syndrómami.

Poruchy nervového systému

Nešpecifické neurologické poruchy (napr. somnolencia, zmätenosť, kŕče, neuritída, parestézia) sú pozorované často.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Nežiaduce účinky ako sú amenorea a poruchy spermiogenézy sú veľmi časté.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Dyspnoe je pozorovaná menej často. Život ohrozujúce infekcie (napr. pneumónia) v súvislosti s útlmom kostnej drene, leukopéniou, neutropéniou sú menej časté nežiaduce účinky.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Alopécia je u pacientov liečených mitoxantronom pozorovaná veľmi často. Vo väčšine prípadov je po vysadení liečby reverzibilná. Modré sfarbenie nechtov a ich odchlípenie sú zriedkavé nežiaduce účinky.

Cievne poruchy

Zriedkavo sa vyskytuje modré sfarbenie žíl. Flebitída (v dôsledku extravazácie) je hlásená veľmi zriedkavo.

4.9 Predávkovanie

Symptómy intoxikácie

Pri akútnom alebo chronickom predávkovaní dochádza k zosilneniu pozorovaných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8). Môže dôjsť k ulceráciám v ústach a žalúdočnom a črevnom trakte, hemoragickej enterokolitíde s masívnym krvácaním, hnačke a chronickým prejavom toxicity na obličkách a pečeni. Sú možné akútne kardiálne symptómy rozličného stupňa závažnosti.

Ak ako následok akútneho predávkovania mitoxantronom vznikne aplázia kostnej drene, bude zvyčajne trvať dlhšiu dobu (asi 3 týždne). Rozsah útlmu kostnej drene, v extrémnom prípade agranulocytóza sprevádzaná nekrotizujúcou angínou a kritická trombocytopénia, určujú ďalší priebeh pri akútnom a chronickom predávkovaní, ktoré sa v najhoršom prípade môže skončiť smrťou.

Liečba intoxikácie

Špeciálne antidotum proti mitoxantronu nie je známe. Mitoxantron je z plazmy rýchlo eliminovaný a vykazuje vysokú afinitu k tkanivám. Z tohto dôvodu ho nie je možné eliminovať dialýzou.

Pri zistení predávkovania sa musí zahájiť dôsledná profylaxia infekcie podávaním antibiotík. Na preklenutie agranulocytózy a trombocytopénie sú vhodné transfúzie koncentrátov leukocytov a trombocytov. V nemocničných podmienkach sa uskutočňujú zvyčajné podporné opatrenia (dosiahnutie rovnováhy v bilancii tekutín a elektrolytov, kontrola funkcie obličiek a pečene, dôsledný kardiovaskulárny monitoring, profylaxia kandidózy a podobne). Každé predávkovanie vyžaduje čo najstarostlivejšie sledovanie klinického nálezu, aby sa včas rozpoznali možné neskoré komplikácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, antracyklíny. ATC kód: L01DB07

Mitoxantroni dihydrochloridum je syntetický antracénový derivát. Je to cytostatická látka vykazujúca výrazné antitumorózne účinky pri liečbe tumorov.

Presný mechanizmus účinku nebol doteraz plne objasnený. Mitoxantron, podobne ako antracyklíny, má interkalačný účinok na DNA, čo má za následok jej poškodenie. V konečnom dôsledku dochádza k inhibícii syntézy nukleovej kyseliny a následne k bunkovej smrti. Mitoxantron inhibuje syntézu DNA a RNA, zapríčiňuje formovanie zhlukov nukleových kyselín, indukuje vznik jadrových aberácií s chromozomálnym poškodením. Naviac, mitoxantron zapríčiňuje prekríženie DNA proteínov a s tým asociované zlomy jedného vlákna postihnutej DNA, pričom jeden zlom pripadá zhruba na jedno prekríženie.

Ako ďalší mechanizmus účinku bola popísaná elektrostatická väzba mitoxantronu na DNA, čo znova viedlo k vzniku početných zlomov.

Mitoxantron účinkuje na proliferujúce, aj neproliferujúce bunky. Jeho aktivita nezávisí od bunkového cyklu. Blokuje najmä G2 fázu a tým zapríčiňuje zvýšenie obsahu bunkovej RNA, čo vedie k polyploidite.

Substancia vykazuje len malú tendenciu k aktivácii voľných semichinónových radikálov a zároveň inhibuje peroxidáciu lipidov. Obe tieto biochemické reakcie sa považujú za príčinu vzniku antracyklín-špecifickej kardiotoxicity. Týmito pozorovaniami sa vysvetľuje nízka kardiotoxicita mitoxantronu v porovnaní s antracyklínmi.

Okrem antineoplastického účinku, vykazuje mitoxantron aj antibakteriálnu, antivírusovú, antiprotozoálnu a selektívnu imunomodulačnú aktivitu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia:

Mitoxantron je po i.v. aplikácii z krvnej plazmy rýchlo eliminovaný a má výraznú afinitu k tkanivám (okrem CNS) a veľký distribučný objem.

Koncentrácie mitoxantronu v tkanivách 5 až 22 hodín po aplikácii sú vyššie ako v plazme. Najvyššie koncentrácie, v pomere k aplikovanej dávke, boli zistené v pečeni a pľúcach a s klesajúcou tendenciou v kostnej dreni, srdci, štítnej žľaze, slezine, pankrease, nadobličkách a v obličkách.

Penetrácia do likvoru:

Mitoxantron prechádza hematoencefalickou bariérou len v minimálnej miere.

Penetrácia do placenty a prechod do materského mlieka:

V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje o tom, či mitoxantron prechádza placentou.

Preukázalo sa len to, že mitoxantron prechádza do materského mlieka.

Väzba na plazmatické proteíny:

90% mitoxantronu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biologický polčas:

Elimináciu z plazmy je možné opísať pomocou otvoreného trojkompartmentového modelu. V iniciálnej distribučnej fáze je priemerný polčas okolo 12 minút (0,027 do 0,39 hod.). V druhej distribučnej fáze je to priemerne 93 minút (0,5 do 3 hod.). Terminálny eliminačný polčas vykazuje výrazné individuálne kolísanie. Odhaduje sa, že je to aspoň 215 hodín (okolo 9 dní). Dlhý koncový polčas a extrémne veľký distribučný objem naznačuje, že mitoxantron sa viaže v hlbokom tkanivovom kompartmente, z ktorého sa len pomaly uvoľňuje.

Eliminácia:

Exkrécia biliárnym a črevným traktom sa zdá byť hlavnou cestou eliminácie mitoxantronu. Renálne vylučovanie má len druhoradý význam. V priebehu 5 dní sa stolicou vylúči 18,3% (13,6 - 24,8%) ¹⁴C-značeného mitoxantronu a len 6,5% (5,2 - 7,9%) močom. Renálny klírens je okolo 26 ml/min. V moči boli zistené 4 metabolity, pričom hlavným z nich je dikarboxylová kyselina mitoxantronu.

Eliminácia v prípade poruchy funkcie obličiek:

Nebol zistený žiadny významný rozdiel v renálnom klírens medzi pacientami s normálnou a narušenou funkciou obličiek. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky mitoxantronu.

Eliminácia v prípade poruchy funkcie pečene:

Je len málo dostupných informácií o farmakokinetike mitoxantronu u pacientov s redukovanou funkciou pečene, ako je to v prípadoch pečeňových metastáz alebo tumorov. Títo pacienti majú tendenciu k dlhším polčasom eliminácie a predĺženému času vylučovania.

Nezdá sa, že by u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bola potrebná úprava dávky mitoxantronu. Úprava dávky alebo rozšírenie intervalu medzi dávkami má vychádzať z celkového stavu pacienta a stupňa hematologických a nehematologických vedľajších účinkov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Akútna toxicita mitoxantronu bola skúmaná na myšiach a potkanoch po intravenóznej a s časti aj po intraperitoneálnej a subkutánnej aplikácii.

Zvierací druh	Spôsob podania	LD50
Myš	i.v. i.p. s.c.	18 mg/kg 24 mg/kg 21 mg/kg
Potkan	i.v.	5 mg/kg

Chronická toxicita

Na základe špecifických účinkov na proliferujúce bunky, pokusy na potkanoch, psoch a opiciach preukázali hlavne myelosupresiu a gastroenteropatiu limitujúcu dávku. U potkanov došlo aj k nefróze a u psov k degenerácii spermatogénneho epitelu s následnou atrofiou.

Kardiotoxický účinok limitujúci dávku, ktorý sa vyskytuje u ľudí, nebolo možné potvrdiť v pokusoch na zvieratách.

V niekoľkých testovacích systémoch in vitro a in vivo bol zistený mutagénny potenciál.

Dlhodobé štúdie s malými hlodavcami preukázali zvýšený výskyt tumorov vo vonkajšom zvukovode a u samcov myší adenómy a karcinómy pečeňových buniek.

V štúdiách teratogenity na potkanoch a králikoch a v štúdiách fertility sa nezistili žiadne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Natrii chloridum, Natrii acetas trihydricus, Acidum aceticum, Aqua ad iniectabilia

6.2 Inkompatibility

Roztok Onkotrone sa nesmie miešať s inými liekmi ani v infúzii, ani v injekcii.

Roztok Onkotrone sa nesmie miešať s heparínom, aztreonamom, piperacilínom/tazobaktamom,

profololom, hydrokortizónom, paklitaxelom, keďže môže dôjsť k precipitácii.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Onkotrone sa nesmie používať po dátume exspirácie uvedenom na obale.

Po prvom otvorení obalu (otvorenie injekčnej liekovky):

Injekčný roztok Onkotrone môže byť vydávaný po častiach podľa potreby. Vydávanie sa má

uskutočniť v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach. Za takýchto podmienok bola

chemická a fyzikálna stabilita potvrdená po dobu 7 dní pri teplote +25°C.

Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ metóda otvorenia vopred nevylúči riziko mikrobiálnej

kontaminácie, sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dobu použiteľnosti a podmienky skladovania pred použitím je zodpovedný používateľ a čas použiteľnosti zvyčajne nemá presiahnuť 7 dní pri teplote +25°C.

Po zriedení alebo rekonštitúcii podľa pokynov (infúzne roztoky obsahujúce mitoxantron na okamžité

použitie):

Infúzny roztok na okamžité použitie sa má použiť do 4 dní, ak sa uchováva pri teplote medzi +4°C a +25°C, a ak sa rekonštitúcia alebo zriedenie uskutočnilo v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach. Potom sa majú zvyšné roztoky zlikvidovať.

Z mikrobiologického hľadiska sa infúzne roztoky na okamžité použitie majú použiť okamžite. V prípade

uchovávania infúzneho roztoku na okamžité použitie je za dobu použiteľnosti a podmienky

skladovania pred použitím zodpovedný užívateľ a čas použiteľnosti zvyčajne nemá presiahnuť 4 dni

pri teplote medzi +4°C a +25°C.

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte pri teplote do +25 °C. Chráňte pred zamrznutím.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Sklenená injekčná liekovka uzavretá gumovou zátkou.

Veľkosť balenia

Injekčná liekovka s obsahom 10 mg mitoxantronu v 5 ml injekčného roztoku.

Injekčná liekovka s obsahom 20 mg mitoxantronu v 10 ml injekčného roztoku.

Injekčná liekovka s obsahom 25 mg mitoxantronu v 12,5 ml injekčného roztoku.

Injekčná liekovka s obsahom 30 mg mitoxantronu v 15 ml injekčného roztoku.

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Roztoky obsahujúce mitoxantron sa majú zozbierať oddelene od liekov po exspirácii. Obdobným spôsobom sa majú zozbierať a zlikvidovať prázdne injekčné liekovky. (pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia).

Pri zaobchádzaní s liekom Onkotrone je nutné sa vyhnúť kontaminácii.Pri príprave, aplikácii a zneškodňovaní kontaminovaných materiálov, ako aj pri čistení kontaminovaných predmetov (napr. sanitárna keramika) je vždy potrebné používať rukavice a ochranné okuliare. Predmety, ktoré prišli do styku s roztokmi mitoxantronu sa môžu čistiť suspenziou pozostávajúcou z 5,5 hmotnostných dielov chlórnanu vápenatého a 13 dielov vody. Potom sa dôkladne opláchnu vodou. Prístroje, ktoré boli vo vnútri dekontaminované chlórnanom, sa môžu opäť použiť pre roztoky mitoxantronu až po preplachu zriedenou kyselinou octovou a nasledujúcom viacnásobnom oplachu vodou.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Baxter Oncology GmbH

Halle, Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0019/97-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE

23.1.1997

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Máj 2007