Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2010/01444

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Orfiril 150

Orfiril 300

Orfiril 600

Gastrorezistentné tablety

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Orfiril150/300/600 a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Orfiril 150/300/600

3. Ako užívať Orfiril150/300/600

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Orfiril150/300/600

Liečivo je natrii valproas (nátriumvalproát).

Ďalšie zložky sú: calcii behenas (kalciumbehenát), cellulosum microcrystallinum (mikrokryštalická celulóza), gelatinum hydrolysata (hydrolyzovaná želatína), macrogolum 6000 (makrogol 6000), copolymeri methacrylati L dispersio 30 % (disperzia metakrylátového kopolyméru L 30 %), silica colloidalis anhydrica (koloidný oxid kremičitý bezvodý), talcum (mastenec), titanii dioxidum /E 171/ (oxid titaničitý ), triacetinum (triacetín), natrii laurylsulfas (laurylsulfát sodný), polysorbatum 80 (polysorbát 80).

Výrobca a držiteľ rozhodnutia o registrácii

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH

Weg beim Jäger 214

D-22335 Hamburg

Nemecko

1. ČO JE Orfiril 150/300/600 A NA ČO SA POUŽÍVA

Orfiril 150/300/600je liek používaný na liečbu epilepsie (antiepileptikum). Orfiril sa používa aj na liečbu manických epizód (stavy charakterizované chorobne veselou náladou a neúčelnou nadmernou aktivitou )

2. SKÔR AKO UŽIJETE Orfiril 150/300/600

Neužívajte Orfiril 150/300/600

- keď ste precitlivený na nátriumvalproát alebo na niektorú z ďalších zložiek lieku Orfiril 150/300/600

- ak máte alebo ste mali ochorenie pečene a/alebo máte závažné problémy s pečeňou alebo pankreasom

- ak sa vo Vašej rodine vyskytlo ochorenie pečene

- ak Váš brat alebo sestra zomreli na problémy s pečeňou počas liečby nátriumvalproátom

- ak máte zvýšenú produkciu a vylučovanie porfyrínov (červené, železo neobsahujúce sfarbujúce látky) do moču a stolice (porfýria).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Orfiril 150/300/600

- ak sa podáva dojčatám a deťom, najmä ak je potrebné súčasné podávanie viacerých antiepileptík

- ak sa podáva deťom a mladistvým s viacerými poškodeniami a ťažkými formami epilepsie

- ak máte poškodenú kostnú dreň

- ak máte zriedkavé vrodené ochorenie s enzymatickým deficitom v pečeni a v slinivke brušnej

- ak Vaše obličky nepracujú správne

- ak máte príliš nízky obsah bielkovín v krvi

- ak máte poruchu zrážavosti krvi

- ak máte špecifickú, celkovú chorobu imunitného systému (systémový lupus erythematodes)

U malého počtu pacientov liečených antiepileptikami akým je nátriumvalproát sa vyskytli myšlienky

na samopoškodenie alebo samovraždu. Ak sa kedykoľvek u Vás vyskytnú takéto myšlienky, okamžite kontaktujte svojho lekára.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, aj keď ste trpeli na ktorýkoľvek z týchto problémov kedykoľvek v minulosti.

Tehotenstvo

Ak ste tehotná, poraďte sa so svojím lekárom. Orfiril 150/300/600môže mať negatívny účinok na plod. Preto počas tehotenstva užívajte Orfiril150/300/600len ak Vám to odporučil lekár.

Dojčenie

Pred začiatkom liečby sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas liečby nátriumvalproátom (liečivo lieku Orfiril) sa môžu Vaše reakčné schopnosti zhoršiť. Mali by ste to brať do úvahy, keď je potrebná zvýšená pozornosť, napríklad pri riadení vozidla a obsluhe strojov.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi.

Vplyv iných liekov na Orfiril 150/300/600:

Účinok lieku Orfiril 150/300/600môže byť oslabený, ak sa užíva spolu s inými liekmi, ako sú napr. antiepileptiká (fenobarbital, fenytoín a karbamazepín), mefloquin (používaný na predchádzanie vzniku malárie) alebo lieky patriace do skupiny karbapenémov (antibiotiká, používané na liečbu bakteriálnych infekcií). Je nutné sa vyhnúť kombinácii nátriumvalproátu a karbapenémov, keďže môže spôsobiť pokles účinku nátriumvalproátu.

Účinok lieku Orfiril 150/300/600môže byť zosilnený, ak sa užíva spolu s inými liekmi, ako napr. felbamát (antiepileptikum), kyselina acetylsalicylová (liek proti bolesti a horúčke), cimetidín (liek používaný na liečbu žalúdočných vredov), fluoxetín (antidepresívum) alebo erytromycín (antibiotikum).

Účinok lieku Orfiril 150/300/600na iné lieky:

Orfiril 150/300/600môže zosilniť účinok iných liekov, ako sú napr. iné antiepileptiká (fenobarbital, fenytoín, primidón, lamotrigín, felbamát, etosuximid alebo karbamazepín), warfarín (používaný na zníženie zrážavosti krvi), kyselina acetylsalicylová (liek proti bolesti a horúčke), nimodipín (používaný na zvýšenie obehu krvi v mozgu), zidovudín (liek proti špecifickým vírusom), barbituráty (tablety na spanie), benzodiazepíny (tablety na spanie), antidepresíva a lieky na liečbu psychóz.

Orfiril 150/300/600môže ovplyvniť hladinu kodeínu (keď užívate liek s liečivom kodeín) vo Vašej krvi.

Ak sa užíva súčasne s lítiom, ovplyvnené môžu byť koncentrácie oboch liekov vo Vašej krvi.

Je možné, že iné lieky, ktoré môžu poškodiť pečeň, ako aj alkohol, môžu zvýšiť riziko poškodenia pečene nátriumvalproátom (liečivo lieku Orfiril).

2. AKO UŽÍVAŤ Orfiril 150/300/600

Váš lekár rozhodne o tom, aká dávka je pre Vás najlepšia. Vždy užívajte Orfiril 150/300/600 presne tak, ako Vám povedal Váš lekára dodržiavajte tiež všetky špeciálne pokyny alebo upozornenia. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Požiadavky na dávkovanie sa líšia podľa veku a telesnej hmotnosti a má sa upraviť individuálne, aby sa dosiahla primeraná kontrola epileptických záchvatov.

Epilepsia:

Dávkovanie lieku Orfiril 150/300/600 je individuálne, závislé od liečebného účinku u každého pacienta. Odporúčaná začiatočná dávka u dospelých a detí je 5 – 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka sa potom má postupne zvyšovať až do dosiahnutia najúčinnejšej dávky. Denná dávka sa má podávať v 2 - 4 jednotlivých dávkach.

Manické epizódy (dospelí)

Stredná denná dávka predstavuje 20 mg nátriumvalproátu /kg telesnej hmotnosti. Individuálnu dávku určí váš lekár podľa výsledku liečby, pričom sleduje hladinu liečiva v krvnej plazme, ktorá môže dosiahnuť 50-100 µg/ml. Maximálna denná dávka vo výške 60 mg/kg telesnej hmotnosti nemá byť prekročená. Denná dávka sa má podávať v 3 rozdelených dávkach.

Spôsob užívania

Gastrorezistentné tablety Orfiril 150/300/600 sa užívajú asi 1 hodinu pred jedlom nerozhryzené, a zapijú sa veľkým množstvom tekutiny (napr. 1 pohár vody).

Ak užijete viac Orfiril 150/300/600ako máte

Ak ste užili priveľa lieku, okamžite kontaktujte lekára alebo nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Orfiril 150/300/600

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju čo najskôr keď si na ňu spomeniete. Užite pôvodnú dávku a pokračujte podľa pôvodného harmonogramu dávkovania. Neužite dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Orfiril 150/300/600

Nikdy nemeňte dávku bez toho, aby ste sa poradili s lekárom. Neprestaňte užívať svoj liek bez toho, aby ste sa najprv poradili s lekárom, môžete tým ohroziť úspech liečby.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky,Orfiril150/300/600 môže spôsobovať vedľajšie účinky.

Veľmi časté vedľajšie účinky sú: účinky v tráviacom trakte, spojené s bolesťou, nevoľnosťou a vracaním, ktoré sa vyskytujú približne u 20 % pacientov.

Ak sa zvýši počet epileptických záchvatov, cítite sa fyzicky slabý, stratíte chuť do jedla, trpíte nevoľnosťou a opakovaným vracaním, pociťujete bolesť brucha neznámeho pôvodu, opúchajú Vám nohy, máte poruchy vedomia a poruchy pohyblivosti, môžu to byť znaky poškodenia pečene. Ak sa u Vás prejavia takéto príznaky, okamžite kontaktujte svojho lekára. Tieto klinické príznaky je potrebné starostlivo sledovať aj u detí.

Častévedľajšieúčinky sú: zmeny v krvnom obraze (zníženie počtu krvných doštičiek, bielych krviniek, hromadenia sa amoniaku v krvi), zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla, ospalosť, chvenie, zmenená citlivosť (parestézia), dočasná strata vlasov, blednutie vlasov a kučeravenie vlasov, amenorea (vynechanie menštruácie), zmeny pečeňových testov.

Menej časté vedľajšie účinky sú: krvácanie, prechodná hlboká strata vedomia (v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou frekvenciou epileptických záchvatov).

Zriedkavé vedľajšie účinky sú: zvýšená hladina mužských hormónov v krvi, narušená hladina inzulínu a inzulínu podobnej látky v krvi, opúchanie nôh a/alebo rúk, dráždivosť, halucinácie, zmätenosť, bolesti hlavy, hyperaktivita, trhavé pohyby svalov, nestálosť chôdze (ataxia), stav so zníženou bdelosťou, zvýšené slinenie, hnačky, zápal pankreasu, zhoršená funkcia pečene, imunologické poruchy kože (vrátane alergických reakcií, a poruchy známe ako multiformný erytém, lupus erythematodes), zápal ciev, nízka telesná teplota, polycystické ováriá (stav, keď sa vo vaječníkoch tvoria cysty rôznej veľkosti)

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky sú: poruchy kostnej drene, poruchy zrážavosti krvi, zmeny v zložení krvi (nedostatok rôznych typov krviniek, anémia), mentálne poruchy a iné poruchy mozgu, parkinsonovský syndróm (stuhnutosť svalov, nepohyblivosť, chvenie svalov), mozgová dysfunkcia so zmenšovaním mozgu, zhoršenie sluchu a tinnitus (hučanie a pískanie v uchu), ťažké poruchy kože odborne označované ako Stevensov-Johnsonov syndróm a Lyellov syndróm, problémy s obličkami a nočné pomočovanie u detí.

V ojedinelých prípadoch boli hlásené chorobné nálezy v testoch funkcie štítnej žľazy.

Ak začnete pociťovať jeden z nasledujúcich príznakov alebo ak spozorujete akékoľvek nezvyčajné príznaky, povedzte to prosím okamžite svojmu lekárovi: chorobnékrvácanie alebo náchylnosť k ľahšej tvorbe modrín, bolesť brucha, chvenie, problémy s rovnováhou, zmätenosť, halucinácie, zmena nálady, výrazné kožné vyrážky, znížená bdelosť a ospalosť alebo iné duševné poruchy.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom (príznaky spôsobené zvýšenou tvorbou mužských pohlavných hormónov) u niektorých žien boli pozorované prípady polycystických ovárií (vznik cýst vo vaječníkoch). Príčinná súvislosť medzi podávaním nátriumvalproátom a vznikom polycystických ovárií nie je dokázaná.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek nežiaduci účinok ako závažný alebo ak spozorujete nežiaduce účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Orfiril 150/300/600

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Orfiril 150/300/600 po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v auguste 2010.

Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registráci, ev.č.2010/01444

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Orfiril 150

Orfiril 300

Orfiril 600

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Orfiril 150

1 gastrorezistentná tableta obsahuje 150 mg natrii valproas.

Orfiril 300

1 gastrorezistentná tableta obsahuje 300 mg natrii valproas.

Orfiril 600

1 gastrorezistentná tableta obsahuje 600 mg natrii valproas.

Pomocné látky, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Gastrorezistentné tablety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Liečba

• • parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov.

• Kombinovaná liečba ostatných foriem epileptických záchvatov, napr. parciálnych záchvatov s elementárnou a komplexnou symptomatológiou, ako aj fokálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou, ak tieto formy neodpovedajú na obvyklú antiepileptickú liečbu.

• Liečba manických epizód.

Upozornenie:

U malých detí sa nátriumvalproát používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch; má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a prínosu liečby a pokiaľ možno v monoterapii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Epilepsia:

Dávkovanie je individuálne, upravované a kontrolované lekárom, pričom bezzáchvatové obdobie má byť dosiahnuté aj pri minimálnom dávkovaní, obzvlášť v tehotenstve.

Pri liečbe nátriumvalproátom sa odporúča postupné zvyšovanie dávky až do dosiahnutia optimálnej účinnej dávky. Pri monoterapii predstavuje začiatočná dávka zvyčajne 5 - 10 mg/kg, ktorá sa má po 4 - 7 dňoch zvyšovať asi o 5 mg/kg. Udržiavacie dávky pri dlhodobej liečbe sú nasledovné:

Deti	30 mg nátriumvalproátu / kg
Mladiství	25 mg nátriumvalproátu / kg
Dospelí a starší pacienti	20 mg nátriumvalproátu / kg

Celková denná dávka sa môže podávať v 2 - 4 dávkach.

V niektorých prípadoch môžeme plný účinok pozorovať až po 4 - 6 týždňoch. Preto denná dávka v tomto období sa nemá príliš rýchle zvyšovať nad stredné hodnoty.

Odporúča sa následná dávkovacia schéma:

	Vek	Telesná hmotnosť cca	Priemerná dávka v mg/deň
Dojčatá	3 – 6 mesiacov	5,5 – 7,5 kg	150 mg
Dojčatá	6 – 12 mesiacov	7,5 – 10 kg	150 – 300 mg
Deti	1 – 3 roky	10 – 15 kg	300 – 450 mg
Deti	3 – 6 rokov	15 – 20 kg	450 – 600 mg
Deti	7 – 12 rokov	20 – 40 kg	600 – 1200 mg
Mladiství		40 – 60 kg	600 – 1500 mg
Dospelí		od 60 kg	1200 – 2100 mg

Plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave (stanovená pred podaním prvej dennej dávky) nemá prekročiť 100 µg/ml.

Ak sa nasadzuje nátriumvalproátv kombinácii, alebo ako substitučná liečba, musí byť dávka predchádzajúceho antiepileptika, najmä ak ide o fenobarbital, okamžite znížená. V prípade, že predchádzajúca medikácia má byť vysadená, treba tak činiť postupne.

Keďže zrýchlenie metabolizmu nátriumvalproátu inými antiepileptikami (pozri časť 4.5) sa pri vysadení antiepileptika znižuje, je nutné po 4 - 6 týždňoch po vysadení medikácie takým antiepileptikom skontrolovať plazmatickú hladinu nátriumvalproátu a prípadne zredukovať dennú dávku.

Dĺžka liečby je individuálne rôzna, a je presne stanovená ošetrujúcim lekárom.

Antiepileptická liečba je v zásade dlhodobá.

O nasadení, dĺžke užívania a ukončení liečby nátriumvalproátom v každom prípade rozhodne odborný lekár (neurológ, detský neurológ).Vo všeobecnosti je možné predpokladať postupné znižovanie dávok a vysadzovanie liečby po 2 – 3 ročnom bezzáchvatovom období.

Liek sa vysadzuje postupným znižovaním dávok v priebehu jedného až dvoch rokov.

Deti môžu dávke na kg telesnej hmotnosti postupne „odrásť“, pokiaľ sa im nezhoršuje EEG záznam.

Manické epizódy (dospelí)

Priemerná denná dávka predstavuje 20 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti. Individuálna dávka sa riadi klinickým efektom, pričom môže byť dosiahnutá plazmatická hladina medzi 50-100 µg/ml. Maximálna denná dávka vo výške 60 mg/kg telesnej hmotnosti nemá byť prekročená. Denná dávka sa má podávať v 3 rozdelených dávkach.

Spôsob užívania

Gastrorezistentné tablety sa užívajú asi 1 hodinu pred jedlom (ráno nalačno) nerozhryzené, a majú sa zapiť veľkým množstvom tekutiny (približne 1 pohár vody).

4.3 Kontraindikácie

Liek Orfiril 150/300/600nesmie byť podávaný pacientom s:

• precitlivenosťou na nátriumvalproát alebo na niektorú z pomocných látok,

• ochorením pečene alebo s ochorením pečene v anamnéze a/alebo prítomnou pečeňovou alebo pankreatickou insuficienciou,

• rodinnou anamnézou ochorenia pečene,

• výskytom funkčných porúch pečene so smrteľným ukončením v priebehu liečby nátriumvalproátom u súrodencov,

• porfýriou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mimoriadna opatrnosť je potrebná u:

- dojčiat a detí, ktoré sú súčasne liečené viacerými antiepileptikami,

- pacientov s predchádzajúcim poškodením kostnej drene,

- detí a mladistvých s kombinovanými poškodeniami a ťažkými formami epilepsie,

- pacientov s poruchami krvnej zrážavosti,

- pacientov so zriedkavým vrodeným ochorením s enzymatickým deficitom v pečeni

a v slinivke brušnej

- pacientov s renálnou insuficienciou a hypoproteinémiou.

V zriedkavých prípadoch boli pozorované ťažké poškodenia pečene so smrteľným priebehom. Najčastejšie sa jednalo o dojčatá alebo malé deti do 3 rokov, ktoré trpeli ťažkou formou epilepsie, často spojenou s mozgovým poškodením, mentálnou retardáciou a/alebo s vrodenou metabolickou chorobou. U týchto detí možno odporúčať terapiu nátriumvalproátomlen so zvláštnou opatrnosťou a v monoterapii. Skúsenosti dokazujú, že so zvyšovaním veku pacientov riziko poškodenia pečene významne klesá (najmä po 10 rokoch života). Vo väčšine prípadov k poškodeniu pečene dôjde v prvých 6 mesiacoch liečby, najviac medzi 2. a 12. týždňom a pri súčasnom užívaní iného antiepileptika.

Závažným alebo smrteľným poškodeniam pečene môžu predchádzať nešpecifické príznaky, ako zvýšenie počtu epileptických záchvatov, celková nevoľnosť, nechutenstvo, dávenie, bolesť v nadbruší, lokalizované alebo generalizované opuchy a letargia. Výskyt týchto príznakov má byť starostlivo sledovaný.

Liečba nátriumvalproátom musí byť okamžite prerušená pri podozrení na ťažké poškodenie funkcie pečene alebo poškodenie podžalúdkovej žľazy. Nárast hodnôt aspartátaminotransfe- rázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) v sére na trojnásobok, abnormálne predĺženie protrombínového času, stúpanie hodnôt alkalickej fosfatázy a bilirubínu a zmeny v hodnotách bielkovín môžu byť považované za kritérium prerušenia.

Súčasné užívanie karbapenémov a nátriumvalproátu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

U malých detí sa nátriumvalproát používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch: má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a jeho potreby a pokiaľ možno v monoterapii.

Nasledujúci časový plán pre klinické a laboratórne vyšetrenia (pozri nižšie) platí pre deti:

Pred začatím terapie, potom jedenkrát mesačne počas 6 mesiacov, a po tomto dvakrát v 3-mesačných intervaloch. Okrem toho sa odporúča, aby rodičia/opatrovníci mali telefonický kontakt s ošetrujúcim lekárom pravidelne medzi laboratórnymi kontrolami, aby sa zabezpečilo skoré zistenie toxických alebo iných klinických príznakov.

Laboratórne testy, ktoré je potrebné vykonať pred začatím liečby:

Celkový krvný obraz vrátane trombocytov, hodnoty zrážavosti (tromboplastinový čas = APTT, fibrinogén), sérová amyláza, AST, ALT, alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, bielkoviny, glykémia.

Laboratórne testy počas liečby:

V prípade, že sa nevyskytli žiadne klinické anomálie, postačuje stanovenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov) a pečeňových aminotransferáz. Každé druhé vyšetrenie má zahŕňať test stanovujúci parametre zrážavosti (pozri vyššie).

Po 12 mesiacoch liečbybez anomálií sú 2 až 3 vyšetrenia (klinické a laboratórne, v tomto poradí) za rok vo všeobecnosti postačujúce.

U mladistvých a dospelýchje riziko vážnych alebo dokonca smrteľných komplikácii veľmi malé. Preto, po vykonaní dôkladného klinického vyšetrenia a laboratórnych testov pred začatím liečby(ako u detí, pozri vyššie), sa odporúča, aby sa vyšetrenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov), testy funkcií pečene a podžalúdkovej žľazy vykonávali v pravidelných intervaloch, najmä počas prvých šiestich mesiacov.

Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať výlučne na biochemické a laboratórne parametre, lebo tie nemusia byť v každom prípade patologické. Anamnéza a vyšetrenie majú pre rozhodnutie zásadný význam. Okrem toho treba vziať do úvahy aj to, že hodnoty pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku liečby, môžu byť u niektorých jednotlivcov prechodne zvýšené nezávisle od poruchy pečeňových funkcií.

Nátriumvalproátnemá adiktívny potenciál.

Liečba liekom Orfiril 150/300/600môže viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny amoniaku (hyperamoniémia). Preto pri výskyte symptómov ako apatia, spavosť, dávenie, arteriálna hypotenzia ako aj zvýšenie počtu epileptických záchvatov, sa musia sledovať plazmatické hladiny amoniaku a nátriumvalproátu a podľa potreby sa redukuje dávka lieku Orfiril 150/300/600.

Pri podozrení na enzymatickú poruchu metabolizmu urey pred nasadením terapie nátriumvalproátom, je nutné stanoviť hladinu amoniaku už pred jej začatím.

Užívanie nátriumvalproátu vedie len zriedka k reakcii imunitného systému. Napriek tomu u pacientov s podozrením na lupus erythematodes sa liečba liekom odporúča až po starostlivom zvážení všetkých rizikových faktorov.

Občas, najmä pri vysokých dávkach, sa môže vyskytnúť predĺžené krvácanie a/alebo trombocytopénia. Preto pacienti s neočakávaným krvácaním slizníc alebo zvýšenou tendenciou tvorby hematómov sa majú podrobiť nasledujúcim vyšetreniam:

Osobitná pozornosť je potrebná, ak je tromboplastínový čas podstatne predĺžený pri súčasných iných zmenách laboratórnych parametrov, ako pokles fibrinogénu a faktorov zrážavosti krvi (najmä faktor VIII) alebo stúpanie bilirubínu alebo pečeňových enzýmov. Pred operačnými alebo dentálnymi zákrokmi sa odporúča stanovenie trombocytov, tromboplastínového času, dĺžky krvácania a fibrinogénu.

Pacienti s poškodením kostnej drene musia byť starostlivo sledovaní.

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou sa musí zobrať do úvahy vzostup plazmatických koncentrácií nátriumvalproátu a primerane tomu znížiť dávku.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u nátriumvalproátu

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom ( a opatrovateľom pacientov )

je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Vysadenie nátriumvalproátu alebo prechod na inú antiepileptickú medikáciu musí byť vykonané opatrne a postupne. Náhle zmeny môžu spôsobiť náhle zvýšenie počtu epileptických záchvatov.

Poznámka:

V niektorých štúdiách in vitrosa ukázalo, že nátriumvalproát stimuluje replikáciu vírusu HIV. Klinický význam tohto javu nie je známy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri kombinácii nátriumvalproátu s inými antiepileptikami je možné obojstranné ovplyvnenie plazmatických hladín: antiepileptiká, ktoré indukujú vznik enzýmov, ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu viesť k zvýšenému vylučovaniu nátriumvalproátu a tým znižovať jeho účinnosť. Súčasné užívanie s indukujúcimi liekmi môže zvýšiť riziko hepatotoxicity a hyperamoniémie.

Felbamát zvyšuje v závislosti na dávke plazmatickú koncentráciu nátriumvalproátu lineárne o 18 %.

Mefloquin zvyšuje odbúravanie nátriumvalproátu a tým obmedzuje jeho protizáchvatovú účinnosť. Ich súčasné podávanie môže preto viesť k vyvolaniu epileptických záchvatov.

Sérová koncentrácia nátriumvalproátu môže byť zvýšená súčasným podávaním cimetidínu, fluoxetínu a erytromycínu.

Súčasné podávanie nátriumvalproátu a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny nátriumvalproátu v krvi ( 60 – 100 % zníženie v priebehu dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na nátriumvalproáte nepovažuje za zvládnuteľné, preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4.).

V kombinovanej liečbe s lítiom je potrebné pravidelné sledovanie koncentrácií oboch liečiv v plazme.

Predovšetkým klinicky významné je zvýšenie koncentrácie fenobarbitalu pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu, čo sa prejavuje silným zvýšením sedatívneho účinku. V takýchto prípadoch treba znížiť dávkovanie fenobarbitalu alebo primidónu (primidón sa čiastočne metabolizuje na fenobarbital). Nátriumvalproát môže spôsobiť prechodné značné zvýšenie hladín voľného (neviazaného) fenytoínu, ale výsledkom súčasného užívania sa celkové hladiny fenytoínu znížia. Toto však zvyčajne nie je klinicky významné, keďže množstvo voľného fenytoínu zostáva dostatočné. Nátriumvalproát môže zvýšiť hladiny karbamazepín-10,11-epoxidu na toxickú úroveň, hoci je hladina karbamazepínu v terapeutickom rozsahu. Pri súčasnom užívaní sa môže výrazne zvýšiť hladina nimodipínu kvôli brzdeniu metabolizmu. Ovplyvnený je aj metabolizmus a väzba na plazmatické bielkoviny aj u iných účinných látok ako je napr. kodeín.

V kombinácii s barbiturátmi, benzodiazepínmi (napr. diazepam, lorazepam, klonazepam), neuroleptikami alebo antidepresívami môže nátriumvalproát zvyšovať ich centrálny tlmivý efekt.

Pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu s antikoagulanciami alebo kyselinou acetylsalicylovou sa môže zvýšiť náchylnosť ku krvácaniu. Takisto kyselina acetylsalicylová znižuje väzbu nátriumvalproátu na plazmatické bielkoviny. Preto sa pri súčasnom podávaní týchto liekov odporúčajú pravidelné kontroly krvných koagulačných parametrov. Súčasné podávanie nátriumvalproátu a kyseliny acetylsalicylovej pri horúčkach a bolestiach treba vylúčiť obzvlášť u dojčiat a malých detí.

Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus lamotrigínu, preto sa pri súčasnom užívaní musí znížiť dávkovanie lamotrigínu.

Zdá sa, že pri kombinovanej liečbe liekmi obsahujúcimi nátriumvalproát a lamotrigín sa zvyšuje riziko kožných reakcií.

Nátriumvalproát zvyšuje koncentráciu etosuximidu v plazme, s rizikom nežiaducich účinkov. Pri kombinovanej liečbe týmito dvoma liekmi sa odporúča kontrola plazmatických hladín etosuximidu.

Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu zidovudínu, so zvýšeným rizikom toxických reakcií.

Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu felbamátu o približne 50 %.

Nátriumvalproát je čiastočne metabolizovaný na ketónové látky a preto u diabetikov môže viesť k podozreniu na ketoacidózu s falošne pozitívnym testom na určenie vylučovania ketolátok.

U žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu nebola zistená žiadna tendencia zníženia plazmatických koncentrácií perorálnych antikoncepčných liekov, keďže nátriumvalproát neindukuje aktivitu žiadnych enzýmov.

Je možné, že potenciálne hepatotoxické látky, vrátane alkoholu, môžu zvyšovať hepatotoxické účinky nátriumvalproátu.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Riziko spojené s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti:

Riziko vrodenej chyby je zvýšené 2-3 násobne u potomkov matiek liečených antiepileptikom. Najčastejšie hlásené sú rázštep pery, kardiovaskulárne malformácie a defekty neurálnej trubice. Liečba viacerými antiepileptikami môže byť spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia, preto je dôležité, aby sa aplikovala monoterapia kedykoľvek je to možné. Odbornú radu je potrebné poskytnúť ženám, u ktorých existuje pravdepodobnosť otehotnenia alebo ktoré sú vo fertilnom veku a potreba liečby antiepileptikom sa má znovu zvážiť, keď žena plánuje tehotenstvo. Liečba antiepileptikom sa nesmie náhle prerušiť, keďže to môže viesť k epileptickým záchvatom, ktoré môžu mať vážne následky pre matku aj plod.

Oneskorený vývoj u detí matiek s epilepsiou sa vyskytuje veľmi zriedka. Nie je možné rozlíšiť, či je oneskorený vývoj spôsobený genetickými, sociálnymi faktormi, epilepsiou matky alebo liečbou antiepileptikom.

Riziko spojené s valproátom:

Kongenitálne abnormality, vrátane defektov neurálnej trubice (spina bifida, meningomyelokéla) a iné defekty ako hypospádia u chlapcov, kostrové deformity (dysmorfia tváre – aj v spojení s mentálnou retardáciou, malformáciami končatín) a srdcové deformity boli opísané u potomkov narodených matkám s epilepsiou, ktoré boli liečené valproátom. Obojstranná aplázia rádia sa vyskytuje ako zriedkavý, ale špecifický účinok liekov obsahujúcich valproát. Niektoré údaje naznačujú spojenie medzi „in-utero“ vystavením valproátu a rizikom oneskoreného vývoja (často spojené s kraniofaciálnymi abnormalitami), najmä verbálneho IQ.

Pacientky vo fertilnom veku pred započatím liečby musia byť upozornené na nutnosť plánovania a sledovania tehotenstva.

Pre včasné rozpoznanie vrodených chýb sa odporúčajú prenatálne diagnostické vyšetrenia (sonografické a určenie hladiny alfafetoproteínov).

Kombinácia s inými antiepileptikami zvyšuje riziko poškodení. Preto sa má nátriumvalproát podávať vo forme monoterapie kedykoľvek je to možné.

Užívanie kyseliny listovej už v čase plánovania tehotenstva môže znížiť výskyt defektov neurálnej trubice u detí narodených ohrozeným ženám. Ženy majú užívať 5 mg kyseliny listovej /deň už v čase plánovania tehotenstva.

Liečba Orfiril 150/300/600 počas tehotenstva sa nesmie prerušiť bez súhlasu lekára, keďže náhle prerušenie liečby alebo nekontrolované zníženie dávky môže viesť k epileptickým záchvatom u budúcich matiek, ktoré samotné môžu uškodiť jej a/alebo poškodiť plod.

Poškodenia sa zvyčajne spájajú s vyššou celkovou dennou dávkou a veľkosťou jednotlivej dávky. Existuje dôkaz, že defekty neurálnej trubice sú spojené s vysokými maximálnymi plazmatickými koncentráciami a veľkosťou jednotlivej dávky. Výskyt defektov neurálnej trubice rastie so zvýšeným dávkovaním, najmä nad 1000 mg/deň.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dosahuje vo fetálnej plazme vyššie koncentrácie ako v materskej plazme. V prípade, že podávanie lieku Orfiril 150/300/600 je nevyhnutné, má byť v tehotenstve, najmä v prvom trimestri ordinovaná čo najnižšia dávka, ktorá zabezpečí kontrolu epileptických záchvatov. Poškodenia sú s najväčšou pravdepodobnosťou vyvolané maximálnymi plazmatickými koncentráciami, preto pri plánovaní tehotenstva a v každom prípade medzi 20. a 40. dňom po oplodnení je nutné dennú dávku rozdeliť do viacerých malých dávok. Okrem toho pravidelné sledovanie plazmatických hladín musí byť realizované počas celého tehotenstva, nakoľko tieto môžu značne kolísať aj pri nezmenených dávkach.

Boli opísané abstinenčné príznaky u novorodencov matiek liečených nátriumvalproátom.

Boli opísané prípady poruchy zrážavosti krvi (hemoragický syndróm) u novorodencov, ktorých matky boli počas tehotenstva liečené valproátom. Tento syndróm vzniká na základe hypofibrinogenémie. Boli opísané aj smrteľné prípady na základe úplného chýbania fibrínu. Hypofibrinogenémia sa môže vyskytnúť spolu s poruchou ostatných faktorov zrážania. Preto treba tento syndróm rozlíšiť od porúch faktorov zrážania, vznikajúcich nedostatkom vitamínu K, a spôsobených enzymatickými induktormi ako napr. fenobarbital. Z tohto dôvodu je potrebné u novorodencov kompletne vyšetrovať trombocyty, hladinu fibrinogénu a faktorov zrážania a vykonať testy zrážania.

Laktácia:

Nátriumvalproát prechádza do materského mlieka, ale množstvo je veľmi malé a nepredstavuje žiadne riziko pre dieťa. Preto spravidla nie je nutné zakázať dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na začiatku terapie nátriumvalproátom, pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými liekmi, ktoré majú vplyv na centrálny nervový systém, ako aj s alkoholom, sa môžu natoľko zmeniť reakčné schopnosti – nezávisle od základného ochorenia – že schopnosť riadiť vozidlo alebo obsluhovať stroje je znížená. Pre alkohol to platí ešte vo zvýšenej miere.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pre nátriumvalproát sú gastrointestinálne poruchy, ktoré sa vyskytujú približne u 20 % pacientov.Častým nežiaducim účinkom je nárast hmotnosti (1 % - <10 %). Prípady ťažkého (dokonca aj smrteľného) poškodenia pečene boli pozorované najmä u detí liečených vysokými dávkami alebo v kombinácii s inými antiepileptikami.

Nežiaduce účinky boli klasifikované v poradí podľa frekvencie spomenutou konvenciou: veľmi časté (1/10); časté (1/100 až 1/10); menej časté (1/1000 až 1/100); zriedkavé (1/10 000 až 1/1000); veľmi zriedkavé (1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Trombocytopénia, leukopénia.

Menej časté: Krvácanie

Veľmi zriedkavé: Potlačenie funkcie kostnej drene, zníženie koncentrácie fibrinogénu a/alebo koagulačného faktoru VIII, spomalenie sekundárnej fázy agregácie krvných doštičiek, predĺženie času krvácania, lymfocytopénia, neutropénia, pancytopénia, anémia.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: Lupus erythematodes a vaskulitída

Hlásené boli alergické reakcie (pozri tiež Poruchy kože a podkožného tkaniva).

Poruchy endokrinného systému

Zriedkavé: Hyperandrogenizmus.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Hyperamoniémia, vzostup alebo pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla.

Zriedkavé: Hyperinzulinémia, nízke hladiny inzulínu podobného rastového faktoru viažuceho proteín I, opuchy, hypotermia.

Veľmi zriedkavé: Hlásené boli abnormálne nálezy v testoch funkcie štítnej žľazy. Ich klinická relevancia nie je jasná.

Psychické poruchy

Zriedkavé: Dráždivosť, halucinácie, konfúzia.

Poruchy nervového systému

Časté: Ospalosť, tremor, parestézia.

Menej časté: Prechodná kóma, v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou frekvenciou epileptických záchvatov.

Zriedkavé: Bolesti hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxia, stupor, zvýšené slinenie.

Veľmi zriedkavé: Encefalopatia*¹, demencia spojená s cerebrálnou atrofiou, parkinsonovský syndróm (reverzibilný), zhoršenie sluchu, tinnitus.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: Bolesť, nauzea, vracanie.

Zriedkavé: Hnačky, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: Zmeny pečeňových testov.

Zriedkavé: Závažné poškodenie pečene*².

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Prechodná strata vlasov, blednutie vlasov a kučeravenie vlasov.

Zriedkavé: Exantém, multiformný erytém.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm.

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi zriedkavé: Fanconiho syndróm, enuréza u detí.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Amenorea.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom u niektorých žien boli pozorované prípady polycystických ovárií. Príčinná súvislosť medzi nátriumvalproátom a polycystickými ováriami nie je dokázaná.

*¹Zriedka, krátko po užití lieku obsahujúceho nátriumvalproát boli pozorované prípady encefalopatie, ktorej patogenéza je nejasná a po vysadení lieku je reverzibilná. V niekoľkých takých prípadoch pritom bola opisovaná zvýšená hladina amoniaku a v prípadoch kombinovanej liečby s fenobarbitalom aj zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinelých prípadoch, predovšetkým pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými antiepileptikami sa môže vyskytnúť chronická encefalopatia s neurologickou symptomatológiou a poruchami vyšších kortikálnych funkcií, ktorých vznik taktiež doteraz nebol uspokojivo objasnený.

*²Zvláštnu pozornosť si vyžadujú nasledujúce príznaky poškodenia pečene: zníženie antiepileptického účinku, ktoré sa prejaví zvýšením počtu epileptických záchvatov alebo ich opätovným výskytom, pocit telesnej slabosti, nechutenstvo, nevoľnosť alebo opakované dávenie, bolesti v nadbruší nejasnej etiológie, množiace sa opuchy celého tela alebo jeho častí, ľahostajnosť, poruchy vedomia so zmätenosťou, nepokoj a poruchy pohyblivosti. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu podobné príznaky vyskytnúť aj pri poškodení pankreasu. Podobné príznaky musia byť veľmi pozorne sledované u dojčiat a detí. Ak sú vyššie uvedené príznaky silné alebo pretrvávajúce, potrebné je okrem dôkladného klinického vyšetrenia vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

4.9 Predávkovanie

Pri hodnotení každej intoxikácie je potrebné zvážiť aj možnosť viacnásobnej intoxikácie, napr. požitie viacerých liekov so samovražedným úmyslom.

Nátriumvalprát v rozmedzí terapeutickej hladiny (50-100 µg/ml) má pomerne nízku toxicitu.

Veľmi zriedka sa stretávame pri akútnych intoxikáciách nátriumvalproátom u detí a dospelých s vyššou plazmatickou hladinou ako 100 µg/ml.V literatúre bolo popísaných niekoľko prípadov akútneho a chronického predávkovania so smrteľným koncom.

Klinický obraz otravy charakterizujú stavy zmätenosti, útlm až komatózny stav, svalová slabosť, hypo- až areflexia. V jednotlivých prípadoch bola pozorovaná hypotenzia, mióza, poruchy dýchania a srdcovej činnosti, mozgový edém, metabolická acidóza, hypokalciémia a hypernatriémia.

Vysoká plazmatická hladina môže u detí a dospelých vyvolať abnormálne neurologické prejavy a zmeny správania.

Špecifické antidotum nie je známe. Liečba musí pozostávať zo snahy odstrániť liečivo z organizmu a zo zabezpečenia vitálnych funkcií. Ak je to možné, v priebehu 30 min. po užití vyvoláme vracanie alebo vykonáme výplach žalúdka a podáme dávku aktívneho uhlia. Súčasné je nutné neustále sledovanie pacienta.

Podľa potreby môže byť účinná hemodialýza a forsírovaná diuréza. Peritoneálna dialýza je málo účinná.

S účinnosťou hematogénnej perfúzie cez aktívne uhlie, ako aj s kompletnou substitúciou plazmy a transfúziou nie sú dostatočné skúsenosti. Z týchto dôvodov, obzvlášť u detí sa odporúča intenzívna internistická terapia, bez špecifických detoxikačných postupov ale s monitorovaním plazmatickej koncentrácie.

V jednom prípade bolo opísané ako úspešné, intravenózne podanie naloxónu na zlepšenie vedomia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptikum ,deriváty mastnej kyseliny, kyselina valproová + soli

ATC kód:N03AG01

Nátriumvalproát je antiepileptikum, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu podobnosť s aktívnymi látkami iných antikonvulzív. V experimentálnych a klinických štúdiách preukázal nátriumvalproátantikonvulzívnu účinnosť. Akceptovaným vysvetlením pre antikonvulzívnu účinnosť je zvýšenie GABA-mediátorovej inhibície cestou presynaptického efektu na GABA metabolizmus a/alebo a priamy postsynaptický efekt na iónové kanály neuronálnych membrán.

Viacliekové transportné proteíny odstraňujú lieky z mozgu a môžu znížiť koncentráciu antiepileptických liekov na mieste pôsobenia. Expresia príliš veľkého počtu týchto viacliekových transportérov môže mať za následok rezistenciu voči lieku a preto vyvinutie epileptického stavu alebo epilepsie rezistentnej na liečbu. Predklinické a in vitroštúdie preukázali, že valproát sa neodstraňuje z mozgu cestou viacliekových transportérov. Preto vytvorenie rezistencie voči liečbe viacliekovými transportérmi je pri valproáte nepravdepodobné.

Kyselina valproová je vo vode veľmi ťažko rozpustná (1:800), nátriumvalproát je vo vode veľmi ľahko rozpustný (1:0,4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnej aplikácií sa kyselina valproová a jej nátriová soľ z GIT rýchlo a skoro úplne absorbujú. Maximálna plazmatická koncentrácia závisí od liekovej formy: u enterosolventných prípravkov sa dosiahne v priebehu 1 - 4 hodín. Medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou existuje lineárna súvislosť. Stredná terapeutická šírka plazmatickej koncentrácie je udávaná v rozmedzí 50 - 100 g /ml. Presiahnutie hornej hranice 100 g/ml zvyšuje nežiaduce účinky až k intoxikácii. Rovnovážny stav plazmatickej hladiny sa dosahuje v priebehu 3 – 4 dní.

V cerebrospinálnom likvore predstavuje koncentrácia kyseliny valproovej 10 % aktuálnej plazmatickej koncentrácie.

Distribučný objem je závislý od veku pacienta, spravidla od 0,13 – 0,23 l/kg, u mladistvých 0,13 – 0,19 l/kg.

Nátriumvalproát je v 90 - 95 % viazaný na bielkoviny plazmy, predovšetkým na albumín. Pri vyššom dávkovaní väzba na bielkoviny klesá. Tiež u starších pacientov ako aj u pacientov s poruchou renálnych a hepatálnych funkcií je väzba na bielkoviny plazmy nižšia. V jednej štúdii bola pozorovaná zvýšená hladina voľnej účinnej látky (8,5 až nad 20 %) u pacientov so signifikantne zníženou funkciou obličiek.

Biotransformácia prebieha cez glukuronizáciu ako aj beta-, omega- a omega-1-oxidáciu. Asi 20 % aplikovanej dávky sa vylučuje ako ester-glukuronid močom. Existuje viac ako 20 metabolitov, ktoré sa omega-oxidáciou stávajú hepatotoxickými. Menej ako 5 % aplikovanej dávky nátriumvalproátu odchádza v nezmenenej forme močom. Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina, ktorá sa v 3-60 % nachádza v moči. Tento metabolit má u myší antikonvulzívny účinok, u ľudí ešte účinok nebol objasnený.

Plazmatický klírens bol v jednej štúdii u pacientov s epilepsiou 12,7 ml/min; u zdravých sa pohybuje od 5 - 10 ml/min; pri užívaní antiepileptika s pozitívnou enzymatickou indukciou stúpa. Plazmatický polčas je u monoterapie priemerne medzi 12 - 16 hodinami a ostáva aj pri dlhodobej terapii konštantný.

V kombinácii s inými liekmi (primidón, fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín) klesá polčas na hodnoty medzi 4 a 9 hodinami, v závislosti od enzymatickej indukcie. Novorodenci a deti do 18 mesiacov majú hodnoty plazmatických polčasov medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie polčasy boli pozorované bezprostredne po narodení; vo veku nad 2 mesiace sa hodnoty už približujú k dospelým.

U pacientov s poškodením pečene je polčas predĺžený. V prípadoch predávkovania boli pozorované hodnoty polčasu až 30 hodín.

V tehotenstve stúpajú v treťom trimestri hodnoty hepatálneho a renálneho klírensu so zvýšením distribučného objemu, s možným znížením plazmatickej koncentrácie pri tej istej dávke.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dostáva sa do materského mlieka. V rovnovážnom stave je koncentrácia v materskom mlieku približne 10 % plazmatickej koncentrácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity u rôznych druhov zvierat nepreukázali zvláštnu citlivosť. V závislosti od druhu zvierat je hodnota LD₅₀ medzi 0,5 – 1,5 g/kg telesnej hmotnosti.

V štúdiách chronickej toxicity pri dávkovaní od 250 mg/kg potkanom a od 90 mg/kg psom sa zistila atrofia testes, degenerácia ductus deferens, insuficiencia spermatogenézy ako aj zmeny na prostate a pľúcach.

Karcinogénny a mutagénny potenciál

Nátriumvalproát pôsobí teratogénne u myší, potkanov a králikov. Štúdie mutagénneho potenciálu nepreukázali mutagénny účinok. V štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach bol pri vysokých dávkach pozorovaný zvýšený výskyt subkutánneho fibrosarkómu u potkaních samcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Calcii behenas, cellulosum microcrystallinum, gelatina hydrolysata, macrogolum 6000, copolymeri methacrylati L dispersio 30 %, silica colloidalis anhydrica, talcum, titanii dioxidum (E 171), triacetinum, natrium laurylsulfas, polysorbatum 80.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

60 mesiacov

Nepoužívajte po dátume expirácie, ktorý je uvedený na škatuľke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Druh obalu: 50x150 mg a 50x300 mg: liekovka z bezfarebného skla, uzavretá plastovým uzáverom z polyetylénu bielej farby, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.

100x150 mg, 100x300 mg a 50x600 mg: plastový obal z polypropylénu bielej farby, uzavretý plastovým uzáverom z polyetylénu bielej farby, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov

100x150 mg, 100x300 mg a 50x600 mg: plastový obal z polyetylénu bielej farby, uzavretý plastovým uzáverom z polypropylénu bielej farby, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov

Veľkosť balenia:

Orfiril 150: Balenie obsahujúce 50 a 100 gastrorezistentných tabliet

Orfiril 300: Balenie obsahujúce 50 a 100 gastrorezistentných tabliet

Orfiril 600: Balenie obsahujúce 50 a 100 gastrorezistentných tabliet

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Desitin Arzneimittel GmbH,

Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg,

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Orfiril 150: 21/0142/92-S

Orfiril 300: 21/0142/92-S

Orfiril 600: 21/0142/92-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Orfiril 150: 7. júl 1992

Orfiril 300: 7. júl 1992

Orfiril 600: 7. júl 1992

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

august 2010