Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev č.: 2010/01442

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Orfiril^Injektionslösung a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Orfiril^Injektionslösung

3. Ako používať Orfiril^Injektionslösung

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Orfiril^Injektionslösung

Liečivo je natrii valproas (nátriumvalproát).

Ďalšie zložky sú: dinatrium edetas (edetát disodný) a aqua ad iniectabilia (voda na injekciu).

Výrobca a držiteľ rozhodnutia o registrácii

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH

Weg beim Jäger 214

D-22335 Hamburg

Nemecko

1. ČO JE Orfiril^Injektionslösung A NA ČO SA POUŽÍVA

Orfiril^®Injektionslösungje liek používaný na liečbu epilepsie (antiepileptikum).

2. SKÔR AKO UŽIJETE Orfiril^ Injektionslösung

Neužívajte Orfiril^Injektionslösung

- keď ste precitlivený na nátriumvalproát alebo na niektorú z ďalších zložiek lieku Orfiril^Injektionslösung

- ak máte alebo ste mali ochorenie pečene a/alebo máte závažné problémy s pečeňou alebo pankreasom

- ak sa vo Vašej rodine vyskytlo ochorenie pečene

- ak Váš brat alebo sestra zomreli na problémy s pečeňou počas liečby nátriumvalproátom

- ak máte zvýšenú tvorbu a vylučovanie porfyrínov (červené, železo neobsahujúce sfarbujúce látky) do moču a stolice (porfýria).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Orfiril^Injektionslösung

- ak sa podáva dojčatám a deťom, najmä ak je potrebné súčasné podávanie viacerých antiepileptík

- ak sa podáva deťom a mladistvým s viacerými poškodeniami a ťažkými formami epilepsie

- ak máte poškodenú kostnú dreň

- ak máte zriedkavé vrodené ochorenie s enzymatickým deficitom v pečeni

- ak Vaše obličky nepracujú správne

- ak máte príliš nízky obsah bielkovín v krvi

- ak máte poruchu zrážavosti krvi

- ak máte špecifickú, celkovú chorobu imunitného systému (systémový lupus erythematodes)

U malého počtu pacientov liečených antiepileptikami akým je nátriumvalproát sa vyskytli myšlienky

na samopoškodenie alebo samovraždu. Ak sa kedykoľvek u Vás vyskytnú takéto myšlienky, okamžite kontaktujte svojho lekára.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, aj keď ste mali ktorýkoľvek z týchto problémov kedykoľvek v minulosti.

Tehotenstvo

Ak ste tehotná poraďte sa so svojím lekárom. Orfiril^®Injektionslösungmôže mať negatívny účinok na plod. Preto počas tehotenstva užívajte Orfiril^®Injektionslösunglen ak Vám to odporučil lekár.

Dojčenie

Pred začiatkom liečby sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas liečby nátriumvalproátom (liečivo lieku) sa môžu Vaše reakčné schopnosti zhoršiť. Mali by ste to brať do úvahy, keď je potrebná zvýšená pozornosť, napríklad pri riadení vozidla a obsluhe strojov.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi.

Vplyv iných liekov na Orfiril^®Injektionslösung:

Účinok lieku Orfiril^®Injektionslösungmôže byť oslabený, ak sa užíva spolu s inými liekmi, ako sú napr. antiepileptiká (fenobarbital, fenytoín a karbamazepín), mefloquin (používaný na predchádzanie vzniku malárie) alebo karbapenémy (antibiotiká , používané na liečbu bakteriálnych infekcií). Je nutné sa vyhnúť kombinácii nátriumvalproátu a karbapenémov, keďže môže spôsobiť pokles účinku nátriumvalproátu.

Účinok lieku Orfiril Injektionslösungmôže byť zosilnený, ak sa užíva spolu s inými liekmi, ako napr. felbamát (antiepileptikum), kyselina acetylsalicylová (liek proti bolesti a horúčke), cimetidín (liek používaný na liečbu žalúdočných vredov), fluoxetín (antidepresívum) alebo erytromycín (antibiotikum).

Účinok lieku Orfiril^®Injektionslösungna iné lieky:

Orfiril^®Injektionslösungmôže zosilniť účinok iných liekov, ako sú napr. iné antiepileptiká (fenobarbital, fenytoín, primidón, lamotrigín, felbamát, etosuximid alebo karbamazepín), warfarín (používaný na zníženie zrážavosti krvi), kyselina acetylsalicylová (liek proti bolesti a horúčke), nimodipín (používaný na zvýšenie obehu krvi v mozgu), zidovudín (liek proti špecifickým vírusom), barbituráty (tablety na spanie), benzodiazepíny (tablety na spanie), antidepresíva a lieky na liečbu psychóz.

Orfiril^®Injektionslösungmôže ovplyvniť hladinu kodeínu vo Vašej krvi.

Ak sa užíva súčasne s lítiom, ovplyvnené môžu byť koncentrácie oboch liekov vo Vašej krvi.

Je možné, že iné lieky, ktoré môžu poškodiť pečeň, vrátane alkoholu, môžu zvýšiť riziko poškodenia pečene nátrium valproátom.

2. AKO UŽÍVAŤ Orfiril^ Injektionslösung

Začatie liečby a pokračovanie v udržiavacej liečbe u pacientovnátriumvalproátom:Deti a dospelí:

Novým pacientom sa odporúča spočiatku bolus (začiatočná nárazová) dávka 5-10 mg/kg telesnej hmotnosti ako pomalá intravenózna (vnútrožilová - i.v.) injekcia nátriumvalproátuv priebehu 3-5 minút. Dávka sa má zvyšovať o 5 mg/kg každých 4 - 7 dní až do odporúčanej udržiavacej dávky pre každú vekovú skupinu, alebo až do dosiahnutia najúčinnejšej. Celková denná dávka má byť rozdelená do troch až štyroch jednotlivých podaní. Pacientom, ktorí boli liekom už predtým liečení, sa odporúča ekvivalent zvyčajnej perorálnej jednotlivej dávky (rovnaká dávka v mg, aká bola jeho dávka ústami) ako pomalá intravenózna (i.v.) injekcia počas 3-5 minút alebo ako krátka infúzia; v prípade potreby podávanie pokračuje vo forme opakovaných injekcií každých 6 hodín, alebo ako pomalá intravenózna infúzia pri 0,6-1 mg/kg/h, až kým pacient nemôže užívať liek ústami. U detí sa odporúča udržiavacia dávka 30 mg/kg/deň nátriumvalproátu, ale ak sa nepodarí primerane zvládnuť epileptické záchvaty, možno dávku zvýšiť na 40 mg/kg/deň. V takých prípadoch sa majú často sledovať plazmatické hladiny nátriumvalproátu Treba upozorniť, že u detí mladších ako 2 mesiace môže byť polčas eliminácie (vylúčenia z tela)nátriumvalproátu až do 60 h. Toto treba brať do úvahy pri zvyšovaní dávky na udržiavaciu liečbu. Maximálna odporúčaná dávka pre dospelých je 2400 mg/deň.

Spôsob podávania

Orfiril^Injektionslösung je pripravený na použitie. Môže sa vstreknúť pomaly do žily (i.v.) alebo podávať ako infúzia po zriedení v 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5 % roztoku dextrózy intravenózne. Zriedenie sa musí vykonať s použitím aseptických techník.

Orfiril^Injektionslösung je len na jednorazové použitie. Nepoužitý roztok treba zlikvidovať.

Pred použitím je zriedený roztok potrebné vizuálne skontrolovať. Môže byť použitý len číry roztok bez čiastočiek.

Trvanie liečby

Vnútrožilové podávanie lieku Orfiril^Injektionslösung sa má čo možno najskôr nahradiť perorálnou terapiou (podávaním lieku ústami)

Ak zabudnete užiť Orfiril^Injektionslösung

Ak ste zabudli užiť dávku, kontaktujte sa čo najskôr s Vašim lekárom.

Ak prestanete užívať Orfiril^Injektionslösung

Neprestaňte užívať svoj liek bez toho, aby ste sa najprv poradili s lekárom, môžete tým ohroziť úspech liečby.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky,Orfiril^®Injektionslösung môže spôsobovať vedľajšie účinky.

Veľmi časté vedľajšie účinky bývajú v oblasti tráviaceho ústrojenstva, s bolesťou, nevoľnosťou a vracaním, ktoré sa vyskytujú približne u 20 % pacientov.

Ak sa zvýši počet epileptických záchvatov, cítite sa fyzicky slabý, stratíte chuť do jedla, trpíte nevoľnosťou a opakovaným vracaním, pociťujete bolesť brucha neznámeho pôvodu, opúchajú Vám nohy, máte poruchy vedomia a poruchy pohyblivosti, môžu to byť znaky poškodenia pečene. Ak sa u Vás prejavia takéto príznaky, okamžite kontaktujte svojho lekára. Tieto klinické príznaky je potrebné starostlivo sledovať aj u detí.

Časté vedľajšie účinky sú: zmeny v krvnom obraze (zníženie počtu krvných doštičiek, bielych krviniek, hromadenie sa amoniaku v krvi)), zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla, ospalosť, chvenie, zmenená citlivosť (parestézia), dočasná strata vlasov, blednutie vlasov a kučeravenie vlasov, amenorea (vynechanie menštruácie) , zmeny pečeňových testov.

Menej časté vedľajšie účinky sú: krvácanie, prechodná kóma (v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou frekvenciou epileptických záchvatov).

Zriedkavé vedľajšie účinky sú: zvýšená hladina mužských hormónov v krvi, narušená hladina inzulínu a inzulínu podobnej látky v krvi, opúchanie nôh a/alebo rúk, dráždivosť, halucinácie, zmätenosť, bolesti hlavy, hyperaktivita, trhavé pohyby svalov, nestálosť chôdze (ataxia), stav so zníženou bdelosťou, zvýšené slinenie, hnačky, zápal pankreasu, zhoršená funkcia pečene, imunologické poruchy kože (vrátane alergických reakcií, multiformný erytém, lupus erythematodes), zápal ciev, nízka telesná teplota, zápal na mieste injekcie. Po nesprávnej vnútrotepnovej alebo perivenóznej (mimo žilu) injekcii sa môžu vyskytnúť tkanivové reakcie.

Pri vnútrožilovom podaní sa môžu vyskytnúť závraty.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky sú: Poruchy kostnej drene, poruchy zrážavosti krvi, zmeny v zložení krvi (nedostatok rôznych typov krviniek, anémia), mentálne poruchy a iné poruchy mozgu, parkinsonovský syndróm (stuhnutosť svalov, nepohyblivosť, chvenie svalov), mozgová dysfunkcia so zmenšovaním mozgu, zhoršenie sluchu a tinnitus (hučanie a pískanie v uchu) , ťažké poruchy kože odborne označované ako Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm, problémy s obličkami a nočné pomočovanie u detí.

V ojedinelých prípadoch boli hlásené abnormálne nálezy v testoch funkcie štítnej žľazy.

Ak začnete pociťovať jeden z nasledujúcich príznakov alebo ak spozorujete akékoľvek nezvyčajné príznaky, povedzte to, prosím, okamžite svojmu lekárovi: chorobné krvácanie alebo náchylnosť k ľahšej tvorbe modrín, bolesť brucha, chvenie, problémy s rovnováhou, zmätenosť, halucinácie, zmena nálady, výrazné kožné vyrážky, znížená bdelosť a ospalosť alebo iné duševné poruchy.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom (hormonálna porucha, charakterizovaná rozvojom mužských čŕt) u niektorých žien boli pozorované prípady polycystických ovárií (vznik cýst vo vaječníkoch). Príčinná súvislosť medzi podávaním nátriumvalproátu a vznikom polycystických ovárií nie je dokázaná.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Orfiril^Injektionslösung

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Orfiril^®Injektionslösung po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke. .

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená : august 2010.

Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev č.: 2010/01442

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Orfiril Injektionslösung

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo:

1 ml injekčného roztoku obsahuje 100 mg natrii valproas (zodpovedá 86,77 mg kyseliny valproovej

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Orfiril Injektionslösung je určený na liečbu

• generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických a tonicko-klonických záchvatov

• fokálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov.

Upozornenie:

U malých detí sa nátriumvalproát (liečivo injekčného roztoku Orfiril Injektionslösung) používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch; má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a prínosu liečby a pokiaľ možno v monoterapii. Injekčný roztok Orfiril Injektionslösung má byť podaný až keď perorálne podávanie nátriumvalproátu nie je možné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Orfiril Injektionslösung je určený výlučne na intravenózne podávanie.

Dávkovanie má byť určené podľa veku a hmotnosti a individuálne upravované lekárom na základe vyšetrenia koncentrácie v plazme. Počas prechodu z perorálnej terapie na parenterálnu, počas parenterálnej terapie, a počas prechodu z parenterálnej terapie späť na perorálnu, sa musia starostlivo sledovať plazmatické hladiny liečiva, a v prípade potreby sa musí okamžite upraviť dávka, najmä u pacientov dostávajúcich vyššie dávky nátriumvalproátu alebo u pacientov dostávajúcich lieky potenciálne ovplyvňujúce metabolizmus nátriumvalproátu.

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou treba rátať so zvýšením voľného nátriumvalproátu v plazme a dávku úmerne tomu redukovať.

Terapeutická účinnosť sa zvyčajne dosahuje pri plazmatických hladinách medzi 50 a 100 mg/l (340-700 mol/l). Priemerné denné dávky pri udržiavacej liečbe sú nasledovné:

Deti 30 mg nátriumvalproátu/ kg telesnej hmotnosti

Mladiství 25 mg nátriumvalproátu/ kg telesnej hmotnosti

Dospelí 20 mg nátriumvalproátu/ kg telesnej hmotnosti

Vyššie udržiavacie dávky pre deti a mladistvých vyplývajú z vyšších hodnôt klírensu nátriumvalproátu u týchto pacientov.

Začiatok liečby a pokračovanie v udržiavacej liečbe u pacientov nátriumvalproátom:

Deti a dospelí

Novým pacientom sa odporúča spočiatku bolus dávka 5-10 mg/kg telesnej hmotnosti ako pomalá intravenózna (i.v.) injekcia nátriumvalproátu v priebehu 3-5 minút. Dávka sa má zvyšovať o 5 mg/kg každých 4 - 7 dní až do odporúčanej udržiavacej dávky pre každú vekovú skupinu, alebo až do dosiahnutia uspokojujúcej klinickej odozvy. Celková denná dávka má byť rozdelená do troch až štyroch jednotlivých podaní. Pacientom, ktorí boli liekom už predtým liečení, sa odporúča ekvivalent zvyčajnej perorálnej jednotlivej dávky (mg) ako pomalá intravenózna (i.v.) injekcia počas 3-5 minút alebo ako krátka infúzia; v prípade potreby podávanie pokračuje vo forme opakovaných injekcií každých 6 hodín, alebo ako pomalá intravenózna infúzia pri 0,6-1 mg/kg/h, až kým pacient nemôže užívať liek perorálne. U detí sa odporúča udržiavacia dávka 30 mg/kg/deň nátriumvalproátu, ale ak sa nepodarí primerane zvládnuť záchvaty, možno dávku zvýšiť na 40 mg/kg/deň. V takých prípadoch sa majú často sledovať plazmatické hladiny nátriumvalproátu. Treba upozorniť, že u detí mladších ako 2 mesiace môže byť polčas eliminácie nátriumvalproátu až do 60 h. Toto treba brať do úvahy pri zvyšovaní dávky na udržiavaciu liečbu. Maximálna odporúčaná dávka pre dospelých je 2400 mg/deň.

Spôsob podávania

Orfiril Injektionslösung má byť podávaný pomaly, intravenózne, v injekcii alebo ako infúzia v 0,9 % fyziologickom roztoku alebo 5 %-nom roztoku glukózy.

Trvanie liečby

Intravenózne podávanie lieku Orfiril Injektionslösung má byť zmenené tak rýchle ako je to len možné na perorálne podávanie. V klinických štúdiách neexistujú skúsenosti s liečbou liekom Orfiril Injektionslösung trvajúcou dlhšie ako niekoľko dní.

4.3 Kontraindikácie

Orfiril Injektionslösungnesmie byť podávaný pacientom s:

• precitlivenosťou na nátriumvalproát alebo na niektorú z pomocných látok,

• ochorením pečene alebo s ochorením pečene v anamnéze, a/alebo prítomnou pečeňovou alebo pankreatickou insuficienciou,

• rodinnou anamnézou ochorenia pečene,

• výskytom funkčných porúch pečene so smrteľným ukončením v priebehu liečby nátriumvalproátom u súrodencov,

• porfýriou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mimoriadna opatrnosť je potrebná u:

- dojčiat a detí, ktoré sú súčasne liečené viacerými antiepileptikami,

- pacientov s predchádzajúcim poškodením kostnej drene,

- detí a mladistvých s kombinovanými poškodeniami a ťažkými formami epilepsie,

- pacientov s poruchami krvnej zrážavosti,

- pacientov so zriedkavým vrodeným ochorením, charakterizovaným enzymatickým deficitom

v pečeni

- pacientov s renálnou insuficienciou a hypoproteinémiou.

V zriedkavých prípadoch boli pozorované ťažké poškodenia pečene so smrteľným priebehom. Najčastejšie sa jednalo o dojčatá alebo malé deti do 3 rokov, ktoré trpeli ťažkou formou epilepsie, často spojenou s mozgovým poškodením, mentálnou retardáciou a/alebo s vrodenou metabolickou chorobou. U týchto detí možno odporúčať terapiu nátriumvalproátom len so zvláštnou opatrnosťou a v monoterapii. Skúsenosti dokazujú, že so zvyšovaním sa veku pacientov riziko poškodenia pečene významne klesá (najmä po 10 rokoch života). Vo väčšine prípadov k poškodeniu pečene dôjde v prvých 6 mesiacoch liečby, najviac medzi 2. a 12. týždňom a pri súčasnom užívaní iného antiepileptika.

Závažným alebo smrteľným poškodeniam pečene môžu predchádzať nešpecifické príznaky, ako zvýšenie počtu epileptických záchvatov, celková nevoľnosť, nechutenstvo, dávenie, bolesť v nadbruší, lokalizované alebo generalizované opuchy a letargia. Výskyt týchto príznakov má byť starostlivo sledovaný.

Liečba nátriumvalproátom musí byť okamžite prerušená pri podozrení na ťažké poškodenie funkcie pečene alebo poškodenie podžalúdkovej žľazy. Strojnásobenie hodnôt aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) v sére, abnormálne predĺženie protrombínového času, stúpanie hodnôt alkalickej fosfatázy a bilirubínu a zmeny v hodnotách bielkovín môžu byť považované za kritérium prerušenia.

U malých detí sa nátriumvalproát používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch: má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a jeho potreby a pokiaľ možno v monoterapii.

Nasledujúci časový plán pre klinické a laboratórne vyšetrenia (pozri nižšie) platí pre deti:

Pred začatím terapie, potom jedenkrát mesačne počas 6 mesiacov, a po tomto dvakrát v 3-mesačných intervaloch. Okrem toho sa odporúča, aby rodičia/opatrovníci mali telefonický kontakt s ošetrujúcim lekárom pravidelne medzi laboratórnymi kontrolami, aby sa zabezpečilo skoré zistenie toxických alebo iných klinických príznakov.

Laboratórne testy, ktoré je potrebné vykonať pred začatím liečby:

Celkový krvný obraz vrátane trombocytov, hodnoty zrážavosti (tromboplastinový čas = APTT, fibrinogén), sérová amyláza, AST, ALT, alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, bielkoviny, glykémia.

Laboratórne testy počas liečby:

V prípade, že sa nevyskytli žiadne klinické anomálie, postačuje stanovenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov) a pečeňových aminotransferáz. Každé druhé vyšetrenie však má zahŕňať test stanovujúci parametre zrážavosti (pozri vyššie).

Po 12 mesiacoch liečbybez anomálií sú 2 až 3 vyšetrenia (klinické a laboratórne, v tomto poradí) za rok vo všeobecnosti postačujúce.

U mladistvých a dospelýchje riziko vážnych alebo dokonca smrteľných komplikácii veľmi malé. Preto, po vykonaní dôkladného klinického vyšetrenia a laboratórnych testov pred začatím liečby(ako u detí, pozri vyššie), sa odporúča, aby sa vyšetrenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov), testy funkcií pečene a podžalúdkovej žľazy vykonávali v pravidelných intervaloch, najmä počas prvých šiestich mesiacov.

Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať výlučne na biochemické a laboratórne parametre, lebo tie nemusia byť v každom prípade patologické. Anamnéza a vyšetrenie majú pre rozhodnutie zásadný význam. Okrem toho musí vziať do úvahy aj to, že hodnoty pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku liečby, môžu byť u niektorých jednotlivcov prechodne zvýšené nezávisle od poruchy pečeňových funkcií.

Nátriumvalproátnemá potenciál závislosti.

Liečba liekom Orfiril Injektionslösungmôže viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny amoniaku (hyperamoniémia). Preto pri výskyte symptómov, ako apatia, spavosť, dávenie, arteriálna hypotenzia ako aj zvýšenie počtu epileptických záchvatov, sa musia sledovať plazmatické hladiny amoniaku a nátriumvalproátu a podľa potreby sa redukuje dávka lieku Orfiril Injektionslösung.

Pri podozrení na enzymatickú poruchu metabolizmu urey pred nasadením terapie nátriumvalproátom, je nutné stanoviť hladinu amoniaku už pred jej začatím.

Užívanie nátriumvalproátu vedie len zriedka k reakcii imunitného systému. Napriek tomu u pacientov s podozrením na lupus erythematodes sa liečba liekom odporúča až po starostlivom zvážení všetkých rizikových faktorov.

Občas, najmä pri vysokých dávkach, sa môže vyskytnúť predĺžené krvácanie a/alebo trombocytopénia. Preto pacienti s neočakávaným krvácaním slizníc alebo zvýšenou tendenciou tvorby hematómov sa majú podrobiť nasledujúcim vyšetreniam.

Osobitná pozornosť je potrebná, ak je tromboplastínový čas podstatne predĺžený pri súčasných iných zmenách laboratórnych parametrov, ako pokles fibrinogénu a faktorov zrážavosti krvi (najmä faktor VIII) alebo stúpanie bilirubínu alebo pečeňových enzýmov. Pred operačnými alebo dentálnymi zákrokmi sa odporúča stanovenie trombocytov, tromboplastínového času, dĺžky krvácania a fibrinogénu.

Pacienti s poškodením kostnej drene musia byť starostlivo sledovaní.

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou sa musí zobrať do úvahy vzostup plazmatických koncentrácií nátriumvalproátu a primerane tomu treba znížiť dávku.

Súčasné užívanie karbapenémov a kyseliny valproovej alebo valproátu sodného sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u nátriumvalproátu

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom ( a opatrovateľom pacientov )

je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Vysadenie nátriumvalproátu alebo prechod na inú antiepileptickú medikáciu musí byť vykonané opatrne a postupne. Náhle zmeny môžu spôsobiť náhle zvýšenie počtu epileptických záchvatov.

Poznámka:

V niektorých štúdiách in vitrosa ukázalo, že nátriumvalproát stimuluje replikáciu HIV vírusu. Klinický význam tohto javu nie je známy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri kombinácii nátriumvalproátu s inými antiepileptikami je možné obojstranné ovplyvnenie plazmatických hladín: antiepileptiká, ktoré indukujú vznik enzýmov, ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu viesť k zvýšenému vylučovaniu nátriumvalproátu a tým znižovať jeho účinnosť. Súčasné užívanie s indukujúcimi liekmi môže zvýšiť riziko hepatotoxicity a hyperamoniémie.

Felbamát zvyšuje v závislosti na dávke plazmatickú koncentráciu nátriumvalproátu lineárne o 18 %.

Mefloquin zvyšuje odbúravanie nátriumvalproátu a tým obmedzuje jeho protizáchvatovú účinnosť. Ich súčasné podávanie môže preto viesť k vyvolaniu epileptických záchvatov.

Sérová koncentrácia nátriumvalproátu môže byť zvýšená súčasným podávaním cimetidínu, fluoxetínu a erytromycínu.

Súčasné podávanie nátriumvalproátu a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny nátriumvalproátu v krvi ( 60 – 100 % zníženie v priebehu dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na nátriumvalproáte nepovažuje za zvládnuteľné, preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4.).

V kombinovanej liečbe s lítiom je potrebné pravidelné sledovanie koncentrácií oboch liečiv v plazme.

Predovšetkým klinicky významné je zvýšenie koncentrácie fenobarbitalu pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu, čo sa prejavuje silným zvýšením sedatívneho účinku. V takýchto prípadoch treba znížiť dávkovanie fenobarbitalu alebo primidónu (primidón sa čiastočne metabolizuje na fenobarbital). Nátriumvalproát môže spôsobiť prechodné značné zvýšenie hladín voľného (neviazaného) fenytoínu, ale výsledkom súčasného užívania sa celkové hladiny fenytoínu znížia. Toto však zvyčajne nie je klinicky významné, keďže množstvo voľného fenytoínu zostáva dostatočné. Nátriumvalproát môže zvýšiť hladiny karbamazepín-10,11-epoxidu na toxickú úroveň, hoci je hladina karbamazepínu v terapeutickom rozsahu. Pri súčasnom užívaní sa môže výrazne zvýšiť hladina nimodipínu kvôli brzdeniu metabolizmu. Ovplyvnený je aj metabolizmus a väzba na plazmatické bielkoviny aj u iných účinných látok ako je napr. kodeín.

V kombinácii s barbiturátmi, benzodiazepínmi (napr. diazepam, lorazepam, klonazepam), neuroleptikami alebo antidepresívami môže nátriumvalproát zvyšovať ich centrálny tlmivý efekt.

Pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu s antikoagulanciami alebo kyselinou acetylsalicylovou sa môže zvýšiť náchylnosť ku krvácaniu. Takisto kyselina acetylsalicylová znižuje väzbu nátriumvalproátu na plazmatické bielkoviny. Preto sa pri súčasnom podávaní týchto liekov odporúčajú pravidelné kontroly krvných koagulačných parametrov. Súčasné podávanie nátriumvalproátu a kyseliny acetylsalicylovej pri horúčkach a bolestiach treba vylúčiť obzvlášť u dojčiat a malých detí.

Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus lamotrigínu, preto sa pri súčasnom užívaní musí znížiť dávkovanie lamotrigínu.

Zdá sa, že pri kombinovanej liečbe liekmi obsahujúcimi nátriumvalproát a lamotrigín sa zvyšuje riziko kožných reakcií.

Nátriumvalproát zvyšuje koncentráciu etosuximidu v plazme, s rizikom nežiaducich účinkov. Pri kombinovanej liečbe týmito dvoma liekmi sa odporúča kontrola plazmatických hladín etosuximidu.

Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu zidovudínu, so zvýšeným rizikom toxických reakcií.

Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu felbamátu o približne 50 %.

Nátriumvalproát je čiastočne metabolizovaný na ketónové látky, a preto u diabetikov môže viesť k podozreniu na ketoacidózu s falošne pozitívnym testom na určenie vylučovania ketolátok.

U žien, užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, nebola zistená žiadna tendencia zníženia plazmatických koncentrácií perorálnych antikoncepčných liekov, keďže nátriumvalproát neindukuje aktivitu žiadnych enzýmov.

Je možné, že potenciálne hepatotoxické látky, vrátane alkoholu, môžu zvyšovať hepatotoxické účinky nátriumvalproátu.

4.6 Gravidita a počas laktácia

Gravidita

Riziko spojené s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti:

Riziko vrodenej chyby je zvýšené 2-3- násobne u potomkov matiek liečených antiepileptikom. Najčastejšie hlásené sú rázštep pery, kardiovaskulárne malformácie a defekty neurálnej trubice. Liečba viacerými antiepileptikami môže byť spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia, preto je dôležité, aby sa aplikovala monoterapia kedykoľvek je to možné. Odbornú radu je potrebné poskytnúť ženám, u ktorých existuje pravdepodobnosť otehotnenia alebo ktoré sú vo fertilnom veku a potreba liečby antiepileptikom sa má znovu zvážiť, keď žena plánuje tehotenstvo. Liečba antiepileptikom sa nesmie náhle prerušiť, keďže to môže viesť k epileptickým záchvatom, ktoré môžu mať vážne následky pre matku aj plod.

Oneskorený vývoj u detí matiek s epilepsiou sa vyskytuje veľmi zriedka. Nie je možné rozlíšiť, či je oneskorený vývoj spôsobený genetickými, sociálnymi faktormi, epilepsiou matky alebo liečbou antiepileptikom.

Riziko spojené s nátriumvalproátom:

Kongenitálne abnormality, vrátane defektov neurálnej trubice (spina bifida, meningomyelokéla) a iné defekty ako hypospádia u chlapcov, kostrové deformity (dysmorfia tváre – aj v spojení s mentálnou retardáciou, malformáciami končatín) a srdcové deformityboli opísané u potomkov narodených matkám s epilepsiou, ktoré boli liečené nátriumvalproátom. Obojstranná aplázia rádia sa vyskytuje ako zriedkavý, ale špecifický účinok liekov obsahujúcich nátriumvalproát. Niektoré údaje naznačujú spojenie medzi vystavením nátriumvalproátu v maternici a rizikom oneskoreného vývoja (často spojené s kraniofaciálnymi abnormalitami), najmä verbálneho IQ.

Pacientky vo fertilnom veku pred začatím liečby musia byť upozornené na nutnosť plánovania a sledovania tehotenstva.

Pre včasné rozpoznanie vrodených chýb sa odporúčajú prenatálne diagnostické vyšetrenia (sonografické a určenie hladiny alfafetoproteínov).

Kombinácia s inými antiepileptikami zvyšuje riziko poškodení. Preto sa má nátriumvalproát podávať vo forme monoterapie kedykoľvek je to možné.

Užívanie kyseliny listovej už v čase plánovania tehotenstva môže znížiť výskyt defektov neurálnej trubice u detí narodených ohrozeným ženám. Ženy majú užívať 5 mg kyseliny listovej /deň už v čase plánovania tehotenstva.

Liečba liekom Orfiril Injektionslösung počas tehotenstva sa nesmie prerušiť bez súhlasu lekára, keďže náhle prerušenie liečby alebo nekontrolované zníženie dávky môže viesť k epileptickým záchvatom u budúcich matiek, ktoré samotné môžu uškodiť jej a/alebo poškodiť plod.

Poškodenia sa zvyčajne spájajú s vyššou celkovou dennou dávkou a veľkosťou jednotlivej dávky. Existuje dôkaz, že defekty neurálnej trubice sú spojené s vysokými maximálnymi plazmatickými koncentráciami a veľkosťou jednotlivej dávky. Výskyt defektov neurálnej trubice rastie so zvýšeným dávkovaním, najmä nad 1000 mg/deň.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dosahuje vo fetálnej plazme vyššie koncentrácie ako v materskej plazme. V prípade, že podávanie lieku Orfiril Injektionslösung je nevyhnutné, má byť v tehotenstve, najmä v prvom trimestri ordinovaná čo najnižšia dávka, ktorá zabezpečí kontrolu epileptických záchvatov. Poškodenia sú s najväčšou pravdepodobnosťou vyvolané maximálnymi plazmatickými koncentráciami, preto pri plánovaní tehotenstva a v každom prípade medzi 20.a 40. dňom po oplodnení je nutné dennú dávku rozdeliť do viacerých malých dávok. Okrem toho pravidelné sledovanie plazmatických hladín musí byť realizované počas celého tehotenstva, nakoľko tieto môžu značne kolísať aj pri nezmenených dávkach.

Boli opísané abstinenčné príznaky u novorodencov matiek liečených nátriumvalproátom.

Boli opísané prípady poruchy zrážavosti krvi (hemoragický syndróm) u novorodencov, ktorých matky boli počas tehotenstva liečené nátriumvalproátom. Tento syndróm vzniká na základe hypofibrinogenémie. Boli opísané aj smrteľné prípady na základe úplného chýbania fibrínu. Hypofibrinogenémia sa môže vyskytnúť spolu s poruchou ostatných faktorov zrážania. Preto treba tento syndróm rozlíšiť od porúch faktorov zrážania, vznikajúcich nedostatkom vitamínu K, a spôsobených enzymatickými induktormi ako napr. fenobarbital. Z tohto dôvodu je potrebné u novorodencov kompletne vyšetrovať trombocyty, hladinu fibrinogénu a faktorov zrážania a vykonať testy zrážania.

Laktácia:

Nátriumvalproát prechádza do materského mlieka, ale množstvo je veľmi malé a nepredstavuje žiadne riziko pre dieťa. Preto spravidla nie je nutné zakázať dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na začiatku terapie nátriumvalproátom, pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými liekmi, ktoré majú vplyv na centrálny nervový systém, ako aj s alkoholom, sa môžu natoľko zmeniť reakčné schopnosti – nezávisle od základného ochorenia – že schopnosť riadiť vozidlo alebo obsluhovať stroje je znížená. Pre alkohol to platí ešte vo zvýšenej miere.

4.8 Nežiaduce účinky

Medzi nežiaduce účinky, ktoré môžu byť spôsobené užívaním lieku Orfiril Injektionslösung, patria všetky tie, ktoré sú spojené s perorálnymi formami nátriumvalproátu.

Pri parenterálnom podaní môže dôjsť tiež k pocitu pálenia na mieste injekcie.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pre nátriumvalproát sú gastrointestinálne poruchy, ktoré sa vyskytujú približne u 20 % pacientov.Častým nežiaducim účinkom (1 % - <10 %) je nárast hmotnosti. Prípady ťažkého (dokonca aj smrteľného) poškodenia pečene boli pozorované najmä u detí liečených vysokými dávkami alebo v kombinácii s inými antiepileptikami.

Nežiaduce účinky boli klasifikované v poradí podľa frekvencie spomenutou konvenciou: veľmi časté (1/10); časté (1/100 až 1/10); menej časté (1/1000 až 1/100); zriedkavé

(1/10 000 až 1/1000); veľmi zriedkavé (1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Trombocytopénia, leukopénia.

Menej časté: Krvácanie

Veľmi zriedkavé: Potlačenie funkcie kostnej drene, zníženie koncentrácie fibrinogénu a/alebo koagulačného faktoru VIII, spomalenie sekundárnej fázy agregácie krvných doštičiek, predĺženie času krvácania, lymfocytopénia, neutropénia, pancytopénia, anémia.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: Lupus erythematodes a vaskulitída

Hlásené boli alergické reakcie (pozri tiež Poruchy kože a podkožného tkaniva).

Poruchy endokrinného systému

Zriedkavé: Hyperandrogenizmus.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Hyperamoniémia, vzostup alebo pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla.

Zriedkavé: Hyperinzulinémia, nízke hladiny inzulínu podobného rastového faktoru viažuceho proteín I, opuchy, hypotermia.

Veľmi zriedkavé: Hlásené boli abnormálne nálezy v testoch funkcie štítnej žľazy. Ich klinická relevancia nie je jasná.

Psychické poruchy

Zriedkavé: Dráždivosť, halucinácie, konfúzia.

Poruchy nervového systému

Časté: Ospalosť, tremor, parestézia.

Menej časté: Prechodná kóma, v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou frekvenciou epileptických záchvatov.

Zriedkavé: Bolesti hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxia, stupor, zvýšené slinenie.

Veľmi zriedkavé: Encefalopatia, demencia spojená s cerebrálnou atrofiou, parkinsonovský syndróm (reverzibilný), zhoršenie sluchu, tinnitus.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: Bolesť, nauzea, vracanie.

Zriedkavé: Hnačky, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: Zmeny pečeňových testov.

Zriedkavé: Závažné poškodenie pečene*².

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Prechodná strata vlasov, blednutie vlasov a kučeravenie vlasov.

Zriedkavé: Exantém, multiformný erytém.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm.

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi zriedkavé: Fanconiho syndróm, enuréza u detí.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Amenorea.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavé: Zápal na mieste injekcie.

Po nesprávnej intraarteriálnej alebo perivenóznej injekcii sa môžu vyskytnúť tkanivové reakcie.

Pri intravenóznom podaní sa môžu vyskytnúť závraty.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom u niektorých žien boli pozorované prípady polycystických ovárií. Príčinná súvislosť medzi nátriumvalproátoma polycystickými ováriami nie je dokázaná.

*¹Zriedka, krátko po užití lieku obsahujúceho nátriumvalproát boli pozorované prípady encefalopatie, ktorej patogenéza je nejasná a po vysadení lieku je reverzibilná. V niekoľkých takých prípadoch pritom bola opisovaná zvýšená hladina amoniaku a v prípadoch kombinovanej liečby s fenobarbitalom aj zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinelých prípadoch, predovšetkým pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými antiepileptikami sa môže vyskytnúť chronická encefalopatia s neurologickou symptomatológiou a poruchami vyšších kortikálnych funkcií, ktorých vznik taktiež doteraz nebol uspokojivo objasnený.

*²Zvláštnu pozornosť si vyžadujú nasledujúce príznaky poškodenia pečene: zníženie antiepileptického účinku, ktoré sa prejaví zvýšením počtu epileptických záchvatov alebo ich opätovným výskytom, pocit telesnej slabosti, nechutenstvo, nevoľnosť alebo opakované dávenie, bolesti v nadbruší nejasnej etiológie, množiace sa opuchy celého tela alebo jeho častí, ľahostajnosť, poruchy vedomia so zmätenosťou, nepokoj a poruchy pohyblivosti. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu podobné príznaky vyskytnúť aj pri poškodení pankreasu. Podobné príznaky musia byť veľmi pozorne sledované u dojčiat a detí. Ak sú vyššie uvedené príznaky silné alebo pretrvávajúce, potrebné je okrem dôkladného klinického vyšetrenia vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

4.9 Predávkovanie

Pri hodnotení každej intoxikácie je potrebné zvážiť aj možnosť viacnásobnej intoxikácie, napr. požitie viacerých liekov so samovražedným úmyslom.

Nátriumvalprát v rozmedzí terapeutickej hladiny (50-100 µg/ml) má pomerne nízku toxicitu.

Veľmi zriedka sa stretávame pri akútnych intoxikáciách nátriumvalproátomu detí a dospelých s vyššou plazmatickou hladinou ako 100 µg/ml.V literatúre bolo popísaných niekoľko prípadov akútneho a chronického predávkovania so smrteľným koncom.

a/Príznaky predávkovania

Klinický obraz otravy charakterizujú stavy zmätenosti, útlm až komatózny stav, svalová slabosť, hypo až areflexia. V jednotlivých prípadoch bola pozorovaná hypotenzia, mióza, poruchy dýchania a srdcovej činnosti, mozgový edém, metabolická acidóza, hypokalciémia a hypernatriémia.

Vysoká plazmatická hladina môže u detí a dospelých vyvolať abnormálne neurologické prejavy a zmeny správania.

b/Liečba intoxikácie

Špecifické antidotum nie je známe. Liečba musí pozostávať zo snahy odstrániť liečivo z organizmu a zo zabezpečenia vitálnych funkcií. Ak je to možné, v priebehu 30 min. po užití vyvoláme vracanie alebo vykonáme výplach žalúdka a podáme dávku aktívneho uhlia. Súčasne je nutné neustále sledovanie pacienta.

Podľa potreby môže byť účinná hemodialýza a forsírovaná diuréza. Peritoneálna dialýza je málo účinná.

S účinnosťou hematogénnej perfúzie cez aktívne uhlie, ako aj s kompletnou substitúciou plazmy a transfúziou nie sú dostatočné skúsenosti. Z týchto dôvodov, obzvlášť u detí sa odporúča intenzívna internistická terapia, bez špecifických detoxikačných postupov ale s monitorovaním plazmatickej koncentrácie.

V jednom prípade bolo opísané ako úspešné, intravenózne podanie naloxónu na zlepšenie vedomia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptikum, deriváty mastnej kyseliny, kyselina valproová + soli

ATC kód:N03AG01

Nátriumvalproát je antiepileptikum, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu podobnosť s aktívnymi látkami iných antikonvulzív. V experimentálnych a klinických štúdiách preukázal nátriumvalproát antikonvulzívnu účinnosť. Akceptovaným vysvetlením pre antikonvulzívnu účinnosť je zvýšenie GABA-mediátorovej inhibície cestou presynaptického efektu na GABA metabolizmus a/alebo a priamy postsynaptický efekt na iónové kanály neuronálnych membrán.

Viacliekové transportné proteíny odstraňujú lieky z mozgu a môžu znížiť koncentráciu antiepileptických liekov na mieste pôsobenia. Expresia príliš veľkého počtu týchto viacliekových transportérov môže mať za následok rezistenciu voči lieku, a preto vyvinutie epileptického stavu alebo epilepsie rezistentnej na liečbu. Predklinické a in vitroštúdie preukázali, že nátriumvalproát sa neodstraňuje z mozgu cestou viacliekových transportérov. Preto vytvorenie rezistencie voči liečbe viacliekovými transportérmi je pri nátriumvalproáte nepravdepodobné.

Kyselina valproová je vo vode veľmi ťažko rozpustná (1:800), nátriumvalproát je vo vode veľmi ľahko rozpustný (1:0,4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri intravenóznom podaní sa maximálne plazmatické hladiny dosahujú takmer okamžite.

Medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou existuje lineárna súvislosť. Stredná terapeutická šírka plazmatickej koncentrácie je udávaná v rozmedzí 50 - 100 g /ml. Presiahnutie hornej hranice 100 g/ml zvyšuje nežiaduce účinky až k intoxikácii. Rovnovážny stav plazmatickej hladiny sa dosahuje v priebehu 3 – 4 dní.

V cerebrospinálnom likvore predstavuje koncentrácia nátriumvalproátu 10 % aktuálnej plazmatickej koncentrácie.

Distribučný objem je závislý od veku pacienta, spravidla od 0,13 – 0,23 l/kg, u mladistvých 0,13 – 0,19 l/kg.

Nátriumvalproát je v 90 - 95 % viazaný na bielkoviny plazmy, predovšetkým na albumín. Pri vyššom dávkovaní väzba na bielkoviny klesá. Tiež u starších pacientov ako aj u pacientov s poruchou renálnych a hepatálnych funkcií je väzba na bielkoviny plazmy nižšia. V jednej štúdii bola pozorovaná zvýšená hladina voľnej účinnej látky (8,5 až nad 20 %) u pacientov so signifikantne zníženou funkciou obličiek.

Biotransformácia prebieha cez glukuronizáciu ako aj beta-, omega- a omega-1-oxidáciu. Asi 20 % aplikovanej dávky sa vylučuje ako ester-glukuronid močom. Existuje viac ako 20 metabolitov, ktoré sa omega-oxidáciou stávajú hepatotoxickými. Menej ako 5 % aplikovanej dávky nátriumvalproátu odchádza v nezmenenej forme močom. Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina, ktorá sa v 3-60 % nachádza v moči. Tento metabolit má u myší antikonvulzívny účinok, u ľudí ešte účinok nebol objasnený.

Plazmatický klírens bol v jednej štúdii u pacientov s epilepsiou 12,7 ml/min; u zdravých sa pohybuje od 5 - 10 ml/min; pri užívaní antiepileptika s pozitívnou enzymatickou indukciou stúpa. Plazmatický polčas je pri monoterapii priemerne medzi 12 - 16 hodinami a ostáva aj pri dlhodobej terapii konštantný.

V kombinácii s inými liekmi (primidón, fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín) klesá polčas na hodnoty medzi 4 a 9 hodinami, v závislosti od enzymatickej indukcie. Novorodenci a deti do 18 mesiacov majú hodnoty plazmatických polčasov medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie polčasy boli pozorované bezprostredne po narodení; vo veku nad 2 mesiace sa hodnoty už približujú k dospelým.

U pacientov s poškodením pečene je polčas predĺžený. V prípadoch predávkovania boli pozorované hodnoty polčasu až 30 hodín.

V tehotenstve stúpajú v treťom trimestri hodnoty hepatálneho a renálneho klírensu so zvýšením distribučného objemu, s možným znížením plazmatickej koncentrácie pri tej istej dávke.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dostáva sa do materského mlieka. V rovnovážnom stave je koncentrácia v materskom mlieku približne 10 % plazmatickej koncentrácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity u rôznych druhov zvierat nepreukázali zvláštnu citlivosť. V závislosti od druhu zvierat je hodnota LD₅₀ medzi 0,5 – 1,5 g/kg telesnej hmotnosti.

V štúdiách chronickej toxicity pri dávkovaní od 250 mg/kg potkanom a od 90 mg/kg psom sa zistila atrofia testes, degenerácia ductus deferens, insuficiencia spermatogenézy ako aj zmeny na prostate a pľúcach.

Karcinogénny a mutagénny potenciál

Nátriumvalproát pôsobí teratogénne u myší, potkanov a králikov. Štúdie mutagénneho potenciálu nepreukázali mutagénny účinok. V štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach bol pri vysokých dávkach pozorovaný zvýšený výskyt subkutánneho fibrosarkómu u potkaních samcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dinatrium edetas, aqua ad iniectabilia.

6.2 Inkompatibility

Orfiril Injektionslösung sa nesmie podávať intravenózne s inými liekmi a nesmie sa miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola preukázaná počas 3 dní pri teplote 20 - 22 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dobu uchovávania počas použitia a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a doba uchovávania nemá byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote od 2 do 8 °C, pokiaľ sa nariedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných antiseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.

5 bezfarebných, priesvitných sklenených ampuliek, obsahujúcich 3 ml/10 ml injekčného roztoku. Papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Orfiril Injektionslösung je pripravený na použitie. Môže sa pomaly injikovať do žily (i.v.) alebo podať v infúzii po zriedení v 0,9 % chloride sodnom alebo v 5 % roztoku glukózy intravenózne.

Zriedenia sa musia vykonať s použitím aseptických techník.

Orfiril Injektionslösung je len na jednorazové použitie. Nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať.

Pred použitím sa musí zriedený roztok vizuálne skontrolovať. Použitý môže byť len číry roztok bez čiastočiek.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Desitin Arzneimittel GmbH,

Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg,

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0153/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Orfiril^®Injektionslösung: 04.05.2000 /25.01.2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2010