Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.:2014/06721 - Z1B

Písomná informácia pre používateľa

ORVATEZ 10 mg/10 mg

ORVATEZ 10 mg/20 mg

ORVATEZ 10 mg/40 mg

ORVATEZ 10 mg/80 mg

filmom obalené tablety

ezetimib a atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je ORVATEZ a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete ORVATEZ

3. Ako užívať ORVATEZ

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať ORVATEZ

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je ORVATEZ a na čo sa používa

ORVATEZ je liek na zníženie zvýšených hladín cholesterolu. ORVATEZ obsahuje ezetimib a atorvastatín.

ORVATEZ sa používa u dospelých na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. ORVATEZ okrem toho zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol).

ORVATEZ spôsobuje znižovanie vášho cholesterolu dvoma spôsobmi. Znižuje hladinu cholesterolu vstrebávaného vo vašom tráviacom trakte, ako aj hladinu cholesterolu, ktorý vytvára vaše telo samo.

Cholesterol je jednou z niekoľkých tukových látok vyskytujúcich sa v krvnom obehu. Váš celkový cholesterol sa skladá prevažne z LDL a HDL cholesterolu.

LDL cholesterol sa často nazýva „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien, kde tvorí usadeniny. Tvorba usadenín môže viesť k zúženiu tepien. Toto zúženie môže spomaliť alebo zablokovať prúdenie krvi do životne dôležitých orgánov, ako je srdce a mozog. Zablokovanie prúdenia krvi môže spôsobiť srdcový infarkt alebo cievnu mozgovú príhodu.

HDL cholesterol sa často nazýva „dobrý“ cholesterol, pretože zabraňuje hromadeniu zlého cholesterolu v tepnách a chráni pred chorobou srdca.

Ďalšou formou tuku v krvi, ktorá môže zvyšovať vaše riziko choroby srdca, sú triglyceridy.

ORVATEZ sa používa u pacientov, u ktorých sa nedajú kontrolovať hladiny cholesterolu samotnou diétou. Počas užívania tohto lieku dodržiavajte diétu na zníženie cholesterolu.

ORVATEZ sa používa ako doplnok k diéte na zníženie cholesterolu, ak máte:

• zvýšenú hladinu cholesterolu v krvi (primárna hypercholesterolémia [heterozygotná familiárna a non-familiárna]) alebo zvýšené hladiny tukov v krvi (zmiešaná hyperlipidémia),

• ktorá nie je dostatočne kontrolovaná samotným statínom,

• na ktorú ste užívali statín a ezetimib ako samostatné tablety.

• dedičné ochorenie (homozygotná familiárna hypercholesterolémia), ktoré zvyšuje hladinu cholesterolu v krvi. Môžete tiež dostávať ďalšie liečby.

ORVATEZ vám nepomôže schudnúť.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete ORVATEZ

Neužívajte ORVATEZ, ak

• ste alergický na ezetimib, atorvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň,

• máte alebo ste mali nevysvetliteľné nezvyčajné výsledky krvných vyšetrení funkcie pečene,

• ste žena, ktorá môže mať deti a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu,

• ste tehotná, snažíte sa otehotnieť alebo dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať ORVATEZ, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, ak:

• ste v minulosti mali cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte malé dutinky s tekutinou vo vašom mozgu z predchádzajúcich cievnych mozgových príhod,

• máte problémy s obličkami,

• máte zníženú funkciu štítnej žľazy (hypotyreózu),

• ste mali opakované a nevysvetliteľné bolesti svalov, mali ste problémy so svalmi v minulosti alebo mal tieto problémy v minulosti niekto vo vašej rodine,

• ste mali v minulosti problémy so svalmi počas liečby inými liečivami na zníženie tukov (napr. iné „statíny” alebo „fibráty”),

• pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu,

• ste mali ochorenie pečene v minulosti,

• ste starší ako 70 rokov,

• vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

Ak pocítite nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť počas užívania lieku ORVATEZ, ihneď kontaktujte svojho lekára. Je to potrebné z dôvodu, že v zriedkavých prípadoch môžu byť svalové problémy vážne vrátane rozpadu svalov vedúcemu k poškodeniu obličiek. Je známe, že atorvastatín spôsobuje svalové problémy a prípady svalových problémov sa hlásili tiež pri ezetimibe.

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať ORVATEZ

− ak máte závažné zlyhávanie dýchania.

Ak sa vás ktorékoľvek z tohto týka (alebo si nie ste istý), obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať ORVATEZ, pretože môže byť potrebné, aby váš lekár vykonal vyšetrenie krvi pred liečbou liekom ORVATEZ a prípadne počas liečby liekom ORVATEZ na predvídanie rizika vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýzy, sa zvyšuje, ak sa určité liečivá užívajú v rovnakom čase (pozri časť 2 „Iné lieky a ORVATEZ”).

Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.

Povedzte svojmu lekárovi o všetkých svojich zdravotných problémoch vrátane alergií.

Kombinovanému použitiu lieku ORVATEZ a fibrátov (liečivá na zníženie cholesterolu) sa má vyhnúť, pretože kombinované použitie lieku ORVATEZ a fibrátov sa neskúmalo.

Deti

ORVATEZ sa neodporúča u detí a dospievajúcich.

Iné lieky a ORVATEZ

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Existuje niekoľko liečiv, ktoré môžu zmeniť účinok lieku ORVATEZ alebo ich účinok môže byť zmenený liekom ORVATEZ (pozri časť 3). Tento typ vzájomného ovplyvňovania môže oslabiť účinok jedného alebo obidvoch liekov. Prípadne to môže zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane závažného ochorenia s úbytkom svalovej hmoty známeho ako „rabdomyolýza“ opísaného v časti 4:

• cyklosporín (liečivo často používané u pacientov s transplantovaným orgánom),

• erytromycín, klaritromycín, telitromycín, kyselina fusidová, rifampicín (liečivá na liečbu bakteriálnych infekcií),

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (liečivá na liečbu hubových infekcií),

• gemfibrozil, ostatné fibráty, kyselina nikotínová a deriváty, kolestipol, cholestyramín (liečivá na úpravu hladín lipidov),

• niektoré blokátory vápnikového kanálu používané na liečbu bolesti na hrudi (angina pectoris) alebo vysokého krvného tlaku, napr. amlodipín, diltiazem,

• digoxín, verapamil, amiodarón (liečivá na úpravu vášho srdcového rytmu),

• liečivá používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinácia tipranaviru/ritonaviru a pod. (liečivá na liečbu AIDS),

• niektoré liečivá používané v liečbe hepatitídy C, napr. telaprevir.

• Ostatné liečivá, o ktorých je známe, že vzájomne reagujú s liekom ORVATEZ

• antikoncepcia užívaná ústami (liečivá na zabránenie otehotneniu),

• stiripentol (liečivo proti kŕčom pri epilepsii),

• cimetidín (liečivo používané pri pálení záhy a vredoch v tráviacej sústave),

• fenazón (liečivo proti bolesti),

• antacidá (liečivá na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík),

• warfarín, fenprokumón, acenokumarol alebo fluindión (liečivá na predchádzanie zrážaniu krvi),

• boceprevir (liečivo používané proti infekcii hepatitídy C),

• kolchicín (používaný na liečbu dny)

• ľubovník bodkovaný (liek dostupný bez lekárskeho predpisu na liečbu depresie).

ORVATEZ a jedlo a nápoje

Pokyny ako užívať ORVATEZ si pozrite v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné:

Grapefruitový džús

Nekonzumujte viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitového džúsu denne, pretože veľké množstvá grapefruitového džúsu môžu zmeniť účinky lieku ORVATEZ.

Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva alkoholu. Podrobné informácie si pozrite v časti 2 „Upozornenia a opatrenia“.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte ORVATEZ, ak ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť alebo si myslíte, že ste tehotná. Neužívajte ORVATEZ, ak môžete otehotnieť, pokiaľ nepoužívate spoľahlivé antikoncepčné opatrenia. Ak otehotniete počas užívania lieku ORVATEZ, ihneď ho prestaňte užívať a povedzte to svojmu lekárovi.

Neužívajte ORVATEZ, ak dojčíte.

Bezpečnosť lieku ORVATEZ počas tehotenstva a dojčenia nebola potvrdená.

Skôr ako začnete užívať tento liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Neočakáva sa, že ORVATEZ bude mať vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Je potrebné však vziať do úvahy, že po užití lieku ORVATEZ sa u niektorých ľudí môže objaviť závrat.

ORVATEZ obsahuje laktózu

ORVATEZ tablety obsahujú cukor nazývaný laktóza. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať ORVATEZ

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Váš lekár vám určí vhodnú silu tablety v závislosti od vašej doterajšej liečby a stavu vášho osobného rizika. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

• Pred začatím s liečbou liekom ORVATEZ máte držať diétu na zníženie vášho cholesterolu.

• Počas užívania lieku ORVATEZ naďalej pokračujte v tejto diéte na zníženie cholesterolu.

Akú dávku užívať

Odporúčaná dávka je 1 tableta ORVATEZ užitá ústami jedenkrát denne.

Kedy užiť dávku

ORVATEZ užite kedykoľvek počas dňa. Môžete ho užiť s jedlom alebo bez jedla.

Ak vám váš lekár predpísal ORVATEZ spolu s cholestyramínom alebo iným sekvestrantom žlčových kyselín (liečivá na zníženie cholesterolu), užívajte ORVATEZ najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčových kyselín.

Ak užijete viac lieku ORVATEZ, ako máte

Kontaktuje svojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť ORVATEZ

Neužívajte dvojnásobnú dávku; jednoducho užite vaše obvyklé množstvo lieku ORVATEZ vo zvyčajnom čase nasledujúci deň.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo choďte na najbližšiu pohotovosť do nemocnice.

• závažná alergická reakcia, ktorá spôsobuje opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti s dýchaním.

• závažné ochorenie s ťažkým olupovaním a opuchom kože, tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch a horúčkou; kožná vyrážka s ružovo červenými škvrnami najmä na dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, na ktorej sa môže vytvoriť pľuzgier.

• svalová slabosť, citlivosť alebo bolesť a najmä, ak sa zároveň cítite zle alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené nezvyčajným rozpadom svalovej hmoty, ktorý môže byť život ohrozujúci a môže viesť k problémom s obličkami.

Ak sa u vás objavia problémy s nevysvetliteľným a nezvyčajným krvácaním alebo tvorbou modrín, musíte sa poradiť so svojím lekárom hneď, ako to bude možné, pretože to môže naznačovať problém s pečeňou.

Boli hlásené tieto časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• hnačka,

• bolesti svalov.

Boli hlásené tieto menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• chrípka,

• depresia, ťažkosti so spánkom, porucha spánku,

• závrat, bolesť hlavy, pocit mravčenia,

• pomalý tlkot srdca,

• nával horúčavy,

• dýchavičnosť,

• bolesť brucha, nafúknutie brucha, zápcha, porucha trávenia, plynatosť, časté vyprázdňovanie čriev, zápal žalúdka, nevoľnosť, nepríjemný pocit v žalúdku, podráždený žalúdok,

• akné, žihľavka,

• bolesť kĺbov, bolesť chrbta, kŕče v nohe, svalová únava, kŕče alebo svalová slabosť, bolesť v rukách a nohách,

• nezvyčajná slabosť, pocit únavy alebo choroby, opuch,

• zvýšenia v niektorých laboratórnych krvných vyšetreniach funkcie pečene alebo svalov (napr. kreatínkinázy, CK),

• zvýšenie telesnej hmotnosti.

Okrem toho sa u ľudí užívajúcich ORVATEZ alebo tablety s ezetimibom alebo atorvastatínom hlásili tieto vedľajšie účinky:

• alergické reakcie vrátane opuchu tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktorý môžu spôsobiť ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním (čo si vyžaduje okamžitú liečbu),

• vyvýšená červená vyrážka, niekedy s rankami v tvare terča,

• problémy s pečeňou,

• kašeľ,

• pálenie záhy,

• znížená chuť do jedla, strata chuti do jedla,

• vysoký krvný tlak,

• kožná vyrážka a svrbenie, alergické reakcie zahŕňajúce vyrážku a žihľavku,

• poranenie šľachy,

• žlčové kamene alebo zápal žlčníka (čo môže spôsobovať bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie),

• zápal podžalúdkovej žľazy často so silnou bolesťou brucha,

• zníženie počtu krviniek, čo môže viesť k tvorbe modrín/krvácaniu (trombocytopénia),

• zápal nosových dutín, krvácanie z nosa,

• bolesť krku, bolesť, bolesť hrudníka, bolesť v hrdle,

• zvýšenia alebo zníženia hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo sledovať hladiny cukru v krvi),

• nočné mory,

• znecitlivenie alebo mravčenie v prstoch na rukách a nohách,

• zníženie vnímania bolesti alebo dotyku,

• zmeny vo vnímaní chuti, sucho v ústach,

• strata pamäti,

• zvonenie v ušiach a/alebo v hlave, strata sluchu,

• vracanie,

• grganie,

• vypadávanie vlasov,

• zvýšená teplota,

• vyšetrenia moču s pozitívnym výsledkom na prítomnosť bielych krviniek,

• rozmazané videnie, poruchy zraku,

• gynekomastia (zväčšenie prsníkov u mužov a žien).

Možné vedľajšie účinky hlásené pri niektorých statínoch

• sexuálne problémy,

• depresia,

• ťažkosti s dýchaním zahŕňajúce pretrvávajúci kašeľ a/alebo dýchavičnosť alebo horúčku,

• cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

• bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ktorá neustupuje a vo veľmi zriedkavých prípadoch nemusí odznieť po vysadení lieku ORVATEZ.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať ORVATEZ

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli alebo obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred kyslíkom.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo ORVATEZ obsahuje

Liečivá sú ezetimib a atorvastatín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg atorvastatínu (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).

Ďalšie zložky sú: uhličitan vápenatý, bezvodý koloidný oxid kremičitý, sodná soľ kroskarmelózy, hydroxypropylcelulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, polysorbát 80, povidón, nátriumlaurylsulfát.

Filmový obal obsahuje: hypromelóza, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171), mastenec.

Ako vyzerá ORVATEZ a obsah balenia

Po obidvoch stranách vypuklé, biele až takmer biele filmom obalené tablety v tvare kapsuly.

ORVATEZ 10 mg/10 mg tablety: s vyrazeným „257“ na jednej strane

ORVATEZ 10 mg/20 mg tablety: s vyrazeným „333“ na jednej strane

ORVATEZ 10 mg/40 mg tablety: s vyrazeným „337“ na jednej strane

ORVATEZ 10 mg/80 mg tablety: s vyrazeným „357“ na jednej strane

Veľkosti balenia:

Balenia po 10, 30, 90, a 100 filmom obalených tabliet v dusíkom plnených blistroch hliník/hliník (oPA-Al-PVC dutinka s hliníkovým viečkom).

Balenia po 30 x 1 a 45 x 1 filmom obalená tableta v dusíkom plnených blistroch hliník/hliník (oPA-Al-PVC dutinka s hliníkovým viečkom) umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

Výrobca:

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod názvami:

Česká republika, Nemecko, Grécko, Taliansko – ORVATEZ

Portugalsko, Slovenská republika, Španielsko

Belgicko, Francúzsko, Luxembursko - TIOBLIS

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2015.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.:2014/06721 - Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ORVATEZ 10 mg/10 mg

ORVATEZ 10 mg/20 mg

ORVATEZ 10 mg/40 mg

ORVATEZ 10 mg/80 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10, 20, 40 alebo 80 mg atorvastatínu (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá 10 mg/10 mg filmom obalená tableta obsahuje 153 mg laktózy.

Každá 10 mg/20 mg filmom obalená tableta obsahuje 179 mg laktózy.

Každá 10 mg/40 mg filmom obalená tableta obsahuje 230 mg laktózy.

Každá 10 mg/80 mg filmom obalená tableta obsahuje 334 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

10 mg/10 mg tableta: bikonvexná, biela až takmer biela filmom obalená tableta v tvare kapsuly o veľkosti 12,74 mm x 5,10 mm, s vyrazeným „257“ na jednej strane.

10 mg/20 mg tableta: bikonvexná, biela až takmer biela filmom obalená tableta v tvare kapsuly o veľkosti 14,48 mm x 5,79 mm, s vyrazeným „333“ na jednej strane.

10 mg/40 mg tableta: bikonvexná, biela až takmer biela filmom obalená tableta v tvare kapsuly o veľkosti 16,38 mm x 6,27 mm, s vyrazeným „337“ na jednej strane.

10 mg/80 mg tableta: bikonvexná, biela až takmer biela filmom obalená tableta v tvare kapsuly o veľkosti 19,05 mm x 7,94 mm, s vyrazeným „357“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

ORVATEZ je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u dospelých s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou alebo zmiešanou hyperlipidémiou, kde je vhodné použitie kombinovaného lieku

• pacienti, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom,

• pacienti, ktorí už sú liečení statínom a ezetimibom.

ORVATEZ obsahuje ezetimib a atorvastatín. Zistilo sa, že atorvastatín znižuje frekvenciu kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1). Prospešný účinok lieku ORVATEZ alebo ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

ORVATEZ je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u dospelých s HoFH. Pacienti môžu dostávať aj podporné liečby (napr. aferézu lipoproteínov s nízkou denzitou [LDL]).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Hypercholesterolémia

Pacient má držať primeranú diétu na zníženie lipidov a počas liečby liekom ORVATEZ má v tejto diéte pokračovať.

Rozsah dávky lieku ORVATEZ je 10/10 mg/deň až do 10/80 mg/deň. Zvyčajná dávka je 10/10 mg jedenkrát denne. Na začiatku liečby alebo pri úprave dávky treba u pacienta brať do úvahy hladinu cholesterolu nízkodenzitných lipoproteínov (LDL-C), riziko vzniku koronárnej choroby srdca a odpoveď na súčasnú liečbu na zníženie cholesterolu.

Dávka lieku ORVATEZ sa má stanoviť individuálne na základe známej účinnosti jednotlivých dávkových síl lieku ORVATEZ (pozri časť 5.1, tabuľka 3) a odpovede na súčasnú liečbu na zníženie cholesterolu. Úprava dávky sa má vykonávať v intervaloch 4 týždne alebo viac.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Dávka lieku ORVATEZ u pacientov s HoFH je 10/10 až 10/80 mg denne. ORVATEZ sa môže u týchto pacientov použiť ako doplnok k inej liečbe na zníženie lipidov (napr. LDL aferéze) alebo ak takéto liečby nie sú k dispozícii.

Súbežné podávanie so sekvestrantmi žlčových kyselín

ORVATEZ sa má podať buď ≥ 2 hodiny pred alebo ≥ 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčových kyselín.

Staršie osoby

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku ORVATEZ u detí neboli stanovené (pozri časť 5.2). Nie sú dostupné žiadne údaje.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má liek ORVATEZ používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením pečene je ORVATEZ kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

ORVATEZ je určený na perorálne podávanie. ORVATEZ sa môže podávať vo forme jednorazovej dávky kedykoľvek v priebehu dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Liečba liekom ORVATEZ je kontraindikovaná počas gravidity a laktácie a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodné antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

ORVATEZ je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasnenými pretrvávajúcimi zvýšeniami sérových transamináz presahujúcimi 3-násobok hornej hranice normálu (HHN).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/rabdomyolýza

Pri použití ezetimibu po jeho uvedení na trh boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súbežne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo pri pridaní ezetimibu k iným látkam, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy.

ORVATEZ obsahuje atorvastatín. Atorvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch ovplyvniť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktorá môže prerásť do rabdomyolýzy, čo je potenciálne život ohrozujúci stav charakteristický významne zvýšenými hladinami kreatínkinázy (CK) (> 10-násobok HHN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktorý môže viesť k zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

ORVATEZ sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik rabdomyolýzy. Hladina CK sa má merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• porucha funkcie obličiek,

• hypotyreóza,

• dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

• muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,

• ochorenie pečene v anamnéze a/alebo konzumácia nadmerného množstva alkoholu,

• u starších osôb (vek > 70 rokov), potreba takéhoto opatrenia sa má zvážiť na základe prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre rabdomyolýzu,

• situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú napr. interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín pacientov (pozri časť 5.2).

V takýchto situáciách treba zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie.

Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok HHN), nemá sa začínať s liečbou.

Meranie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek alternatívna možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok HHN), hladiny sa majú znovu zmerať po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Počas liečby

• Pacientov je potrebné požiadať, aby okamžite hlásili bolesť, kŕče alebo slabosť svalov, najmä ak je sprevádzaná celkovým pocitom choroby alebo horúčkou.

• Ak sa počas liečby liekom ORVATEZ vyskytnú u pacienta takéto príznaky, je potrebné zmerať jeho hladiny CK. Ak sa zistí, že sú tieto hladiny významne zvýšené (> 5-násobok HHN), liečba sa má zastaviť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné nepríjemnosti, a to aj v prípade, ak sú hladiny CK ≤ 5-násobok HHN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• Ak príznaky pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné uvažovať o opätovnom začatí liečby liekom ORVATEZ alebo o začatí liečby iným liekom obsahujúcim statín v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.

• Ak sa objaví klinicky významné zvýšenie hladín CK (> 10-násobok HHN) alebo ak sa diagnostikuje rabdomyolýza alebo existuje podozrenie na jej prítomnosť, ORVATEZ sa má vysadiť.

• Vyskytli sa veľmi zriedkavé hlásenia o nekrotizujúcej myopatii sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) počas liečby alebo po liečbe statínmi, vrátane atorvastatínu. Klinicky je IMNM charakterizovaná slabosťou proximálneho svalu a zvýšením sérovej kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek vysadeniu liečby statínom.

Keďže je atorvastatín zložkou lieku ORVATEZ, riziko rabdomyolýzy je zvýšené v prípade, ak sa ORVATEZ podáva súbežne s určitými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a pod.). Riziko myopatie sa môže zvýšiť aj pri súbežnom užívaní s gemfibrozilom a inými derivátmi kyseliny fibrovej, boceprevirom, erytromycínom, niacínom, telaprevirom alebo kombináciou tipranaviru/ritonaviru. Ak je to možné, namiesto týchto liečiv sa majú zvážiť alternatívne (neinteragujúce) liečby. (Pozri časť 4.8.)

V prípadoch, kedy je súbežné podávanie týchto liečiv s liekom ORVATEZ nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka lieku ORVATEZ. Okrem toho, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia úvodná dávka lieku ORVATEZ a odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie lieku ORVATEZ a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa počas liečby kyselinou fusidovou môže zvážiť dočasné vysadenie lieku ORVATEZ (pozri časť 4.5).

Pečeňové enzýmy

V kontrolovaných skúšaniach súbežného podávania ezetimibu a atorvastatínu sa u pacientov pozorovali konsekutívne zvýšenia transamináz (≥ 3-násobok hornej hranice normálu [HHN]) (pozri časť 4.8).

Pred začiatkom liečby a pravidelne potom sa majú vykonávať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek prejavy alebo príznaky poukazujúce na poškodenie pečene, sa majú vykonať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientov, u ktorých sa objavia zvýšené hladiny transamináz, je potrebné sledovať dovtedy, kým sa abnormalita (abnormality) neupraví na pôvodný stav. Ak zvýšenie transamináz väčšie ako 3-násobok HHN pretrváva, odporúča sa zníženie dávky alebo vysadenie lieku ORVATEZ.

ORVATEZ sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.

Insuficiencia pečene

Vzhľadom na to, že účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou insuficienciou pečene nie sú známe, ORVATEZ sa u nich neodporúča (pozri časť 5.2).

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené, súbežné podávanie lieku ORVATEZ a fibrátov sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Cyklosporín

Ak sa začína podávať ORVATEZ počas liečby cyklosporínom,je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich ORVATEZ a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

Antikoagulanciá

Ak je ORVATEZ pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulanciu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Predchádzanie cievnej mozgovej príhode pomocou výrazného zníženia hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze podtypov cievnej mozgovej príhody u pacientov bez koronárnej choroby srdca (KCHS), ktorí mali v nedávnej minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo prechodný ischemický záchvat (transient ischemic attack, TIA), sa u pacientov, ktorým sa začalo podávať 80 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom, objavil vyšší výskyt hemoragickej cievnej mozgovej príhody. Zvýšené riziko sa zaznamenalo najmä u pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze alebo s lakunárnym infarktom pri vstupe do skúšania. U pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym infarktom v anamnéze je pomer rizík a prínosov 80 mg atorvastatínu nejasný a pred začatím liečby sa má starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečbu statínmi je nutné prerušiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú glukózu v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná diabetická liečba. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

Pomocná látka

ORVATEZ obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Atorvastatín, zložka lieku ORVATEZ, sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom transportných proteínov, napr. transportéru spätného vychytávania v pečeni OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú CYP3A4 alebo transportné proteíny, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám atorvastatínu a k zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa môže zvýšiť aj pri súbežnom podávaní lieku ORVATEZ s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolávať myopatiu, ako sú deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

ORVATEZ

Pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Účinky iných liekov na ORVATEZ

Ezetimib

Antacidá:Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Cholestyramín:Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + glukuronid ezetimibu) približne o 55 %. Prírastok zníženia cholesterolu lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania lieku ORVATEZ k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).

Cyklosporín:V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo osem pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/minna stabilnej dávke cyklosporínu, mala jednorazová 10 mg dávka ezetimibu za následok 3,4‑násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej hodnoty AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z iného skúšania, v ktorom pacienti dostávali ezetimib samotný (n = 17). V inom skúšaní pacient po transplantácii obličky so závažnou renálnou insuficienciou, ktorý dostával cyklosporín a viacero iných liekov, preukázal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi, ktorí dostávali ezetimib samotný. V dvojdobom skríženom skúšaní u dvanástich zdravých jedincov viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15 % (rozsah: 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolované skúšanie účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa nevykonalo. Keď sa začína podávať ORVATEZ počas liečby cyklosporínom,je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich ORVATEZ a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Fibráty: Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrácie celkového ezetimibu približne o 1,5‑násobok a približne o 1,7-násobok, v uvedenom poradí. Hoci sa tieto zvýšenia nepovažujú za klinicky významné, súbežné podávanie lieku ORVATEZ s fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Atorvastatín

Inhibítory CYP3A4:preukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a osobitné informácie nižšie). Ak je to možné, má sa predísť súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a pod.). V prípadoch, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov s liekom ORVATEZ, majú sa zvážiť nižšie úvodné a maximálne dávky lieku ORVATEZ a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi sa pozorovalo zvýšené riziko myopatie. Interakčné skúšania hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín neboli vykonané. O amiodaróne a verapamile je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a súbežné podávanie s liekom ORVATEZ môže viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínu. Pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 sa má preto zvážiť nižšia maximálna dávka lieku ORVATEZ a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta. Na začiatku užívania inhibítora alebo po úpravách dávky inhibítora sa odporúča náležité klinické sledovanie.

Induktory cytochrómu P450 3A4: Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť ku kolísavým zníženiam plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Z dôvodu duálneho mechanizmu interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A4 a inhibícia transportéru spätného vychytávania v pečeni OATP1B1) sa odporúča súbežné podávanie lieku ORVATEZ s rifampicínom v rovnakom čase, pretože oneskorené podanie atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je však známy a ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, u pacientov sa má starostlivo sledovať účinnosť.

Inhibítory transportných proteínov:Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov spätného vychytávania v pečeni na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky lieku ORVATEZ a klinické sledovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrovej: Užívanie samotných fibrátov je ojedinele spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu.

Ezetimib: Užívanie samotného ezetimibu je spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa preto môže zvýšiť pri súbežnom užívaní ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov.

Kolestipol:Pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom boli plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov znížené (o približne 25 %). Ak sa však atorvastatín a kolestipol podávali súbežne, účinky na hladinu lipidov boli väčšie, ako pri podávaní každého z liečiv osamote.

Kyselina fusidová:Interakčné skúšania s atorvastatínom a kyselinou fusidovou neboli vykonané. Tak ako pri ostatných statínoch, pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa počas skúseností po uvedení lieku na trh hlásili udalosti súvisiace so svalmi vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacientov je potrebné pozorne sledovať a môže byť vhodné dočasné vysadenie liečby liekom ORVATEZ.

Kolchicín:Hoci sa interakčné skúšania s atorvastatínom a kolchicínom nevykonali, pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolchicínu sa hlásili prípady myopatie a pri predpisovaní atorvastatínu s kolchicínom sa má postupovať s opatrnosťou.

Boceprevir: Pri podávaní s boceprevirom bola expozícia atorvastatínu zvýšená. Ak sa vyžaduje súbežné podávanie lieku ORVATEZ, má sa zvážiť začiatok podávania s najnižšou možnou dávkou lieku ORVATEZ so vzostupnou úpravou dávky na požadovaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti, bez prekročenia dennej dávky 10/20 mg. U pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú liek ORVATEZ, nesmie počas súbežného podávania s boceprevirom dávka lieku ORVATEZ prekročiť dennú dávku 10/20 mg.

Účinky lieku ORVATEZ na farmakokinetiku iných liekov

Ezetimib

V predklinických skúšaniach sa zistilo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liečivá. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liečivami, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulanciá:V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo dvanásť zdravých dospelých mužov, nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) významný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh sa však vyskytli hlásenia o zvýšení medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo k fluindiónu. Ak sa ORVATEZ pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, má sa primerane monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Atorvastatín

Digoxín: Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa koncentrácie digoxínu v rovnovážnom stave mierne zvýšili. Pacienti, ktorí užívajú digoxín, musia byť náležite sledovaní.

Perorálne kontraceptíva:súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnym kontraceptívom spôsobuje zvýšenia plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín:V klinickom skúšaní u pacientov dostávajúcich dlhodobú liečbu warfarínom spôsobilo súbežné podávanie atorvastatínu v dávke 80 mg denne s warfarínom malé zníženie protrombínového času o približne 1,7 sekúnd počas prvých 4 dní podávania dávky, ktoré sa upravilo na normálnu hodnotu v priebehu 15 dní liečby atorvastatínom. Hoci sa hlásili len veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií s antikoagulanciami, má sa pred začiatkom liečby liekom ORVATEZ a dostatočne často na začiatku liečby u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas, aby sa zaistilo, že nedôjde k žiadnej významnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávka lieku ORVATEZ zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba atorvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

Tabuľka 1

Účinok súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súbežne podávaný liek a dávkovací režim	Atorvastatín		ORVATEZ
	Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie#
500 mg tipranaviru BID/200 mg ritonaviru BID, 8 dní (14. až 21. deň)	40 mg v 1. deň, 10 mg v 20. deň	↑ 9,4-násobne	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s liekom ORVATEZ nevyhnutné, neprekračujte dávku 10/10 mg lieku ORVATEZ denne. Odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov.
cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg OD počas 28 dní	↑ 8,7-násobne
400 mg lopinaviru BID/100 mg ritonaviru BID, 14 dní	20 mg OD počas 4 dní	↑ 5,9-násobne	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s liekom ORVATEZ nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky lieku ORVATEZ. Pri dávkach lieku ORVATEZ prekračujúcich 10/20 mg sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov.
500 mg klaritromycínu BID, 9 dní	80 mg OD počas 8 dní	↑ 4,4-násobne
400 mg sachinaviru BID/300 mg ritonaviru BID od 5. - 7. dňa, zvýšené na 400 mg BID v 8. dni) 5. - 18. deň, 30 minút po podaní dávky atorvastatínu	40 mg OD počas 4 dní	↑ 3,9-násobne	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s liekom ORVATEZ nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky lieku ORVATEZ. Pri dávkach lieku ORVATEZ prekračujúcich 10/40 mg sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov.
300 mg darunaviru BID/ 100 mg ritonaviru BID, 9 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 3,3-násobne
200 mg itrakonazolu OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3-násobne
700 mg fosamprenaviru BID/100 mg ritonaviru BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,5-násobne
1 400 mg fosamprenaviru BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,3-násobne
1 250 mg nelfinaviru BID, 14 dní	10 mg OD počas 28 dní	↑ 1,7-násobne^	Žiadne osobitné odporúčanie.
Grapefruitový džús, 240 ml OD*	40 mg SD	↑ 37 %	Súbežná konzumácia veľkého množstva grapefruitového džúsu a lieku ORVATEZ sa neodporúča.
240 mg diltiazemu OD, 28 dní	40 mg SD	↑ 51 %	Po začatí podávania dávky alebo po úpravách dávky diltiazemu sa odporúča náležité klinické sledovanie týchto pacientov.
500 mg erytromycínu QID, 7 dní	10 mg SD	↑ 33 %^	Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické sledovanie týchto pacientov.
10 mg amlodipínu, jednorazová dávka	80 mg SD	↑ 18 %	Žiadne osobitné odporúčanie.
300 mg cimetidínu QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ menej ako 1 %^	Žiadne osobitné odporúčanie.
Suspenzia antacida obsahujúceho hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ 35 %^	Žiadne osobitné odporúčanie.
600 mg efavirenzu OD, 14 dní	10 mg počas 3 dní	↓ 41 %	Žiadne osobitné odporúčanie.
600 mg rifampicínu OD, 7 dní (podávaných v rovnakom čase)	40 mg SD	↑ 30 %	Ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, odporúča sa súbežné podanie lieku ORVATEZ s rifampicínom v rovnakom čase s klinickým sledovaním.
600 mg rifampicínu OD, 5 dní (podávaných oddelene)	40 mg SD	↓ 80 %
600 mg gemfibrozilu BID, 7 dní	40 mg SD	↑ 35 %	Neodporúča sa.
160 mg fenofibrátu OD, 7 dní	40 mg SD	↑ 3 %	Neodporúča sa.
800 mg bocepreviru TID, 7 dní	40 mg SD	↑ 2,3-násobne	Odporúča sa nižšia úvodná dávka a klinické sledovanie týchto pacientov. Dávka lieku ORVATEZ nemá prekročiť dennú dávku 10/20 mg počas súbežného podávania s boceprevirom.

^& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a samotným atorvastatínom (t. j. 1-násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmena predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (t. j. 0 % = žiadna zmena).

^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viacero zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4. Príjem jedného 240 ml pohára grapefruitového džúsu tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % aktívneho ortohydroxy metabolitu. Veľké množstvo grapefruitového džúsu (viac ako 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatínu a AUC liečiva (atorvastatín a metabolity) 2,5-násobne.

^ Ekvivalent aktivity celkového atorvastatínu.

Zvýšenie je vyznačené ako „↑“, zníženie ako „↓“.

OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID = štyrikrát denne.

Tabuľka 2

Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovací režim	Súbežne podávaný liek		ORVATEZ
	Liek/dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	0,25 mg digoxínu OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti, ktorí užívajú digoxín, musia byť náležite sledovaní.
40 mg OD počas 22 dní	Perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - 1 mg noretisterónu - 35 μg etinylestradiolu	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčanie.
80 mg OD počas 15 dní	* 600 mg fenazónu, SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčanie.
10 mg OD počas 4 dní	1 400 mg fosamprenaviru BID, 14 dní	↓ 27 %	Žiadne osobitné odporúčanie.

^& Údaje uvedené ako % zmena predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (t. j. 0 % = žiadna zmena).

* Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok atorvastatínu a fenazónu sa preukázal malý alebo žiadny detegovateľný účinok v klírense fenazónu.

Zvýšenie je vyznačené ako „↑“, zníženie ako „↓“.

OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať náležité antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.3).

Gravidita

Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

ORVATEZ

ORVATEZ je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití lieku ORVATEZ počas gravidity.

Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu u gravidných potkanov naznačilo, že v súvislosti s testovaným produktom došlo k nárastu zmien na kostre „znížená osifikácia segmentov hrudnej kosti“ v skupine s vysokou dávkou ezetimibu/atorvastatínu. Môže to súvisieť s pozorovaným znížením telesných hmotností plodov. U gravidných králikov sa pozoroval nízky výskyt deformácií kostry (zrastené segmenty hrudnej kosti, zrastené kaudálne stavce a asymetrická zmena segmentov hrudnej kosti).

Atorvastatín

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické skúšania s atorvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Skúšania na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Ezetimib

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity.

Laktácia

ORVATEZ je počas laktácie kontraindikovaný. Z dôvodu možnosti závažných nežiaducich reakcií nemajú ženy užívajúce liek ORVATEZ dojčiť svoje deti. V skúšaniach na potkanoch sa zistilo, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa účinné zložky lieku ORVATEZ vylučujú do ľudského mlieka. (Pozri časť 4.3.)

Fertilita

S liekom ORVATEZ sa nevykonali žiadne skúšania fertility.

Atorvastatín

V skúšaniach na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samičiek.

Ezetimib

Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov a samičiek potkana.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ORVATEZ má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa však má vziať do úvahy, že sa hlásil závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

ORVATEZ (alebo súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce lieku ORVATEZ) sa hodnotil z hľadiska bezpečnosti u viac ako 2 400 pacientov v 7 klinických skúšaniach.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (1/10); časté (1/100 až < 1/10); menej časté (1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

ORVATEZ
Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Infekcie a nákazy	chrípka	menej časté
Psychické poruchy	depresia, insomnia, porucha spánku	menej časté
Poruchy nervového systému	závrat, dysgeúzia, bolesť hlavy, parestézia	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	sínusová bradykardia	menej časté
Poruchy ciev	nával horúčavy	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka	časté
	nepríjemný pocit v bruchu, abdominálna dystenzia, bolesť brucha, bolesť v spodnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha, zápcha, dyspepsia, plynatosť, časté vyprázdňovanie čriev, gastritída, nauzea, nepríjemný pocit v žalúdku	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	akné, žihľavka	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia	časté
	artralgia, bolesť chrbta, svalová únava, svalové spazmy, svalová slabosť, bolesť v končatine	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, únava, celkový pocit choroby, edém	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie ALT a/alebo AST, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie kreatínkinázy (CK) v krvi, zvýšenie gamaglutamyltransferázy, zvýšenie pečeňových enzýmov, abnormálne výsledky funkcie pečene, zvýšenie telesnej hmotnosti	menej časté

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických skúšaniach bola incidencia klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3-násobok HHN, konsekutívne) 0,6 % u pacientov liečených liekom ORVATEZ. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa na východiskovú hodnotu spontánne alebo po prerušení liečby. (Pozri časť 4.4.)

Skúsenosti po uvedení lieku na trh a skúsenosti z ostatných klinických skúšaní

Pri používaní lieku ORVATEZ po jeho uvedení na trh alebo počas klinických skúšaní alebo pri používaní ezetimibu alebo atorvastatínu po ich uvedení na trh boli hlásené nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie:

Infekcie a nákazy: nazofaryngitída

Poruchy krvi a lymfatického systému: trombocytopénia

Poruchy imunitného systému:precitlivenosť vrátane anafylaxie, angioedému, vyrážky a žihľavky

Poruchy metabolizmu a výživy:znížená chuť do jedla, anorexia, hyperglykémia, hypoglykémia

Psychické poruchy:nočné mory

Poruchy nervového systému:hypoestézia, amnézia, periférna neuropatia

Poruchy oka:rozmazané videnie, porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu:tinnitus, strata sluchu

Poruchy ciev:hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:kašeľ, bolesť hltana a hrtana, epistaxa

Poruchy gastrointestinálneho traktu:pankreatitída, gastroezofageálna refluxná choroba, eruktácia, vracanie, sucho v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest:hepatitída, cholelitiáza, cholecystitída, cholestáza, zlyhanie pečene s fatálnym koncom alebo bez neho

Poruchy kože a podkožného tkaniva:alopécia, kožná vyrážka, pruritus, multiformný erytém, angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: myopatia/rabdomyolýza, bolesť krku, opuch kĺbov, myozitída, nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (IMNM)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: bolesť hrudníka, bolesť, periférny edém, pyrexia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:pozitívny výsledok na prítomnosť leukocytov v moči

Poranenia, otravy a komplikácie liečebného postupu:tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou

Nasledujúce nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• sexuálna dysfunkcia

• výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4)

• diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

ORVATEZ

V prípade predávkovania treba vykonať symptomatické a podporné opatrenia. Majú sa vykonať vyšetrenia funkcie pečene a sledovať sérové hladiny CK.

Ezetimib

V klinických skúšaniach bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým jedincom až po dobu 14 dní alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hyperlipidémiou až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania, väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita po jednorazových perorálnych dávkach 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov.

Atorvastatín

Z dôvodu značnej väzby atorvastatínu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Hypolipidemiká, inhibítory HMG CoA-reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA05

ORVATEZ (ezetimib/atorvastatín) je liek znižujúci lipidy, ktorý selektívne inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu.

Mechanizmus účinku

ORVATEZ

Plazmatický cholesterol pochádza z črevnej absorpcie a endogénnej syntézy. ORVATEZ obsahuje ezetimib a atorvastatín, dve látky znižujúce lipidy s komplementárnymi mechanizmami účinku. ORVATEZ znižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový-C), LDL-C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitných lipoproteínov (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) duálnou inhibíciou absorpcie a syntézy cholesterolu.

Ezetimib

Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimib je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statíny, sekvestranty žlčových kyselín [živice], deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanoly). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu. V dvojtýždňovom klinickom skúšaní u 18 pacientov s hypercholesterolémiou ezetimib inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonala séria predklinických skúšaní. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]-cholesterolu bez účinku na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Atorvastatín

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, enzým limitujúci rýchlosť zodpovedný za premenu 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a uvoľňované do plazmy k transportu do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované cez receptor s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptoru spojené s prospešnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-C u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na liečivá znižujúce lipidy.

V klinickom skúšaní sledujúcom odpoveď na liečbu v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu (30 % - 46 %), LDL-C (41 % - 61 %), apolipoproteínu B (34 % - 50 %) a triglyceridov (14 % - 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL‑C a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, non-familiárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým od inzulínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V kontrolovaných klinických skúšaniach ORVATEZ významne znížil celkový cholesterol, LDL-C, Apo B a TG a zvýšil HDL-C u pacientov s hypercholesterolémiou.

Primárna hypercholesterolémia

V placebom kontrolovanom skúšaní bolo 628 pacientov s hyperlipidémiou randomizovaných na užívanie placeba, ezetimibu (10 mg), atorvastatínu (10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg) alebo na súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce lieku ORVATEZ (10/10, 10/20, 10/40 a 10/80) až po dobu 12 týždňov.

Pacienti dostávajúci všetky dávky lieku ORVATEZ boli porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali všetky dávky atorvastatínu. ORVATEZ znížil celkový‑C, LDL‑C, Apo B, TG a non‑HDL‑C a zvýšil HDL-C významne viac ako atorvastatín osamote. (Pozri tabuľku 3.)

Tabuľka 3

Odpoveď na ORVATEZ u pacientov s primárnou hyperlipidémiou

(Priemerná^a % zmena oproti východiskovej hodnote bez liečby^bv 12. týždni)

^a Pri triglyceridoch medián % zmeny oproti východiskovej hodnote.

^b Východisková hodnota – bez liečby liekom znižujúcim lipidy.

^c ORVATEZ (10/10‑10/80 mg) v rámci združených dávok významne znížil celkový‑C, LDL‑C, Apo B, TG, non-HDL‑C a významne zvýšil hladinu HDL‑C v porovnaní so všetkými dávkami združeného atorvastatínu (10‑80 mg).

V kontrolovanom skúšaní TEMPO (Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia) dostávalo 184 pacientov s hladinou LDL-C  2,6 mmol/l a  4,1 mmol/l a so stredne závažným rizikom pre KCHS 20 mg atorvastatínu počas minimálne 4 týždňov pred randomizáciou. Pacienti, ktorí nemali hladinu LDL-C < 2,6 mmol/l, boli randomizovaní na užívanie buď súbežne podávaného ezetimibu a atorvastatínu (zodpovedajúce lieku ORVATEZ 10/20) alebo 40 mg atorvastatínu počas 6 týždňov.

ORVATEZ 10/20 bol významne účinnejší ako zdvojnásobenie dávky atorvastatínu na 40 mg v ďalšom znižovaní celkového-C (‑20 % oproti ‑7 %), LDL-C (‑31 % oproti ‑11 %), Apo B (‑21 % oproti ‑8 %) a non-HDL-C (‑27 % oproti ‑10 %). Výsledné hodnoty HDL-C a TG medzi týmito dvomi terapeutickými skupinami sa významne nelíšili. Zároveň významne viac pacientov užívajúcich ORVATEZ 10/20 dosiahlo LDL-C < 2,6 mmol/l v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali 40 mg atorvastatínu, 84 % oproti 49 %.

V kontrolovanom skúšaní EZ-PATH (Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients) dostávalo 556 pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom s hladinou LDL-C  1,8 mmol/l a  4,1 mmol/l 40 mg atorvastatínu počas minimálne 4 týždňov pred randomizáciou. Pacienti, ktorí nemali hladinu LDL-C < 1,8 mmol/l, boli randomizovaní na užívanie buď súbežne podávaného ezetimibu a atorvastatínu (zodpovedajúce lieku ORVATEZ 10/40) alebo 80 mg atorvastatínu počas 6 týždňov.

ORVATEZ 10/40 bol významne účinnejší ako zdvojnásobenie dávky atorvastatínu na 80 mg v ďalšom znižovaní celkového-C (‑17 % oproti ‑7 %), LDL-C (‑27 % oproti ‑11 %), Apo B (‑18 % oproti ‑8 %), TG (‑12 % oproti ‑6 %) a non-HDL-C (‑23 % oproti ‑9 %). Výsledné hodnoty HDL-C medzi týmito dvomi terapeutickými skupinami sa významne nelíšili. Zároveň významne viac pacientov užívajúcich ORVATEZ 10/40 dosiahlo LDL-C < 1,8 mmol/l v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali 80 mg atorvastatínu, 74 % oproti 32 %.

V placebom kontrolovanom 8-týždňovom skúšaní bolo 308 pacientov s hypercholesterolémiou užívajúcich atorvastatín a bez cieľovej hladiny LDL-C podľa národného vzdelávacieho programu o cholesterole (National Cholesterol Education Program, NCEP) (cieľová hladina LDL-C na základe východiskovej hladiny LDL-C a stavu rizika KCHS) randomizovaných na užívanie buď 10 mg ezetimibu, alebo placeba navyše k ich prebiehajúcej liečbe atorvastatínom.

Medzi pacientmi bez cieľovej hladiny LDL-C na začiatku (~83 %), významne viac pacientov užívajúcich ezetimib súbežne podávaný s atorvastatínom dosiahlo svoju cieľovú hodnotu LDL‑C v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo súbežne podávané s atorvastatínom, 67 % oproti 19 %.Ezetimib pridaný k liečbe atorvastatínom znížil LDL‑C významne viac ako placebo pridané k liečbe atorvastatínom, 25 % oproti 4 %. Ezetimib pridaný k liečbe atorvastatínom tiež významne znížil celkový‑C, Apo B a TG v porovnaní s placebom pridaným k liečbe atorvastatínom.

V kontrolovanom 12-týždňovom skúšaní s 2 fázami bolo 1 539 pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom s hladinou LDL-C medzi 2,6 a 4,1 mmol/l užívajúcich 10 mg atorvastatínu denne randomizovaných na užívanie: 20 mg atorvastatínu, 10 mg rosuvastatínu alebo ORVATEZ 10/10. Po 6 týždňoch liečby (fáza I) boli pacienti užívajúci 20 mg atorvastatínu, ktorí nedosiahli hladinu LDL-C < 2,6 mmol/l, prestavení buď na 40 mg atorvastatínu, alebo na ORVATEZ 10/20 počas 6 týždňov (fáza II) a podobní pacienti užívajúci 10 mg rosuvastatínu počas fázy I boli prestavení buď na 20 mg rosuvastatínu, alebo na ORVATEZ 10/20. Zníženia LDL-C a porovnania medzi skupinou s liekom ORVATEZ a inými skúmanými liečebnými skupinami sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Odpoveď na ORVATEZ* u vysoko rizikových pacientov s hladinou LDL-C medzi 2,6 a 4,1 mmol/l užívajúcich na začiatku 10 mg atorvastatínu denne

Liečba	N	Zmena oproti východiskovej hodnote vyjadrená v percentách†
		Celkový-C	LDL-C	Apo B	TG‡	HDL-C	Non-HDL-C
Fáza I Zmena z 10 mg atorvastatínu
ORVATEZ 10/10	120	-13,5	-22,2	-11,3	-6,0	+0,6	-18,3
20 mg atorvastatínu	480	-6,4§	-9,5§	-6,0¶	-3,9	-1,1	-8,1§
10 mg rosuvastatínu	939	-7,7§	-13,0§	-6,9#	-1,1	+1,1	-10,6§
Fáza II Zmena z 20 mg atorvastatínu
ORVATEZ 10/20	124	-10,7	-17,4	-9,8	-5,9	+0,7	-15,1
40 mg atorvastatínu	124	-3,8 Þ	-6,9 Þ	-5,4	-3,1	+1,7	-5,8 Þ
Zmena z 10 mg rosuvastatínu
ORVATEZ 10/20	231	-11,8	-17,1	-11,9	-10,2	+0,1	-16,2
20 mg rosuvastatínu	205	-4,5Þ	-7,5 Þ	-4,1Þ	-3,2ß	+0,8	-6,4 Þ

* Súbežne podávaný ezetimib a atorvastatín zodpovedajúci lieku ORVATEZ 10/10 alebo ORVATEZ 10/20.

^† M-odhady (na základe metódy podľa Hubera; 95 % IS a hodnota p sa získali z dosadenia robustného modelu regresie s podmienkami pre liečbu a východiskový stav)

^‡ Geometrický priemer percentuálnej zmeny hladiny TG od východiskového stavu bol vypočítaný na základe spätnej premeny pomocou umocnenia modelových priemerov najmenších štvorcov (least square, LS) a vyjadrený (geometrický priemer – 1) ako násobok 100

^§p < 0,001 oproti ORVATEZ 10/10

^¶p < 0,01 oproti ORVATEZ 10/10

^#p < 0,05 oproti ORVATEZ 10/10

^Þp < 0,001 oproti ORVATEZ 10/20

^ßp < 0,05 oproti ORVATEZ 10/20

Tabuľka 4 neobsahuje údaje porovnávajúce účinky lieku ORVATEZ 10/10 alebo 10/20 s dávkami vyššími ako 40 mg atorvastatínu alebo 20 mg rosuvastatínu.

V placebom kontrolovanom skúšaní MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) boli pacienti s akútnym koronárnym syndrómom (IM bez Q-vlny alebo nestabilná angína) randomizovaní na užívanie atorvastatínu v dávke 80 mg/deň (n = 1 538) alebo placeba (n = 1 548). Liečba sa začala počas akútnej fázy po hospitalizácii a trvala 16 týždňov. Atorvastatín v dávke 80 mg/deň poskytol 16 % (p = 0,048) zníženie rizika kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa: úmrtie z akejkoľvek príčiny, IM bez fatálneho konca, resuscitovaná zástava srdca alebo angína pektoris s dôkazom ischémie myokardu vyžadujúcej hospitalizáciu.Bolo to spôsobené najmä 26 % znížením opätovných hospitalizácií pre angínu pektoris s dôkazom ischémie myokardu (p = 0,018).

ORVATEZ obsahuje atorvastatín. V placebom kontrolovanom skúšaní ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) sa hodnotil účinok 10 mg atorvastatínu na KCHS s fatálnym koncom alebo bez neho u 10 305 pacientov s hypertenziou vo veku 40 - 80 rokov s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l a s minimálne tromi kardiovaskulárnymi rizikovým faktormi. Pacienti boli sledovaní počas mediánu dĺžky trvania 3,3 rokov. 10 mg atorvastatínu významne (p < 0,001) znížilo relatívne riziko: KCHS s fatálnym koncom plus IM bez fatálneho konca o 36 % (zníženie absolútneho rizika = 1,1 %); celkových kardiovaskulárnych udalostí a revaskularizačných výkonov o 20 % (zníženie absolútneho rizika = 1,9 %) a celkových koronárnych príhod o 29 % (zníženie absolútneho rizika = 1,4 %).

V placebom kontrolovanom skúšaní CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) sa hodnotil účinok 10 mg atorvastatínu na cieľové ukazovatele kardiovaskulárneho ochorenia (KVO) u 2 838 pacientov vo veku 40 - 75 rokov s diabetes mellitus 2. typu, jedným alebo viacerými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, LDL ≤ 4,1 mmol/l a TG ≤ 6,8 mmol/l. Pacienti boli sledovaní počas mediánu dĺžky trvania 3,9 rokov. 10 mg atorvastatínu významne (p < 0,05) znížilo: mieru výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod o 37 % (zníženie absolútneho rizika = 3,2 %); riziko cievnej mozgovej príhody o 48 % (zníženie absolútneho rizika = 1,3 %) a riziko IM o 42 % (zníženie absolútneho rizika = 1,9 %).

Prospešný vplyv lieku ORVATEZ alebo ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Dvojito zaslepené, randomizované, 12-týždňové skúšanie sa uskutočnilo u pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH. Analyzovali sa údaje podskupiny pacientov (n = 36), ktorí dostávali pri vstupe do skúšania atorvastatín 40 mg. Zvýšenie dávky atorvastatínu zo 40 na 80 mg (n = 12) spôsobilo zníženie LDL‑C o 2 % od východiskovej hodnoty pri užívaní 40 mg atorvastatínu. Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce lieku ORVATEZ (10/40 a 10/80 spoločne, n = 24), spôsobilo zníženie LDL‑C o 19 % od východiskového stavu pri užívaní 40 mg atorvastatínu. U týchto pacientov spôsobilo súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce lieku ORVATEZ (10/80, n = 12) zníženie LDL‑C o 25 % od východiskového stavu pri užívaní 40 mg atorvastatínu.

Po dokončení 12-týždňového skúšania boli vhodní pacienti (n = 35), ktorí dostávali 40 mg atorvastatínu na začiatku, priradení na súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce lieku ORVATEZ 10/40 až na ďalších 24 mesiacov. Po minimálne 4 týždňoch liečby sa dávka atorvastatínu mohla zdvojnásobiť na maximálnu dávku 80 mg. Na konci 24. mesiaca vyvolal liek ORVATEZ (10/40 a 10/80 spoločne) zníženie LDL-C, ktoré bolo totožné so znížením pozorovaným v 12-týždňovom skúšaní.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre liek ORVATEZ vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe hypercholesterolémie a zmiešanej hyperlipidémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

ORVATEZ

Preukázalo sa, že ORVATEZ je bioekvivalentný so súbežne podávanými zodpovedajúcimi dávkami tabliet ezetimibu a atorvastatínu.

Absorpcia

ORVATEZ

Účinky jedla s vysokým obsahom tukov na farmakokinetiku ezetimibu a atorvastatínu pri podávaní vo forme tabliet lieku ORVATEZ sú porovnateľné s účinkami, ktoré sa vyskytujú pri jednotlivých tabletách.

Ezetimib

Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) ezetimib-glukuronidu sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny a ezetimibu za 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nemožno stanoviť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných na injekciu.

Súbežné podanie jedla (jedál s vysokým obsahom tukov alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného vo forme 10 mg tabliet.

Atorvastatín

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť atorvastatínu vo forme filmom obalených tabliet v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 %. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje pre-systémovému klírensu v sliznici gastrointestinálneho traktu a/alebo metabolizmu pri prvom prechode pečeňou.

Distribúcia

Ezetimib

99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na proteíny ľudskej plazmy.

Atorvastatín

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Približne ≥ 98 % atorvastatínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Ezetimib

Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni konjugáciou na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné, od liečiva odvodené látky detegované v plazme, pričom ezetimib tvoril 10 až 20 % a ezetimib-glukuronid 80 až 90 % celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dôkazom významnej enterohepatálnej cirkulácie. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Atorvastatín

Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 na orto- a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. Inhibícia HMG-CoA reduktázy prostredníctvom orto- a parahydroxylovaných metabolitov in vitroje ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Ezetimib

Po perorálnom podaní ezetimibu značeného ¹⁴C (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa izolovalo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách neboli v plazme detegovateľné hladiny rádioaktivity.

Atorvastatín

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po metabolizme v pečeni a/alebo mimo pečene. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal významnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerný plazmatický polčas eliminácie atorvastatínu je u ľudí približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je približne 20 až 30 hodín pre prispievanie aktívnych metabolitov.

Pediatrická populácia

Ezetimib

Absorpcia a metabolizmus ezetimibu u detí a dospievajúcich (10 až 18 rokov) sú podobné ako u dospelých. Vychádzajúc z celkového ezetimibu, medzi dospievajúcimi a dospelými nie sú žiadne farmakokinetické rozdiely. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu vo veku < 10 rokov nie sú k dispozícii. Klinické skúsenosti u pediatrických a dospievajúcich pacientov (vo veku 9 až 17 rokov) boli obmedzené na pacientov s HoFH alebo sitosterolémiou.

Atorvastatín

V otvorenom, 8 týždňov trvajúcom skúšaní sa detskí a dospievajúci pacienti (vo veku 6 - 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu 2 (N = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l liečili dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg alebo 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou významnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u detských a dospievajúcich pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy LDL-C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.

Staršie osoby

Ezetimib

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších pacientov ( 65 rokov) približne 2-násobne vyššie ako u mladých pacientov (18 až 45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladších jedincov liečených ezetimibom porovnateľné.

Atorvastatín

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších jedincov ako u mladých dospelých, pričom účinky na hladinu lipidov boli porovnateľné s účinkami, ktoré sa pozorovali v populáciách mladších pacientov.

Porucha funkcie pečene

Ezetimib

Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7-násobne u pacientov s miernou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami. V 14-dňovom skúšaní opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne závažnou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) bola priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšená približne 4-násobne v 1. a 14. deň v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou insuficienciou pečene nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou (Childovo-Pughovo skóre > 9) hepatálnou insuficienciou sa ezetimib u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).

Atorvastatín

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (približne 16-násobne C_maxa približne 11-násobne AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre B).

Porucha funkcie obličiek

Ezetimib

Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n = 8; priemerný CrCl  30 ml/min/1,73 m²) sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,5-násobne v porovnaní so zdravými jedincami (n = 9).

Ďalší pacient v tomto skúšaní (po transplantácii obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu.

Atorvastatín

Ochorenie obličiek nemá žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Pohlavie

Ezetimib

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne o 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených ezetimibom porovnateľné.

Atorvastatín

Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššia C_maxa o 10 % nižšia AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky významné rozdiely v účinkoch na lipidy medzi mužmi a ženami.

Polymorfizmus SLOC1B1

Atorvastatín

Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu v pečeni sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktorá môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne pre OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4 násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) v porovnaní s jedincami bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možná geneticky podmienená porucha vychytávania atorvastatínu v pečeni. Možné dôsledky na účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

ORVATEZ

V trojmesačných skúšaniach súbežného podávania ezetimibu a atorvastatínu u potkanov a psov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené so statínmi. Histopatologické nálezy podobné statínom boli obmedzené na pečeň. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako účinky pozorované počas liečby samotnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a/alebo farmakodynamickým interakciám po súbežnom podaní.

Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu u gravidných potkanov naznačilo, že v súvislosti s testovaným produktom došlo k nárastu zmien na kostre „znížená osifikácia segmentov hrudnej kosti“ v skupine s vysokou dávkou (1 000/108,6 mg/kg) ezetimibu/atorvastatínu. Môže to súvisieť s pozorovaným znížením telesných hmotností plodov. U gravidných králikov sa pozoroval nízky výskyt deformácií kostry (zrastené segmenty hrudnej kosti, zrastené kaudálne stavce a asymetrická zmena segmentov hrudnej kosti).

V sérii in vivoa in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne s atorvastatínom nemal žiadny genotoxický potenciál.

Ezetimib

Skúšania chronickej toxicity ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadne cieľové orgány pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-násobne. V jednoročnom skúšaní na psoch, ktorým sa podávali dávky do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity spojené s terapeutickým užívaním ezetimibu nemožno vylúčiť.

Dlhodobé testy karcinogenicity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ani sa nezistilo, že by bol teratogénny u potkanov alebo králikov a nemal vplyv ani na prenatálny a postnatálny vývoj. Ezetimib prechádzal cez placentárnu bariéru u gravidných potkanov a králikov, ktorým boli podané viacnásobné dávky 1 000 mg/kg/deň.

Atorvastatín

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v sérii 4 testov in vitroa v 1 skúškein vivo. Nezistilo sa, že by bol atorvastatín karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 – 11-násobku AUC_{0-24 hod}dosiahnutej u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali vznik hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc. Z experimentálnych skúšaní u zvierat existuje dôkaz, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. Atorvastatín nemal u potkanov, králikov a psov žiadne účinky na fertilitu a nebol teratogénny, avšak pri maternotoxických dávkach sa pozorovala fetálna toxicita u potkanov a králikov. Počas expozície matiek vysokým dávkam atorvastatínu bol spomalený vývin mláďat potkana a znížilo sa postnatálne prežívanie. U potkanov existuje dôkaz o prestupe placentou. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do mlieka u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Vrstva ezetimibu

Sodná soľ kroskarmelózy

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Mikrokryštalická celulóza

Povidón

Nátriumlaurylsulfát

Vrstva atorvastatínu

Mikrokryštalická celulóza

Monohydrát laktózy

Hydroxypropylcelulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Polysorbát 80

Uhličitan vápenatý

Magnéziumstearát

Bezvodý koloidný oxid kremičitý

Filmový obal

Hypromelóza

Makrogol8000

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred kyslíkom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

ORVATEZ 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mga 10 mg/80 mg

Balenia po 10, 30, 90, a 100 filmom obalených tabliet v dusíkom plnených blistroch hliník/hliník (oPA-Al-PVC dutinka s hliníkovým viečkom).

Balenia po 30 x 1 a 45 x 1 filmom obalená tableta v dusíkom plnených blistroch hliník/hliník (oPA-Al-PVC dutinka s hliníkovým viečkom) umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

ORVATEZ 10 mg/10 mg: 31/0349/14-S

ORVATEZ 10 mg/20 mg: 31/0350/14-S

ORVATEZ 10 mg/40 mg: 31/0351/14-S

ORVATEZ 10 mg/80 mg: 31/0352/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. október 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015