Príloha č. 3 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/05441-Z1A

Písomná informácia pre používateľa

Osteodon 4 mg/5 ml

infúzny koncentrát

Kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Osteodon 4 mg/5 ml a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako použijete Osteodon 4 mg/5 ml

3. Ako používať Osteodon 4 mg/5 ml

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Osteodon 4 mg/5 ml

6. Obsah balenia a ďalšieinformácie

1. Čo je Osteodon4 mg/5 ml a na čo sa používa

Liečivo v Osteodone 4 mg/5 ml je kyselina zoledrónová, ktorá patrí do skupiny látok nazývanej bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Používa sa na:

• Predchádzanie komplikácií v kostiach, napr. zlomenín, u dospelých pacientov

s metastázami vkostiach (šírením rakoviny z prvotného miesta výskytu do kostí).

• Zníženie množstva vápnika v krvi dospelých pacientov, keď prítomnosť nádoru spôsobí jeho prílišný vzostup. Nádory môžu zrýchliť normálnu prestavbu kosti tak, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kostí. Tento stav sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijeteOsteodon 4 mg/5 ml

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dá váš lekár.

Lekár vám vyšetrí krv pred začatím liečby Osteodonom 4 mg/5 ml a pravidelne si bude overovať, aká je vaša odpoveď na liečbu.

Nepoužívajte Osteodon 4 mg/5 ml:

ak dojčíte,

ak ste alergický na kyselinu zoledrónovú, iné bisfosfonáty (skupina látok, do ktorejpatrí kyselina zoledrónová) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia:

Predtým, ako začnete používať Osteodon 4 mg/5 ml, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Informujte svojho lekára predtým než začnete používať Osteodon 4 mg/5 ml:

• keď máte alebo ste mali ťažkosti s obličkami,

keď máte alebo ste mali bolesti, opuch alebo zníženú citlivosť čeľuste, pocit ťažoby v čeľusti alebosa vám uvoľnil zub,

• keď ste na zubnom ošetrení alebo máte podstúpiť stomatochirurgický zákrok, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že užívate kyselinu zoledrónovú.

Deti a dospievajúci

Používanie Osteodonu4 mg/5 ml sa neodporúča u dospievajúcich a detí vo veku menej ako 18 rokov.

Pacienti vo veku 65 rokov a starší

Osteodon4 mg/5 ml je možné podať ľuďom vo veku 65 rokov a starším. Nedokázalo sa, že by boli potrebné osobitné bezpečnostné opatrenia.

Iné liekya Osteodon 4 mg/5 ml

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, či užívate aj:

kombinácia s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že hladina vápnika v krvi sa príliš zníži.

postihnuté kosti)alebo akékoľvek iné lieky, ktoré môžu poškodiť obličky.

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť

Nemali by ste používať Osteodon 4 mg/5 ml, keď ste tehotná. Upozornite vášho lekára, ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná.

Osteodon 4 mg/5 ml nesmiete užívať, keď dojčíte.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri užívaní kyseliny zoledrónovej sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady letargie a ospalosti. Preto buďte opatrný pri vedení vozidiel, obsluhe strojov alebo vykonávaní iných činností, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť.

3. Ako používať Osteodon 4 mg/5 ml

pomôže zabrániť dehydratácii.

lekárnik.

• Osteodon 4 mg/5 ml obsahuje manitol, citrónan sodný a vodu na injekciu.

Koľko Osteodonu4 mg/5 ml sa podáva

závažné sú vaše ťažkosti s obličkami.

Ako sa podáva Osteodon 4 mg/5 ml

Kyselina zoledrónová sa podáva do žily ako infúzia, ktorá má trvať najmenej 15 minút a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou hadičkou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je dostatočne vysoká, sa predpíšu aj doplnky vápnika avitamínu D, ktoré sa majú užívať každý deň.

Ako často sa podáva Osteodon 4 mg/5 ml

vkostiach, dostanete jednu infúziu Osteodonu4 mg/5 ml každé tri až štyri týždne.

okolností lenjednu infúziu Osteodonu 4 mg/5 ml.

Ak použijete viac Osteodonu 4 mg/5 ml, ako máte

Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, váš lekár vás musí starostlivo sledovať. Dôvodom je možný vznik porúch sérových elektrolytov (napr. abnormálne hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo zmeny funkcie obličiek vrátane závažného poškodenia obličiek. Ak sa vám hladina vápnika príliš zníži, možno sa vám bude musieť podať doplnkový vápnik infúziou.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najčastejšie vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a pravdepodobne po krátkom čase vymiznú.

Častosť výskytu možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je dohodou definovaná nasledovne:

• veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 užívateľov

• časté: postihujú 1 až 10 zo 100 užívateľov

• menej časté: postihujú 1 až 10 z 1 000 užívateľov

• zriedkavé: postihujú 1 až 10 z 10 000 užívateľov

• veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 užívateľov

• neznáme: častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov.

Ihneď povedzte lekárovi o nasledujúcich závažných vedľajších účinkoch:

Časté:

prostredníctvom určitých osobitných krvných testov).

Menej časté:

alebo pocitťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia

kosti v čeľusti (osteonekrózy). Ak sa u vás vyskytnú takéto príznaky, okamžite o tom

povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi.

dostávali kyselinu zoledrónovú proti postmenopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je

jasné, či kyselina zoledrónová spôsobuje tento nepravidelný srdcový rytmus, ak sa však po

podaní kyseliny zoledrónovej u vás vyskytnú takéto prejavy, oznámte to svojmu lekárovi.

• Závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Čo najskôr ako je možné povedzte lekárovi o nasledujúcich vedľajších účinkoch:

Veľmi časté:

• Nízka hladina fosfátu v krvi.

Časté:

• Bolesť hlavy a príznaky podobné chrípke, ktoré zahŕňajú horúčku, únavu, slabosť,

ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nie je potrebná

osobitná liečba a príznaky zakrátko vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch).

• Žalúdočné a črevné ťažkosti ako je nutkanie na vracanie a vracanie, ako aj strata chuti do

jedenia.

• Zápal spojiviek.

• Nízky počet červených krviniek (anémia).

Menej časté:

• Reakcie z precitlivenosti.

• Nízky tlak krvi.

• Bolesť na hrudi.

• Kožné reakcie (sčervenanie a opuch) v mieste podania infúzie, vyrážky, svrbenie.

• Vysoký tlak krvi, dýchavičnosť, závraty, poruchy spánku, pocit brnenia alebo strata

citlivosti vrukách alebo chodidlách, hnačka.

• Nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

• Nízke hladiny horčíka a draslíka v krvi. Váš lekár to bude sledovať a urobí potrebné

opatrenia.

• Ospalosť.

• Slzenie očí, citlivosť očí na svetlo.

• Náhly pocit chladu spojený s mdlobou, ochabnutosťou alebo kolapsom.

• Ťažkosti s dýchaním spojené so sipotom alebo kašľom.

• Žihľavka.

Zriedkavé:

• Pomalý tep srdca.

• Zmätenosť.

• Zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov,

ktorí sadlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo

nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to

môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

Veľmi zriedkavé:

• Mdloby spôsobené nízkym tlakom krvi.

• Silná, príležitostne ochromujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov.

• Bolestivé sčervenanie a/alebo opuch oka.

Hlásenie vedľajšíchúčinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťťe sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Osteodon 4 mg/5 ml

Váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik vedia, ako sa má Osteodon 4 mg/5 ml správne uchovávať (pozri časť 6).

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Osteodon4 mg/5 ml obsahuje

• Liečivo je kyselina zoledrónová. Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny

zoledrónovej, čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

• Ďalšie zložky sú: manitol, citrónan sodný, voda na injekciu.

Ako vyzerá Osteodon4 mg/5 ml a obsah balenia

Osteodon 4 mg/5 ml sa dodáva ako tekutý koncentrát v injekčnej liekovke. Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Každé balenie obsahuje injekčnú liekovku s koncentrátom.

Osteodon 4 mg/5 ml sa dodáva v balení,, ktoré obsahuje 1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Hikma Farmacêutica (Portugalsko), S.A.

Estrada do Rio da Mó 8, 8A e 8B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT, Portugalsko

Tel.: +351 219608410

Fax: +351 219615102

e-mail: geral@hikma.pt

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko: Zoledronsäure Hikma 4 mg/5 ml Konzentrat Zur Herstellung einer

Infusionslösung

Nemecko: Ribometa 4 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Taliansko: Acido Zoledronico Hikma 4 mg/5 ml

Portugalsko: Ácido Zoledrónico Hikma 4 mg/5 ml

Slovenská republika: Osteodon 4 mg/5 ml

Holandsko: Zoledroninezuur Hikma 4 mg/5ml

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 10/2014.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Osteodon 4 mg/5 ml

infúzny koncentrát

Kyselina zoledrónová

Ako pripraviť a podať Osteodon 4 mg/5 ml

• Na prípravu infúzneho roztoku, ktorý obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, najprv zrieďte

koncentrátOsteodonu 4 mg/5 ml (5,0 ml) pomocou 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik alebo iné dvojmocné katióny. Ak je potrebná nižšia dávka kyseliny zoledrónovej, najprv odoberte príslušný objem, ako je to uvedené nižšie, a potom ho ďalej zrieďte 100 ml infúzneho roztoku. Aby sa zabránilo prípadným inkompatibilitám, infúzny roztok použitý na riedenie musí byť buď 0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy.

Nemiešajte infúzny koncentrát Osteodonu 4 mg/5 ml s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napríklad Ringerovým roztokom s laktátom.

Pokyny na prípravu znížených dávok Osteodonu 4 mg/5 ml:

Odoberte príslušný objem tekutého koncentrátu nasledovným spôsobom:

• 4,4 ml na dávku 3,5 mg

• 4,1 ml na dávku 3,3 mg

• 3,8 ml na dávku 3,0 mg

• Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len

číry, bezfarbený roztok bez cudzorodých častíc. Počas prípravy infúzie sa musia

dodržiavať aseptické postupy.

• Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa

nepoužijeokamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania pred

použitím, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C. Schladený roztok má

pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

• Roztok, ktorý obsahuje kyselinu zoledrónovú sa podáva osobitnou infúznou súpravou ako

jednorazováintravenózna infúzia trvajúca 15 minút. Stav hydratácie pacientov je nutné

zistiť pred aj po podaní kyseliny zoledrónovej, aby sa zabezpečilo, že sú primerane hydratovaní.

• Sledovania s niekoľkými druhmi infúznych hadičiek z polyvinylchloridu, polyetylénu a

polypropylénu neukázali žiadne inkompatibility s kyselinou zoledrónovou.

• Pretože nie sú dostupné údaje o kompatibilite kyseliny zoledrónovej s inými intravenózne

podávanými látkami,Osteodon 4 mg/5 ml sa nesmie miešať s inými liekmi/látkami a vždy sa má podávať osobitnou infúznou súpravou.

Ako uchovávať Osteodon 4 mg/5 ml

• Uchovávajte Osteodon 4 mg/5 ml mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte Osteodon 4 mg/5 ml po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

• Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nariedený infúzny roztok Osteodonu 4 mg/5 ml sa má použiť okamžite, aby sa zabránilo

jeho mikrobiálnej kontaminácii.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.:2013/06253-Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.:2013/05441-Z1A

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOVLIEKU

Osteodon 4 mg/5 ml,

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNEAKVANTITATÍVNEZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej), čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,8 mg kyseliny zoledrónovej ako monohydrát.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁFORMA

Infúzny koncentrát

Číry a bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉÚDAJE

4.1 Terapeutickéindikácie

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom (patologické zlomeniny, kompresia miechy, rádioterapia alebo chirurgický zákrok na kosti, alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom) u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách.

Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

4.2 Dávkovaniea spôsobpodávania

Osteodon 4 mg/5 mlmôžu predpisovať a podávať pacientom len zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s intravenóznym podávaním bisfosfonátov.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách.

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách je 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má tiež perorálne podávať doplnok 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s metastázami v kostiach sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2-3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa albumínu ≥ 12,0 mg/dl alebo

3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Porucha funkcie obličiek

TIH:

O liečbe kyselinou zoledrónovou u pacientov s TIH, ktorí majú aj ťažkú poruchu funkcie obličiek, sa má uvažovať len po vyhodnotení rizík a prospešnosti liečby. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 400 µmol/l alebo > 4,5 mg/dl. Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s TIH s kreatinínom v sére < 400 µmol/l alebo < 4,5 mg/dl (pozri časť 4.4).

Prevenciapríhodsúvisiacichsoskeletomupacientovs postihnutím kostí pri pokročilých malignitách:

Pri začatí liečby Osteodonom 4 mg/5 ml u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými léziami kostí pri solídnych nádoroch sa majú stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Použitie Osteodonu 4 mg/5 ml sa neodporúča u pacientov, ktorí majú pred začatím liečby ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr < 30 ml/min. Z klinických skúšaní kyseliny zoledrónovej boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 265 µmol/l alebo > 3,0 mg/dl.

U pacientov s metastázami v kostiach, ktorí majú pred začatím liečby mierne až stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr 30–60 ml/min, sa odporúča nasledujúca dávka Osteodonu 4 mg/5 ml(pozri tiež časť 4.4):

Východiskový klírens kreatinínu (ml/min)	Odporúčaná dávka kyseliny zoledrónovej*
> 60	4,0 mg
50–60	3,5 mg*
40–49	3,3 mg*
30–39	3,0 mg*

*DávkysavypočítalizapredpokladucieľovejAUC0,66 (mg•hod/l)(CLcr=75ml/min).Očakávasa, žezníženýmidávkamisau pacientovspoškodenímfunkcieobličiekdosiahnerovnakáAUC,akása pozorujeupacientovsklírensomkreatinínu75ml/min.

Po začatí liečby sa má stanoviť kreatinín v sére pred každou dávkou Osteodonu 4 mg/5 ml a liek sa nemá podať, ak sa zhoršila funkcia obličiek. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo ako:

- Zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 µmol/l u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (< 1,4 mg/dl alebo < 124 µmol/l);

- Zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 µmol/l u pacientov s abnormálnou východiskovou hodnotou kreatinínu (> 1,4 mg/dl alebo > 124 µmol/l).

V klinických skúšaniach sa pokračovalo v liečbe kyselinou zoledrónovou, len ak sa hladina kreatinínu vrátila do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou (pozri časť 4.4). V liečbe Osteodonom 4 mg/5 ml sa má pokračovať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 rok až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.4 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Osteodon 4 mg/5 ml, 4 mginfúzneho koncentrátu ďalej zriedeného v 100 ml (pozri časť 6.6), sa má podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca najmenej 15 minút.

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky

Osteodonu 4 mg/5 ml(pozri časť „Dávkovanie” vyššie a časť 6.3).

Pokyny na prípravu znížených dávok kyseliny zoledrónovej

Podľa potreby odoberte príslušný objem koncentrátu nasledovne:

- 4,4 ml na dávku 3,5 mg

- 4,1 ml na dávku 3,3 mg

- 3,8 ml na dávku 3,0 mg

Odobraté množstvo koncentrátu sa musí ďalej zriediť 100 ml sterilného 9 mg/ml roztoku chloridu sodného alebo 50 mg/ml roztoku glukózy. Dávka sa musí podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca najmenej 15 minút.

Rekonštituovaný roztok Osteodonu 4 mg/5 mlsa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacienti musia byť trvale dostatočne hydratovaní pred podaním Osteodonu 4 mg/5 ml a po ňom.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

v časti 6.1.

• Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitnéupozorneniaa opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pred podaním Osteodonu 4 mg/5 ml je nutné pacientov vyšetriť, aby sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácie.

Po začatí liečby Osteodonom 4 mg/5 ml sa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.

Pacienti, ktorí sa liečia kyselinou zoledrónovou, sa nemajú súčasne liečiť aj iným liekom obsahujúcim kyselinu zoledrónovú alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Insuficiencia obličiek

Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť, či prípadná prospešnosť liečby Osteodonom 4 mg/5 mlje väčšia ako jej možné riziko.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2–3 mesiace.

V súvislosti s kyselinou zoledrónovou sa zaznamenali poruchy funkcie obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúce poškodenie funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyseliny zoledrónovej a iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom, aj keď zriedkavejšie.

Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou Osteodonu 4 mg/5 ml. Pri začatí liečby pacientov s metastázami v kostiach s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. Pacientom, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa Osteodon 4 mg/5 ml nemá podať. Osteodon 4 mg/5 mlsa má znovu podať len vtedy, keď sa ich kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou. Liečba kyselinou zoledrónovou sa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Vzhľadom na prípadný účinok bisfosfonátov vrátane kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére ≥ 400 µmol/l alebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ≥ 265 µmol/l alebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), použitie kyseliny zoledrónovej u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča.

Insuficiencia pečene

Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONJ) sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela so stomatoligickými zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

U pacientovsosprievodnýmirizikovýmifaktormi(napr.rakovinou,chemoterapiou, kortikosteroidmi,nedostatočnouhygienouústnejdutiny) sa má pred liečbou bisfosfonátmizvážiť stomatologické vyšetrenie spolu s náležitým preventívnym ošetrením.

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych stomatologických zákrokov. Stomatologický chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby bisfosfonátmi vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú stomatologické zákroky. Klinické posúdenie ošetrujúceho lekára založené na vyhodnotení individuálneho pomeru prínosu a rizika má byť určujúce pri plánovaní liečby každého pacienta.

Bolesť svalov a kostí

Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť u pacientov užívajúcich bisfosfonáty. Takéto hlásenia však neboli časté.

Táto skupina liekov obsahuje Osteodon 4 mg/5 ml(kyselinu zoledrónovú). Čas do nástupu symptómov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podal rovnaký liek alebo iný bisfosfonát.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylické rozšírenie. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Pomocné látky so známym účinkom:

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke (5 ml), t.j. v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekovéa inéinterakcie

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súčasne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitro neviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa žiadne formálne klinické interakčné štúdie. Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu dobu, ako sa požaduje. Pri použití kyseliny zoledrónovej súčasne s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa musí venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri podaní kyseliny zoledrónovej v kombinácii s talidomidom.

Prípady osteonekrózyčeľuste boli hlásené u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou súbežne s liekmi s antiangiogénnym účinkom.

4.6 Fertilita,graviditaa laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie s použitím kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Osteodon 4 mg/5 mlsa nemá používať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Osteodon 4 mg/5 mlje kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu generácie rodičov a F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou mobilizácie kostrového vápnika, čo malo za následok hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

4.7 Ovplyvnenieschopnostiviesťvozidláaobsluhovaťstroje

Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť, keď saOsteodon 4 mg/5 ml použije v čase vedenia vozidiel a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Do troch dní od podania kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia akútnej fázy so symptómami, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov a zimnicu; tieto symptómy obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri Osteodone 4 mg/5 mlv schválených indikáciách sú nasledovné:

Poškodenie funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v Tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 1 sa zaznamenali po prevažne dlhodobej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických skúšaniach.

Kategórie frekvencií sú určené nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno stanoviť). V každej z frekvenčných skupín sú nežiaduce reakcie v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:		Anémia
Menej časté:		Trombocytopénia, leukopénia
Zriedkavé:		Pancytopénia
Poruchy imunitného systému
Menej časté:		Reakcie z precitlivenosti
Zriedkavé:		Angioneurotický edém
Psychické poruchy
Menej časté:		Úzkosť, poruchy spánku
Zriedkavé:		Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Časté:		Bolesť hlavy
Menej časté:		Závraty, parestézie, poruchy chuti, hypestézie, hyperestézie, tremor, somnolencia
Poruchy oka
Časté:		Konjunktivitída
Menej časté:		Neostré videnie, skleritída a zápal orbity
Veľmi zriedkavé:		Uveitída, episkleritída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:		Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps
Zriedkavé:		Bradykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:		Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté:		Nauzea, vracanie, anorexia
Menej časté:		Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, suchosť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté:		Svrbenie, exantém (vrátane erytematózneho a makulárneho exantému), zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:		Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť
Menej časté:		Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste*
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:		Zhoršenie funkcie obličiek
Menej časté:		Akútne zlyhanie obličiek, hematúria,proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté:	Horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový pocit nevoľnosti a návaly tepla)
Menej časté:	Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania (zahŕňajúce bolesť, podráždenie, opuch a induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté:	Hypofosfatémia
Časté:	Zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi,hypokalciémiahypokalciémia
Menej časté:	Hypomagneziémia, hypokaliémia
Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypernatriémia
* Na základe klinických skúšaní s posúdením možných prípadov osteonekrózy čeľuste. Keďže tieto hlásenia sú ovplyvnené mätúcimi faktormi, nie je možné spoľahlivo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou lieku.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poškodenie funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová sa dávala do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii obličiek. V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti z registračných skúšaní kyseliny zoledrónovej pri prevencií príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách bola frekvencia nežiaducich účinkov poškodenia obličiek s podozrením na súvislosť s používaním kyseliny zoledrónovej (nežiaduce reakcie) nasledovná: mnohopočetný myelóm (3,2 %), karcinóm prostaty (3,1 %), karcinóm prsníka (4,3 %), pľúcne a iné solídne nádory (3,2 %). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už prítomné poškodenie funkcie obličiek, viaceré cykly podávania kyseliny zoledrónovej alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa zaznamenalo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jedinej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných stomatochirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súčasne podanej liečby (napr.chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, predchádzajúceho ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa stomatochirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).

Fibrilácia predsiení

V jednom trojročnom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní, v ktorom sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej a 1,9 % (75 z 3 852)
u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol
1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej a 0,6 % (22 z 3 852)
u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou vrátane skúšaní kyseliny zoledrónovej
4 mg každé 3-4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

Reakcia akútnej fázy

Túto nežiaducu reakciu na liek tvorí zoskupenie symptómov, ku ktorým patrí horúčka, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzea, vracanie, hnačka a bolesť kĺbov. Čas ich nástupu je ≤ 3 dni
po infúzii kyseliny zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje pojmom ako symptómy „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.

Atypickézlomeninystehennejkosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia
na bisfosfonáty).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním Osteodonu 4 mg/5 ml sú obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a poruchy sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ako je klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉVLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamickévlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu chorôb kostí, bisfosfonáty,

ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí spôsobenej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti podmieňuje ich vysoká afinita k mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na molekulárnej úrovni, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je jasný. V dlhodobých štúdiách na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti.

Kyselina zoledrónová je nielen účinným inhibítorom resorpcie kostí, ale má aj viaceré protinádorové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti pri liečbe metastatického ochorenia kostí. V predklinických skúšaniach sa ukázali nasledujúce vlastnosti:

- In vivo: inhibícia resorpcie kostí osteoklastami, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek antiangiogenetický účinok a analgetický účinok.

- In vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na nádorovébunky,synergickýcytostatickýúčinoksinýmiprotinádorovýmiliekmi, antiadhezívnyaantiinvazívnyúčinok.

Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými malignitami postihujúcimi kosti

Prvé randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie kontrolované placebom porovnávalo kyselinu zoledrónovú s placebom pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna príhoda súvisiaca so skeletom (SRE), predĺžila medián času do prvej SRE
o > 5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok - mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21. a 24. mesiaci. Menej pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej utrpelo patologické zlomeniny.

Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 2.

V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o > 2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7 %
v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 2:Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení hormónmi)

	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Podiel pacientov s SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Hodnota p	0,028		0,052		0,119
Medián času do SRE (dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Hodnota p	0,009		0,020		0,055
Miera morbidity skeletu	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Hodnota p	0,005		0,023		0,060
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,002		NA		NA

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Tabuľka 3:Výsledky účinnosti (solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty)

	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo	kyselina zoledrónová 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Podiel pacientov s SRE (%)	39	48	16	22	29	34
Hodnota p	0,039		0,064		0,173
Medián času do SRE (dni)	236	155	NR	NR	424	307
Hodnota p	0,009		0,020		0,079
Miera morbidity skeletu	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Hodnota p	0,012		0,066		0,099
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,003		NA		NA

* Zahŕňazlomeninystavcovainézlomeniny

** Zohľadňujevšetkypríhodysúvisiacesoskeletom,celkovýpočetakoajčasdokaždejpríhody počasklinickéhoskúšania

NR Nedosiaholsa

NA Neaplikovateľné

V treťom randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní fázy III sa porovnávala kyselina zoledrónová 4 mg a pamidronát 90 mg každé 3 až 4 týždne u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo rakovinou prsníka a aspoň jednou léziou kosti. Výsledky ukázali, že kyselina zoledrónová
v dávke 4 mg vykazuje porovnateľnú účinnosť s 90 mg pamidronátu pri prevencii SRE. Analýza

viacpočetných príhod ukázala významné zníženie rizika vzniku SRE o 16 % u pacientov liečených

4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti

sú uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4:Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prsníka a mnohopočetným myelómom)

	Akákoľvek SRE (+ TIH)		Zlomeniny*		Rádioterapia kostí
	kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg	kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg	kyselina zoledrónová 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Podiel pacientov s SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Hodnota p	0,198		0,653		0,037
Medián času do SRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
Hodnota p	0,151		0,672		0,026
Miera morbidity skeletu	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Hodnota p	0,084		0,614		0,015
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,030		NA		NA

* Zahŕňazlomeninystavcovainézlomeniny

** Zohľadňujevšetkypríhodysúvisiacesoskeletom,celkovýpočetakoajčasdokaždejpríhody počasklinickéhoskúšania

NR Nedosiaholsa

NA Neaplikovateľné

Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg sa skúmala aj v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom u 228 pacientok s preukázanými metastázami do kostí pri rakovine prsníka, v ktorom sa vyhodnotil účinok 4 mg kyseliny zoledrónovej na pomer výskytu príhod súvisiacich so skeletom (SRE), vypočítaný ako celkový počet SRE príhod (okrem hyperkalciémie a po úprave vzhľadom na predchádzajúcu zlomeninu), delený obdobím celkového rizika. Pacientky dostávali buď 4 mg kyseliny zoledrónovej alebo placebo každé štyri týždne počas jedného roka. Pacientky boli rovnomerne rozdelené do skupín liečby kyselinou zoledrónovou a placebom.

Výskyt SRE (príhody/osoba za rok) bol 0,628 pri kyseline zoledrónovej a 1,096 pri placebe. Podiel pacientok s aspoň jednou SRE (okrem hyperkalciémie) bol 29,8 % v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou oproti 49,6 % v skupine placeba (p=0,003). Medián času do vzniku prvej SRE sa
v ramene liečby kyselinou zoledrónovou na konci klinického skúšania nedosiahol a v porovnaní

s placebom bol významne dlhší (p=0,007). V porovnaní s placebom kyselina zoledrónová znížila riziko SRE o 41 % v analýze viacpočetných príhod (pomer rizika=0,59, p=0,019).

V skupine liečenej kyselinou zoledrónovou sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné zlepšenie pri hodnotení bolesti (pri použití Brief Pain Inventory, BPI) po 4 týždňoch a

v každom neskoršom čase počas klinického skúšania (Obrázok 1). Hodnotenie bolesti pri kyseline zoledrónovej bolo trvale pod východiskovou hodnotou a zmiernenie bolesti sprevádzala tendencia

k poklesu analgetického skóre.

Obrázok 1: Priemerné zmeny skóre podľa BPI oproti východiskovej hodnote. Vyznačené sú štatisticky významné rozdiely (*p<0,05) pri porovnaní spôsobov liečby (4 mg kyseliny zoledrónovej oproti placebu).

Placebo ∆

_{Kys.zoledrónová }



Trvanieklinickéhoskúšania(týždne)

Výsledky klinických skúšaní pri liečbe TIH

Klinické skúšania pri hyperkalciémii vyvolanej nádorom (TIH) ukázali, že pre účinok kyseliny zoledrónovej je charakteristický pokles vápnika v sére a vylučovania vápnika močom. Vo fáze I sa

v klinických skúšaniach na zistenie dávky u pacientov s miernou až stredne ťažkou hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) skúšali účinné dávky v rozmedzí približne 1,2–2,5 mg.

Na stanovenie účinkov 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s 90 mg pamidronátu sa vo vopred plánovej analýze zlúčili výsledky dvoch pilotných multicentrických skúšaní s pacientmi s TIH. Normalizácia korigovaného vápnika v sére bola rýchlejšia na 4. deň pri 8 mg kyseliny zoledrónovej

a na 7. deň pri 4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej. Pozorovala sa nasledujúca odpoveď na liečbu:

Tabuľka 5:Podiel pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu podľa dní v zlúčených klinických skúšaniach TIH

	4. deň	7. deň	10. deň
Kyselina zoledrónová 4 mg (N=86)	45,3 % (p=0,104)	82,6 % (p=0,005)*	88,4 %
Kyselina zoledrónová 8 mg (N=90)	55,6 % (p=0,021)*	83,3 % (p=0,010)*	86,7 %
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
*Hodnoty p v porovnaní s pamidronátom

Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu (opätovné stúpnutie sérového vápnika korigovaného podľa albumínu na ≥ 2,9 mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu

(hodnoty p: 0,001 pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma dávkami kyseliny zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.

V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na začiatočnú liečbu (kyselina zoledrónová 4 mg, 8 mg alebo pamidronát 90 mg) opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď, bol asi 52 %. Pretože títo pacienti boli liečení len dávkou 8 mg, nie sú dostupné údaje, ktoré by umožnili porovnanie s dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.

V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby (kyselina zoledrónová 4 mg a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný čo do typu a závažnosti.

Deti a dospievajúci

Výsledky klinických skúšaní v liečbe závažnej osteogenesis imperfecta u detských pacientov vo veku od 1 do 17 rokov

Účinky intravenózne podávanej kyseliny zoledrónovej v liečbe detských pacientov (vo veku od 1 do 17 rokov) so závažnou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne podávaným pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii so 74 a 76 pacientmi v uvedených skupinách liečby. Liečba v štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo jej 4- až 9-týždňové obdobie skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky vitamínu D a elementárneho vápnika. V klinickom programe pacienti vo veku od 1 do < 3 roky dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,35 mg) každé 3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17 rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Štúdia s extenziou sa vykonala na preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri podávaní kyseliny zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12 mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré v základnej štúdii ukončili jeden rok liečby buď kyselinou zoledrónovou, alebo pamidronátom.

Primárnym koncovým ukazovateľom v tejto štúdii bola percentuálna zmena minerálnej denzity kostí (BMD) v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Odhadované účinky liečby na BMD boli podobné, ale usporiadanie klinického skúšania nepostačovalo na preukázanie noninferiority účinnosti kyseliny zoledrónovej. Najmä účinnosť na incidenciu zlomenín alebo bolesť sa jednoznačne nepreukázala. Zlomeniny dlhých kostí dolných končatín boli hlásené ako nežiaduce udalosti u približne 24 % (femur) a 14 % (tíbia) pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta liečených kyselinou zoledrónovou oproti 12 % a 5 % pacientov liečených pamidronátom, bez ohľadu na typ ochorenia a kauzalitu, ale celková incidencia zlomenín bola porovnateľná u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou a pamidronátom: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Interpretáciu rizika zlomenín komplikuje skutočnosť, že zlomeniny sú ako súčasť priebehu ochorenia častou udalosťou u pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta.

Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali u tejto populácie, bol podobný, ako sa predtým zaznamenal u dospelých s pokročilými malignitami postihujúcimi kosti (pozri časť 4.8).

Nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie sú uvedené v Tabuľke 6. Použila sa nasledujúca obvyklá klasifikácia: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa stanoviť

z dostupných údajov).

Tabuľka6:Nežiaducereakciepozorovanéupediatrickýchpacientovso závažnouosteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému
Časté:	Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté:	Tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Nazofaryngitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Vracanie, nauzea
Časté:	Bolesť brucha
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	Bolesť končatín, bolesť kĺbov,
	bolesť svalov a kostí
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Pyrexia, únava
Časté:	Reakcia akútnej fázy, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté:	Hypokalciémia
Časté:	Hypofosfatémia

¹Nežiaduceudalostivyskytujúcesasfrekvenciou<5 %bolimedicínskyvyhodnotenéaukázalosa,že tietoprípadyzodpovedajúoverenémuprofilubezpečnostikyseliny zoledrónovej (pozričasť4.8).

U detí a dospievajúcich so závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že kyselina zoledrónová je

v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie a nevysvetlenej tachykardie, ale tieto rozdiely sa znižovali pri následných infúziách.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim kyselinu zoledrónovú s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a v prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými malignitami postihujúcimi kosti (pozri časť 4.2 pre informáciu

o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetickévlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie lieku rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po 4 hodinách a < 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maxima pred druhou infúziou kyseliny zoledrónovej na 28. deň.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t_1/2α 0,24 a t_1/2β 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t_1/2γ146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 +16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na kostné tkanivo. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 +2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie oproti času.

Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch, variabilita farmakokinetických parametrov kyseliny zoledrónovej medzi pacientmi bola vysoká.

Nie sú dostupné farmakokinetické údaje o kyseline zoledrónovej u pacientov s hyperkalciémiou alebo u pacientov s insuficienciou pečene. Kyselina zoledrónová neinhibuje ľudské enzýmy P450 in vitro, nevykazuje biotransformáciu a v štúdiách na zvieratách sa v stolici našli < 3 % podanej dávky, čo naznačuje, že funkcia pečene nezohráva významnú úlohu vo farmakokinetike kyseliny zoledrónovej.

Pri určení vzťahu medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu predstavoval obličkový klírens 75 +33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota bola 84 +29 ml/min (rozmedzie 22 až 143 ml/min) u 64 sledovaných pacientov s karcinómami. Analýza v tejto skupine ukázala, že u pacienta s klírensom kreatinínu 20 ml/min (ťažké poškodenie funkcie obličiek) alebo 50 ml/min (stredne ťažké poškodenie) bude zodpovedajúci predpokladaný klírens kyseliny zoledrónovej 37 % alebo 72 % hodnoty pacienta, ktorý má klírens kreatinínu 84 ml/min. Sú dostupné len obmedzené farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

Kyselina zoledrónová nemá afinitu ku krvinkám a jej väzba na plazmatické proteíny je nízka (približne 56 %) a nezávisí od koncentrácie kyseliny zoledrónovej.

Osobitnéskupiny

Deti a dospievajúci

Obmedzené farmakokinetické údaje u detí so závažnou osteogenesis imperfecta naznačujú, že farmakokinetika kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 3 až 17 rokov je podobná ako u dospelých pri podobnej hladine dávok mg/kg. Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a klírens kreatinínu zrejme nemajú žiadny vplyv na systémovú expozíciu kyseliny zoledrónovej.

5.3 Predklinickéúdajeobezpečnosti

Akútnatoxicita

Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a
0,6 mg/kg u potkanov.

Subchronickáachronickátoxicita

Kyselina zoledrónová sa dobre znášala, keď sa podávala subkutánne potkanom a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov. Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne psom raz za 2–3 dni počas až 52 týždňov sa tiež dobre znášalo.

Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie primárnej spongióznej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález

v súlade s farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.

Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v štúdiách pri dlhodobom opakovanom parenterálnom podávaní zvieratám, ale kumulatívne hladiny bez nežiaducich príhod (NOAEL) v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6 mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň) nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo prevyšujúcich najvyššiuplánovanúterapeutickúdávkuu ľudí.Dlhodobejšieopakovanépodávaniev dávkach,ktoré zahrnulo ajnajvyššiuplánovanúterapeutickúdávkukyselinyzoledrónovejuľudí,vyvolalotoxické účinkyv inýchorgánochvrátanegastrointestinálnehotraktu,pečene,slezinyapľúc,akoajv mieste podaniaintravenóznejinjekcie.

Reprodukčná toxicita

Kyselina zoledrónová bola teratogénna u potkanov v subkutánnych dávkach ≥ 0,2 mg/kg. Hoci sa

u králikov nepozorovala žiadna teratogenita alebo fetotoxicita, zistila sa toxicita pre matky. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej skúšanej dávke u potkanov (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti).

Mutagenitaakarcinogenita

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciále.

6. FARMACEUTICKÉINFORMÁCIE

6.1 Zoznampomocnýchlátok

Manitol

Citrónansodný

Vodana injekciu

6.2 Inkompatibility

Aby sa predišlo možným inkompatibilitám,Osteodon 4 mg/5 ml sa má zriediť s 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy.

Osteodon 4 mg/5 ml sanesmiemiešaťsinfúznymiroztokmiobsahujúcimivápnikaleboinédvojmocnékatióny, napr.Ringerovýmroztokomslaktátomamásapodaťakojednorazovýintravenóznyroztokosobitnou infúznousúpravou.

Štúdie so sklenenými fľaštičkami ako aj s niekoľkými druhmi infúznych vakov a infúznych hadičiek vyrobených z polyvinylchloridu, polyetylénu a polypropylénu (naplnené s 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy) nepreukázali žiadnu inkompatibilitu

s Osteodonom 4 mg/5 ml.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Pozriedení:Zmikrobiologickéhohľadiskasamánariedenýinfúznyroztokpoužiťokamžite.Aksa nepoužijeokamžite,používateľzodpovedázačasapodmienkyuchovávaniapredpoužitím,čo normálnenemábyťdlhšieako24hodínpri2°C– 8°C.Schladený roztokmápotompredpodaním dosiahnuťizbovúteplotu.

6.4 Špeciálneupozornenianauchovávanie

Tentolieknevyžaduježiadnezvláštnepodmienkynauchovávanie.

Podmienkynauchovávanieinfúzneho roztoku po zriedení, pozričasť6.3.

6.5 Druhobalua obsahbalenia

Osteodon 4 mg/5 ml infúzny koncentrát sa dodáva v balení, ktoré obsahuje 1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek.

Injekčná liekovka: 5 ml bezfarebná sklenená injekčná liekovka typu 1 s gumennou zátkou z fluoroteku a hliníkovým uzáverom s plastovým strhávacím krytom.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálneopatrenianalikvidáciua inézaobchádzaniesliekom

Pred podaním sa 5,0 ml koncentrátu z jednej injekčnej liekovky alebo objem koncentrátu odobratý podľa potreby musí ďalej zriediť 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik (0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy).

Ďalšie informácie o manipulácii s Osteodonom 4 mg/5 ml vrátane pokynov na prípravu znížených dávok, sú uvedené v časti 4.2.

Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na jednorazové použitie.

Má sa použiť len číry, bezfarebný roztok bez častíc.

Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nelikvidovali nepoužitý Osteodon 4 mg/5 ml domovou stokovou sieťou.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽROZHODNUTIAOREGISTRÁCII

Hikma Farmacêutica (Portugalsko), S.A.

Estrada do Rio da Mó 8, 8A e 8B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT, Portugalsko

Tel.: +351 219608410

Fax: +351 219615102

e-mail: geral@hikma.pt

8. REGISTRAČNÉČÍSLO

87/0489/12-S

9. DÁTUMPRVEJREGISTRÁCIE/PREDĹŽENIAREGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12.11.2012

10. DÁTUMREVÍZIETEXTU

Október 2014